KR20230061860A - 크산틴 유도체를 유효성분으로 포함하는 죽상동맥경화증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
크산틴 유도체를 유효성분으로 포함하는 죽상동맥경화증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 크산틴 유도체를 유효성분으로 포함하는 죽상동맥경화증 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 혈소판 유래 성장 인자(Platelet Derived Growth Factor, PDGF)로 유도된 혈관 평활근 세포(Vascular Smooth Muscle Cells, VSMCs)의 증식을 억제시킴으로써 죽상동맥경화증을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 크산틴 유도체를 유효성분으로 포함하는 죽상동맥경화증 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 혈소판 유래 성장 인자(Platelet Derived Growth Factor, PDGF)로 유도된 혈관 평활근 세포(Vascular Smooth Muscle Cells, VSMCs)의 증식을 억제시킴으로써 죽상동맥경화증을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물에 관한 것이다.
죽상동맥경화증은 죽상동맥경화성 플라크(atherosclerotic plaques)를 형성하는 복잡한 염증 반응 과정에 의한 지방-부유 대식세포(거품 세포)의 축적과, 섬유질 및 평활근 세포의 증식으로 인해 동맥벽이 두꺼워진 CVD 환자들이 가진 주요 질환으로, 세계적으로 높은 사망률을 가지는 질환으로 알려져 있으며, 국내에서도 사망원인 2~3위를 차지할 정도로 위험한 질환이다. 노화 과정에서의 염증성 사이토카인 수준 상승은 혈관을 손상시키고 죽상동맥경화증을 악화시키는데 중요한 역할을 한다.
에제티미브는, 콜레스테롤 흡수에 중요한 역할을 하는 창자 브러쉬 보더 막(intestinal brush border membrane) 상의 단백질인 니만-피크 C1-유사 1(Niemann-Pick C1-like 1: NPC1L1)의 작용을 억제한다. 담즙산 금속 이온 봉쇄제(bile acid sequestrant)는 콜레스테롤 흡수뿐만 아니라 담즙산 재흡수를 억제한다. 반면, 고-밀도 리포단백질(HDL) 콜레스테롤 수준은 질환 위험과 역으로 상관관계가 있으며, HDL은 콜레스테롤 역수송을 매개하고, 항산화 활성을 나타낸다. HDL 콜레스테롤 수준을 향상시키거나 HDL 기능을 개선하기 위한 약물 요법이 탐구되었으나, 아직까지 제한된 성공만을 거두었다 (Shih et al., 2013).
죽상동맥경화증은 다양한 치료 옵션의 유효성에도 불구하고, 죽상동맥경화증의 치료에 관한 주요한 미충족된 의학적 요구가 존재한다. 특히, 진행성 증상의 죽상동맥경화증을 앓는 환자에서 기존 플라크 부담(plaque burden)의 감소가 미해결된 이슈이다.
따라서, 전술한 문제점을 보완하기 위해 본 발명가들은 죽상동맥경화증을 효과적으로 치료하고 예방할 수 있는 물질의 개발이 시급하다 인식하여, 본 발명을 완성하였다.
Ross R. Atherosclerosis-an inflammatory disease. New Engl J Med. 1999:340(2):115-26.
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Andersson J, Libby P, Hansson GK. Adaptive immunity and atherosclerosis. Clin Immunol. 2010;134(1):33-46.
본 발명의 목적은 혈소판 유래 성장 인자(Platelet Derived Growth Factor, PDGF)로 유도된 혈관 평활근 세포(Vascular Smooth Muscle Cells, VSMCs)의 증식을 억제시킴으로써 죽상동맥경화증을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물 및 건강기능식품용 조성물을 제공하는 것이다.
발명이 이루고자 하는 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 본 발명의 기재로부터 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 크산틴 유도체를 유효성분으로 포함하는 죽상동맥경화증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강기능식품용 조성물을 제공한다.
이하, 본 명세서에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 크산틴 유도체를 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 죽상동맥경화증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 [화학식 1]에서 상기 X는 F, Cl 또는 Br이다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 약학적 조성물 총 중량% 대비 상기 [화학식 1]로 표시되는 크산틴 유도체를 0.01 중량% 내지 99.9 중량%로 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 혈소판 유래 성장 인자(Platelet Derived Growth Factor, PDGF)로 유도된 혈관 평활근 세포(Vascular Smooth Muscle Cells, VSMCs)의 증식을 감소시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 PCK2의 증식을 감소시키는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 크산틴 유도체를 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 죽상동맥경화증 예방 또는 개선용 건강기능식품용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 [화학식 1]에서 상기 X는 F, Cl 또는 Br이다.
본 발명에 있어서, 상기 건강기능식품용 조성물은 상기 건강기능식품용 조성물을 함유하는 건강기능식품 총 중량% 대비 상기 [화학식 1]로 표시되는 크산틴 유도체를 0.01 중량% 내지 99.9 중량%로 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 크산틴 유도체를 유효성분으로 포함하는 죽상동맥경화증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강기능식품용 조성물에 언급된 모든 사항은 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 약학적 조성물 및 건강기능식품은 혈소판 유래 성장 인자(Platelet Derived Growth Factor, PDGF)로 유도된 혈관 평활근 세포(Vascular Smooth Muscle Cells, VSMCs)의 증식을 억제시킴으로써 죽상동맥경화증을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 효과들은 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 청구범위의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 PCK2의 발현과 손상된 혈관에서 신생내막 증식 사이의 관련성 확인한 이미지이다.
도 2는 혈소판 유래 성장 인자와 혈관 평활근 세포 상관관계를 확인한 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 크산티 유도체의 인간 혈관 평활근 세포(human VSMCs, hVSMC) 증식 억제 확인한 그래프이다.
도 2는 혈소판 유래 성장 인자와 혈관 평활근 세포 상관관계를 확인한 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 크산티 유도체의 인간 혈관 평활근 세포(human VSMCs, hVSMC) 증식 억제 확인한 그래프이다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
수치 범위는 상기 범위에 정의된 수치를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최대의 수치 제한은 낮은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최소의 수치 제한은 더 높은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 수치 제한은 더 좁은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼, 더 넓은 수치 범위 내의 더 좋은 모든 수치 범위를 포함할 것이다.
이하, 본 발명의 실시예를 상세히 기술하나, 하기 실시예에 의해 본 발명이 한정되지 아니함은 자명하다.
약학적 조성물
본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 크산틴 유도체를 유효성분으로 포함하는 죽상동맥경화증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 [화학식 1]에서 상기 X는 F, Cl 또는 Br이다.
상기 약학적 조성물은 상기 약학적 조성물 총 중량% 대비 상기 [화학식 1]로 표시되는 크산틴 유도체를 0.01 중량% 내지 99.9 중량%로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 99 중량%일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조되거나, 포유동물에게 투여될 수 있다. 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 약학적으로 유효한 양의 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기에서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.001 내지 1000 mg, 바람직하게는 200 mg 내지 600 mg을 매일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 상기에서 "약제학적으로 허용되는"이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 인간을 포함하는 죽상동맥경화증 치료를 필요로하는 개체에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용액, 멸균 분말일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있다. 또한, 신경발달장애 증상을 예방 또는 개선하는 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 크산틴 유도체는 우수한 죽상동맥경화증 개선 효과를 통해 그 증상을 완화시키는 효과를 제공하고 있는 바, 독성 및 부작용 없이 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 장점이 있다.
건강기능식품용 조성물
본 발명의 하기 [화학식 1]로 표시되는 크산틴 유도체는 죽상동맥경화증의 예방 또는 개선을 목적으로 하는 식품에 첨가하여, 그 증상을 예방 또는 개선하기 위한 건강기능식품용 조성물로도 사용할 수 있다.
[화학식 1]
상기 [화학식 1]에서 상기 X는 F, Cl 또는 Br이다.
그러므로 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 크산틴 유도체는 죽상동맥경화증의 예방 및 개선에 효과가 있는 식품, 예컨대, 식품의 주원료, 부원료, 식품 첨가제, 기능성 식품 또는 음료의 제조에 용이하게 활용할 수 있다.
상기에서 "식품"이란, 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하고, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서 식품, 식품 첨가제, 기능성 식품 및 음료를 모두 포함하는 것을 말한다.
본원발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 크산틴 유도체를 유효성분으로 포함하는 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 상기 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영, 유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 빵류, 건강보조식품, 조미 식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 캔디류, 쵸코렛류, 껌류, 아이스크림류, 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실 음료, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등)가 포함되나 이에 한정되는 것은 아니며, 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 "기능성 식품"이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체내조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 바람직하게는 건강기능식품일 수 있다. 상기 기능성 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
또한, 본원발명에서 상기 "음료"란 갈증을 해소하거나 맛을 즐기기 위하여 마시는 것의 총칭을 의미하며 기능성 음료를 포함한다. 상기 음료는 필수 성분으로서 혈소판 유래 성장 인자에 의한 혈관 평활근 세포 증식의 예방 또는 개선을 위한 상기 [화학식 1]로 표시되는 크산틴 유도체를 포함하는 조성물을 포함하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
이에 더하여, 상기 기술한 것 이외에 본원발명의 조성물을 함유하는 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있으며, 상기 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품용 조성물을 함유하는 식품에 있어서, 상기 상기 [화학식 1]로 표시되는 크산틴 유도체를 유효성분으로 포함하는 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 중량% 내지 99.9 중량%로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 99 중량%로 포함할 수 있고, 음료의 경우, 100 ml를 기준으로 0.001 g 내지 2.0 g, 바람직하게는 0.01 g 내지 0.1 g의 비율로 포함할 수 있으며, 장기간 섭취 용도일 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으나, 유효성분이 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로 사용될 수 있으므로 상기 범위에 한정되는 것은 아니다.
그러므로 본 발명은 상기 [화학식 1]로 표시되는 크산틴 유도체를 유효성분으로 함유하는 죽상동맥경화증 개선용 건강기능식품용 조성물을 제공할 수 있으며, 상기 식품의 형태는 이에 제한되지는 않으나, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료 형태일 수 있다.
죽상동맥경화증 치료제 및 이를 이용한 치료방법
본 발명의 약학적 조성물은 죽상동맥경화증 개선 효과를 나타내다.
그러므로, 본 발명은 또한 하기 [화학식 1]로 표시되는 크산틴 유도체를 죽상동맥경화증 치료제로서의 용도를 제공한다.
[화학식 1]
상기 [화학식 1]에서 상기 X는 F, Cl 또는 Br이다.
본 발명은 또한 포유동물에게 치료상 유효량의 상기 [화학식 1]로 표시되는 크산틴 유도체를 투여하는 단계를 포함하는 죽상동맥경화증 치료방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 상기 [화학식 1]로 표시되는 크산틴 유도체는 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 투여량이 달라질 수 있으나, 일반적으로는 체중 1 kg 당 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 200 내지 600 mg을 투여할 수 있다.
또한, 여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말하며, "치료상 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해 질 것이다. 그러나, 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하세 알려 주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
[실시예]
1. 동물실험 및 윤리 선언문 (Animal experimentation and ethics statement)
동물과 관련된 모든 실험은 미국 국립보건원(NIH Publication No. 85-23, 2011 revision)에서 발행한 실험동물의 관리 및 사용에 대한 지침에서 제공한 지침을 준수하였다. 모든 동물 실험 프로토콜은 부산대학교 의과대학 동물보호 및 이용위원회(PNU-2020-2680)의 승인을 받았다. 본 발명은 Jackson Laboratory(Harlan Nossan, ITA)에서 제공한 프로토콜을 사용하여 PCR을 통해 PCK2 결핍 마우스를 포함한 유전자형 분석을 수행하였다. 본 발명은 Jackson Laboratory에서 C57BL/6J 야생형 대조군 마우스(WT)를 구입했다. 동물을 22-25°C의 에어컨이 설치된 방에 수용하고 12시간의 명암 주기로 유지하였고, 음식과 물은 임의로 제공되었다. 본 발명의 모든 인체 실험은 헬싱키 선언을 준수했으며 가천대학교 길병원 윤리위원회(GFIRB2020-085)의 현지 임명 윤리위원회의 승인을 받았으며, 모든 연구 참가자로부터 사전 동의를 얻었습니다.
2. 혈관 손상 모델 및 혈류 측정 (Vascular injury models and blood flow measurement)
본 발명은 클로랄 수화물(chloral hydrate. 450mg/kg)의 복강 내 주사를 통해 WT 및 PCK2 결핍 수컷 마우스(7주령)를 마취하였다. 발가락 핀치에 대한 반응으로 마취 용량의 효율성을 확인했다. 그 후 앞서 설명한 대로 무균 조건에서 직경 0.25 mm의 혈관 성형술 가이드 와이어를 사용하여 오른쪽 대퇴 동맥에 부상을 입혔다. 손상 4주 후, 이산화탄소 주입과 경추 탈구로 안락사시킨 마우스로부터 철사로 손상된 대퇴동맥을 채취하였다. 분리된 대퇴동맥을 4 ℃에서 4% 파라포름알데히드(paraformaldehyde)에 밤새 고정하고 파라핀이 포매된 단면(4μm)을 준비하였다. 상기 조직 절편을 헤마톡실린(hematoxylin) 및 에오신(eosin, H&E) 및 면역조직학적 항체(immunohistological antibodies)로 염색하였다. 대퇴 동맥 손상 4주 후, 레이저 도플러 관류 영상(laser Doppler perfusion imaging, LDPI) 분석기(Moor Instruments, Devon, UK)를 사용하여 대퇴동맥의 혈류를 측정했다. 히스토그램 픽셀(histogram pixels)의 색상을 사용하여 혈류의 변화를 계산하였다.
3. 세포 배양
인간 대동맥 혈관 평활근 세포(hVSMC)는 American Tissue Culture Collection(Manassas, VA, USA)에서 입수하였다. 본 발명은 평활근 세포 성장 배지(smooth muscle cell growth medium, Gibco BRL, Grand Island, NY, USA), 10% 소태아 혈청(10% fetal bovine serum), 1% 항생제-항진균 용액(1% antibiotic-antimycotic solution, Gibco BRL), 평활근 성장 보조제(smooth muscle growth supplement, Gibco BRL) 및 항생제-항진균제 용액(antibiotic-antimycotic solution, Gibco BRL)을 포함하는 배양 접시에서 hVSMC를 배양하였다. 세포는 5% CO2를 포함하는 가습된 대기에서 37°C에서 배양되었다.
4. 역전사 PCR 분석 (Reverse transcription (RT)-PCR analysis)
hVSMC에서 PCK2의 mRNA 발현은 내부 대조군으로 GAPDH를 사용하여 RT-PCR에 의해 정량화되었다. 제조사의 프로토콜에 따라 TRIzol 시약(Invitrogen, Carlsbad, NY, USA)을 사용하여 세포에서 총 RNA를 분리하였다. 분리된 RNA(1μg)는 ImProm-II 역전사 시스템(Promega, Madison, WI, USA)을 사용하여 cDNA로 역전사되었다. 이어서, PCK2-특이적 프라이머(앞으로, 5'-GGG TGC TAG ACT GGA TCT GC-3' 및 역방향, 5'-CTG GTT GAC CTG CTC TGT CA-3')를 사용하여 cDNA 증폭을 수행하였다. 동량(5㎕)의 RT-PCR 생성물을 에티듐 브로마이드(ethidium bromide)로 염색된 1% 아가로스 겔에서 분리하였다. PCR 산물은 UN-SCAN-IT GEL 7.1 프로그램을 이용하여 정량하였으며, GAPDH와 관련하여 PKC2의 mRNA 발현을 계산하였다.
5. 소형 간섭 RNA(siRNA) 준비 및 형질 감염 (Small interfering RNA (siRNA) preparation and transfection)
PCK2용 siRNA를 설계 및 합성하고 AccuTarget siRNA 구성 키트(Bioneer, Daejeon, Korea)를 사용하여 음성 대조군(Cat no. SN-1003)으로 scrambled siRNA를 설계하였다. 모든 siRNA 분자는 제조업체의 프로토콜에 따라 Lipofectamine 2000(Invitrogen)을 사용하여 세포막의 기공을 통해 형질감염되었다.
6. RNA 추출, 라이브러리 구축 및 시퀀싱 (RNA extraction, library construction, and sequencing)
형질감염된 hVSMC에서 총 RNA(0.5μg)는 제조업체의 프로토콜에 따라 TRIzol 시약 키트(Invitrogen)를 사용하여 추출되었으며, RNA 무결성은 TapStation RNA 스크린 테이프를 사용하여 평가되었다. 총 RNA 추출 후 Illumina TruSeq Stranded Total RNA Library Prep Gold Kit(Illumina, Inc., San Diego, CA, USA)를 사용하여 RNA 라이브러리를 독립적으로 준비하였다. 절단된 RNA 단편은 무작위 프라이머(Invitrogen)를 사용하여 SuperScript II 역전사효소(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 사용하여 첫 번째 가닥 cDNA로 복사되었다. 적격 cDNA 라이브러리는 Illumina NovaSeq 플랫폼(Illumina, Inc., San Diego, CA, USA)에서 시퀀싱되었다.
7. RNA 시퀀싱 분석 (RNA-seq analysis)
RNA-seq 분석을 수행하기 전, 시퀀서에서 얻은 원시 리드를 전처리하여 저품질 리드 및 어댑터 서열을 제거했다. HISAT v2.1.0(1)을 사용하여 처리된 읽기를 Homo sapiens(hg38) 게놈 시퀀스에 정렬했다. 이 참조 게놈 및 관련 주석 데이터는 University of California Santa Cruz 테이블 브라우저에서 다운로드되었다(http://genome.uscs.edu). 정렬 후, StringTie v1.3.4d를 사용하여 정렬된 읽기를 전사체로 조합하고 각 샘플에서 그 풍부함을 추정했다. 각 샘플에서 발현된 전사체 및 유전자의 읽기 카운트 값으로 전사체의 상대적 풍부함을 추정하였다.
8. MTT 분석 (MTT assay)
hVSMC의 증식 속도는 MTT 분석을 사용하여 분석되었다. 간단히 말해서, 1 × 105 세포를 MTT 작업 용액(EZ-Cytox, Daeil Laboratories, Seoul, 대한민국)으로 처리한 다음 5% CO2를 포함하는 가습 분위기에서 37°C에서 1시간 동안 배양했다. 포르마잔 결정(formazan crystals)의 광학 밀도는 마이크로 플레이트 리더(TECAN SUNRISE, Mannedorf, Switzerland)를 사용하여 450 nm에서 측정되었다. PDGF 처리된 세포와 대조군 세포를 비교하여 상대적 증식 속도를 분석하였다.
9. 면역형광 분석 (Immunofluorescence analysis)
본 발명은 대퇴동맥(femoral arteries)의 직렬 파라핀 섹션(serial paraffin sections)(4μm)을 마우스 항-α-SMA(1:400) 및 rabbit-anti PCK2 (1:200), rabbit-anti RGS1 (1:200), rabbit-anti AMPD3 (1:200), rabbit-anti KIAA1671 (1:200), goat-anti FHL1 (1:200) 또는 rabbit-anti LAMA5 (1:200) 항체와 함께 배양하였다. Goat anti-mouse Alexa488 접합 IgG 및 Goat anti-mouse Alexa594 접합 IgG 또는 Donkey anti-goat Alexa 594 접합 IgG(Abcam)를 사용하여 PCK2에 대한 면역형광 신호를 검출하였다. 핵을 0.1μg/mL의 DAPI로 염색하여 시각화한 후 벡타쉴드(Vectashield)에 슬라이드가 장착하였다. 스캐닝 공초점 현미경(scanning confocal microscope, LSM 510, Carl Zeiss, Oberkochen, Germany)을 사용하여 형광 이미지를 시각화하였다.
10. 통계 분석 (Statistical analysis)
결과는 평균 ± SEM으로 표시된다. 일원 분산 분석(One-way analysis of variance, ANOVA)에 이어 Dunnett의 다중 비교 테스트를 사용하여 실험 결과의 중요성을 결정하였다. 수득된 데이터는 GraphPad Prism 버전 5.5.01을 사용하여 분석(GraphPad Software, USA)되었으며, 통계적 유의성은 p < 0.05로 설정되었다.
11. 인간 대퇴부 아테롬 샘플링 (Human femoral atheroma sampling)
가천대학교 길병원에서 일반 대퇴부 동맥내막 절제술을 받은 5명의 환자가 본 발명에 참여하였다. 수술실의 참가자들로부터 대퇴부 동맥내막 절제술 샘플을 수집하고 조직학적 검사를 위해 즉시 액체 질소에 동결시켰다. 조직 고정, H&E 염색 및 면역형광 염색은 이전 섹션에서 언급한 대로 수행되었다.
[실험예]
1. PCK2의 발현과 손상된 혈관에서 신생내막 증식 사이의 관련성 확인
손상된 대퇴동맥(femoral arteries) 혈관과 PCK2 발현 사이의 관련성을 입증하기 위해, 상기 대퇴동맥 혈관이 손상된 마우스와 혈관이 손상되지 않은 대조군(TW)에 대해 PCK2 발현을 면역형광법을 통해 확인하였으며, 이를 도 1에 나타내었다.
도 1을 참조하면, 대퇴동맥 혈관이 손상된 마우스가 혈관이 손상되지 않은 대조군(TW)과 비교하여 PCK2 발현이 높게 나타나는 것을 확인할 수 있다.
상기 결과를 통해, 대퇴동맥 혈관이 손상된 경우 PCK2 발현이 상승됨이 입증한 것이라 할 수 있다.
2. 혈소판 유래 성장 인자와 혈관 평활근 세포 상관관계 확인
혈소판 유래 성장 인자와 혈관 평활근 세포 사이의 상관관계를 확인하기 위해, MTT 분석을 수행하였으며, 이를 도 2에 나타내었다.
도 2를 참조하면, 혈소판 유래 성장 인자(24시간 동안 10 ng/ml)가 혈관 평활근 세포 증식을 증가시키는 것을 확인할 수 있다. 특히, 혈관 평활근 세포 증식의 이러한 혈소판 유래 성장 인자 유도 증가는 PCK2 siRNA에 의해 상당히 약화되었다.
3. [화학식 1]로 표시되는 크산티 유도체의 인간 혈관 평활근 세포(human VSMCs, hVSMC) 증식 억제 확인
상기 실험예 1 및 2를 통해 혈소판 유래 성장 인자와 혈관 평활근 세포 사이의 상관관계와 손상된 대퇴동맥(femoral arteries) 혈관과 PCK2 발현 사이의 상관관계를 통해, PCK2의 발현을 억제하면 혈소판 유래 성장 인자(Platelet Derived Growth Factor, PDGF)로 유도된 혈관 평활근 세포(Vascular Smooth Muscle Cells, VSMCs)의 증식을 억제할 수 있음을 확인하였다.
본 발명은 본 발명에 따른 하기 [화학식 1로 표시되는 크산틴 유도체가 혈소판 유래 성장 인자로 유도된 인간 혈관 평활근 세포(human VSMCs, hVSMC)의 증식을 억제시킴을 확인하였으며, 이를 도 3에 나타내었다.
[화학식 1]
도 3을 참조하면, 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 크산틴 유도체가 혈소판 유래 성장 인자로 유도된 인간 혈관 평활근 세포의 증식을 약화시킴을 확인할 수 있다.
상기 결과를 통해, 본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 크산틴 유도체가 죽상동맥경화증의 예방 또는 치료에 적용될 수 있음을 확인할 수 있다.
이상 설명으로부터, 본 발명에 속하는 기술 분야의 당업자는 본 발명의 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며, 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다.
Claims (6)
- 하기 [화학식 1]로 표시되는 크산틴 유도체를 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 죽상동맥경화증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[화학식 1]
상기 [화학식 1]에서 상기 X는 F, Cl 또는 Br이다. - 제1항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 상기 약학적 조성물 총 중량% 대비 상기 [화학식 1]로 표시되는 크산틴 유도체를 0.01 중량% 내지 99.9 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 혈소판 유래 성장 인자(Platelet Derived Growth Factor, PDGF)로 유도된 혈관 평활근 세포(Vascular Smooth Muscle Cells, VSMCs)의 증식을 감소시키는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 PCK2의 증식을 감소시키는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 하기 [화학식 1]로 표시되는 크산틴 유도체를 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 죽상동맥경화증 예방 또는 개선용 건강기능식품용 조성물.
[화학식 1]
상기 [화학식 1]에서 상기 X는 F, Cl 또는 Br이다. - 제5항에 있어서,
상기 건강기능식품용 조성물은 상기 건강기능식품용 조성물을 함유하는 건강기능식품 총 중량% 대비 상기 [화학식 1]로 표시되는 크산틴 유도체를 0.01 중량% 내지 99.9 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 건강기능식품용 조성물.
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