CN100522961C - 具有糖原异生调节活性的酰胺取代的黄嘌呤衍生物 - Google Patents
具有糖原异生调节活性的酰胺取代的黄嘌呤衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100522961C CN100522961C CNB038133180A CN03813318A CN100522961C CN 100522961 C CN100522961 C CN 100522961C CN B038133180 A CNB038133180 A CN B038133180A CN 03813318 A CN03813318 A CN 03813318A CN 100522961 C CN100522961 C CN 100522961C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- purine
- dioxo
- tetrahydrochysene
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明是一种式(I)的1，3，8取代的黄嘌呤衍生物或其药用盐，其中R1、R2和R3如本说明书所定义。式(I)的化合物及其药用盐或前药显示作为糖原异生调节剂的活性。
Description
本发明涉及一种式(I)的1，3，8取代的黄嘌呤衍生物。
式(I)的化合物及其药用盐为糖原异生调节剂，并且可以用于治疗2型糖尿病。
控制葡萄糖的产生是抗糖尿病治疗的关键方面之一。2型糖尿病提高了食后和饥饿性血糖的浓度(Consoli，A.，Nurjhan，N.，Capani，F.和Gerich，J.Diabetes 38，550-7，1989；Shulman，GI Am.J.Card.84(Suppl.1A)：3J-10J，1999)。过量肝葡萄糖的产生(HGP)导致在患有2型糖尿病(T2D)的患者中观察到饥饿性高血糖(Gastadelli，A.，Baldi S.，Pettiti M.，Toschi，E.，Camastra，S.，Natali，A.，Landau，B.R.& Ferranini，E.，Diabetes49：1367-1373，2000。认为糖原异生是增加葡萄糖产生的主要途径(Defronzo，R.A.，Bonadonna，R.C.和Ferrannini，E.，Diabetes Care 15：318-367，1992)。
在糖原异生途径中，磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(carboxykinase)(PEPCK)是关键的调节酶。认为PEPCK是此途径的通量控制、速度限制酶(Cimbala，A.N.，Lamers，W.H.，Nelson，J.E.，Monahan，J.E.，Yoo-Warren，H.和HansonR.W.，J.Biol.Chem.257：7629-7636，1982)，因此，该酶的抑制代表着改善葡萄糖体内平衡的新路线。以前，对于通过抑制糖原异生控制肝葡萄糖的产生的尝试限于双胍类化合物如二甲双胍(Defronzo，R.A.，DiabetesReviews 6：89-131，1998)。二甲双胍抑制HGP的机理是未知的。此外，它具有副作用，如胃肠(GI)障碍和乳酸酸中毒。PEPCK的抑制提供了优良的疗效，同时减少了副作用，代表着用于2型糖尿病的新治疗方法。
本发明涉及一种下式的化合物或其药用盐：
其中
R1选自：
低级链烯基，
低级炔基，
被卤素取代的低级链烯基，
苯基和
被一个或两个取代基所取代的苯基，所述的取代基独立地选自卤素，羟基，低级烷氧基，硝基，氨基和含有1、2、3或4个氮原子的5-或6-元芳族杂环，所述的杂环通过环碳原子与苯基连接；
R2选自：
未取代的低级烷基，
被低级烷氧基或羟基取代的低级烷基，
低级链烯基，
苯基，
-(CH2)n-未取代的低级环烷基，
被至少一个取代基所取代的-(CH2)n-低级环烷基，所述的取代基选自羧基，低级烷基，羧基-低级烷基和被羟基取代的低级烷基，
-(CH2)n-C(O)Rb，其中Rb选自羟基，低级烷氧基，-NHRc，其中Rc选自氢，苄基，低级烷基和-NHRd，其中Rd为氢或羧基-低级烷基；
含有氧或硫原子的-(CH2)n-未取代的芳族5-元杂环；
含有1个杂原子的-(CH2)n-芳族5-元杂环，所述的杂原子为氧或硫，
所述的环被羧酸部分所取代；
含有1个、2个或3个氮原子的-(CH2)n-未取代的芳族5-元杂环；
含有至少一个氧原子且不含有氮原子或含有两个氮原子的-(CH2)n-非芳族5元或6元杂环，所述的非芳族杂环不含有取代基或含有羰基形式的一个环碳原子，且其中
R3为
其中Q为N或CH，前提条件是
当Q为N时，Re为-NH-C(O)-CH3且Rf为H，
当Q为CH时，Re为-NRg-C(O)-Rh或
且
Rf选自：H，-NH2和-NH-C(O)-CH3，
Rg选自：
H，
低级烷基，和
-(CH2)n-未取代的低级环烷基，
Rh选自：
含有1个、2个或3个杂原子的-(CH2)n-5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述的芳族杂环未被取代或含有至少一个取代基，所述的取代基独立地选自低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，-NH2，-NH-C(O)-低级烷基，-CN，-C(O)-NH2和-SO2-低级烷基，
低级烷基，
被至少一个取代基所取代的低级烷基，所述的取代基独立地选自卤素、苯基和-(CH2)nNRiRi，其中Ri独立地选自H，低级烷基和羰氧基苄基(CBZ)，
-NHRj，其中Rj选自含有1个、2个或3个杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述杂环被至少一个取代基所取代，所述的取代基选自卤素，低级烷基和苯基，
-C(O)-Rk，其中Rk为含有1个、2个或3个杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述芳族杂环未取代或被至少一个低级烷基所取代，
未取代的苯基，
被至少一个取代基所取代的苯基，所述的取代基独立地选自低级烷基，低级烷氧基，-(CH2)m-NHR1，其中R1选自H，低级烷基和羰氧基苄基(CBZ)，且
其中T为NH或CH2，且
当T为NH时，Rw和Rx与它们连接的碳原子一起形成-C(O)-，且Ry为-(CH2)ORz，其中Rz选自氢和低级烷基，且
当T为CH2时，Rw和Rx都为氢，或与它们连接的碳原子一起形成-C(O)-；且
n为0，1或2，
m为0或1。
在糖原异生途径中，磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)是关键的调节酶。如上所述，认为PEPCK是此途径的通量控制、速度限制酶，因此，该酶的抑制代表着改善葡萄糖体内平衡的新路线。对于通过抑制糖原异生控制肝葡萄糖(HGP)的产生的在先尝试限于双胍类化合物如二甲双胍，其抑制HGP的机理是未知的。通过给药治疗有效量的式I的化合物或其药用盐来具体靶向已知在糖原异生途径中存在的酶：PEPCK，达到对HGP的抑制是一种备选的治疗方案。此外，通过给药治疗有效量的式I的化合物对PEPCK的抑制提供了优良的疗效，同时减少了副作用，代表着用于2型(非胰岛素依赖性)糖尿病的新治疗方法。
本发明还涉及包含治疗有效量的一种或多种式I的化合物及药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明还涉及一种治疗2型糖尿病的方法，该方法包含：对需要这种治疗的患者，给药治疗有效量的式I的化合物或其药用盐。
采用本说明书中使用的普通术语的下述定义，而与所述的术语单独出现或组合出现无关。
“低级烷基”包括含有1至7个碳原子的直链和支链烃基，如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基等。优选的烷基为甲基、乙基、丁基和异丙基。
术语“低级烷氧基”表示这样的基团，其中烷基残基如上所定义，且其通过氧原子连接。
术语“链烯基”是指含有至少一个烯式双键的如对于烷基所定义的烃链，如乙烯基，烯丙基，丁烯基等。
术语“炔基”是指含有至少一个炔式叁键的如对于烷基所定义的烃链，如丙炔基等。
术语“低级环烷基”和“环烷基”是指含有3至7个碳原子的环状饱和烃基，如环丙基、环丁基、环戊基等。优选环丙基、环丁基和环戊基，其中更优选环丙基。这些环烷基可以是未取代的，也可以被一个或多个取代基所取代。
术语“未取代的”表示除了氢原子外，没有其它原子连接至链或环上。如在取代的烷基或取代的芳族杂环中的术语“取代的”，是指可以在一个或多个位置发生取代，且除非另有说明，在每个位置的取代基独立地选自具体的选项。术语“至少一个”取代的是指1个、2个或3个取代基。
如本文所使用的，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素是氟和氯。
用于本说明书中的其它化学和结构术语由有机化学领域中它们正常的含义所解释。术语“氨基”和式“-NH2”可以互换使用。
术语“5元或6元杂环”是指含有1个、2个或3个杂原子的非芳族环，所述的杂原子独立地选自氮、硫或氧。5元或6元杂环的实例是四氢呋喃基(THF)、四氢吡喃基(THP)、四氢噻吩基等。术语“5元或6元杂芳环”是指含有1个、2个或3个杂原子的芳族环，所述的杂原子独立地选自氮、硫和氧。5元或6元芳香杂环部分的实例是吡唑、咪唑、噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、三唑、噻吩等。
“药用盐”是指保留了式I化合物的生物效力和性质，并与合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括由无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨磺酸、磷酸和硝酸衍生的那些盐，和由有机酸如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等衍生的那些盐。碱加成盐的实例包括由铵、钾、钠和季铵的氢氧化物例如氢氧化四甲铵衍生的那些盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性，药物化合物(即，药)形成盐的化学修饰是药物化学家公知的技术。参见，例如H.Anse1等，Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems(第6版，1995)第196和1456-1457页。
“前药”是指在生理条件下或通过溶剂分解可以转变成为药物活性化合物的化合物。前药在对患者给药时可以是非活性的，但在体内转变成为活性化合物。即，前药在基于体外细胞的试验中可以是非活性的种类，但在患者体内转变成为活性种类。
“治疗有效量”是指对于防止、减轻或改善疾病症状或延长被治疗的患者的生存时间的有效量。治疗有效量的确定在本领域中的技能之内。
在一个实施方案中，本发明涉及一种下式的化合物或其药用盐：
其中
R1选自：
低级链烯基，
低级炔基，
被卤素取代的低级链烯基，
苯基和
被一个或两个取代基所取代的苯基，所述的取代基独立地选自卤素，羟基，低级烷氧基，硝基，氨基和含有1、2、3或4个氮原子的5-或6-元芳族杂环，所述的杂环通过环碳原子与苯基连接；
R2选自：
低级烷基，
被低级烷氧基或羟基取代的低级烷基，
低级链烯基，
苯基，
-(CH2)n-未取代的低级环烷基和
被至少一个取代基所取代的-(CH2)n-低级环烷基，所述的取代基选自羧基，低级烷基，羧基-低级烷基和被羟基取代的低级烷基，
-(CH2)n-C(O)Rb，其中Rb选自羟基，低级烷氧基，-NHRc，其中Rc选自氢，苄基，低级烷基和-NHRd，其中Rd为氢或羧基-低级烷基；
含有1个杂原子的-(CH2)n-未取代的芳族5-元杂环，所述的杂原子为氧或硫；
含有1个杂原子的-(CH2)n-芳族5-元杂环，所述的杂原子为氧或硫，所述的环被羧酸部分所取代；
含有1个、2个或3个氮原子的-(CH2)n-未取代的芳族5-元杂环；
含有至少一个氧原子且不含有氮原子或含有两个氮原子的-(CH2)n-非芳族5元或6元杂环，所述的非芳族杂环不含有取代基或含有一个羰基形式的环碳原子，且其中
R3为
其中Q为N或CH，
当Q为N时，Re为-NH-C(O)-CH3且Rf为H，
当Q为CH时，Re为-NRg-C(O)-Rh或
且
Rf选自：
H，
-NH2，和
-NH-C(O)-CH3，
Rg选自：
H，
低级烷基，和
-(CH2)n-未取代的低级环烷基，
Rh选自：
含有1个、2个或3个杂原子的-(CH2)n-5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述的芳族杂环未被取代或含有至少一个取代基，所述的取代基独立地选自低级烷基，
低级烷氧基，
羟基，
卤素，
-NH2，
-NH-C(O)-低级烷基，
-CN，
-C(O)-NH2，和
-SO2-低级烷基，
被至少一个取代基所取代的低级烷基，所述的取代基独立地选自卤素、苯基和-(CH2)nNRiRi，其中Ri独立地选自H，低级烷基和羰氧基苄基(CBZ)，
-NHRj，其中Rj选自含有1个、2个或3个杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述杂环被至少一个取代基所取代，所述的取代基选自卤素，低级烷基和苯基，
-C(O)-Rk，其中Rk为含有1个、2个或3个杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述芳族杂环未取代或被至少一个低级烷基所取代，
未取代的苯基，
被至少一个取代基所取代的苯基，所述的取代基独立地选自低级烷基，低级烷氧基，和-(CH2)m-NHR1，其中R1选自H，低级烷基和羰氧基苄基(CBZ)，且
其中T为NH或CH2，前提条件是
当T为NH时，Rw和Rx与它们连接的碳原子一起形成-C(O)-，且Ry
为H或-(CH2)ORz，其中Rz选自氢和低级烷基，且
当T为CH2时，Rw和Rx都为氢，或与它们连接的碳原子一起形成-C(O)-；且
n为0，1或2，
m为0或1。
在式I化合物的一个优选实施方案中，R1选自低级链烯基、被卤素取代的低级链烯基和低级炔基。式I的该优选实施方案的代表性化合物选自：
N-{4-[1-烯丙基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，
N-{4-[3-丁基-1-(3-甲基-丁-2-烯基-)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，
N-[4-(1-丁-2-烯基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺，
N-[4-(1-烯丙基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺，
N-{4-[1-(3-溴-烯丙基)-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，和
N-[4-(3-丁基-2，6-二氧代-1-丙-2-炔基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺。
在式I化合物的另一个优选实施方案中，R1选自苯基和被至少一个取代基所取代的苯基，所述的取代基选自：
卤素，
氨基，
低级烷氧基，
羟基，
硝基和
含有1、2、3或4个氮原子的5-或6-元杂环，所述的杂环通过环碳原子与苯基连接。
式I的进一步优选的化合物是当R1选自下列基团时的化合物：
这些式1化合物的进一步优选的化合物实例是选自下列的化合物：
N-[4-(1-苄基-3-甲氧基甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺，
[4-(1-苄基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，
N-[4-(1-苄基-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺，
N-[3-(1-苄基-3-呋喃-3-基甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺，
N-(4-{3-丁基-1-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苄基]-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基}-苯基)-乙酰胺，
N-[4-(1-苄基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺，
N-[5-(1-苄基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)吡啶2-基]-乙酰胺，
N-4-[3-丁基-1-(3-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，
N-{4-[3-丁基-1-(2，6-二氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，
5-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-苄基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基甲基]-呋喃-2-羧酸；与三氟乙酸的化合物，
N-[4-(1-苄基-2，6-二氧代-3-噻吩-2-基甲基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺，
N-[6-(1-苄基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)吡啶3-基]-乙酰胺，
N-[4-(1-苄基-3-呋喃-3-基甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺，
1-苄基-3-丁基-8-[4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，
N-4-[1-(5-氨基-2-氟苄基)-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺；与三氟乙酸的化合物，
N-4-[3-丁基-1-(2-羟基-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，
1-苄基-3-丁基-8-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，和
N-4-[1-(5-甲氧基-2-氟苄基)-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺；与三氟乙酸的化合物。
式I的另一优选的化合物由下式表示：
其中R2和R3的定义同上。
在式Ia的化合物中，特别优选的是这样一种化合物，其中R2选自：
苯基，
含有一个选自O和S的杂原子的-(CH2)n-未取代的芳族5-元杂环，
含有一个选自O和S的杂原子的-(CH2)n-芳族5-元杂环，所述的5-元杂环被羧酸所取代，
含有1个、2个或3个N-原子的-(CH2)n-未取代的芳族杂环，和
含有至少一个氧原子且不含有氮原子或含有两个氮原子的-(CH2)n-非芳族5元或6元杂环，所述的非芳族杂环不含有取代基或含有一个羰基形式的环碳原子。
这些式Ia特别优选的化合物实例选自：
N-{4-[1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-3-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺；与三氟乙酸的化合物，
N-{4-[1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-3-(四氢-吡喃-2-基甲基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，
N-(4-{1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-3-[2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基}-苯基)-乙酰胺，
N-(4-{1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-3-[3-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-丙基]-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基}-苯基)-乙酰胺，
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-苯基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-呋喃-3-基甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，和
N-{4-[1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-3-噻吩-2-基甲基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺。
特别优选的是式Ia的化合物，其中R2选自低级烷基，被低级烷氧基和羟基取代的低级烷基，和低级链烯基，更特别地选自未取代的低级烷基和低级链烯基。这些特别优选的化合物实例选自：
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-己基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，
N-3-乙酰氨基-4-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，
3-氯-4-(丙烷-2-磺酰基)-噻吩-2-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，
N-{5-氨基-2-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，
N-{6-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-乙酰胺，
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-(3，3-二甲基丁基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，
N-{5-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺，
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-(3-甲基丁基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-丁基-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺，
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-异丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
{4-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-脲，
1H-咪唑-4-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；与三氟乙酸的化合物，
1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；与三氟乙酸的化合物，
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-丙基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，
N-4-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6，N-二甲基-烟酰胺，
N-丁基-N-4-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6-甲基-烟酰胺，和
N-4-[1-(2-氟苄基)-3-(3-甲基-丁-2-烯基-)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺。
进一步优选的式Ia的化合物是在R2为被羟基或低级烷氧基所取代的低级烷基时的那些化合物。代表性的化合物选自：
N-4-[1-(2-氟苄基)-3-(2-羟甲基-丁基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，
N-4-[1-(2-氟苄基)-3-(4-羟基-丙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，和
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-(4-羟基-丁基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺。
进一步优选的式Ia的化合物是在R2为
-(CH2)n-C(O)Rb时的那些化合物，其中Rb选自
羟基，
低级烷氧基，
-NHRc，其中Rc选自氢，苄基，低级烷基，和
-NHRd，其中Rd为氢或羧基-低级烷基。
这些式Ia的化合物实例选自下列化合物：
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-(2-肼基羰基-乙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，
3-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基]-丙酸甲酯，
4-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基]-N-丁基-丁酰胺，
4-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基]-丁酸甲酯，
4-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基]-丁酰胺，
N’-{4-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基]-丁酰基}-肼羧酸乙酯，
4-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基]-N-苄基-丁酰胺，
4-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基]-丙酸，
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-(3-肼基羰基-丙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，和
4-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基]-丁酸。
另一种优选的式Ia的化合物是在R2为-(CH2)n-取代的低级环烷基时的那些化合物。另一种优选的式Ia的化合物是在R2为取代的环烷基时的那些化合物。这些优选的式Ia的化合物实例选自：
2-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基甲基]-环丙烷羧酸，
N-4-[1-(2-氟苄基)-3-(2-甲基-环丙基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，
N-4-[3-(2，2-双-羟甲基-环丙基甲基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-(2-羟甲基-环丙基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺，和
2-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基甲基]-环丙烷羧酸甲基。
在R2为-(CH2)n-未取代的环烷基时，发现进一步优选的式Ia的化合物。在R2为未取代的环烷基时，发现进一步优选的式Ia的化合物。在式Ia的未取代的环烷基化合物中，优选的是其中R2为-CH2-环戊基的那些。在式Ia的未取代的环烷基化合物中，优选的是其中R2为环戊基的那些，其由N-{4-[3-环戊基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺所示例。
进一步优选的其中R2为-(CH2)n-环烷基的式Ia化合物是其中R2为-(CH2)-环丁基的那些。进一步优选的其中R2为环烷基的式Ia化合物是其中R2为环丁基的那些。这些化合物的代表性实例选自：
N-{4-[3-环丁基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6，N-二甲基-烟酰胺，
N-环丁基甲基-N-{4-[3-环丁基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6-甲基-烟酰胺，和
N-{4-[3-环丁基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺。
进一步优选的其中R2为-(CH2)n-环烷基的式Ia化合物是其中R2为-(CH2)-环丙基的那些。
特别优选的衍生自式Ia的化合物的化合物，其中R2为未取代的环烷基，由下式表示：
其中R3为
其中Q为N或CH，前提条件是
当Q为N时，Re为-NH-C(O)-CH3且Rf为H，
当Q为CH时，Re为-NRg-C(O)-Rh或
且
Rf选自：H，-NH2和-NH-C(O)-CH3，
Rg选自：
H，
低级烷基，和
-(CH2)n-未取代的低级环烷基，
Rh选自：
含有1个、2个或3个杂原子的-(CH2)n-5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述的芳族杂环未被取代或含有至少一个取代基，所述的取代基独立地选自低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，-NH2，-NH-C(O)-低级烷基，-CN，-C(O)-NH2和-SO2-低级烷基，
低级烷基，
被至少一个取代基所取代的低级烷基，所述的取代基独立地选自卤素、苯基和-(CH2)nNRiRi，其中Ri独立地选自H，低级烷基和羰氧基苄基(CBZ)，
-NHRj，其中Rj选自含有1个、2个或3个杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述杂环被至少一个取代基所取代，所述的取代基选自卤素，低级烷基和苯基，
-C(O)-Rk，其中Rk为含有1个、2个或3个杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述芳族杂环未取代或被至少一个下列基团所取代：低级烷基，未取代的苯基，被取代基所取代的苯环，所述的取代基独立地选自低级烷基，低级烷氧基，和-(CH2)m-NHR1，其中R1选自H，低级烷基和羰氧基苄基(CBZ)，且
其中T为NH或CH2，前提条件是
当T为NH时，Rw和Rx与它们连接的碳原子一起形成-C(O)-，且Ry为-(CH2)ORz，其中Rz选自氢和低级烷基，且
当T为CH2时，Rw和Rx都为氢，或与它们连接的碳原子一起形成-C(O)-；且
n为0，1或2，
m为0或1，
或其药用盐。
进一步优选的式Ib的化合物由下式表示：
其中
Rg选自：H，低级烷基和-(CH2)n-未取代的低级环烷基；且
Rh选自：
含有1个、2个或3个杂原子的-(CH2)n-5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述的芳族杂环未被取代或含有至少一个取代基，所述的取代基独立地选自低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，-NH2，-NH-C(O)-低级烷基，-CN，-C(O)-NH2和-SO2-低级烷基，
低级烷基，
被至少一个取代基所取代的低级烷基，所述的取代基独立地选自卤素、苯基和-(CH2)nNRiRi，其中Ri独立地选自H，低级烷基，被卤素取代的低级烷基和羰氧基苄基(CBZ)，
-NHRj，其中Rj选自含有1个、2个或3个杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述杂环被至少一个取代基所取代，所述的取代基选自卤素，低级烷基和未取代的6元芳环，
-C(O)-Rk，其中Rk为含有1个、2个或3个杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述芳族杂环未取代或被至少一个下列基团所取代：低级烷基，未取代的苯基，或被取代基所取代的苯基，所述的取代基独立地选自低级烷基，低级烷氧基，和-(CH2)m-NHR1，其中R1选自H，低级烷基和羰氧基苄基(CBZ)；且
n为0，1或2；
m为0或1，
或其药用盐。
特别优选的式Ic化合物是其中Rg为低级烷基的那些。
进一步优选的Rg为低级烷基的式Ic化合物由下式表示：
其中Rh选自：
含有1个、2个或3个杂原子的-(CH2)n-5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述的芳族杂环未被取代或含有至少一个取代基，所述的取代基独立地选自低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，-NH2，-NH-C(O)-低级烷基，-CN，-C(O)-NH2和-SO2-低级烷基，
低级烷基，
被至少一个取代基所取代的低级烷基，所述的取代基独立地选自卤素、苯基和-(CH2)nNRiRi，其中Ri独立地选自H，低级烷基和羰氧基苄基(CBZ)，
-NHRj，其中Rj选自含有1个、2个或3个杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述杂环被至少一个取代基所取代，所述的取代基选自卤素，低级烷基和苯基，
-C(O)-Rk，其中Rk为含有1个、2个或3个杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述芳族杂环未取代或被至少一个下列基团所取代：低级烷基，未取代的苯基，或被取代基所取代的苯基，所述的取代基独立地选自低级烷基，低级烷氧基，和-(CH2)n-NHR1，其中R1选自H，低级烷基和羰氧基苄基(CBZ)；且
n为0，1或2；
m为0或1，
或其药用盐。
优选的式Id的化合物是这样的化合物，其中Rh为含有1个、2个或3个杂原子的-(CH2)n-5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述的芳族杂环未被取代或含有至少一个取代基，所述的取代基选自：
低级烷基，
低级烷氧基，
羟基，
卤素，
氨基，
-NH-C(O)-低级烷基，
-CN，
-C(O)-NH2，和
-SO2-低级烷基。
更优选的式Id的化合物是这样的化合物，其中Rh为含有1个、2个或3个杂原子的未取代的-(CH2)n-5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S。
更优选的式Id的化合物的代表性实例是一种选自下列的化合物：
嘧啶-5-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，
N-4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-2-吡啶-3-基-乙酰胺，
N-4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-烟酰胺，
吡嗪-2-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，和
[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺。
另一种优选的式Id的化合物是这样的化合物，其中Rh为含有1个、2个或3个杂原子的-(CH2)n-5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述的芳族杂环被低级烷基所取代。这些优选化合物的实例是一种选自下列的化合物：
1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，
2，4-二甲基-噻唑-5-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，
4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，
3-甲基-异噁唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，
2，4-二甲基-噻唑-5-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，
3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，
N-4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-5，N-二甲基-烟酰胺，
N-4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6，N-二甲基-烟酰胺，
4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸{4-[3-环丙基-甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，
1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，和
5-甲基-异噁唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺。
另一种优选的式Id的化合物是这样的化合物，其中所述的5-或6-元芳族杂环被卤素和低级烷基所取代，或被氨基所取代，或被氨基和低级烷基所取代，或被低级烷基所取代，或被-CN所取代。
另一种优选的式Id的化合物是这样的化合物，其中所述的5-或6-元芳族杂环被卤素和低级烷基所取代。这些优选的化合物实例是
3-氯-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基-甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺。
另一种优选的式Id的化合物是这样的化合物，其中所述的5-或6-元芳族杂环被羟基所取代。这些优选的化合物实例是一种选自下列的化合物：
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6-羟基-N-甲基-烟酰胺，和
4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-羟基-N-甲基-烟酰胺。
在所述的5-或6-元芳族杂环被-NH2所取代时，发现更优选的式Id的化合物。这些更优选的式Id化合物的代表性实例选自：
2-氨基-N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-烟酰胺，和
6-氨基-N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-烟酰胺。
另一种优选的式Id的化合物是这样的化合物，其中所述的5-或6-元芳族杂环被氨基和烷基所取代。这些优选的式Id化合物的代表性实例选自：
2-氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，和
4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺。
另一种优选的式Id的化合物是这样的化合物，其中所述的5-或6-元芳族杂环被低级烷氧基所取代。该化合物的代表性实例为N-4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，6-二甲氧基-N-甲基-烟酰胺。
在式Id的一个进一步优选的实施方案中，所述的5-或6-元芳族杂环被-CN所取代。此进一步优选的实施方案的代表性实例是6-氰基-N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-烟酰胺。
另外优选的式Id的化合物是这样的化合物，其中所述的5-或6-元芳族杂环被-NH-C(O)-低级烷基所取代。该另外优选的化合物的示例化合物选自：
6-乙酰氨基-N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-烟酰胺，
6-乙酰氨基-吡啶-2-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，和
4-乙酰氨基-2-甲基-噻吩-3-羧酸{4-[3-环丙基-甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺。
另外优选的式Id的化合物是这样的化合物，其中所述的5-或6-元芳族杂环被低级烷基和-NH-C(O)-低级烷基所取代。该另外优选的化合物的代表性实例为：
2-乙酰氨基-N-4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4，6，N-三甲基-烟酰胺。
再另外优选的式Id的化合物是这样的化合物，其中所述的5-或6-元芳族杂环被-C(O)-NH2所取代。该再另外优选的式Id化合物的示例化合物为
噻吩-2，3-二羧酸3-酰胺2-({4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺)。
另外优选的式Id的化合物是这样的化合物，其中Rh为-C(O)-Rk，其中Rk为含有1个、2个或3个杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述芳族杂环未取代或被至少一个低级烷基所取代。该另外优选的化合物实例为：
N-{4-[3-环丙基-甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-2-氧代-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酰胺。
另一种优选的式Id的化合物是这样的化合物，其中Rh为苯基，被取代基所取代的苯基，所述的取代基独立地选自低级烷基、低级烷氧基和-(CH2)n-NHR1，其中R1选自H，低级烷基和羰氧基苄基(CBZ)。该优选的式Id化合物的实例选自：
[4-({4-[3-环丙基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-氨基甲酰基)-苄基]-氨基甲酸苄酯，
4-氨甲基-N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]苯基-4-乙基氨基甲基-N-甲基苯甲酰胺；与三氟乙酸的化合物，和
4-氨甲基-N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-苯甲酰胺；与三氟乙酸的化合物。
进一步优选的式Id的化合物是这样的化合物，其中Rh为被-(CH2)n-NHRj所取代的低级烷基，其中Rj独立地选自H，低级烷基和羰氧基苄基(CBZ)。进一步优选的化合物的实例选自：
2-氨基-N-4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺，和
[({4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]苯基}-甲基-氨基甲酰基)-苯基-甲基]-氨基甲酸苄酯。
另外优选的式Ic的化合物是这样的化合物，其中Rg为乙基。该化合物的实例为1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙基-酰胺。
另一种另外优选的式Ic的化合物是这样的化合物，其中Rg为异丙基。该另外优选的化合物的化合物实例选自：
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-异丙基-6-甲基-烟酰胺，和
N-4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-异丙基-2-吡啶-3-基-乙酰胺。
N-4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-异丙基-6-甲基-烟酰胺是特别优选的式Ic的实施方案。
另一特别优选的式Ic的化合物是N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-异丙基-2-吡啶-3-基-乙酰胺。
另一种优选的式Ic的化合物是这样的化合物，其中Rg为H且Rh为被卤素取代的低级烷基。该优选化合物的实例为N-{4-[3-环戊基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺。
再一另外优选的式Ic的化合物是这样的化合物，其中Rg为H且Rh为含有1个、2个或3个杂原子的-(CH2)n-5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述的芳族杂环被低级烷基所取代。该另外优选的化合物实例是1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基-甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
另一种优选的式Ic的化合物是这样的化合物，其中Rg为H且Rh为-NHRj，其中Rj选自含有1个、2个或3个杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述杂环被至少一个取代基所取代，所述的取代基选自
卤素，低级烷基和苯基。
这些优选的化合物的实例是选自下列的化合物：
1-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-(2，6-二氯吡啶-4-基)-脲，和
1-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-脲。
进一步优选的式Ic的化合物是这样的化合物，其中Rg为H且Rh为-NH-C(O)-低级烷基。该优选化合物的实例为N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺。
另一种优选的式Ic的化合物是这样的化合物，其中Rg为H且Rh为被至少一个取代基所取代的低级烷基，所述的取代基独立地选自卤素、苯基和-(CH2)nNRiRi，其中Ri独立地选自H，低级烷基和羰氧基苄基(CBZ)。该优选的化合物由N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-二甲氨基-乙酰胺；与三氟乙酸的化合物所示例。
进一步优选的式Ib的化合物是这样的化合物，其中R3为：
其中Q为CH，
且Re为：
且Rf选自：H，-NH2和-NH-C(O)-CH3，
其中T为NH或CH2，前提条件是：
当T为NH时，Rw和Rx与它们连接的碳原子一起形成-C(O)-，且Ry为-(CH2)ORz，其中Rz选自氢和低级烷基。该优选的化合物由一种选自下列的化合物所示例
8-[4-(4-叔丁氧基甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-苄基]-3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，和
3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-8-[4-(4-(S)-羟甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-苄基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
本发明一个优选的实施方案涉及如上所定义的化合物或其药用盐，该化合物选自：
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-5，N-二甲基-烟酰胺，
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6，N-二甲基-烟酰胺，
N-{4-[3-环丁基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6，N-二甲基-烟酰胺，
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，6-二甲氧基-N-甲基-烟酰胺，
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-2-吡啶-3-基-乙酰胺，
6-氰基-N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-烟酰胺，
2-氨基-N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-烟酰胺，
6-氨基-N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-烟酰胺，
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，N-二甲基-烟酰胺，
嘧啶-5-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-烟酰胺，
1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-2-氧代-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酰胺，
3-氯-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，
2，4-二甲基-噻唑-5-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，
2-氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，
1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙基-酰胺，
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-异丙基-6-甲基-烟酰胺，
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-异丙基-2-吡啶-3-基-乙酰胺，和
N-环丁基甲基-N-{4-[3-环丁基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6-甲基-烟酰胺。
本发明化合物的前药是本发明的优选实施方案。如上所述，前药是一种可以在生理条件或通过溶剂分解转变成为药物活性化合物的化合物。前药是本领域所周知的。参见，例如，Design of Prodrugs，Bundgaard，Hans，ed.，Neth(1985)，第360页，Elsevier，Amsterdam，Neth。据此，本发明的化合物还包括其前药的形式。
本发明的再一个优选的实施方案涉及一种制备如上所述的式I化合物的方法，该方法包含环化式II的化合物：
其中R1、R2和R3定义同上，得到式I的化合物。
这种环化的合适的反应条件是本领域所周知的，例如，如下所述，在实施例或类似例中。如上所述的化合物，当由上面所述的方法所制备时，也构成本发明的一个实施方案。
如上所述，可以将本发明的式(I)的化合物用作治疗和/或预防涉及磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)，如2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)的疾病的药物。
本发明还涉及包含如上所定义的化合物及药用载体和/或辅剂的药物组合物。
此外，本发明涉及用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防涉及磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)，尤其是2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)的疾病的治疗活性物质的如上所定义的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防涉及磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)，如2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)的疾病的方法，该方法包含：对人或动物给药如上所定义的化合物。
本发明进一步涉及如上所定义的化合物用于治疗和/或预防涉及磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)，如2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)的疾病的用途。
此外，本发明涉及如上所定义的化合物在制备用于治疗和/或预防涉及磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)，如2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)的疾病的药物中的用途。这种药物包含如上所定义的化合物。
GST-PEPCK的纯化
在蛋白酶抑制剂的存在下，将大肠杆菌细胞表达的GST-PEPCK悬浮于5倍体积的溶胞缓冲液(50mM三羟甲基氨基甲烷(Tris-hydroxymethylaminomethyl)(TRIS)，150mM氯化钠(NaCl)，10mM乙二胺四乙酸(EDTA)，5mM二硫苏糖醇(DTT)，1％诺乃洗涤剂(Nonidet)P-40，pH 7.4)中，于室温用200微克/ml的溶菌酶温育30分钟，且在4℃超声波处理4×30秒。于12,000×g离心20分钟以除去不溶性物质之后，将上清液装载在谷胱甘肽琼脂糖(Pharmacia)上，用溶胞缓冲液洗涤，接着用不含NP-40的溶胞缓冲液洗涤。用含有20mM谷胱甘肽的相同缓冲液稀释GST-PEPCK。浓缩稀释的蛋白质，并且相对于25mM Hepes(N-[2-羟乙基]哌嗪-N’[2-乙磺酸]，150mM NaCl，2.5mM EDTA，5mM DTT，30％甘油，pH 7.4渗透，且于-20℃贮存。
PEPCK酶试验
使用由大肠杆菌表达和纯化的重组人胞浆(cytosolic)PEPCK，作为GST融合，来确定本发明的化合物对于PEPCK酶活性的抑制效果。鸟苷三磷酸(GTP)和锰依赖性PEPCK酶活性催化草乙酸酯的脱羧，导致鸟苷二磷酸(GDP)和磷酸烯醇丙酮酸(PEP)的生成。该反应与丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶催化反应联合，且通过测量340nM处的吸光率变化，来确定总的反应速率(Chang，H.C.和Lane M.D.，J.Biol.Chem.241：2413-2420，1966)。对该规程进行了下面的修改：于室温将2.5μg重组人胞浆谷胱甘肽-S-转移酶(GST)-PEPCK加入反应混合物中，所述的反应混合物含有0.3mM GTP，0.3mM草酰乙酸盐(OAA)，3mM氯化镁(MgCl2)，0.075mM氯化锰(MnCl2)，30mM磷酸钾(KPO4)，pH 7.6，1mM二硫苏糖醇(DTT)，0.2mM二磷酸腺苷(ADP)，1mM烟酰胺腺嘌呤二核甘酸，还原形式(NADH)，各0.9单位/ml的丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶，以及1mg/ml的牛血清白蛋白(BSA)。加入试验化合物，以便DMSO的最终浓度为10％。反应持续20分钟。基本上在如上所述的偶合试验条件下，根据Cornish-Bowden(Fundamentals of Enzyme Kinetics，1995)中所述的Michelis-Menton条件，确定GTP和OAA的Km值。为了确定试验化合物在抑制所述的酶50％(IC50)时的浓度，分别采用含有3倍和10倍于计算的GTP和OAA的Km值的反应混合物。在一定浓度范围内，将试验化合物加入至反应混合物中，并且由抑制剂的浓度与酶抑制率的曲线计算IC50。该确定IC50值的方法同样可以应用于基于PEPCK细胞试验的计算中。
在上面所述的PEPCK酶试验中，本发明几种代表性的优选化合物在体外的生物活性列于表1中。本发明的化合物显示的值通常低于10μM，优选低于1μM。
表1
| 化合物的实施例号 | 体外IC<sub>50</sub>(μM) |
| 42 | 0.93 |
| 47 | 0.56 |
| 79 | 0.56 |
| 85 | 0.40 |
| 86 | 0.42 |
| 88 | 0.34 |
| 90 | 0.34 |
| 91 | 0.41 |
| 92 | 0.44 |
| 93 | 0.28 |
| 94 | 0.34 |
| 95 | 0.37 |
| 96 | 0.38 |
| 97 | 0.42 |
| 98 | 0.44 |
| 99 | 0.46 |
| 100 | 0.55 |
| 101 | 0.63 |
| 102 | 0.23 |
| 103 | 0.25 |
| 104 | 0.28 |
| 105 | 0.32 |
| 106 | 0.37 |
| 107 | 0.50 |
| 108 | 0.55 |
| 109 | 0.57 |
| 110 | 0.66 |
| 111 | 0.66 |
| 112 | 0.69 |
| 113 | 0.74 |
| 114 | 0.74 |
| 115 | 0.93 |
| 117 | 0.19 |
| 118 | 0.56 |
| 119 | 0.31 |
| 120 | 0.40 |
| 121 | 0.39 |
可以将式I的化合物和/或它们的药用盐用作药物，例如，以用于经肠、肠胃外或局部给药的形式。可以将它们例如口服给药，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬液的形式，直肠给药，例如以栓剂的形式，或非胃肠给药，例如以注射液或输注液的形式，或局部给药，例如以软膏、乳膏或油的形式。优选口服给药。
可以对于本领域的任何技术人员所熟悉的方式，进行药物制剂的生产，即，通过将所述式I的化合物和/或它们的药用盐，任选与其它有治疗价值的物质组合，与适宜的、无毒、惰性、治疗相容的固体或液体载体物质，和如果需要，常用的药物辅剂一起，得到盖仑制剂的形式。
适宜的载体物质不仅可以是无机载体物质，而且可以是有机载体物质。因此，例如，可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬酯酸或其盐用作片剂、包衣片剂、糖丸和硬明胶胶囊的载体物质。软明胶胶囊的合适载体为例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇(取决于活性成分的性质，但是，在软明胶胶囊的情况下，可以不需要载体)。用于制备溶液剂和糖浆剂的适宜载体物质是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖等。注射液的适宜载体物质是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。栓剂的适宜载体物质是例如天然或硬化的油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的适宜载体物质是甘油酯、半合成和合成的甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
作为药物辅剂，可以考虑通常的稳定剂、防腐剂、润湿和乳化剂、稠度改善剂、香味改善剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂、掩蔽剂和抗氧化剂。
根据将控制的疾病、患者的年龄及个体条件以及给药的方式，式I化合物的剂量可以在宽范围内变化，且当然，将适宜于每一种特殊情况的个体要求。对于成人患者，考虑的日剂量为约1至1000mg，尤其是约1至约100mg。根据疾病的严重性及精确的药物动力学概况，可以用1个或数个日剂量单位，例如，以1至3个剂量单位给药该化合物。
药物制剂合宜地含有约1-500mg，优选约1-100mg式I的化合物。
下面的实施例用来更详细地举例说明本发明。但是，它们不欲以任何方式限制本发明的范围。
所购的所有试剂都来自于下列之一：Fisher Scientific、Sigma、Pharamacia、Molecular Probes和Roche Mannheim Biochemicals，并且都是可以得到的最高质量。可以根据下面所给出的方法，或在实施例或类似的方法制备本发明的化合物。可以根据下面所给出的方法，或在实施例中，或通过本领域所周知的方法制备原料。
PEPCK酰胺衍生物-合成路线的一般说明
路线1中所示为一条用于制备本发明的某些1，3，8-三取代的黄嘌呤衍生物的路线。根据在J.Org Chem.1951，16，1879中所述的Papesch和Schroeder方法，在回流的乙醇中的乙醇钠的存在下，将商购的氰基乙酸乙酯和适当取代的商购单取代的脲缩合，得到1-取代的-6-氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮(路线1中的通式1e的化合物)。
路线1
用在J.Med.Chem.1993，36，3341中所述的Müiller等的方法，在3-位烷基化1-取代的-6-氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮。在商购的1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(HMDS)中，在催化量的商购硫酸铵且在惰性气氛下，将通式1的化合物加热回流4小时，生成全甲硅烷基化衍生物。通过在高真空下浓缩，离析出通式1化合物的全甲硅烷基化衍生物，且立即在回流下与需要的商购烷基化试剂(典型地为：烷基溴、烯丙基溴或苄基溴)和催化量的商购元素碘反应。当向通式2的3-取代的衍生物的转化达到良好水平时(根据薄层色谱(TLC)(EM Science TLC板，目录号5719-2))且在显著量的不需要的副产物生成之前，判断反应完成。在离析和纯化之前，通过用甲醇处理来除剩余的甲硅烷基。
根据在J.Med.Chem.1993，36，3341中所述的Müller等的方法，进行通式2的1，3-二取代的-6-氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮的亚硝基化。在乙酸水溶液中加热通式2的化合物，并且用商购的亚硝酸钠处理，生成橙色至红色的通式3的6-氨基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮，其冷却至0℃后，分离为固体。
将6-氨基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮还原为通式4的5，6-二氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮。根据Müller等在J.Med.Chem.1993，36，3341中所述的方法，进行通用结构3的化合物中的亚硝基的化学还原。将商购的连二亚硫酸钠分批加入至在90℃的10％氢氧化铵水溶液中的亚硝基衍生物3中。当亚硝基化合物的颜色完全消失时，判断反应完成。通式4的5，6-二氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮相当不稳定，并且在没有另外纯化的条件下立即用于合成路径中的下一步骤。
根据在J.Med.Chem.1993，36(10)，1333中所述的Jacobson等的方法，进行通式4的5，6-二氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮的酰化。用商购的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)处理通式4的二元胺与适当取代的乙酸衍生物的混合物，导致在1H-嘧啶-2，4-二酮环的5-位处酰胺的选择性生成。通式5的酰胺衍生物是稳定的产物，在粗反应产物分离后，其通常不被纯化。
以类似于在Synthesis 1995，1295中所述的Müller等的方法，将通式5的5-乙酰胺基-6-氨基衍生物在含有10％氢氧化钠水溶液的甲醇中加热至约50℃，环化生成通式6的1，3，8-三取代的黄嘌呤。通过TLC监控反应，直到消耗掉所有的起始5-乙酰胺基-6-氨基衍生物5。使用标准的化学纯化技术如色谱或结晶，得到纯产物。
在结构5中的R3是取代的苯基乙酸的情况下，其中取代基对于用来进行环化的条件是不稳定的，生成的黄嘌呤衍生物含有在苯环上的取代基，其是碱性水解的产物。对于其中苯基取代基是2，2，2-三氟乙酰胺的通式7的化合物而言，如路线2所示，酰胺基在用来进行环化的条件下水解，且在环化后得到通式8的伯苯胺。由此生成的苯胺进一步通过采用在路线8至13所列的一种或多种方法进行衍变(derivatised)。
路线2
路线3中所示为用来制备本发明的某些1，3，8-三取代的黄嘌呤衍生物的第二条路线。从商购的6-氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮9开始，采用在Tetrahedron Lett.1991，32(45)，6539中所述的Müller等的方法，达到在位置3的氮的烷基化，得到通用结构10的化合物。使用在路线1中所述相同的条件，并且参考在Synthesis 1995，1295中所述的Müller等的方法，在5位的亚硝基化得到通用结构11的化合物，还原得到通用结构12的5，6-二氨基衍生物，且选择性地酰化5-氨基，得到通用结构13的化合物，在Synthesis1995，1295中，在类似取代的尿嘧啶衍生物上，进行这些转化。用于还原通式11的亚硝基衍生物的备选方法是：由类似于在J.Med.Chem.1981，24(8)，954中所述的Wells等的方法的方法，使用在乙醇中的氧化铂催化剂，用50psi压力的氢进行催化还原。当对于这些条件敏感的官能团存在于通式11的化合物的R1和R2取代基中时，亚硝基的氢化不是一个可行的备选方案。
路线3
采用在Synthesis 1995，1295中所述的Müller等的方法的类似方法，用在DMF中的适宜的烷基化试剂(一般为烷基溴、烯丙基溴、苄基溴、烷基碘、烯丙基碘或苄基碘)与无水碳酸钾，在1H-嘧啶-2，4-二酮的1位选择性烷基化通式13的5-乙酰胺基-6-氨基尿嘧啶衍生物，得到通用结构14的化合物。由路线1所示的用于将通式5的化合物转化成为通式6的化合物的相同方法，环化通式14的1-烷基化的-5-乙酰胺基-6-氨基尿嘧啶衍生物，生成通式15的1，3，8-三取代的黄嘌呤。
在路线3中所示的通式14和15的化合物分别相当于在路线1中所示的通式5和6的化合物。但是，路线3中所示的路线允许在合成的倒数第二步骤进行R2的变化。在路线1中，在合成的第一步骤引入R2取代基。而且，如果不能通过烷基化引入在通式14化合物中的R2取代基(即，对亲核取代不反应)，当可以得到用于路线1的第一步骤所需的脲时，可以生成这种化合物。
如路线4所示，当R3取代基是携带有2，2，2-三氟乙酰胺基的苯环时，烷基化发生在N-乙酰苯胺的氮上。因此，使用路线3中所述的条件，烷基化通式16的化合物，得到通式17的单烷基化化合物和通式18的二烷基化化合物的混合物。在环化过程中，在用来进行环化的条件下，三氟乙酰胺基水解，并且通过采用在路线8至13中所列的方法，将得到的苯胺衍生物10及烷基化类似物20离析，分离，且随后单独衍变。
路线4
路线5中所示为用来制备本发明的某些1，3，8-三取代的黄嘌呤衍生物的第三条路线。由商购的6-氯-1H-嘧啶-2，4-二酮开始，使用在Heterocycles1990，31(9)，1641中所述的Ishikawa等的方法相类似的方法，用适宜的烷基化试剂，选择性烷基化在所述的嘧啶环的1-位上的氮，得到通式21的化合物。使用相同的反应条件和第二种烷基化试剂(或第一种烷基化试剂的第二等价物)，可以将取代基引入嘧啶环的3-位，提供通式22的化合物。
路线5
在环境温度的二甲亚砜(DMSO)中用含碳酸钾的适宜取代的苯乙胺，或在80℃的N-甲基吡咯烷酮(NMP)中用三乙胺从通式22的化合物中置换氯，导致通式23化合物的生成。这些方法实质上类似于先前由Müller等在J.Med.Chem.1993，36，3341和由Shamin等在J.Med.Chem.1989，32(6)，1231中所述的那些方法，其中在N1-未取代的尿嘧啶上进行类似的转化。当所需要的苯乙胺不能商购时，它们可以容易地由相应的苄基卤化物两步制备，即用氰化物置换，接着用阮内镍和肼还原。
用在乙酸水溶液中的亚硝酸钠处理式23的化合物(如上面的路线1所讨论的)，或通过用商购的亚硝酸异戊酯处理，导致在尿嘧啶环的5-位引入亚硝基，如在通式24的化合物中。
如路线5中所示，在回流的正丁醇中，进行通式24的5-亚硝基-6-氨基取代的尿嘧啶衍生物向通式25的三取代的黄嘌呤的环化。通式25的化合物分别相当于在路线1和路线3中所示的三取代的黄嘌呤6和15。但是，由于在路线5中所使用的不同反应条件以及用于组合通式25的1，3，8-三取代的黄嘌呤的不同组分，可能的结构变化范围容易得到互补物(complements)，其来自于路线1和3所示的路线。
在路线5中的R5是4-硝基-取代基的情况下，路线5的最终产物是如路线6中所示的通式26的化合物。在甲醇水溶液中，用锌粉和氯化铵将通式26的化合物还原为相应的通式27的苯胺。由此生成的苯胺进一步通过采用在路线8至13所列的方法进行衍变。
路线6
路线7中所示为用来制备本发明的某些1，3，8-三取代的黄嘌呤衍生物的第四条路线。类似于路线1的第三、第四、第五和第六步骤，进行路线7的第一、第二、第三和第四步骤。在路线7的通式28、29、30和31的化合物中，不存在如在路线1中所示的类似化合物中所示的R1-(CH2)-取代基。
使用如在J.Org.Chem.1980，45(9)，1711中所述的M.W.Hu等的规程，用2，2-二甲基-丙酸氯甲基酯(亲戊酰氧基甲基氯，POM-C1)和碳酸钠在N7-位选择性保护通式31的化合物。由在N7-位连接的POM-保护基，可以在强有机碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的存在下，用适宜的烷基化试剂在N1-位选择性烷基化通式32的化合物，生成通式33的化合物。N1-烷基化后，以类似于Dhanak等在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1986，2181中所报道的方法，用氢氧化钠水溶液处理，从N7-位除去新戊酰氧基甲基保护基，释放出通式34的三取代的黄嘌呤。通式34的化合物分别相当于路线1、3和5中的通式6、15和25的三取代的黄嘌呤。使用路线7中所示的步骤先后次序，可以在合成路线的倒数第二步而不是在合成的开始，将N1-取代基，R1-(CH2)-引入通式34的化合物中。
在分别来自于路线1、3或7的通式6、15或34的化合物中的R3取代基是携带有保护胺的苯环的情况下，可以对来自这三条路线的产物进行进一步的化学改性。
在R3是通式35的叔丁基羰氧基(Boc)保护的苯胺的情况下，如路线8所示，可以在酸性条件下释放相应的通式36的伯苯胺。通式36的伯苯胺分别与路线2、4和6中所示的通式8、19和27的伯苯胺相同。有很多方法衍生通式36的伯苯胺。通过采用路线8中所列的方法，将通式36的伯苯胺转变成为相应的通式37的γ-内酰胺衍生物。当按照如在J.Am.Chem.Soc.1975，97(11)，3239中所述的Danishefsky等的方法，在100℃的DMF中，用6，6-二甲基-5，7-二氧杂-螺[2.5]辛烷-4，8-二酮处理通式36的化合物时，未分离出所报道的最初生成的γ-羧酸衍生物。而是在反应进行的高温下发生脱羧，且在延长加热之后，分离出通式37的γ-内酰胺。
路线8
由路线9所示的2步法，将通式36的伯苯胺转变成为相应的琥珀酰亚胺衍生物38。用商购的琥珀酸酐处理通式36的伯苯胺，导致生成中间产物琥珀酸单酰胺。此粗的单酰胺与商购的乙酰氯反应，导致原位生成酸酐，随后环化为通式38的琥珀酰亚胺衍生物。
路线9
根据路线10中所列出的两条路线之一，将通式36的伯苯胺转变成为通式39的乙酰苯胺衍生物。有效地进行该转变的方法是原位生成脂族、取代的脂族、杂环或取代的杂环羧酸的酰基氯衍生物的方法，该方法的特征在于，在加入通式36的苯胺之前，用商购的三苯膦和N-氯琥珀酰亚胺(NCS)预处理所述的酸，或用预先在吡啶中生成的酰基氯与苯胺反应。如此，制备了通式39的酰化苯胺。
如路线11所示，通过与适宜的异氰酸酯衍生物缩合，将通式36的伯苯胺转变成为相应的通式40的脲衍生物。
路线11
采用路线12所示的方法，将通式36的伯苯胺转变成为相应的通式41的乙内酰脲衍生物。使用标准的肽化学规程，通式36的伯苯胺与适宜保护的氨基酸的偶合导致酰胺的生成。脱保护，接着生成脲且与商购的羰基二咪唑(CDI)环化，导致通式41的取代的乙内酰胺的生成。如果在通式41的乙内酰脲中的取代基R9是化学反应性的，采用标准的化学技术，可以对此取代基进行进一步的改性。
路线12
采用路线13中所列出的合成路线，将通式36的伯苯胺分别转变成为相应的通式42和通式43的N-烷基化的苯胺和N-烷基化的酰基苯胺。通过在大气压下使用10％的碳载钯的催化氢化，进行由通式36的伯苯胺与简单的烷基醛生成的中间产物亚胺的还原，得到通式42的烷基取代的苯胺衍生物，其中R11是氢或烷基且R10是氢。使用氰基硼氢化钠作为还原剂，在乙酸的存在下，进行由通式36的伯苯胺与简单的烷基酮生成的中间产物亚胺的还原，得到通式42的烷基取代的苯胺衍生物，其中R10和R11都为烷基。用氰基硼氢化钠来还原简单的通式36化合物的烷基醛亚胺衍生物，导致生成显著量的二烷基化苯胺。由衍生自简单烷基酮的36的亚胺衍生物，催化氢化为不能实施地慢。
通过采用先前列出的路线10中的用于酰化通式36的伯苯胺的条件，用一系列的脂族、取代的脂族、杂环或取代的杂环的羧酸，将通式42的N-烷基化的苯胺转变成为相应的通式43的N-烷基化的酰基苯胺。在通式43的化合物中，如果取代基R12包含化学反应功能，采用适宜的标准化学转化技术，可以对此取代基进行进一步的改性。
路线13
下面的实施例举例说明用于合成本发明的化合物和配方的优选方法。下面所列出的所有化合物，如所报道的，都是使用标准化学技术制备和表征的。
实施例
实施例1
N-[4-(1-烯丙基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺
由路线1所示的路线，制备该化合物。
步骤1：6-氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
除了用浓缩代替过滤步骤之外，该化合物由类似于V.Papesch，E.F.Schroeder在J.Org.Chem.1951，16，1879所述的方法B的方法制备。
在1L的烧瓶中，放入330mL的无水乙醇，且以小片加入金属钠(11.5g，0.5mol)。当所有的钠反应后，加入商用的N-丁基脲(34.9g，0.3mol)和商用的氰基乙酸乙酯(33mL，35g，0.31mol)。将得到的混合物于室温搅拌半小时，然后加热回流25小时。冷却至室温后，真空浓缩得到的混合物，得到油状固体剩余物。将该剩余物取出放入水中，通过加入6N的盐酸水溶液酸化(此时，形成固体)，且将此混合物在0℃的冰箱中冷却过夜。过滤出固体，并且用冰水洗涤，然后在高真空中干燥，提供产物，为米色固体。1H NMR(DMSO-d6)0.85(t，3H)，1.22 & 1.45(2m，4H)，3.7(m，2H)，4.5(s，1H)，6.79(br s，2H)，10.25(s，1H)。
步骤2：3-烯丙基-6-氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
该化合物由类似于C.Müller等在J.Med.Chem.1993，36，3341所述的方法制备。
在氮气气氛下，在250mL烧瓶中，放入6-氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮(5.0g，0.0273mol)和含有催化量的商用硫酸铵(0.1g)的商用1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(70mL)。将得到的混合物在氮气气氛下加热回流4小时。然后，在高真空中除去1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷，得到二甲硅烷基化的中间产物，为白色固体。向此固体中，加入商用的烯丙基溴(5mL，7g，0.058mol)和少量的碘晶体，然后将该温溶液加热回流16小时。在冰浴中冷却反应混合物，并且小心地加入甲醇，且将得到的溶液在室温搅拌1小时，然后浓缩至褐色油，将其用150mL的氯仿稀释，并放置于冷冻器中。通过过滤离析该产物，通过硅胶色谱，用95:5氯仿/甲醇洗脱，得到4.2g的2，为淡黄色固体。1H NMR(CDCl3)0.97(t，3H)，1.42 & 1.65(2m，4H)，3.94(t，2H)，4.40(br s，2H)，4.52(d，2H)，5.0(s，1H)，5.2(m，2H)，5.9(m，1H)。
步骤3：3-烯丙基-6-氨基-1-丁基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
该化合物由类似于C.Müller等在J.Med.Chem.1993，36，3341所述的方法制备。
将3-烯丙基-6-氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮(1.2g，5.37mmol)溶解在乙酸和水1:1的混合物(40mL总体积)中。在95℃的油浴中加热得到的黄色溶液，且用40分钟的时间按份加入商用亚硝酸钠(0.76g，11mmol)。一旦加入完成，于0℃冷却反应溶液且过滤，得到亚硝基衍生物，为红色固体。1H NMR(DMSO-d6)1.85(t，3H)，1.25 & 1.45(2m，4H)，3.8(t，2H)，4.5(m，2H)，5.15(m，2H)，5.85(m，1H)，9.18(br s，2H)。
步骤4：3-烯丙基-5，6-二氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
该化合物由类似于C.Müller等在J.Med.Chem.1993，36，3341所述的方法制备。
将3-烯丙基-6-氨基-1-丁基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮(410mg，1.63mmol)溶解于10％氢氧化铵水溶液中，在95℃的油浴中加热得到的红色溶液，同时按份加入商用的连二硫酸钠(1.2g，7.0mmo1)，直到玫瑰色消失。在溶液冷却后，将其用氯仿萃取，干燥且浓缩萃取液，得到二元胺(390mg)，为淡黄色固体(其暴露于空气迅速变暗)。在没有进一步纯化的条件下，将3-烯丙基-5，6-二氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮直接用于合成路线的下一步骤。
步骤5：2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-(3-烯丙基-6-氨基-1-丁基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-乙酰胺的制备
该化合物由类似于K.A.Jacobson等在J.Med.Chem.1993，36，1333所述的方法制备。
在氮气气氛下，将3-烯丙基-5，6-二氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮(360mg，1.51mmol)和N-乙酰基-4-氨基苯基乙酸[由类似于K.D.Janda等在J.Amer.Chem.Soc.1991，113，291所述的用于制备[[4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯基]-乙酸的方法制备](0.29g，1.5mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中，然后加入商购的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.3g，1.58mmol)，接着加入商购的4-二甲氨基吡啶(70mg)和商购的咪唑(40mg)。于室温搅拌得到的溶液12小时。然后加入饱和的氯化钠水溶液，且在氯仿和水之间分配混合物。合并氯仿萃取液，干燥且浓缩，得到黄色油(460mg)，其在没有进一步纯化的条件下被环化为N-[4-(1-烯丙基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺。LRMS，m/z(M+H)＝414.5。
步骤6：N-[4-(1-烯丙基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺
该化合物由类似于Müller等在Synthesis1995，1295所报道的方法制备。
将2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-(3-烯丙基-6-氨基-1-丁基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-乙酰胺(310mg)取出放入3N氢氧化钠水溶液(11mL)中，加入甲醇(11mL)，直到固体溶解。在50℃的油浴中加热得到的溶液，直到TLC显示反应完成。冷却该溶液，并用6N的盐酸水溶液酸化，直到pH纸呈酸性，于pH6时形成沉淀。用氯仿萃取得到的混合物。干燥且浓缩萃取液，得到黄色固体(190mg)。1H NMR(DMSO-d6)0.87(t，3H)，1.26(m，2H)，1.61(m，2H)，2.00(s，3H)，3.94(t，2H)，3.97(s，2H)，4.44(br d，2H)，5.06(m，2H)，5.82(m，1H)，7.17(d，2H)，7.47(d，2H)，9.89(s，1H)和13.4(s，1H)。MS，m/z(M+)＝395.1947。
实施例2
N-[4-(1-苄基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺
由类似于用于制备实施例1中的化合物且如路线1中所示的路线，来制备该化合物。
步骤1：6-氨基-3-苄基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
在氮气气氛下，将6-氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮(1.72g，9.4mmol)、1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(30mL)和硫酸铵(0.03g，0.2mmol)加热回流24小时。冷却至室温后，真空除去1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷，得到淡褐色油，向其中加入苄基溴(1.1mL，1.58g，9.2mmol)和碘晶体。于110℃油浴中加热得到的混合物1小时。在冰浴中冷却混合物，并且小心地加入甲醇。在浓缩，用氯仿研磨和在冷冻器中冷却至-20℃后，通过过滤分离出固体产物。使该物质通过硅胶60(35-70目)垫，用9:1氯仿/甲醇洗脱，得到1.0g纯的6-氨基-3-苄基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮。LRMS，m/z(M+H)＝274.4。
步骤2：3-苄基-6-氨基-1-丁基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
该化合物由类似于实施例1的步骤3所述的方法制备，不同之处在于用6-氨基-3-苄基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮代替3-烯丙基-6-氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮。得到3-苄基-6-氨基-1-丁基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮，为红色固体。在没有进一步纯化的条件下，立即将该物质用于合成路线中的下一步骤的条件中。LRMS，m/z(M+H)＝303.4。
步骤3：3-苄基-5，6-二氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
该化合物由类似于实施例1的步骤4所述的方法制备，不同之处在于用3-苄基-6-氨基-1-丁基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮代替3-烯丙基-6-氨基-1-丁基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮。在没有进一步纯化的条件下，立即将3-苄基-5，6-二氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮用于合成路线中的下一步骤中。
步骤4：2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-(6-氨基-3-苄基-1-丁基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-乙酰胺的制备
该化合物由类似于实施例1的步骤5所述的方法制备，不同之处在于用3-苄基-5，6-二氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮代替3-烯丙基-5，6-二氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮，且在处理之前，使反应在室温下进行24小时。加入氯化钠水溶液后，将得到的混合物冷却至0℃半小时，然后通过过滤分离固体产物，且干燥。该粗产物在没有纯化的条件下使用。1HNMR(DMSO-d6)0.86(t，3H)，1.28(m，2H)，1.45(m，2H)，2.01(s，3H)，3.49(s，2H)，3.83(t，2H)，4.90(s，2H)，6.66(brs，2H)，7.23(m，7H)，7.47(d，2H)，8.60(s，1H)，9.92(s，1H)。
步骤5：N-[4-(1-苄基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺的制备
该化合物由类似于实施例1的步骤6所述的方法制备，不同之处在于用2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-(6-氨基-3-苄基-1-丁基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-乙酰胺代替2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-(3-烯丙基-6-氨基-1-丁基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-乙酰胺。通过从甲醇/水中结晶，来纯化该产物。MS，m/z(M+)＝446.2199。
实施例3
N-[5-(1-苄基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-吡啶2-基]-乙酰胺
该化合物由类似于实施例2中所述的方法制备，不同之处在于用(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-乙酸的盐酸盐代替步骤4中的N-乙酰基-4-氨基苯基乙酸，并且用在N，N-二甲基甲酰胺中的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和二异丙基乙基胺进行偶合。MS，m/z(M+)＝446.2067。
[由下面的5步法，从2-氨基-5-溴-吡啶(Aldrich)，制备(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-乙酸：(i)根据如在J.Chem.Soc.Perkin Trans I 1973，68中所述的G.J.Fox等的方法，用在浓硫酸中的30％过氧化氢进行氧化，生成5-溴-2-硝基吡啶，为淡黄色固体；(ii)由如在Org.Prep.Proc.Int.1990，22(5)，636中所述的M.A.E.Bowman等的方法，进行溴化物的丙二酸酯置换，得到2-(6-硝基-吡啶-3-基)-丙二酸二乙酯，为黄色油(67％)；(iii)用在2:1甲醇/水(定量)中的10当量的锌粉(<10微米颗粒尺寸)和25当量的氯化铵进行硝基还原；(iv)用在二氯甲烷中的乙酸酐和三乙胺进行乙酰化，和(v)用在四氢呋喃中的3M氢氧化锂水溶液进行丙二酸二乙酯的水解和脱羧，然后用c.盐酸水溶液(定量)进行酸化。]
实施例4
N-[6-(1-苄基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-吡啶3-基]-乙酰胺
该化合物由类似于实施例3中所述的方法制备，不同之处在于用(5-乙酰氨基-吡啶-2-基)-乙酸的盐酸盐代替(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-乙酸的盐酸盐。MS，m/z(M+)＝446.2063。
[通过类似于用于制备(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-乙酸的方法，由2-氯-5-硝基-吡啶(Aldrich)，制备(5-乙酰氨基-吡啶-2-基)-乙酸，不同之后在于根据如在Synth.Commun.1990，20(19)，2965中所述的M.C.Liu等的方法，进行用丙二酸二乙酯阴离子的氯化物置换。]
实施例5
N-[4-(1-苄基-3-呋喃-3-基甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺
该化合物由路线3中所示的路线制备。
步骤1：6-氨基-3-苄基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
该化合物由类似于在Tetrahedron Lett.1991，36(45)，6539所述的Müller等的方法制备。
在250mL的烧瓶中，放入商用的6-氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮9(10g，0.08mol)、1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(50mL)和硫酸铵(80mg)。在氮气气氛下，将得到的混合物加热回流2.5小时，然后高真空中浓缩，得到三甲硅烷基化的(trisilylated)衍生物，为白色固体。立即向该固体中加入苄基溴(17g，11.8mL，0.1mol)和少量的I2晶体，且将得到混合物加热回流2小时。向在冰浴中冷却的反应混合物中小心地加入甲醇(120mL)，然后使其升温至室温，且再搅拌2小时。向其中加入饱和的碳酸钠水溶液，过滤出存在的固体，用冰冷的水洗涤，真空中干燥，得到7.8g的粗产物。将其从丙酮-水中结晶而进一步纯化，得到6.5g的6-氨基-3-苄基-1H-嘧啶-2，4-二酮，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)4.59(s，1H)，4.82(s，2H)，6.30(brs，2H)，7.23(m，5H)，10.59(brs，1H)。
步骤2：6-氨基-3-苄基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
该化合物由类似于如在Synthesis 1995，1295所述的Müller等的方法制备。
将6-氨基-3-苄基-1H-嘧啶-2，4-二酮(1.0g，4.6mmol)溶解于冰醋酸(11mL)和水(11mL)中，然后在98℃的油浴中加热，同时用40分钟的时间以小份加入亚硝酸钠(0.68g，9.9mmol)。一旦完成加入，继续在油浴中搅拌15分钟，然后将混合物冷却至0℃过夜，然后通过过滤分离出固体，用水洗涤，并在高真空中干燥，得到6-氨基-3-苄基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮，为橙色固体(0.92g)。1HNMR(DMSO-d6-D2O)5.0(s，2H)，7.23(m，5H)。
步骤3：3-苄基-5，6-二氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
方法1：该化合物由类似于如在Synthesis 1995，1295所述的Müller等的方法制备。所使用的方法类似于在路线1中使用的用于制备3-烯丙基-5，6-二氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮的方法，不同之处在于将6-氨基-3-苄基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮代替3-烯丙基-6-氨基-1-丁基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮用作反应底物，且继续浓缩，直到观察到固体沉积物。然后于0℃冷却该混合物过夜，在氮气气氛下，通过过滤分离固体，得到3-苄基-5，6-二氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮。
方法2：该化合物由类似于如在J.Med.Chem.1981，24(8)，954所述的Wells等的方法制备。用在乙醇中的PtO2，在室温、50psi氢气中催化还原6-氨基-3-苄基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮。一旦还原完成，通过C盐垫过滤掉催化剂，浓缩滤出液，得到3-苄基-5，6-二氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮，为茶色固体。
将由这2种方法之一制备的3-苄基-5，6-二氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮在没有进一步纯化的条件下立即用于合成路线的下一步骤。
步骤4：2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-(6-氨基-3-苄基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-乙酰胺的制备
在50mL烧瓶中，放入来自于步骤3的粗产物(0.252g，1.09mmol)，和溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的N-乙酰基-4-氨基苯基乙酸(根据实施例1中所述制备)(0.235g，1.22mmol)，然后加入商用的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.24g，1.24mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(28mg)和咪唑(18mg)。于室温搅拌得到的溶液29小时。然后加入水(10mL)，且于室温搅拌混合物半小时，得到浑浊的混合物。加入氯仿，得到不溶性固体，将其过滤出，得到粗产物，将其在没有进一步纯化的条件下使用(0.26g)。MS m/z(M-H)＝406.3。
步骤5：2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-(6-氨基-3-苄基-1-呋喃-3-基甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-乙酰胺的制备
在10mL的烧瓶中，放入溶解在试剂级N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的来自于步骤4的粗产物(75mg，0.18mmol)，并向其加入粉末碳酸钾(90mg)和商购的3-溴甲基呋喃(41mg，0.26mmol)，将此混合物密封(capped)，并在室温搅拌18小时。加入饱和的氯化钠水溶液(5mL)，且于室温继续搅拌半小时。用氯仿萃取得到的浑浊、黄色溶液。合并萃取液，干燥且浓缩，得到粗产物，其在没有进一步纯化的条件下使用(110mg)。
步骤6：N-[4-(1-苄基-3-呋喃-3-基甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺的制备
将来自于步骤5的粗产物(110mg)溶解于甲醇(6mL)中，并且加入10％的氢氧化钠水溶液(3mL)，然后在55℃油浴中将得到的溶液加热2.5小时。用氯仿萃取反应溶液，干燥且浓缩合并的萃取液，得到78mg的油状固体。将其通过用9:1氯仿/甲醇洗脱的硅胶色谱纯化，得到N-[4-(1-苄基-3-呋喃-3-基甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺，为米色固体(40mg)。MS，m/z(M+)＝469.1748。
实施例6
N-[4-(1-苄基-3-甲氧基甲基-3-基甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺
该化合物由类似于实施例5中所述的方法制备，不同之处在于用溴甲基甲基醚代替3-溴甲基呋喃。从甲醇中结晶。MS，m/z(M+Na)＝456.1656。
实施例7
N-[4-(1-苄基-2，6-二氧代-3-噻吩-2-基甲基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺
该化合物由类似于实施例5中所述的方法制备，不同之处在于用2-噻吩基甲基溴代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+H)＝486.1593。
[用如在J.Med.Chem.1992，35(10)，1853中所述的Hulin等的一般方法，由噻吩-2-甲醇(Fluka)与四溴化碳和三苯膦制备2-噻吩基甲基溴。]
实施例8
5-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-苄基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基甲基]-呋喃-2-羧酸；与三氟乙酸的化合物
该化合物由类似于实施例5中所述的方法制备，不同之处在于用5-氯甲基-呋喃-2-羧酸甲酯代替3-溴甲基呋喃。该甲基酯在环化的过程中水解为羧酸，生成所述的黄嘌呤。MS，m/z(M+H)＝513.1654。
实施例9
N-[3-(1-苄基-3-呋喃-3-基甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺
该化合物由类似于实施例5中所述的方法制备，不同之处在于用N-乙酰基-3-氨基苯基乙酸代替N-乙酰基-4-氨基苯基乙酸。MS，m/z(M+H)＝470.1832。
[用类似于实施例1，步骤5中所述的用于制备N-乙酰基-4-氨基苯基乙酸的方法，制备N-乙酰基-3-氨基苯基乙酸。]
实施例10
N-4-[1-(2-氟苄基)-3-呋喃-3-基甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例5中所述的方法制备，不同之处在于用2-氟苄基溴(Aldrich)代替步骤1中的苄基溴。MS，m/z(M+)＝488.1748。
实施例11
N-4-[1-(2-氟苄基)-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由下列2种方法之一制备。
方法1：使用的方法如路线3所示。该化合物由类似于实施例5中所述的方法制备，不同之处在于使用正丁基溴(Aldrich)代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝464.2086。
方法2：使用的方法如路线5所示。
步骤1：1-丁基-6-氯-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
该化合物由如在Heterocycles 1990，31(9)，1641中所述的Ishikawa等的方法制备。
将4-氯-尿嘧啶(Lancaster)(23.36g，0.16mol)溶解在二甲亚砜(100mL)中，并且用碳酸钾(11.2g，0.08mol)和1-碘丁烷(Aldrich)(52.8mL，0.48mol)处理。于23℃搅拌18小时后，将反应物与水混合，并用乙酸乙酯(3×)萃取。然后用稀氯化钠水溶液和盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，干燥(硫酸钠)且浓缩至干，提供粗产物，为米色固体(27.34g，85％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δH0.95(t，3H)，1.40(m，2H)，1.58(m，2H)，4.02(t，2H)，5.80(s，1H)，8.93(br s，1H)。
步骤2：1-丁基-6-氯-3-(2-氟苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
将来自于步骤1的粗产物(3.0g，14.8mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，并且用碳酸钾(4.08g，29.6mmol)和2-氟苄基溴(Aldrich)(1.8ml，14.8mmol)处理。于23℃搅拌反应物2小时，然后于48℃搅拌3小时。将反应物与稀盐水混合，并且用乙酸乙酯(3×)萃取。然后用稀氯化钠水溶液和盐水洗涤合并的乙酸乙酯萃取液，干燥(硫酸钠)且浓缩至干，提供1-丁基-6-氯-3-(2-氟苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮，为黄色油(4.07g，89％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δH0.96(t，3H)，1.25-1.48(m，2H)，1.58-1.76(m，2H)，4.03(t，2H)，5.20(s，2H)，5.97(s，1H)，6.97-7.10(m，2H)，7.17-7.30(m，2H)。
步骤3：N-(4-{2-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-苯基)-乙酰胺的制备
将在N-甲基-吡咯烷-2-酮(2.5mL)中的N-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-乙酰胺(53mg，0.3mmol)、来自于步骤2的粗产物(77mg，0.25mmol)和三乙胺(90μL，0.5mmol)的混合物于75℃搅拌4小时。然后将反应物加入至离子交换柱(CUBCX12M6，United Chemical Technologies，Inc.，Bristol，Pennsylvania)上，并且用甲醇洗脱，以除去过量的胺。减压下浓缩甲醇洗脱液，得到粗产物，将其直接用于下一步骤。[通过如在J.Med.Chem.1977，20(3)，405中所述的Kornet等的方法，由N-(4-氰基甲基-苯基)-乙酰胺(Transworld)，制备N-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-乙酰胺。]
步骤4：N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺的制备
将来自于步骤3的粗产物溶解于乙醇(2mL)中，且用亚硝酸异戊酯(170μl，1.25mmol)处理。将浓盐酸水溶液(2滴)加入至反应混合物中，且于23℃搅拌反应物40分钟。减压下除去乙醇，且用Et2O洗涤剩余物。然后，将固体剩余物溶解于正丁醇(2mL)中，且将混合物回流30分钟。冷却至室温后，减压下除去溶剂。然后，通过反相HPLC纯化剩余物，提供所述的产物。LCMS，m/z(M+H)＝464.17。
实施例12
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺
该化合物由类似于实施例11中所述的方法(方法1)制备，不同之处在于用4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯基]-乙酸[由在J.Amer.Chem.Soc.1991，113，291中所述的K.D.Janda等的方法制备]代替(4-乙酰氨基-苯基)-乙酸。三氟乙酸在用来进行环化成为黄嘌呤的条件下水解。因此，根据在J.Org.Chem.1988，53，3108中所述的Bergeron等的一般方法，用N-(三氟乙酰氧基)琥珀酰亚胺重新引入三氟乙酰基。MS，m/z(M+)＝517.1737。
实施例13
N-{5-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-2-基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例11中所述的方法(方法1)制备，不同之处在于用(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-乙酸的盐酸盐代替N-乙酰基-4-氨基苯基乙酸，且用在N，N-二甲基甲酰胺中的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和二异丙基乙基胺进行与5，6-二氨基-1-丁基-3-(2-氟苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮的偶合。MS，m/z(M+)＝464.1971。
[根据实施例3中所述，制备(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-乙酸。]
实施例14
N-{6-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例11中所述的方法(方法1)制备，不同之处在于用(5-乙酰氨基-吡啶-2-基)-乙酸的盐酸盐代替(6-乙酰氨基-吡啶-2-基)-乙酸的盐酸盐。MS，m/z(M+)＝464.1975。
[根据实施例4中所述，制备(5-乙酰氨基-吡啶-2-基)-乙酸。]
实施例15
N-{4-[1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-3-(四氢-吡喃-2-基甲基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例10中所述的方法制备，不同之处在于用2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(Aldrich)代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝506.2211。
实施例16
N-{4-[1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-3-噻吩-2-基甲基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例10中所述的方法制备，不同之处在于用2-溴甲基噻吩代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝503.1436。
[根据实施例7中所述，制备2-溴甲基噻吩。]
实施例17
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例10中所述的方法制备，不同之处在于用四氢糠基溴(Lancaster)代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝492.2054。
实施例18
N-{4-[1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-3-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺；与三氟乙酸的化合物
步骤1：1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸甲酯的制备
用三苯基甲基氯(7.2g，0.23mol)和三乙胺(6.41mL，0.23mol)处理在25℃的N，N-二甲基甲酰胺(76mL)中的1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸甲酯(3.0g，0.23mol)的溶液。于25℃搅拌反应混合物4天，然后用乙酸乙酯稀释。然后用稀盐酸水溶液洗涤混合物。此时，向有机层加入甲醇。生成沉淀物，并且通过过滤除去。用饱和氯化钠水溶液进一步洗涤有机物，用硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。用二乙醚研磨得到的固体。通过过滤收集固体，再用二乙醚洗涤，得到1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸甲酯，为白色固体(2.45g，84％)，其在没有进一步纯化的条件下使用：LR-FAB：C23H19N3O2(M+)在m/z＝369。
步骤2：(1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇的制备
将在四氢呋喃中的1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸甲酯(4.7g，0.12mol)的溶液滴加至冷却至0℃的四氢呋喃(63mL)中的氢化铝锂(724mg，0.12mol)的悬浮液中。使反应混合物逐渐地升温至25℃。然后于25℃搅拌反应混合物48小时。此时，将反应混合物冷却至0℃，并且用乙酸乙酯(140mL)稀释。然后，相继用水(0.925mL)，15％氢氧化钠水溶液(0.925mL)和水(2.8mL)处理反应混合物。于0℃搅拌该混合物15分钟。此时，加入硫酸镁。过滤得到的混合物，以除去固体。用四氢呋喃和二氯甲烷洗涤固体。真空中浓缩滤出液，得到(1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇(2.2g，51％)，为白色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.02(s，1H)，7.37(m，9H)，7.04(m，6H)，5.30(宽s，1H)，4.41(s，2H)。
步骤3：2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-[6-氨基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1-(1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-乙酰胺的制备
用二乙基偶氮二羧酸酯(0.82mL，0.47mmol)处理在冷却至0℃的四氢呋喃(9.4mL)中的(1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇(320mg，0.47mmol)和三苯膦(136mg，0.47mmol)的混合物。使该溶液升温至25℃ 5分钟，然后再冷却至0℃，在该温度再搅拌10分钟。此时，用2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-[6-氨基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]乙酰胺(200mg，0.47mmol)处理反应混合物。然后，使反应混合物慢慢地升温至25℃。通过过滤除去得到的固体。用乙酸乙酯稀释滤出液，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目)，得到2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-[6-氨基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1-(1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-乙酰胺(55mg，15.6％)，为黄色泡沫：LR-APCI：C43H37FN8O4(M+H)+在m/z＝749。
步骤4：N-{4-[1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-3-(1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺的制备
用10％氢氧化钠水溶液(0.8mL)处理在甲醇(2.0mL)中的2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-[6-氨基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1-(1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-乙酰胺(50mg，0.06mmol)的溶液。将反应混合物加热至50℃ 8小时。此时，将反应混合物冷却至0℃，用3N盐酸水溶液酸化，过滤，并且用水洗涤，得到N-{4-[1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-3-(1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺(36mg，75％)，为米色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 13.45(宽s，1H)，9.87(s，1H)，7.94(s，1H)，7.47-6.89(m，23H)，5.21(s，2H)，5.07(s，2H)，3.95(s，2H)，2.48(s，3H)。
步骤5：N-{4-[1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-3-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺的制备
用三氟乙酸(1.0mL)处理在25℃的二氯甲烷(1.0mL)中的N-{4-[1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-3-(1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺(47mg，0.06mmol)的悬浮液。于25℃搅拌反应混合物1小时。此时，用三乙基硅烷(0.01mL，0.06mmol)处理反应混合物，然后真空中浓缩。由HPLC(15-60％乙腈/水(在两种溶剂中0.075％的三氟乙酸)40分钟内)纯化得到的剩余物。合并含有所需产物的部分，且真空中浓缩。用二氯甲烷(100mL)稀释得到的剩余物，用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤。用二氯甲烷(1×50mL)再次萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机物，过滤，并在真空中浓缩。在真空中干燥得到的固体24小时，得到N-{4-[1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-3-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺(12mg，26％)，为白色固体：LR-MS：C24H21FN8O3(M+H)+在m/z＝489。
S，m/z(离子)＝503.1436。
实施例19
4-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基]-丙酸
该化合物由类似于实施例10中所述的方法制备，不同之处在于用3-溴丙酸乙酯(Aldrich)代替3-溴甲基呋喃。在用来进行环化生成黄嘌呤(步骤6)的条件下，将所述的乙基酯水解为羧酸。MS，m/z(M+H)＝480.1684。
实施例20
4-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基]-丁酸
该化合物由类似于实施例10中所述的方法制备，不同之处在于用4-溴丁酸乙酯(Aldrich)代替3-溴甲基呋喃。在用来进行环化生成黄嘌呤(步骤6)的条件下，将所述的乙基酯水解为羧酸。MS，m/z(M+)＝494.1823。
实施例21
3-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基]-丙酸甲酯
该化合物由类似于实施例10中所述的方法制备，不同之处在于用3-溴丙酸乙酯(Aldrich)代替3-溴甲基呋喃。在步骤6(环化为黄嘌呤)之后，将粗产物在含有催化量的盐酸水溶液的甲醇中回流，生成所述的甲基酯。MS，m/z(M+)＝493。
实施例22
4-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基]-丁酸甲酯
通过在室温的二氯甲烷/四氢呋喃中的4-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基]-丁酸与亚硫酰氯反应，然后与过量的甲醇反应来制备。从甲醇中结晶，得到所述的产物，为无色固体。MS，m/z(M+H)＝508.1986。
实施例23
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-(4-羟基-丁基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
由4-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基]-丁酸甲酯与在四氢呋喃中的硼氢化锂反应来制备。通过硅胶色谱纯物该产物，用9:1氯仿/甲醇洗脱。MS，m/z(M+)＝479.1967。
实施例24
N-4-[1-(2-氟苄基)-3-(4-羟基-丙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例23中所述的方法制备，不同之处在于，用3-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基]-丙酸甲酯代替4-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基]-丁酸甲酯。通过从甲醇/二乙醚中结晶，来纯化该产物。MS，m/z(M+)＝465.1813。
实施例25
4-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基]-N-苄基-丁酰胺
使用在Synthesis 1995，162中所述的Back等的方法，将4-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基]-丁酸转变成为N-苄基酰胺。具体地，于室温用在四氢呋喃中的4当量亚硫酰氯处理所述的原料丁酸2小时，然后用4当量的苄胺(Aldrich)处理由此生成的酰基氯。于室温搅拌2小时后，分离该产物，并且用9:1氯仿/甲醇洗脱的硅胶色谱纯化。MS，m/z(M+H)＝583.2480。
实施例26
4-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基]-N-丁基-丁酰胺
该化合物由类似于实施例25所述的方法制备，不同之处在于，用丁胺(Aldrich)代替苄胺。MS，m/z(M+H)＝549.2628。
实施例27
4-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基]-丁酰胺
该化合物由类似于实施例25所述的方法制备，不同之处在于，用浓氢氧化铵水溶液代替苄胺。MS，m/z(M+H)＝493.1979。
实施例28
N-{4-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基]-丁酰基}-肼羧酸乙酯
该化合物由类似于实施例25所述的方法制备，不同之处在于，在加入在四氢呋喃中的肼羧酸乙酯之前，除去过量的亚硫酰氯。MS，m/z(M+H)＝580.2293。
实施例29
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-(3-肼基羰基-丙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
根据如在J.Heterocyclic Chem.1994，31，1439中所述的Kramer等的一般方法，在甲醇/四氢呋喃中，由4-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基]-丁酸甲酯与肼(10当量)反应来制备。MS，m/z(M+H)＝508.2111。
实施例30
N-(4-{1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-3-[3-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-丙基]-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基}-苯基)-乙酰胺
根据如在J.Heterocyclic Chem.1994，31，1439中所述的Kramer等的一般方法，由N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-(3-肼基羰基-丙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺与光气反应来制备。MS，m/z(M+H)＝533.1821。
实施例31
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-(2-肼基羰基-乙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例29中所述的方法制备，不同之处在于，用3-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基]-丙酸甲酯代替4-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基]-丁酸甲酯。MS，m/z(M+H)＝494.1975。
实施例32
N-(4-{1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-3-[2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基}-苯基)-乙酰胺
该化合物由类似于实施例31中所述的方法制备，不同之处在于，用N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-(2-肼基羰基-乙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺代替N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-(3-肼基羰基-丙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺。MS，m/z(M+H)＝519.1668。
实施例33
N-[4-(1-苄基-3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺
该化合物由类似于实施例5中所述的方法制备，不同之处在于，用商购的甲基碘代替3-溴甲基呋喃。该产物由用95:5氯仿/甲醇洗脱的硅胶色谱纯化。MS，m/z(M+H)＝404。
实施例34
N-4-[1-(2-氟苄基)-3-丙基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例10中所述的方法制备，不同之处在于，用商购的丙基溴(Aldrich)代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝449.1868。
实施例35
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-己基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例10中所述的方法制备，不同之处在于，用1-碘己烷(Aldrich)代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝491.2332。
实施例36
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-异丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例10中所述的方法制备，不同之处在于，用异丁基溴(Aldrich)代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝463.2029。
实施例37
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-(3-甲基丁基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例10中所述的方法制备，不同之处在于，用1-碘-3-甲基丁烷(Lancaster)代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝477.2179。
实施例38
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-(3，3-甲基丁基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例10中所述的方法制备，不同之处在于，用1-溴-3，3-二甲基丁烷(Wiley)代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝491.2335。
实施例39
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-(2-羟甲基-丁基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例10中所述的方法制备，不同之处在于，用(2-溴甲基-丁氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝493.2133。
[根据Ihara等在J.Org.Chem.1994，59，5317中所报道的方法，制备(2-溴甲基-丁氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷。]
实施例40
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例10中所述的方法制备，不同之处在于，用1-溴-3-甲基-2-丁烯(Aldrich)代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝475.2021。
实施例41
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-苯基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例1中所述的方法制备，不同之处在于，用商购的苯脲代替正丁基脲，且用2-氟苄基溴(Aldrich)代替烯丙基溴。MS，m/z(M+)＝484。
实施例42
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例10中所述的方法制备，不同之处在于，用环丙基甲基溴(Lancaster)代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝461.1863。
实施例43
N-{4-[3-环戊基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺
该化合物由类似于实施例42中所述的方法制备，不同之处在于，用[4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯基]-乙酸代替(4-乙酰氨基-苯基)-乙酸。三氟乙酰基在用来进行环化成为黄嘌呤的条件下水解。因此，根据如在J.Org.Chem.1988，53，3108中所述的Bergeron等的一般方法，用N-(三氟乙酰氧基)琥珀酰亚胺重新引入三氟乙酰基。MS，m/z(M+)＝516.1656。
[根据在J Amer.Chem.Soc.1991，113，291中所述的K.D.Janda等的方法，制备[4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯基]-乙酸。]
实施例44
N-{4-[3-环丁基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例10中所述的方法制备，不同之处在于，用环丁基甲基溴(Aldrich)代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝475.2028。
实施例45
N-{4-[3-环戊基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例10中所述的方法制备，不同之处在于，用环戊基甲基碘代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝489.2170。
[根据如在WO0058293(A2)中报道的Bizzarro等的方法，制备环戊基甲基碘。]
实施例46
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-(2-甲基-环丙基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-IH-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例10中所述的方法制备，不同之处在于，用2-甲基环丙基甲基溴代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝475.2025。
[使用在Tetrahedron Lett.1997，38(39)，6885中所述的Gurjar等的方法，由2-甲基环丙基甲醇(Aldrich)与四溴化碳和三苯膦反应，制备2-甲基环丙基甲基溴。]
实施例47
2-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基甲基]-环丙烷羧酸
该化合物由类似于实施例10中所述的方法制备，不同之处在于，用2-羧甲基环丙基甲基溴代替3-溴甲基呋喃。在用来环化成为黄嘌呤(步骤6)的条件下，该甲基酯水解为羧酸。MS，m/z(M+)＝506.1826。
[根据Schroff等在J.Org.Chem.1971，36(22)，1971中所述的方法，由3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(Aldrich)，通过用甲醇开环酸酐，接着用硼烷-四氢呋喃还原所述的羧酸，制备2-羧甲基环丙基甲基溴。然后，使用在J.Med.Chem.1992，35，1853中所述的B.Hulin等方法，将所述的醇转化为溴化物。]
实施例48
2-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基甲基]-环丙烷羧酸甲酯
由2-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基甲基]-环丙烷羧酸与亚硫酰氯反应，生成酰基氯，然后将其与甲醇反应，制备该化合物。MS，m/z(M+)＝519.1916。
实施例49
N-{4-[1-(2-氟苄基)-3-(2-羟甲基-环丙基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物通过用在四氢呋喃中的硼氢化锂还原2-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基甲基]-环丙烷羧酸甲酯制备。MS，m/z(M+)＝491.1966。
实施例50
N-{4-[3-(2，2-双-羟甲基-环丙基甲基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例10中所述的方法制备，不同之处在于，用2，2-双-羟甲基-环丙基甲基溴的二苯甲酸酯代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+)＝543.1973。
[根据如在J.Med.Chem.1988，31，2304中所述的Ashton等的方法，由1-烯丙基-2，2-二碳乙氧基环丙烷(由在J.Chem.Soc.1952，3610所述的Kierstead等的方法制备)，通过还原为二元醇，作为二苯甲酸酯保护，臭氧分解且还原，来制备2，2-双-羟甲基-环丙基甲基溴的二苯甲酸酯。使用如在J.Med.Chem.1992，35，1853中所述的B.Hulin等的方法，实现醇向溴化物的转化]
实施例51
N-{4-[1-烯丙基-3-(2-甲氧基-乙基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例5中所述的方法制备，不同之处在于，用烯丙基溴(Aldrich)代替苄基溴，且用甲氧基乙基溴(Aldrich)代替3-溴甲基呋喃。MS，m/z(M+H)＝398.1834。
实施例52
N-[4-(1-丁-2-烯基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺
该化合物由类似于实施例11(方法2)中所述的方法制备，不同之处在于，用1-溴-丁-2-烯(Aldrich)代替2-氟苄基溴。LCMS，m/z(M+H)＝410.23。
实施例53
N-{4-[1-(3-溴-烯丙基)-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例11(方法2)中所述的方法制备，不同之处在于，用1，3-二溴-1-丙烯(Aldrich)代替2-氟苄基溴。LCMS，m/z(M+H)＝474.09。
实施例54
N-{4-[3-丁基-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例11(方法2)中所述的方法制备，不同之处在于，用1-溴-3-甲基-2-丁烯(Aldrich)代替2-氟苄基溴。LCMS，m/z(M+H)＝424.17。
实施例55
N-[4-(3-丁基-2，6-二氧代-1-丙-2-炔基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺
该化合物由类似于实施例11(方法2)中所述的方法制备，不同之处在于，用炔丙基溴(Aldrich)代替2-氟苄基溴。LCMS，m/z(M+H)＝394.20。
实施例56
N-{4-[3-丁基-1-(3-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例1中所述的方法制备，不同之处在于，用3-氟苄基溴代替烯丙基溴。MS，m/z(M+)＝463.2018。
实施例57
N-{4-[3-丁基-1-(2，6-二氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例11(方法2)中所述的方法制备，不同之处在于，用2，6-二氟苄基溴(Aldrich)代替2-氟苄基溴。LCMS，m/z(M+H)＝482.14。
实施例58
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-6-硝基-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例11(方法2)中所述的方法制备，不同之处在于，用2-氟-6-硝基苄基溴(Lancaster)代替2-氟苄基溴。LCMS，m/z(M+H)＝509.15。
实施例59
N-(4-{3-丁基-1-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苄基]-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基}-苯基)-乙酰胺
该化合物由类似于实施例11(方法2)中所述的方法制备，不同之处在于，用5-(4-氯甲基-苯基)-1-甲基-1H-四唑代替2-氟苄基溴。LCMS，m/z(M+H)＝528.13。
实施例60
N-{4-[1-(5-氨基-2-氟苄基)-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺；与三氟乙酸的化合物
该化合物由路线7中所示的路线制备。
步骤1：6-氨基-1-丁基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
用亚硝酸钠(1.47g，21.32mmol)按份处理在25℃的1N盐酸水溶液(33mL)的6-氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮(3.0g，16.4mmol)的悬浮液。通过加入氢氧化铵(22mL)，将pH调节至pH＝5。于25℃搅拌反应混合物10分钟。此时，通过过滤收集得到的固体，用pH＝5的缓冲水溶液洗涤，然后真空干燥，得到6-氨基-1-丁基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮，为紫色固体。LR-MS：C8H12N4O3(M+H)+在m/z＝213。
步骤2：5，6-二氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
用硫酸氢钠(1.23g，7.08mmol)处理在85℃的水(8.3mL)中的6-氨基-1-丁基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮(500mg，2.36mmol)的悬浮液。于85℃搅拌反应混合物20分钟。此时，将反应混合物冷却至0℃。通过过滤收集得到绿色固体，用水洗涤，且空气干燥30分钟，得到5，6-二氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮(304mg，65％)，为淡绿色固体。LR-MS：C8H14N4O2(M+H)+在m/z＝199。
步骤3：2-(4-乙酰氨基-苯基)-N(6-氨基-1-丁基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-乙酰胺的制备
用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(316mg，1.80mmol)处理在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的(4-乙酰氨基-苯基)-乙酸(348mg，1.65mmol)溶液。于25℃搅拌得到的混合物20分钟。此时，用5，6-二氨基-1-丁基-1H-嘧啶-2，4-二酮(300mg，1.5mmol)、然后用4-二甲基氨基吡啶(37mg，0.3mmol)处理反应混合物。于25℃搅拌反应混合物18小时。此时，真空浓缩反应混合物。用水(5.0mL)稀释剩余物，用1N盐酸水溶液调节至pH＝5。通过过滤收集得到的固体，用水洗涤，且真空干燥，得到2-(4-乙酰氨基-苯基)-N-(6-氨基-1-丁基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-乙酰胺(330mg，59％)，为淡茶色固体。LR-MS：C18H23N5O4(M+H)+在m/z＝374
步骤4：N-[4-(3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺的制备
用10％氢氧化钠水溶液(3.54mL)处理在甲醇(7.0mL)中的2-(4-乙酰氨基-苯基)-N(6-氨基-1-丁基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-乙酰胺(330mg，0.88mmol)的溶液。于25℃搅拌得到的溶液5分钟，然后加热至50℃ 3小时。此时，加入另一份的10％氢氧化钠水溶液(3.54mL)。再将反应混合物加热至50℃ 4小时。此时，真空浓缩反应混合物。将剩余物冷却至0℃，然后用1N盐酸水溶液处理。通过过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤，且真空干燥，得到N-[4-(3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺(196mg，62％)，为橙黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 13.32(宽s，1H)，10.96(宽s，1H)，9.94(宽s，1H)，7.48(d，J＝8.42Hz，2H)，7.17(d，J＝8.42Hz，1H)，3.95(s，2H)，3.86(m，2H)，1.99(s，3H)，1.59(m，2H)，1.27(m，2H)，0.87(t，J＝7.32Hz，3H)。
步骤5：2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-苄基)-3-丁基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘌呤-7-基甲基酯的制备
用碳酸钠(117mg，0.55mmol)和2，2-二甲基-丙酸氯甲酯(0.10mL，0.55mmol)处理在25℃的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的N-[4-(3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-乙酰胺(196mg，0.55mmol)的混合物。使得到的混合物升温至50℃ 8小时。此时，将反应混合物倾倒入含有1N盐酸水溶液(1.65mL)的水(2.5mL)中。用乙酸乙酯萃取该溶液。用水(1×100mL)和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤有机物，用硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，3：2乙酸乙酯/石油醚)，得到2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-苄基)-3-丁基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘌呤-7-基甲酯(107mg，41.4％)，为黄色泡沫：FAB-HRMS m/e，C24H31N5O5(M+H)+的计算值为470.2403，实测值为470.2408。
步骤6：2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-5-硝基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘌呤-7-基甲酯的制备
用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.03mL，0.24mmol)和2-溴甲基-1-氟-4-硝基-苯(56.6mg，0.24mmol)处理在乙腈(2.0mL)中的2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-苄基)-3-丁基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘌呤-7-基甲酯(104mg，0.22mmol)溶液。将得到的溶液加热至50℃ 6小时。此时，加入另一份1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.03mL，0.24mmol)。于25℃搅拌反应混合物18小时。此外，将反应混合物倒入乙酸乙酯(200mL)中，并且用1N盐酸水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1:1乙酸乙酯/石油醚)，得到2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-5-硝基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘌呤-7-基甲酯(45.3mg，33％)，为茶色固体。FAB-HRMS m/e：C31H35N6O7F(M+H)+的计算值为623.2630，实测值为623.2631。
步骤8：2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(5-氨基-2-氟-苄基)-3-丁基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘌呤-7-基甲酯的制备
用10％碳载钯(45mg)处理在甲醇(30mL)中的2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-5-硝基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘌呤-7-基甲酯(45mg，0.07mmol)的混合物。在Parr装置中，将反应混合物用48psi压力的氢气处理2小时。此时，通过C盐垫过滤反应混合物，且用甲醇洗涤。真空浓缩滤出液，得到2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(5-氨基-2-氟-苄基)-3-丁基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘌呤-7-基甲酯(39.8mg，92.9％)，为米色固体。LR-MS：C31H37FN6O5(M-H)+在m/z＝591。
步骤9：N-{4-[1-(5-氨基-2-氟苄基)-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺；与三氟乙酸的化合物的制备
用1N氢氧化钠水溶液(0.33mL)处理在25℃的甲醇中的2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(5-氨基-2-氟-苄基)-3-丁基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘌呤-7-基甲酯(39.7mg，0.06mmol)溶液。于25℃搅拌反应混合物30分钟。此时，真空浓缩反应混合物。通过HPLC(20-70％乙腈/水(两种溶剂中都含有0.075％三氟乙酸)20分钟)纯化得到的剩余物。合并含所需要的产物的部分且真空浓缩。用乙腈和水稀释得到的剩余物，冷冻干燥，得到N-{4-[1-(5-氨基-2-氟-苄基)-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺三氟-乙酸(25mg，78％)，为白色固体。EI-HRMSm/e，C25H27N6O3F(M+)的计算值为478.2129，实测值为478.2139。
实施例61
N-{4-[1-(5-甲氧基-2-氟苄基)-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺；与三氟乙酸的化合物
步骤1：2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-5-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘌呤-7-基甲酯的制备
用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.06mL，0.45mmol)处理在乙腈(2.0mL)中的2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-苄基)-3-丁基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘌呤-7-基甲酯(100mg，0.21mmol)和2-溴甲基-1-氟-4-甲氧基-苯(56mg，0.25mmol)的溶液。于25℃搅拌反应混合物。用乙酸乙酯稀释反应混合物，且用1N的盐酸水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1:1乙酸乙酯/石油醚)，得到2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-5-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘌呤-7-基甲酯(26mg，20％)，为黄色固体。在没有进一步纯化或表征的条件下使用该物质。
步骤2：N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-5-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺三氟-乙酸的制备
用1N的氢氧化钠水溶液(0.12mL，0.12mmol)处理在甲醇(1.0mL)中的2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟-5-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘌呤-7-基甲酯(25mg，0.04mmol)溶液。于25℃搅拌反应混合物3小时。此时，真空浓缩反应混合物。用乙腈和水稀释剩余物，然后用三氟乙酸酸化。通过HPLC(20-70％乙腈/水(两种溶剂中都含有0.075％三氟乙酸)20分钟)纯化得到的剩余物。合并含所需要的产物的部分且真空浓缩。用乙腈和水稀释得到的剩余物，冷冻干燥，得到N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-5-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺三氟-乙酸(9.0mg，36％)，为淡紫色固体。EI-HRMSm/e，C26H28N5O4F(M+)的计算值为493.2125，实测值为493.2121。
实施例62
N-{4-[3-丁基-1-(2-羟基-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
步骤1：2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-苄基)-3-丁基-1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基-苄基]-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘌呤-7-基甲酯
用碳酸钠(68mg，0.64mmol)、在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的(2-溴甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(70.6mg，0.23mmol)和碘化四丁铵(24mg，0.06mmol)处理在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-苄基)-3-丁基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘌呤-7-基甲酯(100mg，0.21mmol)的溶液。于50℃加热反应混合物4小时。此时，将反应混合物倾倒入水(125mL)和1N盐酸水溶液(1.28mL)的溶液中。用乙酸乙酯萃取产物。用水(1×100mL)和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤有机物，用硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。经过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1:4乙酸乙酯/石油醚)，得到2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-苄基)-3-丁基-1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苄基]-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘌呤-7-基甲酯(91.9mg，63％)，为米色泡沫。FAB-HRMS m/e，C37H51N5O6Si(M+H)+的计算值为690.3687，实测值为690.3685。
步骤2：N-(4-{3-丁基-1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苄基]-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基}-苯基)-乙酰胺钠盐的制备
用1N氢氧化钠水溶液(0.39mL，0.39mmol)处理在25℃甲醇(5.0mL)中的2，2-二甲基-丙酸8-(4-乙酰氨基-苄基)-3-丁基-1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苄基]-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘌呤-7-基甲酯(91mg，0.13mmol)溶液。于25℃搅拌反应混合物45分钟。此时，真空浓缩反应混合物，得到N-(4-{3-丁基-1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苄基]-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基}-苯基)-乙酰胺钠盐(75mg，95％)。在没有进一步纯化或表征的条件下使用该物质。
步骤3：N-{4-[3-丁基-1-(2-羟基-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺的制备
用氟化四丁铵处理在冷却至0℃的四氢呋喃中的N-(4-{3-丁基-1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苄基]-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基}-苯基)-乙酰胺钠盐(75mg，0.12mmol)的悬浮液。于0℃搅拌反应混合物1.5小时。此时，用饱和氯化铵水溶液(1.0mL)处理反应混合物，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释。用水和盐水洗涤该反应混合物。用硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩。用乙腈稀释得到的剩余物。收集不溶物，用乙腈洗涤，且真空干燥24小时，得到N-{4-[3-丁基-1-(2-羟基-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺(11.4mg，19％)，为白色固体。EI-HRMS m/e，C25H27N5O4(M+)的计算值为461.2063，实测值为461.2073。
实施例63
[4-(1-苄基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
该化合物由类似于实施例2中所述的方法制备，不同之处在于用(4-叔丁氧羰基氨基-苯基)-乙酸代替N-乙酰基-4-氨基苯基乙酸。MS，m/z(M+H)＝504.2599。
[根据如在J.Med.Chem.1992，35，4150中所述的Rai等的方法制
备(4-叔丁氧羰基氨基-苯基)-乙酸。]
实施例64
1-苄基-3-丁基-8-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
该化合物由路线8所示制备。
步骤1：8-(4-氨基-苄基)-1-苄基-3-丁基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮的制备
将[4-(1-苄基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(303mg)悬浮在对-二噁烷(3mL)中，并且加入在对-二噁烷(Aldrich，5mL)中的4M HCl。17小时后，将反应混合物倾倒入水中，并且用饱和碳酸氢钠水溶液小心地中和混合物。向混合物中加入盐水，然后用二氯甲烷充分地萃取混合物。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，且真空浓缩，得到所需要的产物，为橙色固体(241mg)。
步骤2：1-苄基-3-丁基-8-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮的制备
向在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的8-(4-氨基-苄基)-1-苄基-3-丁基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(60mg)溶液中，加入6，6-二甲基-5，7-二氧杂-螺[2.5]辛烷-4，8-二酮(Lancaster)(34mg)，并且在氩气气氛下，将混合物加热至100℃ 16小时。将反应混合物冷却至室温，倾倒入饱和氯化铵水溶液中，用水稀释，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(硫酸钠)且真空浓缩。通过使用用95:5氯仿/甲醇洗脱的2mm二氧化硅板的chromatotron的纯化，得到所需要的产物，为淡黄色固体(36mg)。MS，m/z(M+)＝471.2272。
实施例65
1-苄基-3-丁基-8-[4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
向在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的8-(4-氨基-苄基)-1-苄基-3-丁基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(60mg)(根据实施例64所述制备)的溶液中，加入琥珀酸酐(Aldrich)(20mg)，然后在氩气气氛下，于室温搅拌混合物48小时。真空浓缩反应混合物，向剩余物中加入乙酰氯(Aldrich)(2mL)。再于室温搅拌70小时后，向反应混合物中小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)。将混合物倾倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(硫酸钠)且真空浓缩，通过从甲醇/水中结晶而纯化，得到所需要的产物，为淡黄色固体(36％)。Mp＝208-212℃。MS，m/z(M+)＝485.2064。
实施例66
1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，与三氟-乙酸的化合物
步骤1：1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸甲酯的制备
用三苯基甲基氯(7.2g，0.025mol)和三乙胺(6.41mL，0.046mol)处理在25℃的N，N-二甲基甲酰胺中的1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸甲酯(3.0g，0.023mol)溶液。于25℃搅拌反应混合物4天。此时，真空浓缩反应混合物。用乙酸乙酯稀释剩余物、然后用稀1N盐酸水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤剩余物。通过硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩。用乙醚稀释得到的固体，通过过滤收集，用乙醚洗涤，真空干燥，得到1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸甲酯(2.45g，84％)，为白色固体。LR-FAB：C23H19N3O2(M+H)+在m/z＝370。
步骤2：1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸的制备
用1N氢氧化钠水溶液(4.0mL)处理在25℃的甲醇中的1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸甲酯(500mg，1.35mmol)混合物。于25℃搅拌反应混合物24小时。此时，将反应混合物倾倒入水(100mL)中，并且用1N的盐酸水溶液酸化。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取反应混合物。用饱和氯化钠水溶液(1×150mL)洗涤有机物，用硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，得到1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸(326mg，67％)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 8.37(s，1H)，7.39(m，9H)，7.05(m，6H)，3.82(s，3H)。
步骤3：1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸(4-{[6-氨基-1-丁基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-酰胺的制备
用1-羟基苯并三唑水合物(19.3mg，0.14mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(54mg，0.14mmol)处理在25℃的N，N-二甲基甲酰胺(0.8mL)中的1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸(51mg，0.65mmol)的溶液。将得到的混合物冷却至0℃，然后用N-[6-氨基-1-丁基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-(4-氨基-苯基)-乙酰胺的盐酸盐(62mg，0.13mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.65mmol)处理。于0℃搅拌反应混合物1小时，然后于25℃搅拌4.5小时。此时，真空浓缩反应混合物。将剩余物溶解于二氯甲烷(50mL)中，且用饱和碳酸氢钠水溶液(1×15mL)和饱和氯化钠水溶液(1×20mL)洗涤。通过硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，93∶7二氯甲烷/甲醇)，得到1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸-4-{[6-氨基-1-丁基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-酰胺(67.9mg，68％)，为淡黄色固体：FAB-HRMS m/e，C45H41N8O4F(M+Na)+的计算值为799.3133，实测值为799.3113。
步骤4：1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺的制备
用10％氢氧化钠水溶液(1.08mL)处理在加热至50℃的甲醇(3.0mL)中的1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸(4-{[6-氨基-1-丁基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-酰胺(70mg，0.09mmol)的溶液。在50℃加热反应混合物4小时。此时，用3N盐酸水溶液(0.9mL)处理反应混合物。于25℃搅拌该溶液30分钟。通过过滤收集得到的固体，用水洗涤，且真空干燥，得到1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(41.3mg，60.5％)，为淡黄色固体：EI-HRMS m/e，C45H39N8O3F(M+Na)+的计算值为781.3027，实测值为781.3039。
步骤5：1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；与三氟乙酸的化合物的制备
用三氟乙酸处理在25℃的二氯甲烷(1.0mL)中的1-三苯甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(15mg，0.02mmol)溶液。于25℃搅拌得到的溶液45分钟。此时，用三乙基硅烷(0.003mL，0.02mmol)处理反应混合物。于25℃搅拌该溶液5分钟，然后真空浓缩。得到的剩余物通过HPLC(20-90％乙腈/水(在两种溶剂中，0.075％三氟乙酸)30分钟)纯化。冷冻干燥含有所需要产物的部分，得到1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；与三氟-乙酸的化合物(4.5mg，40％)，为白色，松软的固体：EI-HRMSm/e，C26H25N8O3F(M+)的计算值为516.2033，实测值为516.2027。
实施例67
1H-咪唑-4-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；与三氟乙酸的化合物
步骤1：1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯的制备
用三乙胺(2.2mL，15.86mmol)和三苯基甲基氯(2.43g，8.72mmol)处理在25℃的N，N-二甲基甲酰胺中的1H-咪唑-4-羧酸甲酯(1.0g，7.93mmol)溶液。于25℃搅拌反应混合物8小时，然后真空浓缩。用乙酸乙酯稀释剩余物，然后用水、1N盐酸水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50∶50乙酸乙酯/石油醚)，得到1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(2.88g，98.6％)，为白色泡沫：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 7.56(s，1H)，7.47(m，10H)，7.09(m，6H)，3.69(s，3H)。
步骤2：1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧酸的制备
用1N氢氧化钠水溶液(13.8mL，13.8mmol)处理在25℃的甲醇(50mL)中的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(1.75g，4.60mmol)溶液。于25℃搅拌反应混合物18小时，然后加热至50℃ 1.5小时。此时，将反应混合物冷却至25℃，且用水(150mL)稀释。用1N的盐酸水溶液处理，使水层为pH＝1，然后用乙酸乙酯(250mL)稀释。通过过滤收集得到的沉淀产品用乙酸乙酯(1×150mL)萃取滤出液。然后，用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机物，用硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。合并两批产物，得到1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧酸(1.55g，95.1％)，为白色固体。LR-MS：C23H18N2O2(M+H)+在m/z＝355。
步骤3：1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧酸(4-{[6-氨基-1-丁基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-酰胺的制备
用1-羟基苯并三唑水合物(25.4mg，0.19mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(71mg，0.19mmol)处理在25℃的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧酸(67mg，0.19mmol)的溶液。将该溶液冷却至0℃，然后用N-[6-氨基-1-丁基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-2-(4-氨基-苯基)-乙酰胺盐酸盐(81.5mg，0.17mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.85mmol)处理。于0℃搅拌反应混合物1小时，然后于25℃搅拌4小时。此时，真空浓缩反应混合物。将剩余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，且用饱和碳酸氢钠水溶液(1×25mL)洗涤。然后，通过过滤除去一些残余的固体。用饱和氯化钠水溶液洗涤滤出液。通过硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩，得到1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧酸(4-{[6-氨基-1-丁基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-酰胺(147mg，定量)，为淡黄色泡沫。LR-MS：C23H18N2O2(M-H)+在m/z＝353。
步骤4：1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺的制备
用10％氢氧化钠水溶液(1.06mL，0.26mmol)处理在25℃的甲醇(2.0mL)中的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧酸(4-{[6-氨基-1-丁基-3-(2-氟-苄基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-酰胺(68.5mg，0.09mmol)溶液。然后将反应混合物升温至50℃ 1小时。此时，加入另外的甲醇(1.0mL)。使反应物在50℃继续反应2.5小时。此时，用3N盐酸水溶液(0.88mL)处理反应混合物，且搅拌10分钟。通过过滤收集得到的固体，用水洗涤，且真空干燥，得到1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(46.6mg，69.6％)：EI-HRMS m/e，C46H40N7O3F(M+)的计算值为757.3177，实测值为757.3160。
步骤5：1H-咪唑-4-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；与三氟乙酸的化合物的制备
用三氟乙酸(1.0mL)处理在25℃的二氯甲烷(1.0mL)中的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(46mg，0.06mmo1)溶液。于25℃搅拌反应物30分钟。此时，用三乙基硅烷(20μL，0.12mmol)处理反应混合物，然后真空浓缩。得到的剩余物通过HPLC(20-95％乙腈/水(在两种溶剂中，0.075％三氟乙酸)20分钟)纯化。冷冻干燥含有所需要产物的部分，得到1H-咪唑-4-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；与三氟乙酸的化合物(27.8mg，74％)，为白色固体：EI-HRMS m/e，C27H26N7O3F(M+)的计算值为515.2081，实测值为515.2083。
实施例68
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺
向在吡啶(1mL)中的8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(如实施例72中所述制备)溶液中，加入3，4-二甲氧基-苯甲酰氯(Aldrich)(13mg，0.06mmol)。于室温搅拌反应混合物1小时，然后在减压下浓缩。通过反相HPLC纯化剩余物，得到所述的产物。LCMS，m/z(M+H)＝586.33。
实施例69
3-氯-4-(丙烷-2-磺酰基)-噻吩-2-羧酸{4-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
该化合物由类似于实施例68中所述的方法制备，不同之处在于用3-氯-4-(丙烷-2-磺酰基)-噻吩-2-碳酰氯(Maybridge International)代替3，4-二甲氧基-苯甲酰氯。LCMS，m/z(M+H)＝671.99。
实施例70
1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
步骤1：1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备
用在四氢呋喃(10mL)中的1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g，10.7mmol)溶液处理在冷却至0℃的四氢呋喃(35mL)中的氢化钠(3.24g，12.84mmol)的混合物。将反应混合物升温至25℃且于25℃搅拌1小时。此时，用甲基碘(1.0mL，16.05mmol)处理反应混合物，然后于25℃搅拌18小时。然后将反应混合物冷却至0℃，且用饱和氯化铵水溶液处理。用乙酸乙酯(150mL)稀释得到的混合物。用水(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤该溶液，用硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，得到1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.48g，89.7％)，为黄色油：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 8.27(s，1H)，7.80(s，1H)，4.18(q，J＝7.32Hz，2H)，3.84(s，3H)，1.24(t，J＝6.96Hz，3H)。
步骤2：1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备
用1N氢氧化钠水溶液(9.3mL，9.3mmol)处理在冷却至0℃的乙醇中的1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(480mg，3.1mmol)溶液。于25℃搅拌反应混合物18小时。此时，真空浓缩反应混合物，然后用1N盐酸水溶液酸化至pH＝2。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取产物。用饱和氯化钠水溶液(1×25mL)洗涤有机物，用硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，得到1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(293mg，74.6％)，为白色固体：EI-HRMS m/e，C5H6N2O2(M+)的计算值为126.0429，实测值为126.0429。
步骤3：1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺的制备
用1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(15mg，0.12mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(49.7mg，0.13mmol)和N，N-二异丙基乙胺(62μL，0.36mmol)的溶液处理在25℃的N，N-二甲基甲酰胺中的8-(4-氨基-苄基)-3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(50mg，0.12mmol)溶液。于25℃搅拌得到的溶液18小时。此时，真空浓缩反应混合物。将剩余物溶解于氯仿中，然后用1N的盐酸水溶液(1×10mL)和饱和氯化钠水溶液(1×10mL)洗涤。通过硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，5∶95甲醇/二氯甲烷)，得到1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(13.5mg，21.5％)，为茶色固体：EI-HRMS m/e，C28H26N7O3(M+)的计算值为527.2081，实测值为527.2083。
实施例71
N-4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-二甲基氨基-乙酰胺；与三氟乙酸的化合物
用二甲基氨基-乙酸(11mg，0.11mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(25mg，0.12mmol)和N，N-二异丙基乙胺(56μL，0.32mmol)处理在25℃的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的8-(4-氨基-苄基)-3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(45mg，0.11mmol)溶液。于25℃搅拌得到的溶液48小时。此时，真空浓缩反应混合物。将剩余物溶解于氯仿中，然后用饱和氯化钠水溶液(1×10mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩。得到的剩余物通过HPLC(15-60％乙腈/水/0.075％三氟乙酸)30分钟)纯化。合并含有所需要产物的部分，且真空浓缩。用二氯甲烷(100mL)稀释得到的剩余物，且用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤。用二氯甲烷(1×50mL)再次萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机物，过滤且真空浓缩。真空干燥得到的固体24小时，得到N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-二甲基氨基-乙酰胺(24mg，44.3％)，为米色固体。LR-MS：C27H29FN6O3(M+H)+在m/z＝505。
实施例72
{4-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-脲
该化合物根据路线5、6和11所示的路线制备。
步骤1：1-丁基-3-(2-氟苄基)-6-[2-(4-硝基-苯基)-乙氨基]-1H-嘧啶-2，4-二酮的制备
该化合物由1-丁基-6-氯-3-(2-氟苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮，根据类似于实施例11(方法2)中所述的方法制备，不同之处在于，用2-(4-硝基-苯基)-乙胺盐酸盐代替N-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-乙酰胺。
于75℃，将在N-甲基-吡咯烷-2-酮(200mL)中的2-(4-硝基-苯基)-乙胺盐酸盐(Fluka)(7.85g，38.7mmol)、1-丁基-6-氯-3-(2-氟苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(8.0g，25.8mmol)和三乙胺(10.7mL，77mmol)混合物搅拌16小时。然后将反应混合物与水混合，且用乙酸乙酯(3×)萃取。干燥(硫酸镁)合并的乙酸乙酯层，且浓缩。通过柱色谱，得到1-丁基-3-(2-氟苄基)-6-[2-(4-硝基-苯基)-乙氨基]-1H-嘧啶-2，4-二酮(4.7g，41％)，为固体。1NMR(CDCl3，200MHz)δH0.84(t，3H)，1.11-1.50(m，4H)，3.10(t，2H)，3.48(m，2H)，3.70(t，2H)，4.36(t，1H)，4.94(t，1H)，5.20(s，2H)，6.95-7.10(m，2H)，7.17-7.30(m，2H)，7.39(d，2H)，8.20(d，2H)。
步骤2：3-丁基-1-(2-氟苄基)-8-(4-硝基-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮的制备
将1-丁基-3-(2-氟苄基)-6-[2-(4-硝基-苯基)-乙氨基]-1H-嘧啶-2，4-二酮(2.3g，5.2mmol)溶解于乙醇(20mL)中，且用亚硝酸异戊酯(Aldrich)(3.6ml，26mmol)处理。向反应混合物中加入浓盐酸水溶液(1mL)。于23℃搅拌反应混合物40分钟。减压下除去乙醇，且用二乙醚洗涤剩余物。然后，将固体剩余物溶解于正丁醇(15mL)中，且回流混合物30分钟，冷却至室温后，通过过滤收集，分离出1-丁基-3-(2-氟苄基)-6-[2-(4-硝基-苯基)-乙氨基]-1H-嘧啶-2，4-二酮，为淡黄色晶体(1.91g，81％)。LCMS，m/z(M+H)＝452.24。
步骤3：8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮的制备
将1-丁基-3-(2-氟苄基)-6-[2-(4-硝基-苯基)-乙氨基]-1H-嘧啶-2，4-二酮(2.0g，4.46mmol)溶解于甲醇(100mL)中，并且用锌粉(<10μm，Aldrich；2.91g)处理，然后加入在水(50mL)中的氯化铵(5.96g，112mmol)溶液。于室温搅拌反应混合物3小时。然后通过C盐垫过滤反应混合物。浓缩滤出液，以除去甲醇，并且用乙酸乙酯(3×)萃取剩余的水溶液。用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(硫酸钠)且真空浓缩，得到8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，为淡黄色固体(1.64g，87％)。LCMS，m/z(M+H)＝422.18。
步骤4：{4-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-脲的制备
将8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(25mg，0.06mmol)溶解于95:5二氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并且用异氰酸三甲基甲硅烷基酯(Aldrich)(47μl，0.3mmol)处理。于室温搅拌反应混合物18小时。然后在减压下浓缩反应混合物，并且通过反相HPLC纯化剩余物，提供所需要的产物。LCMS，m/z(M+H)＝464.98。
实施例73
1-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲
该化合物由类似于实施例72中所述的方法制备，不同之处在于用环丙基甲基溴(Lancaster)代替1-碘丁烷和2，6-二氯-4-异氰酸根合-吡啶(Maybridge International)，且在用二异丙基乙胺(1.3当量)代替异氰酸三甲基甲硅烷基酯的存在下。LCMS，m/z(M+H)＝608.08。
实施例74
1-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-脲
该化合物由类似于实施例72中所述的方法制备，不同之处在于用4-异氰酸根合-3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑(Chembridge)代替2，6-二氯-4-异氰酸根合-吡啶。LCMS，m/z(M+H)＝633.22。
实施例75
8-[4-(4-叔丁氧基甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-苄基]-3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
该化合物由路线12所示的方法制备。
将8-(4-氨基-苄基)-3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(100mg，0.24mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，且用2S-3-叔丁氧基-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丙酸(Bachem)(96mg，0.25mmol)、苯并三唑-1-基氧基-三-吡咯烷子基(pyrrolidino)鏻六氟磷酸盐(Advanced Chemtech)(248mg，0.48mmol)和二异丙基乙胺(131μL，0.75mmol)处理。于23℃搅拌反应物3小时，然后与水混合，且用乙酸乙酯(3×)萃取。然后，干燥(硫酸钠)合并的乙酸乙酯层，且真空浓缩至干燥。将得到的剩余物溶解于在二氯甲烷(5mL)中的20％哌嗪中，且于室温搅拌1小时。将反应混合物与水混合，且用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸钠)且浓缩有机溶液。通过硅胶色谱，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到纯的α-氨基酰胺中间产物，将其加入至在二氯甲烷(2mL)中的二-咪唑-1-基-甲酮(Aldrich)(40mg，0.24mmol)和二异丙基乙胺(76μl，0.44mmol)的溶液中。于室温搅拌该反应混合物3小时，然后在氮气的蒸气中浓缩。通过反相HPLC纯化干燥的混合物，得到产物。LCMS，m/z(M+H)＝589.20。
[8-(4-氨基-苄基)-3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮通过类似于实施例71中所述的方法制备，不同之处在于，用6-氯-1-环丙基甲基-3-(2-氟苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮代替1-丁基-6-氯-3-(2-氟苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮。6-氯-1-环丙基甲基-3-(2-氟苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮由类似于实施例11(方法2)中所述的方法制备，不同之处在于，用环丙基甲基溴代替丁基碘。]
实施例76
3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-8-[4-(4-(S)-羟甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-苄基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
用三氟乙酸(2mL)处理8-[4-(4-叔丁氧基甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-苄基]-3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。于室温搅拌2小时后，浓缩反应混合物，且通过反相HPLC纯化剩余物。LCMS，m/z(M+H)＝533.12。
实施例77
N-{3-乙酰氨基-4-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
该化合物由类似于实施例11中所述的方法制备，不同之处在于用(2，4-双-乙酰氨基-苯基)-乙酸代替4-乙酰氨基-苯基乙酸。MS，m/z(M+H)＝521.2307。
[由2，4-二硝基苯基乙酸，在2:1甲醇/水中，用10当量锌粉(<10μm颗粒尺寸)和15当量的氯化铵还原硝基，接着在20:1乙腈/水中，用乙酸酐酰化，来制备(2，4-双-乙酰氨基-苯基)-乙酸。]
实施例78
N-{5-氨基-2-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺
由N-{3-乙酰氨基-4-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙酰胺与20％氢氧化钾水溶液通过回流来制备。该产物用92:8氯仿/甲醇洗脱的硅胶色谱纯化。MS，m/z(M+)＝478.2132。
实施例79
6-乙酰氨基-吡啶-2-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
该化合物根据路线13中所示的路线制备。
步骤1：3-环丙基甲基-8-[4-(甲基-氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮的制备
向在四氢呋喃(四氢呋喃)(500mL)中的10％碳载钯(0.50g)的悬浮液中，加入3-环丙基甲基-8-[4-氨基苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(根据实施例63中所述制备)(2.10g，5.00mmol)和37％甲醛水溶液(237μL，8.5mmol)。在1大气压和室温的氢气气氛下，将该混合物振荡63小时。通过C盐过滤除去催化剂，用四氢呋喃和甲醇洗涤过滤器垫。真空浓缩合并的滤出液，且通过用1:2己烷/乙酸乙酯洗脱的硅胶色谱纯化剩余物。浓缩适宜的部分，得到产物，为无色固体(1.40g，65％)。MS，m/z(M+H)＝434。
步骤2：6-乙酰氨基-吡啶-2-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺的制备
将N-乙酰基-6-氨基-吡啶-2-羧酸(12.4mg，0.069mmol)放置入烧瓶中，且加入无水二氯甲烷(1mL)。在冰-水浴中搅拌得到的悬浮液，且加入PPh3(18.5mg，0.071mmol)，接着加入N-氯琥珀酰亚胺(8.9mg，0.067mmol)。在冷却浴中搅拌该混合物半小时，然后移走冷却浴。于室温搅拌15分钟后，加入3-环丙基甲基-8-[4-(甲氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮(57.7mg，0.131mmol)。然后，于室温搅拌反应混合物48小时。过滤出固体，用二氯甲烷洗涤，用二氯甲烷(20mL)稀释滤出液，并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，干燥且浓缩，得到55.6mg黄色泡沫。通过用96:4氯仿/甲醇洗脱的硅胶色谱纯化产物，得到回收的原料和所示的产物(6.6mg)。MS，m/z(M+)＝618.2237。
[用乙酸酐酰化2-氨基-6-甲基吡啶，接着用高锰酸钾氧化来制备N-乙酰基-6-氨基-吡啶-2-羧酸。]
实施例80
[4-({4-[3-环丙基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-氨基甲酰基)-苄基]-氨基甲酸苄酯
该化合物由类似于实施例79中所述的方法制备，不同之处在于，用N-苄氧基羰基(carbobenzyloxycarbonyl)-4-氨基甲基苯甲酸代替N-乙酰基-6-氨基-2-吡啶羧酸，加入0.62当量3-环丙基甲基-8-[4-(甲氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮和0.68当量的4-二甲氨基吡啶作为最终试剂。使用95∶5氯仿/甲醇洗脱的硅胶色谱纯化产物，接着从乙腈中结晶。MS，观察m/z(M+H)＝701.3且m/z(M-H)＝699.4。
[根据如在Ber.1932，65，1192中所报道的M.Bergmann等的一般方法，由4-氨基甲基苯甲酸(Aldrich)制备N-苄氧基羰基-4-氨基甲基苯甲酸。]
实施例81
4-氨甲基-N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-苯甲酰胺；与三氟乙酸的化合物
该化合物通过在53psi氢气气氛中，使用在无水乙醇中的10％碳载钯，由[4-({4-[3-环丙基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-氨基甲酰基)-苄基]-氨基甲酸苄酯氢解制备。通过反相HPLC分离出两种产物。洗脱的第一种产物是4-氨甲基-N-{4-[3环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]苯基}-N-甲基苯甲酰胺，其作为三氟乙酸盐而被离析出来。MS，m/z(M+H)＝567.3。
实施例82
4-氨甲基-N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]苯基-4-乙基氨基甲基-N-甲基苯甲酰胺；与三氟乙酸的化合物
该化合物根据实施例81中所述的方法制备。通过反相HPLC分离出两种产物。洗脱的第二种产物是4-氨甲基-N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]苯基-4-乙基氨甲基-N-甲基苯甲酰胺，其作为三氟乙酸盐而被离析出来。MS，m/z(M+H)＝595.3。
实施例83
[({4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]苯基}-甲基-氨基甲酰基)-苯基-甲基]-氨基甲酸苄酯
该化合物由类似于实施例79中所述的方法制备，不同之处在于，用商购的N-苄氧基羰基-D，L-苯基甘氨酸代替N-乙酰基-6-氨基-2-吡啶羧酸。只用0.67当量的3-环丙基甲基-8-[4-(甲氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮进行反应，并且加入0.74当量的4-二甲基氨基吡啶作为最终试剂。该产物通过用97∶3氯仿/甲醇洗脱的硅胶色谱纯化。MS，m/z(M+H)＝701.4。
实施例84
2-氨基-N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
该化合物由类似于实施例81所述的方法制备，不同之处在于，用({4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]苯基}-甲基-氨基甲酰基)-苯基-甲基]-氨基甲酸苄酯代替[4-({4-[3-环丙基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-氨基甲酰基)-苄基]-氨基甲酸苄酯。该产物用92∶8氯仿/甲醇洗脱的硅胶色谱纯化。MS，m/z(M+)＝567.2496。
实施例85
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-5，N-二甲基-烟酰胺
该化合物由类似于实施例79中所述的方法制备，不同之处在于，用5-甲基烟酸(Lancaster)代替N-乙酰基-6-氨基-2-吡啶羧酸，并且使用2当量的3-环丙基甲基-8-[4-(甲氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮。该产物用96:4氯仿/甲醇洗脱的硅胶色谱纯化。MS，m/z(M+)＝553.2365。
实施例86
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6，N-二甲基-烟酰胺
该化合物由类似于实施例79中所述的方法制备，不同之处在于，用商购的6-甲基烟酸代替N-乙酰基-6-氨基-2-吡啶羧酸。用0.54当量的3-环丙基甲基-8-[4-(甲氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮进行反应，并且向反应混合物中加入1.2当量的三乙胺作为最终试剂。该产物用95:5氯仿/甲醇洗脱的硅胶色谱纯化，接着用乙腈结晶。MS，m/z(M+)＝553.2365。
实施例87
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6，N-二甲基-烟酰胺
该化合物由路线4和13所示的方法制备。
步骤1：8-(4-氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮的制备
该化合物由类似于实施例11(方法1)中所述的方法制备，不同之处在于，用[4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯基]-乙酸(采用如在J.Amer.Chem.Soc.1991，113，291中所述的K.D.Janda等的方法制备)代替(4-乙酰氨基-苯基)-乙酸。得到来自于1H-嘧啶-2，4-二酮的1位单烷基化和1H-嘧啶-2，4-二酮的1位双烷基化的产物与乙酰苯氨氮的混合物。当将该化合物的混合物在用来进行环化转变为黄嘌呤的条件下直接处理时，所述的三氟乙酰基通过水解除去。得到8-(氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和3-丁基-8-(4-丁氨基-苄基)-1-(2氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮的2:1混合物，其通过硅胶色谱，用96:4氯仿/甲醇洗脱而分离。MS，rm/z(M+)＝421.1914。
步骤2：3-丁基-8-[4-(甲氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮的制备
该化合物由类似于实施例79(步骤1)中所述的方法制备，不同之处在于，用3-丁基-8-[4-氨基苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮代替3-环丙基甲基-8-[4-氨基苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。通过硅胶色谱，用98∶2氯仿/甲醇洗脱，从大量的二甲基副产物中分离出单甲基产物。该物质在没有进一步纯化的条件下使用。
步骤3：N-{4-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6，N-二甲基-烟酰胺的制备
该化合物由类似于实施例86中所述的方法制备，不同之处在于，用3-丁基-8-[4-(甲基-氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮代替3-环丙基甲基-8-[4-(甲基-氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，并且向反应混合物中加入过量的三乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶作为最终试剂。该产物用4:1乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱纯化。MS，m/z(M+)＝553.3。
实施例88
N-{4-[3-环丁基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6，N-二甲基-烟酰胺
该化合物由路线4和13所示的方法制备。
步骤1：8-(4-氨基-苄基)-3-环丁基甲基-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮的制备
该化合物由类似于实施例87(步骤1)中所述的方法制备，不同之处在于，用环丁基甲基溴(Aldrich)代替丁基溴。得到来自于1H-嘧啶-2，4-二酮的1位单烷基化和1H-嘧啶-2，4-二酮的1位双烷基化的产物与乙酰苯氨氮的混合物。当将该化合物的混合物在用来进行环化转变为黄嘌呤的条件下直接进行处理时，所述的三氟乙酰基通过水解除去。得到8-(4-氨基-苄基)-3-环丁基甲基-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和3-环丁基甲基-8-[4-(环丁基甲基-氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮的4:1混合物，其通过硅胶色谱，用5:2乙酸乙酯/己烷洗脱而分离。MS，m/z(M+)＝434.1990。
步骤2：3-环丁基甲基-1-(2-氟苄基)-8-(4-甲氨基-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮的制备
该化合物由类似于实施例87(步骤2)中所述的方法制备，不同之处在于，用8-(4-氨基-苄基)-3-环丁基甲基-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮代替3-丁基-8-[4-氨基苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。通过硅胶色谱，用98:2氯仿/甲醇洗脱，从大量的二甲基副产物中分离出单甲基产物。该物质在没有进一步纯化的条件下使用。1H NMR(DMSO-d6)δH1.70-1.91(m，6H)，2.61(d，3H)，2.73(m，1H)，3.86(s，2H)，4.01(d，2H)，5.09(s，2H)，5.49(q，1H ex)，6.45(d，2H)，7.01(d，2H)，6.95-7.29(m，4H)，13.33(s，1H ex)。
步骤3：N-{4-[3-环丁基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6，N-二甲基-烟酰胺的制备
该化合物由类似于实施例86中所述的方法制备，不同之处在于，用3-环丁基甲基-1-(2-氟苄基)-8-(4-甲氨基-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮代替3-环丙基甲基-8-[4-(甲基-氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，并且向反应混合物中加入过量的三乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶作为最终试剂。该产物用96:4氯仿/甲醇洗脱的硅胶色谱纯化。MS，m/z(M+)＝567.2511。
实施例89
2-乙酰氨基-N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4，6，N-三甲基-烟酰胺
该化合物由类似于实施例79中所述的方法制备，不同之处在于，用2-乙酰氨基-4，6-二甲基烟酸代替N-乙酰基-6-氨基-2-吡啶羧酸，用1当量的3-环丙基甲基-8-[4-(甲氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮进行反应，并且向反应混合物中加入过量的三乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶作为最终试剂。该产物用93:7氯仿/甲醇洗脱的硅胶色谱纯化。MS，m/z(M+)＝624.4且m/z(M-)＝622.5。
[由2-氨基-4，6-二甲基-烟酸；盐酸(Acros)，通过用2当量的乙酸酐和24当量的碳酸钠，在0℃的含少量水的乙腈中处理2小时，来制备2-乙酰氨基-4，6-二甲基烟酸。该产物在乙酸乙酯和水之间分配，用0.1M盐酸水溶液，盐水洗涤乙酸乙酯萃取液，干燥且真空浓缩，得到无色固体，其在没有进一步纯化的条件下使用。]
实施例90
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，6-二甲氧基-N-甲基-烟酰胺
该化合物由类似于实施例79中所述的方法制备，不同之处在于，用2，6-二甲氧基烟酸(Aldrich)代替N-乙酰基-6-氨基-2-吡啶羧酸，用1当量的3-环丙基甲基-8-[4-(甲氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮进行反应，并且向反应混合物中加入过量的三乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶作为最终试剂。该产物用9:1乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱纯化，接着从乙腈中结晶。MS，m/z(M+)＝599.2417。
实施例91
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-2-吡啶-3-基-乙酰胺
该化合物由类似于实施例79中所述的方法制备，不同之处在于，用商购的3-吡啶基乙酸代替N-乙酰基-6-氨基-2-吡啶羧酸，用0.69当量的3-环丙基甲基-8-[4-(甲氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮进行反应，并且向反应混合物中加入0.78当量的三乙胺作为最终试剂。该产物用93:7氯仿/甲醇洗脱的硅胶色谱纯化，接着从乙腈中结晶。MS，m/z(M+)＝553.2364。
实施例92
6-氰基-N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-烟酰胺
该化合物由类似于实施例79中所述的方法制备，不同之处在于，用6-氰基烟酸(Lancaster)代替N-乙酰基-6-氨基-2-吡啶羧酸，用0.66当量的3-环丙基甲基-8-[4-(甲氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮进行反应，并且向反应混合物中加入0.68当量的4-二甲基氨基吡啶作为最终试剂。该产物用5:95己烷/乙酸乙酯洗脱的硅胶色谱纯化，接着从乙腈中结晶。MS，m/z(M+)＝564.2161。
实施例93
2-氨基-N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-烟酰胺
该化合物由类似于实施例79中所述的方法制备，不同之处在于，用2-乙酰氨基-烟酸代替N-乙酰基-6-氨基-吡啶-2-羧酸。未得到所期望的2-乙酰氨基-N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-烟酰胺。该反应混合物用9:1二氯甲烷/甲醇洗脱的硅胶色谱纯化，从乙腈/水(4％)中冷冻干燥后，得到所述的产物，为淡黄色固体。MS，m/z(M+H)＝554.2317。
[根据如在美国专利3，415，835中所述的A.Stempel和L.H.Sternbach方法制备2-乙酰氨基-烟酸。]
实施例94
6-氨基-N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-烟酰胺
该化合物由类似于实施例79中所述的方法制备，不同之处在于，用6-叔丁氧基羰基氨基-烟酸代替N-乙酰基-6-氨基-2-吡啶羧酸。在采用标准的后处理方法后，Boc-衍生物用98:2乙酸乙酯/甲醇(95％)洗脱的硅胶色谱纯化。在氩气气氛下，将Boc-衍生物在对-二噁烷中的4M氯化氢中回流3小时。然后，将反应混合物冷却至环境温度且真空浓缩至干燥。用0.1M的氢氧化钠水溶液中和剩余物，且用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸钠)有机萃取液且真空浓缩。通过用97:3二氯甲烷/甲醇洗脱的二氧化硅色谱纯化，得到所述的产物，为无色固体(53％)。MS，m/z(M+H)＝554.2313。
[通过如下3步由6-氨基烟酸制备6-叔丁氧基羰基氨基-烟酸：(i)用溶解于甲醇中的氯化氢形成甲基酯(66％)，(ii)根据如在Tetrahedron Lett.1994，35(48)，9003中所述的T.A.Kelly等的一般方法，用Boc-酐和六甲基二硅氮化钠(sodium hexamethyldisilazide)对伯胺进行Boc-保护(72％)，和(iii)用在四氢呋喃中的3M氢氧化锂水溶液皂化所述的甲基酯(86％)。]
实施例95
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，N-二甲基-烟酰胺
该化合物由类似于实施例79中所述的方法制备，不同之处在于，用2-甲基烟酸(Aldrich)代替N-乙酰基-6-氨基-2-吡啶羧酸，用N-溴琥珀酰亚胺代替N-氯琥珀酰亚胺，用0.66当量的3-环丙基甲基-8-[4-(甲氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮进行反应，且向反应混合物中加入1当量三乙胺作为最终试剂。通过用95:5乙酸乙酯/甲醇洗脱的二氧化硅色谱纯化，得到产物，为淡褐色固体(34％)。MS，M+H)＝553.2361。
实施例96
嘧啶-5-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
该化合物由类似于实施例79中所述的方法制备，不同之处在于，用嘧啶-5-羧酸代替N-乙酰基-6-氨基-2-吡啶羧酸，用0.75当量3-环丙基甲基-8-[4-(甲氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮进行反应，且向反应混合物中加入1.5当量4-二甲基氨基吡啶作为最终试剂。通过用94∶6乙酸乙酯/甲醇洗脱的二氧化硅色谱纯化，接着用热乙腈研磨，得到产物，为无色固体(72％)。MS，m/z(M+H)＝540.2161。
[通过2步法，由5-溴嘧啶(Aldrich)制备嘧啶-5-羧酸，即通过(i)在60psi压力和85℃的无水乙醇中，用双(三苯膦)二氯化钯、三乙胺和一氧化碳反应17小时，形成乙基酯{类似于由J.R.Young等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10(15)，1723中所述的形成甲基酯的方法}，和(ii)用在四氢呋喃中的2M氢氧化锂水溶液皂化所述的乙基酯。]
实施例97
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-烟酰胺
该化合物由类似于实施例95中所述的方法制备，不同之处在于，用烟酸(Aldrich)代替2-甲基烟酸。通过用97:3乙酸乙酯/甲醇洗脱的二氧化硅色谱纯化，得到产物，为淡褐色固体(79％)。MS，m/z(M+H)＝539.2199。
实施例98
6-乙酰氨基-N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-烟酰胺
该化合物由类似于实施例95中所述的方法制备，不同之处在于，用6-乙酰氨基-烟酸代替2-甲基烟酸，且使用1.2当量黄嘌呤进行反应，其中向反应混合物中加入1.5当量三乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶作为最终试剂。通过用97:3乙酸乙酯/甲醇洗脱的二氧化硅色谱纯化，得到该产物，为无色固体(70％)。MS，m/z(M+H)＝596.2423。
实施例99
吡嗪-2-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
该化合物由类似于实施例95中所述的方法制备，不同之处在于，用吡嗪-2-羧酸(Aldrich)代替2-甲基烟酸，且使用1.2当量黄嘌呤进行反应，其中向反应混合物中加入1.5当量三乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶作为最终试剂。通过用97:3乙酸乙酯/甲醇洗脱的二氧化硅色谱纯化，得到产物，为无色固体(83％)。MS，m/z(M+Na)＝562.1980。
实施例100
N-4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6-羟基-N-甲基-烟酰胺
该化合物由类似于实施例95中所述的方法制备，不同之处在于，用6-羟基烟酸(Aldrich)代替2-甲基烟酸，且用N-溴琥珀酰亚胺代替N-氯琥珀酰亚胺。通过用9:1氯仿/甲醇洗脱的二氧化硅色谱纯化，得到产物，为淡绿色固体(23％)。MS，m/z(M+H)＝555.2155。
实施例101
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-羟基-N-甲基-烟酰胺
该化合物由类似于实施例95中所述的方法制备，不同之处在于，用2-羟基烟酸(Aldrich)代替2-甲基烟酸，且用N-溴琥珀酰亚胺代替N-氯琥珀酰亚胺，且使用0.67当量黄嘌呤进行反应，其中向反应混合物中加入1当量三乙胺作为最终试剂。通过用9:1氯仿/甲醇洗脱的二氧化硅色谱纯化，得到产物，为米色固体(51％)。
MS，m/z(M+H)＝555.2158。
实施例102
1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
用三苯膦(145mg，0.55mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(74mg，0.55mmol)处理在0℃的二氯甲烷(2.5mL)中的1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸(71mg，0.46mmol)的混合物。于0℃搅拌该混合物30分钟，然后升温至25℃ 10分钟。此时，用在二氯甲烷(2.5mL)中的3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-8-(4-甲氨基-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(400mg，0.92mmol)溶液处理反应混合物。于25℃搅拌反应混合物24小时。此时，用二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物，然后，用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)洗涤。用二氯甲烷(2×50mL)再次萃取水层。通过硫酸镁干燥合并的有机物，过滤且真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，3:97甲醇/二氯甲烷)，得到不纯的产物。通过HPLC(15-60％乙腈/水(0.075％三氟乙酸在两种溶剂中)40分钟)纯化得到的剩余物。合并含有所需要产物的部分，且真空浓缩。用二氯甲烷(50mL)稀释得到的剩余物，且用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。用二氯甲烷(2×50mL)再次萃取水层。合并有机层并用硫酸镁干燥，过滤且减压下浓缩。真空干燥得到的固体24小时，得到1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(169mg，65％)，为白色固体：(ES)+-HRMS m/e，C31H32N7O3F(M+H)+的计算值为570.2623，实测值为570.2619。
实施例103
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-2-氧代-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酰胺
步骤1：氧代-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酸的制备
用草酰氯(7.0mL)处理冷却至0℃的1，3，5-三甲基-1H-吡唑(630mg，5.71mmol)。然后，将反应混合物升温至25℃，再加热回流4小时。此时，将反应混合物冷却至25℃，且于25℃搅拌24小时。此时，通过蒸馏除去过量的草酰氯。将得到的剩余物冷却至0℃，且用冰/水(15mL)处理。用4小时的时间将混合物慢慢地升温至25℃。此时，通过过滤收集得到的固体，用水洗涤，且真空干燥，得到氧代-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酸(700mg，70％)，为褐色固体。LR-MS:C8H10N2O3(M-H)+在m/z＝181。
步骤2：N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-IH-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-2-氧代-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酰胺的制备
用三苯膦(145mg，0.55mmol)处理在25℃二氯甲烷(4.0mL)中的氧代-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-乙酸(134mg，0.87mmol)的混合物。将反应冷却至0℃，且用N-氯琥珀酰亚胺(74mg，0.55mmol)处理。于0℃搅拌该混合物30分钟，然后升温至25℃ 20分钟。此时，用3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-8-(4-甲氨基-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(290mg，0.69mmol)和三乙胺(0.23mL，1.67mmol)处理反应混合物。于25℃搅拌反应混合物24小时。此时，用二氯甲烷稀释反应混合物，然后用1N盐酸水溶液(2×50mL)、接着用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，2:98甲醇/二氯甲烷)，得到不纯的产物。通过HPLC(15-60％乙腈/水(0.075％三氟乙酸在两种溶剂中)40分钟)纯化得到的剩余物。合并含有所需要产物的部分，且真空浓缩。用二氯甲烷(50mL)稀释得到的剩余物，且用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩。真空干燥得到的固体24小时，得到N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-2-氧代-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酰胺(183mg，45.8％)，为白色固体：(ES)+-HRMS m/e，C32H32N7O4F(M+H)+的计算值为598.2573，实测值为598.2578。
实施例104
3-氯-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
用三苯膦(72mg，0.28mmol)处理在25℃二氯甲烷(2.0mL)中的5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(40mg，0.231mmol)混合物。将反应混合物冷却至0℃，然后用N-氯琥珀酰亚胺(37mg，0.28mmol)处理。于0℃搅拌该混合物5分钟，然后升温至25℃ 15分钟。此时，用3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-8-(4-甲氨基-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(100mg，0.23mmol)和三乙胺(0.04mL，0.28mmol)处理反应混合物。于25℃搅拌该混合物24小时。此时，用二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物，然后用1N盐酸水溶液(1×50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1:99甲醇/二氯甲烷)，得到5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(54mg，48％)，为白色固体。LR-MS:C30H29ClFN7O3(M+H)+在m/z＝590。
实施例105
2，4-二甲基-噻唑-5-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
用三苯膦(33mg，0.13mmol)处理在25℃二氯甲烷(3.0mL)中的2，4-二甲基-噻唑-5-羧酸(18.1mg，0.11mmol)混合物。将反应混合物冷却至0℃，且用N-氯琥珀酰亚胺(19.9mg，0.15mmol)处理。于0℃搅拌该混合物20分钟，然后升温至25℃ 20分钟。此时，用N-氯琥珀酰亚胺(5.0mg，0.04mmol)和3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-8-(4-甲氨基-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(100mg，0.23mmol)处理反应混合物，且于25℃搅拌2天。此时，用二氯甲烷(100mL)稀释反应混合物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(1×20mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，5:95甲醇/二氯甲烷)，得到不纯的产物。通过HPLC(15-60％乙腈/水(0.075％三氟乙酸在两种溶剂中)40分钟)纯化得到的剩余物。合并含有所需要产物的部分，且真空浓缩。用氯仿(100mL)稀释得到的剩余物，且用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤。用氯仿(1×50mL)再次萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机物，过滤且真空浓缩。真空干燥得到的固体24小时，得到2，4-二甲基-噻唑-5-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(30.2mg，45.8％)，为白色固体：EI-HRMS m/e，C30H29N6O3FS(M+H)+的计算值为573.2079，实测值为573.2083。
实施例106
2-氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
步骤1：4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-5-羧酸乙酯的制备
用三乙胺(1.89mL，13.5mmol)和三苯基甲基氯(1.66g，5.94mmol)处理在25℃ N，N-二甲基甲酰胺中的2-氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(1.0g，5.4mmol)混合物。于2℃搅拌反应混合物2天。此时，真空浓缩反应混合物。将剩余物溶解于二氯甲烷(100mL)中，且用1N盐酸水溶液(1×20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×20mL)和饱和氯化钠水溶液(1×20mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩，得到4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-5-羧酸乙酯(2.3g，.定量)。该产物在没有进一步纯化的条件下使用。LR-MS：C26H24N2O2S(M-H)+在m/z＝427。
步骤2：4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-5-羧酸的制备
用1N氢氧化钠水溶液(3.51mL，3.51mmol)处理在25℃乙醇(10mL)中的4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-5-羧酸乙酯(500mg，1.17mmol)混合物。将得到的混合物加热至50℃ 18小时。此时，用另外量的1N氢氧化钠水溶液(3.6mL，3.6mmol)处理反应混合物。于50℃加热该混合物另外8天。此时，用水(100mL)稀释反应混合物，酸化至pH＝5，且用乙酸乙酯处理。通过过滤收集得到的白色固体，且真空干燥。用乙酸乙酯萃取滤出液。用硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩，得到4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-5-羧酸(55.7mg，11.9％)，为白色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 9.09(宽s，1H)，7.22(m，15H)，2.22(s，3H)。
步骤3：4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-5-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺的制备
用三苯膦(36mg，0.14mmol)处理在25℃二氯甲烷(1.0mL)中的4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-5-羧酸(46mg，0.11mmol)混合物。将反应混合物冷却至0℃，且用N-氯琥珀酰亚胺(18mg，0.14mmol)处理。于0℃搅拌该混合物30分钟，然后升温至25℃ 20分钟。此时，用3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-8-(4-甲氨基-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(100mg，0.23mmol)和二氯甲烷(2.5mL)处理反应混合物。于25℃搅拌反应混合物18小时。此时，用另一份三苯膦(36mg，0.14mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(18mg，0.14mmol)处理反应混合物。于25℃搅拌反应混合物1小时。此时，用二氯甲烷(100mL)稀释反应混合物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(1×25mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，80:20乙酸乙酯/石油醚)，得到4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-5-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(75.1mg，80.0％)。该产物在没有进一步纯化或表征的条件下使用。
步骤4：2-氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺的制备
用三氟乙酸(1.0mL)处理在25℃二氯甲烷(1.0mL)中的4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-5-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(74.0mg，0.09mmol)溶液。于25℃搅拌反应混合物1小时。此时，用三乙基硅烷(16μL，0.10mmol)处理反应混合物。真空浓缩反应混合物。通过HPLC(15-60％乙腈/水(0.075％三氟乙酸在两种溶剂中)40分钟)纯化得到的剩余物。合并含有所需要产物的部分，且真空浓缩。用二氯甲烷(100mL)稀释得到的剩余物，且用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤。用二氯甲烷(1×50mL)再次萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机物，过滤且真空浓缩。真空干燥得到的固体24小时，得到2-氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(3.0mg，5.8％)，为白色固体：(ES)+-HRMS m/e，C29H28N7O3SF(M+H)+的计算值为574.2031，实测值为574.2035。
实施例107
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
在Parr装置中，在50psi下，将在二氯甲烷(25mL)和甲醇(25mL)中的5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(81.5mg，0.14mmol)(根据实施例104中所述制备)、10％碳载钯(313mg)和乙酸钠(28.3mg，0.35mmol)的混合物氢化8天。此时，通过C盐垫过滤反应混合物，且用90/10二氯甲烷/甲醇溶液(100mL)洗涤。真空浓缩滤出液。通过HPLC(15-60％乙腈/水(0.075％三氟乙酸在两种溶剂中)40分钟)纯化得到的剩余物。合并含有所需要产物的部分，且真空浓缩。用二氯甲烷(100mL)稀释得到的剩余物，且用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩。真空干燥得到的固体24小时，得到1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(7.0mg，9.1％)，为白色固体：1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ 13.122(宽s，1H)，6.79(m，9H)，6.33(s，1H)，4.76(s，2H)，3.70(s，2H)，3.47(d，J＝6.96Hz，2H)，3.11(s，3H)，2.87(s，3H)，1.75(s，3H)，0.85(宽s，1H)，0.026(m，4H)。
实施例108
4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
用三苯膦(27mg，0.10mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(14mg，0.10mmol)处理在冷却至0℃的二氯甲烷(2.0mL)中的4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸(12mg，0.08mmol)混合物。于0℃搅拌该混合物30分钟，且于25℃搅拌10分钟。此时，用3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-8-(4-甲氨基-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(75mg，0.17mmol)处理反应混合物。然后，于25℃搅拌反应混合物18小时。此时，用二氯甲烷稀释反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机物。用90/10二氯甲烷/甲醇溶液萃取该溶液。用硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩。通过HPLC(15-60％乙腈/水(0.075％三氟乙酸在两种溶剂中)40分钟)纯化得到的剩余物。合并含有所需要产物的部分，且真空浓缩。用二氯甲烷(100mL)稀释得到的剩余物，且用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤。用二氯甲烷(1×50mL)再次萃取水层。通过硫酸镁干燥合并的有机物，过滤且真空浓缩。真空干燥得到的固体24小时，得到4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(7.0mg，14.5％)，为白色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 13.14(宽s，1H)，6.92-6.67(m，8H)，4.75(s，2H)，3.70(s，2H)，3.47(d，J＝7.32Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.26(s，3H)，0.82(m，1H)，0.03(m，4H)。
实施例109
3-甲基-异噁唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
用三苯膦(17mg，0.063mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(10mg，0.074mmol)处理在冷却至0℃的二氯甲烷(1.0mL)中的3-甲基-异噁唑-4-羧酸(7.3mg，0.057mmol)混合物。于0℃搅拌该混合物15分钟，且于25℃搅拌20分钟。此时，用3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-8-(4-甲氨基-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(50mg，0.11mmol)处理反应混合物。然后，于25℃搅拌反应混合物18小时。此时，用二氯甲烷(25mL)稀释反应混合物，且用饱和碳酸氢钠水溶液(1×10mL)洗涤有机物。用硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩。通过HPLC(15-60％乙腈/水(0.075％三氟乙酸在两种溶剂中)40分钟)纯化得到的剩余物。合并含有所需要产物的部分，且真空浓缩。用二氯甲烷(100mL)稀释得到的剩余物，且用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤。用二氯甲烷(1×50mL)再次萃取水层。通过硫酸镁干燥合并的有机物，过滤且真空浓缩。真空干燥得到的固体24小时，得到3-甲基-异噁唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(6.8mg，21.8％)，为米色固体：EI-HRMSm/e，C29H27N6O4(M+)的计算值为，实测值为。
实施例110
3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
用三苯膦(17mg，0.063mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(10mg，0.074mmol)处理在冷却至0℃的二氯甲烷(1.5mL)中的3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸(8.1mg，0.057mmol)混合物。于0℃搅拌该混合物15分钟，且于25℃搅拌20分钟。此时，用3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-8-(4-甲氨基-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(50mg，0.11mmol)处理反应混合物。然后，于25℃搅拌反应混合物18小时。此时，用二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液(1×10mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，2:98甲醇/二氯甲烷)，得到3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(7.4mg，23.2％)，为米色固体。EI-HRMS m/e，C30H29N6O4F(M+)的计算值为556.2234，实测值为556.2229。
实施例111
[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
用三苯膦-聚苯乙烯100-200目(372mg，0.46mmol)处理在25℃二氯甲烷(6mL)中的[1，2，3]噻二唑-4-羧酸(29mg，0.30mmol)混合物。将该混合物冷却至0℃，然后用N-氯琥珀酰亚胺(49mg，0.37mmol)处理。于0℃搅拌该混合物15分钟，且于25℃搅拌15分钟。此时，用3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-8-(4-甲氨基-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(55mg，0.12mmol)和三乙胺(96μL，0.69mmol)处理反应混合物。然后，于25℃搅拌反应混合物3天。此时，过滤反应混合物以除去固体，且用二氯甲烷漂洗。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤滤出液。用硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1:99甲醇/二氯甲烷)，得到[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(17mg，24.7％)。LR-MS：C27H24FN7O3S(M+H)+在m/z＝546。
实施例112
1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
步骤1：1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备
用在四氢呋喃(10mL)中的1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.0g，7.14mmol)溶液处理在冷却至0℃四氢呋喃(10mL)中的氢化钠(216mg，8.57mmol)混合物。将反应混合物升温至25℃，且于25℃搅拌45分钟。此时，用甲基碘(0.67mL，10.71mmol)处理反应混合物。然后，于25℃搅拌反应混合物18小时。此时，将反应混合物冷却至0℃，且通过滴加饱和氯化铵溶液使反应熄灭。用乙酸乙酯(150mL)稀释该混合物。用水(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤有机物，用硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，40:60乙酸乙酯/石油醚)，提供1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(897mg，81.5％)，为清澈油：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 8.27(s，1H)，7.80(s，1H)，4.18(q，J＝7.32Hz，2H)，3.85(s，3H)，1.24(t，J＝7.32Hz，3H)。
步骤2：1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备
用1N氢氧化钠水溶液处理在冷却至0℃乙醇中的1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(300mg，1.95mmo1)溶液。然后，将反应混合物升温至25℃，且于25℃搅拌18小时。此时，真空浓缩反应混合物，并且用1N盐酸水溶液酸化至pH＝2。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取该溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机物，用硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩，提供1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(193mg，78.5％)，为白色固体。LR-MS：C5H6N2O2(M-H)+在m/z＝125。
步骤3：1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺的制备
用三苯膦(54mg，0.21mmol)处理在25℃二氯甲烷(2.0mL)中的1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(22mg，0.17mmol)混合物。将该混合物冷却至0℃，然后用N-氯琥珀酰亚胺(28mg，0.21mmol)处理。于0℃搅拌该混合物30分钟，且于25℃搅拌15分钟。此时，用3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-8-(4-甲氨基-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(150mg，0.34mmol)处理反应混合物。然后，于于25℃搅拌反应混合物2天。此时，二氯甲烷漂洗稀释反应混合物，然后饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，3:97甲醇/二氯甲烷)，提供1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(87mg，92.8％)，为米色固体。LR-MS：C29H28FN7O3(M+H)+在m/z＝542。
实施例113
4-乙酰氨基-2-甲基-噻吩-3-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
步骤1：4-乙酰氨基-2-甲基-噻吩-3-羧酸的制备
用1N氢氧化钠水溶液(3.5mL，3.51mmol)处理在25℃甲醇(4.0mL)中的4-乙酰氨基-2-甲基-噻吩-3-羧酸甲酯(250mg，1.17mmol)混合物。于25℃搅拌反应混合物28小时。此时，真空浓缩反应混合物。用水(15mL)稀释，然后通过加入1N盐酸水溶液酸化至pH＝2。将得到的浆液冷却至0℃。通过过滤收集固体，用水洗涤，真空干燥，提供4-乙酰氨基-2-甲基-噻吩-3-羧酸(212mg，90.9％)，为茶色固体。LR-MS：C8H9NO3(M-H)+在m/z＝198。
步骤2：4-乙酰氨基-2-甲基-噻吩-3-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺的制备
用三苯膦(71mg，0.22mmol)处理在25℃二氯甲烷(3mL)中的4-乙酰氨基-2-甲基-噻吩-3-羧酸(45mg，0.17mmol)混合物。将该混合物冷却至0℃，并用N-氯琥珀酰亚胺(36mg，0.22mmol)处理。于0℃搅拌该混合物15分钟，且于25℃搅拌15分钟。此时，用3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-8-(4-甲氨基-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(75mg，0.17mmol)处理反应混合物。然后，将反应混合物冷却至0℃，且用三乙胺(38μL，0.22mmol)处理。将反应混合物升温至25℃，且于25℃搅拌18小时。此时，用二氯甲烷(100mL)稀释反应混合物，且用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)洗涤有机物。用硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩。通过HPLC(15-60％乙腈/水(0.075％三氟乙酸在两种溶剂中)40分钟内)纯化得到的剩余物。合并含有所需要产物的部分，且真空浓缩。用二氯甲烷(100mL)稀释得到的剩余物，且用饱和碳酸氢钠水溶液(1×25mL)洗涤。用二氯甲烷(1×50mL)再次萃取水层。通过硫酸镁干燥合并的有机物，过滤且真空浓缩。真空干燥得到的固体24小时，提供4-乙酰氨基-2-甲基-噻吩-3-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(27.8mg，26.1％)：EI-HRMS m/e，计算为C32H31N6O4SF(M+Na)+637.2004，发现为637.2018。
实施例114
5-甲基-异噁唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
用三苯膦(17mg，0.06mmol)处理在25℃二氯甲烷(1.0mL)中的5-甲基-异噁唑-4-羧酸(7.3mg，0.05mmol)混合物。将该混合物冷却至0℃，且与N-氯琥珀酰亚胺(10mg，0.07mmol)反应。于0℃搅拌该混合物15分钟，然后升温至25℃ 20分钟。此时，用3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-8-(4-甲氨基-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(50mg，0.11mmol)处理反应混合物。于25℃搅拌反应混合物18小时。此时，用二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物，且用饱和碳酸氢钠水溶液(1×10mL)洗涤有机物。用硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，3∶97甲醇/二氯甲烷)，提供不纯的产物。通过HPLC(15-60％乙腈/水(0.075％三氟乙酸在两种溶剂中)40分钟内)纯化得到的剩余物。合并含有所需要产物的部分，且真空浓缩。用二氯甲烷(100mL)稀释得到的剩余物，且用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤。用二氯甲烷(1×50mL)再次萃取水层。通过硫酸镁干燥合并的有机物，过滤且真空浓缩。真空干燥得到的固体24小时，提供5-甲基-异噁唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(7.6mg，24.4％)，为米色固体：EI-HRMS m/e，计算为C29H27N6O4F(M+)542.2078，发现为542.2083。
实施例115
噻吩-2，3-二羧酸3-酰胺2-({4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺)
步骤1：3-氨基甲酰基-噻吩-2-羧酸的制备
用1N氢氧化钠水溶液(2.0ml，2.02mmol)处理在25℃甲醇(2.0mL)中的3-氨基甲酰基-噻吩-2-羧酸甲酯(125mg，0.67mmol)溶液。于25℃搅拌反应混合物18小时。此时，真空浓缩反应混合物。用水(10mL)稀释，然后用1N盐酸水溶液酸化至pH＝2。将得到的浆液冷却至0℃。通过过滤收集固体，用水洗涤，真空干燥，提供3-氨基甲酰基-噻吩-2-羧酸(102mg，88.3％)，为米色固体。LR-MS：C6H5NO3S(M-H)+在m/z＝170。
步骤2：噻吩-2，3-二羧酸3-酰胺2-({4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺)的制备
用三苯膦(71mg，0.27mmol)处理在25℃二氯甲烷(3.0mL)中的3-氨基甲酰基-噻吩-2-羧酸(38mg，0.22mmol)混合物。将该混合物冷却至0℃，并用N-氯琥珀酰亚胺(36mg，0.27mmol)处理。于0℃搅拌该混合物15分钟，然后升温至25℃ 15分钟。此时，用3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-8-(4-甲氨基-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(75mg，0.17mmol)处理反应混合物。将反应混合物冷却至0℃，且用三乙胺(38μL，0.27mmol)处理。于25℃搅拌反应混合物18小时。此时，用二氯甲烷(100mL)稀释反应混合物，且用饱和碳酸氢钠水溶液(1×25mL)洗涤有机物。用硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1:99甲醇/二氯甲烷)，提供噻吩-2，3-二羧酸3-酰胺2-({4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺)(37mg，36.5％)，为白色固体：EI-HRMS m/e，计算为C30H27N6O4SF(M+Na)+609.1691，发现为609.1698。
实施例116
4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
步骤1：4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的制备
用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.68g，14.0mmol)、甲醇(8.2mL)和4-二甲基氨基吡啶(155mg，1.27mmol)处理在25℃二氯甲烷中的4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸(2.0g，12.7mmol)混合物。于25℃搅拌反应混合物18小时。此时，用二氯甲烷稀释反应混合物，且用1N盐酸水溶液(1×50mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，45:55乙酸乙酯/石油醚)，提供4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(1.06g，48.8％)，为白色固体。LR-MS：C5H5N3O4(M-H)+在m/z＝170。
步骤2：1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的制备
用在四氢呋喃(10mL)中的4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(1.0g，5.8mmol)处理在冷却至0℃四氢呋喃(15mL)中的氢化钠(167mg，6.96mmol)的混合物。于0℃搅拌该混合物1小时。用甲基碘(0.54mL，8.7mmol)处理反应混合物。于25℃搅拌反应混合物18小时。此时，将反应混合物冷却至0℃，且通过滴加饱和氯化铵溶液使反应熄灭。用乙酸乙酯(200mL)稀释该混合物。用水(1×100mL)和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤该溶液。用硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩。将得到的固体在40％乙酸乙酯/石油醚中浆液化，并且在冷冻箱中冷却15分钟。此时，通过过滤收集固体，提供1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(889mg，82.8％)，为白色固体：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 8.93(s，1H)，3.92(s，3H)，3.86(s，3H)。
步骤3：4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的制备
在Parr装置中，在60psi的氢气气氛下，将甲醇(25mL)中的1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(500mg，2.7mmol)和10％碳载钯(50mg)的混合物处理24小时。此时，通过C盐垫过滤反应混合物，且用甲醇洗涤。真空浓缩滤出液，提供4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(402mg，96％)，为米色固体：1H NMR(DMSO d6，300MHz)δ 7.10(s，1H)，4.65(broad s，2H)，3.73(s，3H)，3.72(s，3H)。
步骤4：1-甲基-4-(三苯甲基-氨基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的制备
用三乙胺(0.35ml，2.6mmol)和三苯基甲基氯(316mg，1.13mmol)处理在25℃ N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(160mg，1.03mmol)溶液。向反应混合物中加入另外的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，帮助搅拌。于25℃搅拌反应混合物18小时。此时，真空浓缩反应混合物。将剩余物溶解于二氯甲烷(50mL)中，然后用1N盐酸水溶液(1×10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×10mL)和饱和氯化钠水溶液(1×10mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩，得到1-甲基-4-(三苯甲基-氨基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(373mg，91.1％)，为米色固体：1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ 7.25(m，16H)，3.74(s，3H)，3.53(s，3H)。
步骤5：1-甲基-4-(三苯甲基-氨基)-1H-吡唑-3-羧酸的制备
用1N氢氧化钠水溶液(0.7mL，0.70mmol)处理在冷却至0℃的甲醇(2.0mL)中的1-甲基-4-(三苯甲基-氨基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(70mg，0.18mmol)溶液。于25℃搅拌反应混合物18小时。此时，用另一份1N氢氧化钠水溶液(0.7mL，0.70mmol)处理反应混合物。搅拌反应混合物24小时。此时，将反应混合物升温至50℃ 5天。此时，真空浓缩反应混合物。将剩余物溶解于二氯甲烷和甲醇中，然后通过加入1N盐酸水溶液，使其pH＝4。真空浓缩得到的混合物。在冷水中浆液化固体，通过过滤收集，用水洗涤，且真空干燥，得到1-甲基-4-(三苯甲基-氨基)-1H-吡唑-3-羧酸(60mg，88.9％)，为米色固体：EI-HRMS m/e，C24H21N3O2(M+Na)+的计算值为406.1526，实测值为406.1526。
步骤6：4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺的制备
用三苯膦(40mg，0.30mmol)处理在25℃二氯甲烷(1.0mL)中的1-甲基-4-(三苯甲基-氨基)-1H-吡唑-3-羧酸(44mg，0.46mmol)混合物。将该混合物冷却至0℃，然后用N-氯琥珀酰亚胺(20mg，0.30mmol)处理。于0℃搅拌该混合物15分钟，然后升温至25℃ 15分钟。此时，用3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-8-(4-甲氨基-苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(100mg，0.23mmol)处理反应混合物。于25℃搅拌反应混合物4天。此时，用二氯甲烷稀释反应混合物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(1×25mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤且真空浓缩。通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，2:98甲醇/二氯甲烷)，得到4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟-苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(17mg，13.3％)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 13.11(宽s，1H)，7.29(宽s，1H)，6.73(m，9H)，4.71(s，2H)，4.15(宽s，2H)，3.65(s，2H)，3.45(d，J＝6.59Hz，2H)，3.12(s，3H)，3.04(s，3H)，0.45(m，1H)，0.03(m，4H)。
实施例117
1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙基-酰胺
该化合物由路线13中所示的方法制备。
步骤1：3-环丙基甲基-8-[4-(乙基-氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮的制备
向在四氢呋喃(50mL)中的10％碳载钯(0.10g)的悬浮液中，加入3-环丙基甲基-8-[4-氨基苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(根据实施例64，步骤1中所述制备)(0.21g，0.50mmol)和乙醛(72.6μL，1.3mmol)。在1个大气压和环境温度的氢气气氛下振荡混合物3天。通过C盐过滤除去催化剂，用四氢呋喃和甲醇洗涤过滤器垫。真空浓缩合并的滤出液，且通过用1:1己烷/乙酸乙酯洗脱的二氧化硅色谱纯化剩余物。浓缩适宜的部分，得到产物，为无色固体(0.14g，62％)。MS，m/z(M+H)＝553。
步骤2：1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙基-酰胺的制备
将在二氯甲烷中的三苯膦(59.3mg，0.226mmol)和1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸(SALOR)(26.8mg，0.174mmol)的悬浮液冷却至0℃，且加入N-氯琥珀酰亚胺。于0℃搅拌该混合物0.5小时，然后于环境温度再搅拌0.5小时。加入3-环丙基甲基-8-[4-(乙基-氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(93.4mg，0.209mmol)，接着加入三乙胺(30.2mg，0.226mmol)和4-二甲基氨基吡啶(数颗晶体)。于环境温度搅拌反应混合物过夜，然后用1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)有机萃取液，并真空浓缩。通过用5:9甲醇/二氯甲烷洗脱的二氧化硅色谱纯化，得到产物，为无色固体(83.5mg，69％)。MS，m/z(M+H)＝584.2787。
实施例118
N-丁基-N-{4-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6-甲基-烟酰胺
该化合物由路线4和13所示的方法制备。
步骤1：3-丁基-8-(4-丁氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮的制备
该化合物作为实施例87(步骤1)中的副产物被分离出来。得到8-(氨基-苄基)-3-丁基-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和3-丁基-8-(4-丁氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮的2:1混合物。其通过用96:4氯仿/甲醇洗脱的硅胶色谱分离。MS，m/z(M+H)＝478.2。
步骤2：N-丁基-N-{4-[3-丁基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6-甲基-烟酰胺的制备
该化合物由类似于实施例86中所述的方法制备，不同之处在于，用3-丁基-8-(4-丁氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮代替3-环丙基甲基-8-[4-(甲基-氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，且向反应混合物中加入过量的三乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶作为最终试剂。该产物通过用96∶4氯仿/甲醇洗脱的硅胶色谱纯化。MS，m/z(M+)＝597.2990。
实施例119
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-异丙基-6-甲基-烟酰胺
该化合物由路线13中所示的方法制备。
步骤1：3-环丙基甲基-8-[4-((1-甲基)-乙基-氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮的制备
向在四氢呋喃(四氢呋喃)(5mL)中的3-环丙基甲基-8-[4-氨基苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.21g，0.50mmol)溶液中，加入丙酮(36.7μL，5.0mmol)和氰基硼氢化钠(Aldrich，目录号15，615-9)(94.3mg，1.5mmol)。于环境温度强力搅拌，且加入冰醋酸(J.T.Baker，目录号9508-5)(50μL，0.87mmol)。3小时后，加入另外的冰醋酸(50μL，0.87mmol)，且于环境温度再搅拌混合物1小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，并且用1M氢氧化钠水溶液(2×)、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)且真空浓缩。通过用1∶2己烷/乙酸乙酯洗脱的二氧化硅色谱纯化。浓缩适宜的部分，得到产物，为无色固体(0.055g，23％)。1H NMR，δH(DMSO-d6，300MHz)13.29(br s，1H)，7.30-6.85(m，6H)，6.40(d，J＝8.8Hz，2H)，5.16(d，J＝8.4Hz，1H)，5.04(s，2H)，3.78(s，2H)，3.42(sept，J＝6.4Hz，1H)，1.25-1.10(m，1H)，1.01(d，J＝6.2Hz，6H)和0.45-0.30(m，4H).
步骤2：N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-异丙基-6-甲基-烟酰胺的制备
该化合物由类似于实施例86中所述的方法制备，不同之处在于，用3-环丙基甲基-8-[4-((1-甲基)-乙基-氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮代替3-环丙基甲基-8-[4-(甲基-氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。向反应混合物中加入苯胺，接着加入1.5当量的三乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶，且使反应在环境温度进行96小时，然后采用标准的处理程序。通过用4:96甲醇/二氯甲烷洗脱的二氧化硅色谱纯化后，得到产物，为无色固体(14％)。MS，m/z(M+H)＝581.2673。
实施例120
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-异丙基-2-吡啶-3-基-乙酰胺
该化合物由类似于实施例91中所述的方法制备，不同之处在于，用3-环丙基甲基-8-[4-((1-甲基)-乙基-氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮代替3-环丙基甲基-8-[4-(甲基-氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。省去三乙胺，且向反应混合物中加入苯胺，接着加入1.5当量的4-二甲基氨基吡啶。使反应在环境温度进行24小时，然后采用标准的处理程序。该产物用6:94甲醇/二氯甲烷洗脱的二氧化硅色谱纯化。该产物进一步用配备有2mm二氧化硅板的、用9:12-丙醇/二氯甲烷洗脱的Chromatotron纯化。从乙腈/水中冷冻干燥后，得到所述的产物，为无色固体(8％)。MS，m/z(M+H)＝581.2666。
实施例121
N-环丁基甲基-N-{4-[3-环丁基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6-甲基-烟酰胺
该化合物由路线4和13中所示的方法制备。
步骤1：3-环丁基甲基-8-[4-(环丁基甲基-氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮的制备
该化合物作为来自于实施例88(步骤1)中的副产物而被分离出来。得到8-(4-氨基-苄基)-3-环丁基甲基-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和3-环丁基甲基-8-[4-(环丁基甲基-氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮的4:1混合物。通过用5:2乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱分离3-环丁基甲基-8-[4-(环丁基甲基-氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。MS，m/z(M+H)＝502.2。
步骤2：N-环丁基甲基-N-4-[3-环丁基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6-甲基-烟酰胺的制备
该化合物由类似于实施例86中所述的方法制备，不同之处在于，用3-环丁基甲基-8-[4-(环丁基甲基-氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮代替3-环丙基甲基-8-[4-(甲基-氨基)-苄基]-1-(2-氟苄基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，且向反应混合物中加入过量的三乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶作为最终试剂。该产物用7:3乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱纯化。MS，m/z(M+)＝621.2981。
按照本发明的化合物的治疗有效量可以在很宽的限制内变化，并可以根据本领域已知的方法确定。根据各具体病例的个体需要调节该剂量，包括给药的一种或多种具体化合物，给药途径，治疗的疾病状况，以及治疗的患者。一般说来，在对体重约70kg的成人肠胃外给药的情况下，日剂量约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg将是合适的，尽管当指示时上限可以被超过。日剂量可以分单剂量或多剂量给药，或者对于肠胃外给药，可以连续灌注。以下的实施例是示例性的，但不是对本发明的限制。
实施例A
片剂配方
*化合物A代表本发明化合物。
制备方法：
将项目1，2和3在合适的混合器中混合15分钟。
将步骤1的粉末混合物用20％聚乙烯吡咯烷酮K30溶液(项目4)制粒。
在50℃干燥步骤2的颗粒。
将步骤3的颗粒通过合适的整粒(milling)装置。
将项目5加入整粒后的步骤4的颗粒中，并混合3分钟。
将步骤5的颗粒在合适的压片机上压片。
实施例B
胶囊配方
化合物A代表本发明的化合物。
制备方法：
将项目1、2和3在合适的混合器中混合15分钟。
加入项目4和5并混合3分钟。
填充到合适的胶囊内。
实施例C
注射液/乳剂
| 项目 | 成分 | mg/ml |
| 1 | 化合物A<sup>*</sup> | 1mg |
| 2 | PEG 400 | 10-50mg |
| 3 | 卵磷脂 | 20-50mg |
| 4 | 豆油 | 1-5mg |
| 5 | 甘油 | 8-12mg |
| 6 | 水加至 | 1m1 |
化合物A代表本发明的化合物。
制备方法：
将项目1溶于项目2中。
将项目3、4和5加入项目6并混合至分散，然后均化。
将步骤1的溶液加入步骤2的混合物中，并均化至分散液透明。
无菌滤过0.2μm滤器并填充到小瓶内。
实施例D
注射液/乳剂的制备
| 项目 | 成分 | mg/ml |
| 1 | 化合物A<sup>*</sup> | 1mg |
| 2 | Glycofurol | 10-50mg |
| 3 | 卵磷脂 | 20-50mg |
| 4 | 豆油 | 1-5mg |
| 5 | 甘油 | 8-12mg |
| 6 | 水 | 加至1ml |
化合物A代表本发明化合物。
制备方法：
将项目1溶于项目2中。
将项目3、4和5加入项目6并混合至分散，然后均化。
将步骤1的溶液加入步骤2的混合物中，并均化至分散液澄清。
无菌滤过0.2μm滤器并填充到小瓶内。
尽管通过参考特定的和优选的实施方案举例说明了本发明，但是本领域技术人员应该理解通过常规实验和本发明的实践可以进行各种变化和改进。因此，本发明不限于前面的说明，而由后附权利要求书及其等同来限定。
Claims (32)
1.一种下式的化合物或其药用盐：
其中
R1选自：
多至7个碳原子的链烯基，
多至7个碳原子的炔基，
被卤素取代的多至7个碳原子的链烯基，
苯基，和
被一个或两个取代基所取代的苯基，所述的取代基独立地选自卤素，羟基，C1-7烷氧基，硝基，氨基和含有1、2、3或4个氮原子的5-或6-元芳族杂环，所述的杂环通过环碳原子与苯基连接；
R2选自：
未取代的C1-7烷基，
被C1-7烷氧基或羟基取代的C1-7烷基，
多至7个碳原子的链烯基，
苯基，
-(CH2)n-未取代的C3-7环烷基，和
被至少一个取代基所取代的-(CH2)n-C3-7环烷基，所述的取代基选自羧基，C1-7烷基，和被羟基取代的C1-7烷基，
-(CH2)n-C(O)Rb，其中Rb选自羟基，C1-7烷氧基，-NHRc，其中Rc选自氢，苄基，C1-7烷基和-NHRd，其中Rd为氢；
含有1个氧或硫原子的-(CH2)n-未取代的芳族5-元杂环；
含有1个氧或硫原子的-(CH2)n-芳族5-元杂环，所述的环被羧酸所取代；
含有1个、2个或3个氮原子的-(CH2)n-未取代的芳族5-元杂环；
含有至少一个氧原子且不含有氮原子或含有至少一个氧原子且含有两个氮原子的-(CH2)n-非芳族5元或6元杂环，所述的非芳族杂环不含有取代基或含有一个羰基形式的环碳原子，且其中
R3为
其中Q为N或CH，前提条件是
当Q为N时，Re为-NH-C(O)-CH3且Rf为H，
当Q为CH时，Re为-NRg-C(O)-Rh或
且
Rf选自：H，-NH2和-NH-C(O)-CH3，
Rg选自：H，C1-7烷基和-(CH2)n-未取代的C3-7环烷基，
Rh选自：
含有1个、2个或3个杂原子的-(CH2)n-5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述的芳族杂环未被取代或含有至少一个取代基，所述的取代基独立地选自C1-7烷基，C1-7烷氧基，羟基，卤素，-NH2，-NH-C(O)-C1-7烷基，-CN，-C(O)-NH2和SO2-C1-7烷基，
C1-7烷基，
被至少一个取代基所取代的C1-7烷基，所述的取代基独立地选自卤素、苯基和-(CH2)nNRiRi，其中Ri独立地选自H，C1-7烷基和苄氧羰基，
-NHRj，其中Rj选自含有1个、2个或3个杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述杂环被至少一个取代基所取代，所述的取代基选自卤素，C1-7烷基和苯基，
-C(O)-Rk，其中Rk为含有1个、2个或3个杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述芳族杂环未取代或被至少一个C1-7烷基所取代，
苯基，
被至少一个取代基所取代的苯基，所述的取代基独立地选自C1-7烷基，C1-7烷氧基，-(CH2)m-NHR1，其中R1选自H，C1-7烷基和苄氧羰基，
且
其中T为NH，Rw和Rx与它们连接的碳原子一起形成-C(O)-，且Ry
选自H和-(CH2)ORz，其中Rz选自氢和C1-7烷基，且
n为0，1或2，
m为0或1。
2.权利要求1的化合物，其中R1为未取代的苯基或被一个或两个取代基所取代的苯基，所述的取代基选自：
卤素，
氨基，
C1-7烷氧基，
羟基，
硝基和
含有1、2、3或4个氮原子的5-或6-元芳族杂环，所述的杂环通过环碳原子与苯基连接。
3.权利要求2的化合物，其中R1选自：
4.权利要求1的化合物，其由下式表示：
其中R2和R3如权利要求1中所定义，
或其药用盐。
5.权利要求4的化合物，其中R2选自：
苯基，
含有一个选自O或S的杂原子的-(CH2)n-未取代的芳族5-元杂环，
含有一个选自O和S的杂原子的-(CH2)n-芳族5-元杂环，所述的5-元杂环被羧酸所取代，
含有1个、2个或3个N-原子的-(CH2)n-未取代的芳族5-元杂环，和
含有至少一个氧原子且不含有氮原子或含有至少一个氧原子且含有两个氮原子的-(CH2)n-非芳族5元或6元杂环，所述的非芳族杂环不含有取代基或含有羰基形式的一个环碳原子。
6.权利要求4的化合物，其中R2选自C1-7烷基，被C1-7烷氧基或羟基取代的C1-7烷基，和多至7个碳原子的链烯基。
7.权利要求6的化合物，其中R2为未取代的C1-7烷基或多至7个碳原子的链烯基。
8.权利要求6的化合物，其中R2为被羟基或C1-7烷氧基所取代的C1-7烷基。
9.根据权利要求4的化合物，其中R2为-(CH2)n-C(O)Rb，其中Rb选自羟基，C1-7烷氧基，和-NHRc，其中Rc选自氢，苄基，C1-7烷基和-NHRd，且其中Rd为氢。
10.权利要求4的化合物，其中R2为-(CH2)n-未取代的C3-7环烷基。
11.权利要求10的化合物，其中R2为-CH2-环丁基。
12.权利要求10的化合物，其中R2为-CH2-环丙基。
13.权利要求10的化合物，该化合物由下式表示：
其中R3为
其中Q为N或CH，前提条件是
当Q为N时，Re为-NH-C(O)-CH3且Rf为H，
当Q为CH时，Re为-NRg-C(O)-Rh或
且
Rf选自：H，-NH2和-NH-C(O)-CH3，
Rg选自：H，C1-7烷基和-(CH2)n-未取代的C3-7环烷基，
Rh选自：
含有1个、2个或3个杂原子的-(CH2)n-5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述的芳族杂环未被取代或含有至少一个取代基，所述的取代基独立地选自C1-7烷基，C1-7烷氧基，羟基，卤素，-NH2，-NH-C(O)-C1-7烷基，-CN，-C(O)-NH2和-SO2-C1-7烷基，
C1-7烷基，
被至少一个取代基所取代的C1-7烷基，所述的取代基独立地选自卤素、苯基和-(CH2)nNRiRi，其中Ri独立地选自H，C1-7烷基和苄氧羰基，
-NHRj，其中Rj选自含有1个、2个或3个杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述杂环被至少一个取代基所取代，所述的取代基选自卤素，C1-7烷基和苯基，
-C(O)-Rk，其中Rk为含有1个、2个或3个杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述芳族杂环未取代或被至少一个C1-7烷基所取代，
未取代的苯基，
被取代基所取代的苯基，所述的取代基独立地选自C1-7烷基，C1-7烷氧基，-(CH2)m-NHR1，其中R1选自H，C1-7烷基和苄氧羰基，且其中T为NH，Rw和Rx与它们连接的碳原子一起形成-C(O)-，且Ry为-(CH2)ORz，其中Rz选自氢和C1-7烷基，且
n为0，1或2，
m为0或1，
或其药用盐。
14.权利要求13的化合物，该化合物由下式表示：
其中
Rg选自：H，C1-7烷基和-(CH2)n-未取代的C3-7环烷基；且
Rh选自：
含有1个、2个或3个杂原子的-(CH2)n-5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述的芳族杂环未被取代或含有至少一个取代基，所述的取代基独立地选自C1-7烷基，C1-7烷氧基，羟基，卤素，-NH2，-NH-C(O)-C1-7烷基，-CN，-C(O)-NH2和-SO2-C1-7烷基，
C1-7烷基，
被至少一个取代基所取代的C1-7烷基，所述的取代基独立地选自卤素、苯基和-(CH2)nNRiRi，其中Ri独立地选自H，C1-7烷基，和苄氧羰基，
-NHRj，其中Rj选自含有1个、2个或3个杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述杂环被至少一个取代基所取代，所述的取代基选自卤素，C1-7烷基和苯基，
-C(O)-Rk，其中Rk选自含有1个、2个或3个杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述芳族杂环未取代或被至少一个C1-7烷基所取代，
苯基，
被取代基所取代的苯基，所述的取代基独立地选自C1-7烷基，C1-7烷氧基，-(CH2)m-NHR1，其中R1选自H，C1-7烷基和苄氧羰基；且n为0，1或2：
m为0或1；
或其药用盐。
15.权利要求14的化合物，其中在式Ic化合物中Rg为C1-7烷基。
16.权利要求15的化合物，其中Rg为乙基。
17.权利要求15的化合物，其中Rg为异丙基。
18.权利要求15的化合物，其中Rh为含有1个、2个或3个杂原子的-(CH2)n-5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述的芳族杂环未被取代或含有至少一个取代基，所述的取代基选自：
C1-7烷基，
C1-7烷氧基，
羟基，
卤素，
氨基，
-NH-C(O)-C1-7烷基，
-CN，
-C(O)-NH2和
SO2-C1-7烷基。
19.权利要求18的化合物，其中Rh为含有1个、2个或3个杂原子的未取代的-(CH2)n-5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S。
20.权利要求15的化合物，其中Rh为含有1个、2个或3个杂原子的-(CH2)n-5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述的芳族杂环被C1-7烷基所取代。
21.权利要求18的化合物，其中所述的5-或6-元芳族杂环被卤素和C1-7烷基所取代，或被氨基所取代，或被氨基和C1-7烷基所取代，或被C1-7烷基所取代，或被-CN所取代。
22.权利要求15的化合物，其中Rh为-C(O)-Rk，其中Rk为含有1个、2个或3个杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述芳族杂环未取代或被至少一个C1-7烷基所取代。
23.权利要求14的化合物，其中Rg为H且Rh为被卤素取代的C1-7烷基。
24.权利要求14的化合物，其中Rg为H且Rh为-NHRj，其中Rj选自含有1个、2个或3个杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述的杂原子独立地选自N，O和S，所述杂环被至少一个取代基所取代，所述的取代基选自：
卤素，C1-7烷基和苯基。
25.权利要求1的化合物，该化合物选自：
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-5，N-二甲基-烟酰胺，
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6，N-二甲基-烟酰胺，
N-{4-[3-环丁基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6，N-二甲基-烟酰胺，
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，6-二甲氧基-N-甲基-烟酰胺，
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-2吡啶-3-基-乙酰胺，
6-氰基-N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-烟酰胺，
2-氨基-N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-烟酰胺，
6-氨基-N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-烟酰胺，
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，N-二甲基-烟酰胺，
嘧啶-5-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-烟酰胺，
1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-甲基-2-氧代-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酰胺，
3-氯-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，
2，4-二甲基-噻唑-5-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，
2-氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，
1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-乙基-酰胺，
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-异丙基-6-甲基-烟酰胺，
N-{4-[3-环丙基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N-异丙基-2-吡啶-3-基-乙酰胺，和
N-环丁基甲基-N-{4-[3-环丁基甲基-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-6-甲基-烟酰胺，
或其药用盐。
26.2-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基甲基]-环丙烷羧酸甲酯。
27.N-{4-[8-(4-乙酰氨基-苄基)-1-(2-氟苄基)-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢-嘌呤-3-基]-丁酰基}-肼羧酸乙酯。
28.1-苄基-3-丁基-8-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
29.1-苄基-3-丁基-8-[4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
30.一种制备根据权利要求1所述的化合物的方法，该方法包含环化式II的化合物：
其中R1、R2和R3如权利要求1中所定义，得到式I的化合物。
31.药物组合物，其包含根据权利要求1至29任何一项所述的化合物及药用载体和/或辅剂。
32.权利要求1至29任何一项所述的化合物在制备用于治疗和/或预防与磷酸烯醇丙酮酸羧激酶有关的疾病的药物中的应用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38816402P | 2002-06-12 | 2002-06-12 | |
| US60/388,164 | 2002-06-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1659168A CN1659168A (zh) | 2005-08-24 |
| CN100522961C true CN100522961C (zh) | 2009-08-05 |
Family
ID=29736437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB038133180A Expired - Fee Related CN100522961C (zh) | 2002-06-12 | 2003-06-05 | 具有糖原异生调节活性的酰胺取代的黄嘌呤衍生物 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7135475B2 (zh) |
| EP (1) | EP1515972B1 (zh) |
| JP (1) | JP4294582B2 (zh) |
| KR (1) | KR100657118B1 (zh) |
| CN (1) | CN100522961C (zh) |
| AR (1) | AR040260A1 (zh) |
| AT (1) | ATE431350T1 (zh) |
| AU (1) | AU2003236702B2 (zh) |
| BR (1) | BR0311760A (zh) |
| CA (1) | CA2487033C (zh) |
| DE (1) | DE60327628D1 (zh) |
| ES (1) | ES2324215T3 (zh) |
| MX (1) | MXPA04012057A (zh) |
| PL (1) | PL374552A1 (zh) |
| RU (1) | RU2295525C2 (zh) |
| WO (1) | WO2003106459A1 (zh) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7148229B2 (en) | 2003-02-19 | 2006-12-12 | Hoffman-La Roche Inc. | Sulfonamide substituted xanthine derivatives |
| DE602004011603T2 (de) * | 2003-02-19 | 2009-01-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sulfonamidsubstituierte xanthinderivate zur verwendung als pepck-inhibitoren |
| CA2516250A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-09-02 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antagonists |
| EP1636229A4 (en) * | 2003-06-06 | 2008-07-30 | Endacea Inc | ADENOSINE A1 RECEPTOR ANTAGONISTS |
| US20090068101A9 (en) * | 2003-06-09 | 2009-03-12 | Endacea, Inc. | A1 Adenosine Receptor Antagonists |
| AU2005214135B2 (en) | 2004-02-17 | 2008-10-30 | The University Of York | Desaturase enzymes |
| WO2010039289A2 (en) | 2008-05-14 | 2010-04-08 | Hydra Biosciences, Inc. | Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries |
| WO2009140517A1 (en) | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Hydra Biosciences, Inc. | Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries |
| KR101667063B1 (ko) * | 2008-09-02 | 2016-10-17 | 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 | 오르토 치환 할로알킬술폰아닐리드 유도체 및 제초제 |
| WO2010132838A1 (en) * | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Hydra Biosciences, Inc. | Compounds useful for treating disorders related to trpa1 |
| CN103209981B (zh) | 2010-09-10 | 2016-12-28 | 盐野义制药株式会社 | 具有ampk活化作用的杂环稠合咪唑衍生物 |
| KR20230061860A (ko) * | 2021-10-29 | 2023-05-09 | 부산대학교 산학협력단 | 크산틴 유도체를 유효성분으로 포함하는 죽상동맥경화증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2729642A (en) * | 1954-08-13 | 1956-01-03 | Chattanooga Medicine Co | Water soluble salts of 8-(para-aminobenzyl) caffeine and method for their preparation |
| GB0008694D0 (en) * | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7148229B2 (en) * | 2003-02-19 | 2006-12-12 | Hoffman-La Roche Inc. | Sulfonamide substituted xanthine derivatives |
| CA2516250A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-09-02 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antagonists |
| EP1636229A4 (en) * | 2003-06-06 | 2008-07-30 | Endacea Inc | ADENOSINE A1 RECEPTOR ANTAGONISTS |
-
2003
- 2003-06-05 ES ES03735559T patent/ES2324215T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-05 JP JP2004513290A patent/JP4294582B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-05 MX MXPA04012057A patent/MXPA04012057A/es active IP Right Grant
- 2003-06-05 PL PL03374552A patent/PL374552A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-06-05 RU RU2005100761/04A patent/RU2295525C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-05 AT AT03735559T patent/ATE431350T1/de active
- 2003-06-05 AU AU2003236702A patent/AU2003236702B2/en not_active Ceased
- 2003-06-05 EP EP03735559A patent/EP1515972B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-05 CA CA002487033A patent/CA2487033C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-05 CN CNB038133180A patent/CN100522961C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-05 WO PCT/EP2003/005922 patent/WO2003106459A1/en active IP Right Grant
- 2003-06-05 DE DE60327628T patent/DE60327628D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-05 KR KR1020047020233A patent/KR100657118B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-06-05 BR BR0311760-0A patent/BR0311760A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-10 AR ARP030102068A patent/AR040260A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-12 US US10/459,944 patent/US7135475B2/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| "EFFECT OF ANTIHYDATID DRUGS ONCARBOHYDRATEMETABOLISM OF METACESTODE OFECHINOCOCCUS GRANULOSUS". Xiao Shuhua, et al.Chinese Medical Journal (English Edition),Vol.108 No.9. 1995 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4294582B2 (ja) | 2009-07-15 |
| MXPA04012057A (es) | 2005-03-07 |
| KR20050016548A (ko) | 2005-02-21 |
| CN1659168A (zh) | 2005-08-24 |
| ATE431350T1 (de) | 2009-05-15 |
| AR040260A1 (es) | 2005-03-23 |
| AU2003236702B2 (en) | 2007-03-08 |
| US7135475B2 (en) | 2006-11-14 |
| JP2005533067A (ja) | 2005-11-04 |
| WO2003106459A1 (en) | 2003-12-24 |
| EP1515972A1 (en) | 2005-03-23 |
| KR100657118B1 (ko) | 2007-02-28 |
| US20040014766A1 (en) | 2004-01-22 |
| RU2005100761A (ru) | 2005-09-10 |
| CA2487033C (en) | 2009-08-11 |
| DE60327628D1 (de) | 2009-06-25 |
| RU2295525C2 (ru) | 2007-03-20 |
| PL374552A1 (en) | 2005-10-31 |
| ES2324215T3 (es) | 2009-08-03 |
| AU2003236702A1 (en) | 2003-12-31 |
| CA2487033A1 (en) | 2003-12-24 |
| BR0311760A (pt) | 2005-03-29 |
| EP1515972B1 (en) | 2009-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100522961C (zh) | 具有糖原异生调节活性的酰胺取代的黄嘌呤衍生物 | |
| CN100361992C (zh) | 用作pepck抑制剂的磺酰胺取代的黄嘌呤 | |
| US7700640B2 (en) | Process for making phenoxy benzamide compounds | |
| KR100722194B1 (ko) | 피롤로[2,3디]피리미딘 조성물 및 이의 용도 | |
| CN101641360B (zh) | 哌嗪类衍生物，其制备方法及其在医药上的应用 | |
| US6818646B2 (en) | Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
| CN103328487B (zh) | 作为pde10a酶抑制剂的咪唑衍生物 | |
| TWI469977B (zh) | ７－苯氧基唍羧酸衍生物 | |
| WO1996034866A1 (en) | Imidazo 1,2-a pyridine and imidazo 1,2-a pyridezine derivatives and their use as bone resorption inhibitors | |
| KR20130073876A (ko) | Ｎ-(이미다조피리미딘-7-일)-헤테로아릴아마이드 유도체 및 ｐｄｅ10ａ 억제제로서의 그의 용도 | |
| IL152873A (en) | Beta-carboline derivatives for use as phosphodiesterase inhibitors | |
| KR20070007104A (ko) | 화합물 | |
| HRP20020172A2 (en) | Amino-triazolopyridine derivatives | |
| WO2005080330A1 (ja) | ヘテロアリールフェニルウレア誘導体 | |
| JPWO2006051704A1 (ja) | イミン化合物 | |
| JP2010505957A (ja) | 糖尿病に対して使用されるｎ−アリールピラゾール化合物 | |
| EP1720864A1 (en) | Benzimidazol substituted thiophene derivatives with activity on ikk3 | |
| KR20020064327A (ko) | 아데노신 ａ3, ａ2ａ 및 ａ3 수용체 특이 화합물 및 그의사용방법 | |
| WO2002085904A1 (en) | Snythesis and methods of use of purine analogues and derivatives | |
| EP1597234B1 (en) | Novel compounds | |
| CA2631034A1 (en) | Tricyclic lactam derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents | |
| JPH09124633A (ja) | 骨吸収抑制剤として有用なベンゾフラン誘導体およびその製造法 | |
| JPH0219111B2 (zh) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090805 Termination date: 20120605 |