KR20050084052A - 남성 갱년기에 의해 유발되는 질환의 예방 및/또는 치료를위한 카르니틴의 용도 - Google Patents

남성 갱년기에 의해 유발되는 질환의 예방 및/또는 치료를위한 카르니틴의 용도 Download PDF

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Abstract

노화에 의해, 또는 화학적 또는 외과적 거세에 의해 유발되는 남성 갱년기 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제 또는 영영 보충물의 제조를 위한 프로피오닐 L-카르니틴과 아세틸 L-카르니틴 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나와의 조합의 용도를 개시한다.

Description

남성 갱년기에 의해 유발되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 카르니틴의 용도{USE OF CARNITINES FOR THE PREVENTION AND/OR TREATMENT OF DISORDERS CAUSED BY THE ANDROPAUSE}
본 발명은 남성 갱년기에 의해 유발되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴의 병용된 용도에 관한 것이다.
50 세 이상 남성의 대략 20%는 성욕 또는 성 욕동 및 발기 기능의 저하, 또한 밤 동안의 기분의 우울, 및 지적 활동 및 공간 지향 능력의 감소뿐만 아니라 피로, 흥분, 감소된 제지방 체중, 근육 량, 정신 집중 및 모발 성장 기구의 기능, 증가된 내장 지방, 피부의 위축, 및 골감소증과 골다공증을 발생시키는 감소된 골밀도로 인해 고통받고 있다. 이러한 증후군을 "노화 남성에서 남성 호르몬의 저하(ADAM)" 또는 "노화 남성의 부분적인 남성 호르몬 결핍(PADAM)" 또는 "남성 갱년기"라 명명하였다(The Aging Male, 4:151-162, 2001).
문헌[J. Urol., 151:54-61, 1994]에는 상기 증후군이 부분적으로 변경 가능한 연령 관련된 현상에 기인하는 것으로 보고되어 있다.
이와 관련하여, 연령 관련 질환은 60 세 이상의 집단에서 빠르게 증가하므로 적용 분야가 확대된다(J. Urol., 163:705-712, 2000).
남성 갱년기는 남성 호르몬 생산의 점진적인 감소와 관련되며(The Aging Male, 4:151-162, 2001), 남성 호르몬 대체 요법을 폐경기 여성에 대해 에스트로겐 대체 요법이 사용되는 것과 같은 방식으로 적합하게 사용할 수 있음이 다방면에서 주장되고 있다. 실제로 남성 갱년기의 증상들은, 덜 현저하기는 하지만, 전립선의 선암종 치료를 위한 화학적 또는 외과적 거세로부터 발생하는 증상들과 유사하다(J. Urol., 167:2361-2368, 2002).
남성 갱년기의 치료에 유용한 약물들은 이미 공지되어 있다. 문헌[The Aging Male, 4:151-162, 2001]에는 남성 갱년기 환자들을 테스토스테론 운데카노에이트 40 x 2 ㎎/일로 치료하는 경우 상당한 이점이 얻어지는 것으로 보고되어 있다.
남성 갱년기에 대한 호르몬 치료는 결점이 없지 않으며; 실제로 문헌[J. Urol., 151:54-61, 1994, and J. Urol., 163:705-712, 2000]에는 무증상이거나 또는 명백한 전립선암의 존재 하에서는 테스토스테론 치료가 제공될 수 없음이 보고되어 있다.
문헌[J. Impot. Res., 2002 Feb; 14 Suppl. 1:S93-8]에는 남성 호르몬의 투여가 간, 지질 상태, 심혈관 및 전립선 질환, 및 수면 및 행동 장애에 역효과를 미칠 수도 있음이 보고되어 있다.
더욱이, 선종 및 선암종에 비추어(Rigatti P., Scattoni V., PSA: Antigene prostatico specifico. Edizioni Medico Scientifiche(EDIMES) Pavia, 1997), 남성 갱년기에 기인하는 증상들을 갖는 환자의 약 30%는 남성 호르몬 대체 요법을 받을 수 없는 것으로 밝혀졌다.
프로피오닐 L-카르니틴과 아세틸 L-카르니틴의 선행 용도들은 이미 공지되어 있다.
미국 특허 제 5,811,457 호에는 만성적인 폐쇄 동맥병증의 치료를 위한 프로피오닐 L-카르니틴의 용도가 개시되어 있다.
미국 특허 제 6,063,820 호에는 당뇨병을 앓고 있는 대상자용의 치료학적 영양 화합물의 제조를 위한 알카노일 L-카르니틴의 용도가 개시되어 있다.
유럽 특허 EP 0 973 415에는 격렬한 육체적 운동을 수행하는 운동선수, 또는 허약한 개인에게 유용한, L-카르니틴, 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴으로 이루어진 조성물이 개시되어 있다.
특허 출원 WO 99/17623에는 알콜 금단 증후군의 치료를 위한, L-카르니틴, 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴으로 이루어진 식이성 조성물이 개시되어 있다.
미국 특허 제 6,090,848 호에는 L-카르니틴과 아세틸 L-카르니틴의 조합이 무력성 정자 기형 부족증의 치료에 유용함이 보고되어 있다.
의료 분야에는 상기 분야에 유용한 것으로 공지된 상기 언급된 약물들의 단점을 제공하지 않는, 노화에 의해, 및 화학적 또는 외과적 거세에 의해 유발된 남성 갱년기 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 신규의 치료제에 대한 필요성이 강하게 인식되고 있다.
발명의 요약
본 발명에 이르러 프로피오닐 L-카르니틴과 아세틸 L-카르니틴, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나와의 조합이 남성 갱년기에 의해 유발된 질환에 대해 놀라운 치유 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따른 상기 조합은 상술한 남성 호르몬의 부작용을 제공하지 않으며 상기 언급한 남성 호르몬으로 치료될 수 없는 환자의 그룹에도 사용될 수 있다.
본 발명의 하나의 목적은 남성 노화에 의해, 또는 화학적 또는 외과적 거세에 의해 유발되는 남성 갱년기 증상들의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 아세틸 L-카르니틴과 프로피오닐 L-카르니틴, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나와의 병용된 용도이며, 상기 증상들은 성욕 또는 성 욕동 및 발기 기능의 저하, 또한 밤 동안의 기분의 우울, 및 지적 활동 및 공간 지향 능력의 감소뿐만 아니라 피로, 흥분, 감소된 제지방 체중, 근육 량, 정신 집중 및 모발 성장 기구의 기능, 증가된 내장 지방, 피부의 위축, 및 골감소증과 골다공증을 발생시키는 감소된 골밀도를 특징으로 한다.
상기 언급한 바와 같이, 남성 갱년기를 또한 "노화 남성에서 남성 호르몬의 저하(ADAM)" 또는 "노화 남성의 부분적인 남성 호르몬 결핍(PADAM)"으로서 정의한다.
프로피오닐 L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴의 약학적으로 허용 가능한 염이 의미하는 것은 원치 않는 독성 효과 또는 부작용을 발생시키지 않는 상기 화합물과 산과의 임의의 염이다.
상기와 같은 산들은 약물학자 및 제약 기술 전문가에게 널리 공지되어 있다.
상기와 같은 염의 예로는 비 제한적으로 클로라이드, 브로마이드, 오로테이트, 산 아스파테이트, 산 시트레이트, 마그네슘 시트레이트, 산 포스페이트, 푸마레이트 및 산 푸마레이트, 마그네슘 푸마레이트, 락테이트, 말리에이트 및 산 말리에이트, 뮤케이트, 산 옥살레이트, 파모에이트, 산 파모에이트, 산 설페이트, 글루코스 포스페이트, 타르트레이트, 산 타르트레이트, 마그네슘 타르트레이트, 2-아미노 에탄 설포네이트, 마그네슘 2-아미노 에탄 설포네이트, 콜린 타르트레이트 및 트리클로로아세테이트가 있다.
프로피오닐 L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴은 인간 대상자에게 경구 또는 비 경구 투여하는데 적합한 임의의 형태로 존재할 수 있다.
프로피오닐 L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴을 공지된 방법을 사용하여 함께 혼합물로서 제형화하거나, 또는 별도로(별도의 팩) 제형화할 수 있다. 프로피오닐 L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴을, 혼합물 중에 함유된 경우 및 별도로 포장된 경우 모두 개인에게 투여할 수 있다.
다양한 인자들, 예를 들어 유효 성분들의 농도 또는 환자의 상태를 기준으로, 본 발명에 따른 조합을 건강 보충 식품, 영양 보충물, 또는 치료 제품으로서 의무 처방과 함께 또는 상기 처방 없이 시판할 수 있다.
본 발명에 따른 조합의 제제는 단위 투여형인 경우 4.0 내지 0.5 g의 프로피오닐 L-카르니틴 내염 및 0.50 g 내지 4.0 g의 아세틸 L-카르니틴 내염, 또는 동몰량의 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나를 함유한다.
상기 조합의 바람직한 제제는 단위 투여형 중에 2 g의 프로피오닐 L-카르니틴 내염 및 2 g의 아세틸 L-카르니틴 내염, 또는 동몰량의 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나를 함유한다.
그러나, 투여되는 상기 언급한 유효 성분의 1 일 용량은 환자의 연령, 체중 및 조건에 따라 다르지만, 전문적인 경험을 사용하여 일반적으로는 단일 용량 또는 수회 용량으로 대략 0.5 내지 4.0 g/일의 프로피오닐 L-카르니틴 및 4.0 내지 0.5 g/일의 아세틸 L-카르니틴, 또는 동몰량의 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나를 투여할 것이 권장된다.
상기 유효 성분의 매우 낮은 독성 덕분에 보다 많은 용량을 투여할 수 있다.
남성 노화 증상의 치료에 대한 상기 연관성에 따라 상기 조합의 활성을 평가하기 위해서 수행된 임상 시험이 하기에 보고되어 있다.
상기 임상 시험 도중 수행된 측정들은 경부-요도 구역에 영향을 미치는 임의의 병적인 변화 및 기준 화합물과 비교된 본 발명에 따른 화합물의 효능 평가를 목표로 하였다.
상기 시험에 모집된 환자들은 하기의 포함/제외 기준에 부합해야 한다.
포함 기준
유리 및 전체 테스토스테론의 혈액 농도가 낮고(The Aging Male, 4: 151-162, 2001) 국제 노화 남성 연구 협회(I.S.S.A.M.)(The Aging Male, 4:151-162, 2001)가 제시한 남성 갱년기의 작용 정의에서 규정하는 증상들, 즉 성욕 또는 성욕동 및 발기 기능의 저하, 우울한 기분, 집중의 어려움, 흥분 및 피로를 호소하는 60 세 이상의 환자들.
제외 기준
하부 요관의 폐색 또는 염증; 치골 위 초음파 촬영술에서 전립선 부피 >20 ㎤; 전립선-특이 항원(PSA)의 증가된 농도; 직장 검사 시 전립선 굳기에 관한 증가된 의심(Am. J. Med., 110:563-571, 2001); 중증 흡연자 및 음주자; 최근의 심근 경색(<6 개월); 당뇨병; 고혈압 또는 다른 치료되지 않은 심혈관 질환; 활동성 암; 정신작용 약물 또는 항암 요법의 사용; 최근의 큰 수술(<6 개월); 증가된 프로락틴혈증.
모두 57 명의 환자를 포함시켰으며, 이들 중 12 명은 시험을 마치지 못했다.
하기에 보고된, 수득된 결과들은 평균 연령이 66 세(범위: 60 내지 74)인 45 명의 환자에 관한 것이다.
환자들을 각각 15 명씩 3 개의 그룹으로 무작위로 나누었다. 첫 번째 그룹의 환자들에게는 테스토스테론 운데카노에이트(AndriolR-Organon) 40 x 2 ㎎/일을 투여한 반면, 두 번째 그룹의 환자들에게는 프로피오닐 L-카르니틴 1+1 g/일을 아세틸 L-카르니틴 1+1 g/일과 함께 제공하였으며, 세 번째 그룹의 환자들에게는 위약으로서 비타민 C(RedoxonR-Roche)를 제공하였다.
상기 언급한 화합물들을 이름을 밝히지 않은 용기로 상기 환자들에게 제공하였으며 6 개월 간 투여하였다.
데이터 수집
의료 전력-취득 및 신체 검사를 모든 환자들에 대해 수행하였다. 하기의 데이터를 또한 치료시작 전, 치료 3 개월 후 및 치료 기간(6 개월)의 끝에서 수집하였다:
1. 자동 시험 및 단클론 항체를 사용하여 측정되는 전체 혈액 전립선-특이 항원(PSA)(ng/㎖)[Rigatti P., Scattoni V., PSA: Antigene prostatico specifico. Edizioni Medico Scientifiche(EDIMES) Pavia, 1997].
2. 치골 위 초음파 촬영술에 의해 측정되고 3 직경 법칙에 의해 계산된 전립선 부피(㎤)[Rigatti P., Scattoni V., PSA: Antigene prostatico specifico. Edizioni Medico Scientifiche(EDIMES) Pavia, 1997].
3. 음경 기저 및 동적인 컬러 도플러 초음파 촬영술에 의해 측정된 피크 심장수축 부피(PSV)(㎝/초), 최종-심장확장 속도(EDV)(㎝/초), 및 음경 동맥(좌측 및 우측 해면)의 내성 지수(RI)(%). RI를 하기와 같이 계산하였다: (PSV-EDV/EDV) x 100(Urology, 1997:49:822-830).
4. 발기유발검사에 의해 수행된 3 일 밤의 기록기간에 걸친 충분한 발기의 지속시간(분). 충분한 발기가 의미하는 것은 기저선 70% 이상의 경축 증가 및 두부에서 직경 > 2 ㎝ 및 기부에서 >3 ㎝의 증가이다(Eardly I, Sethia K., Erectile Dysfunction Current Management and Treatment. The Mosby Company, London 1998).
5. 유리 및 전체 혈액 테스토스테론, LH 및 프로락틴 수준(The Aging Male, 4:151-162, 2001).
6. 성 기능을 소규모로 구성된 인터뷰와 국제 발기 기능 지수(IIEF-15)의 시행에 의해 검사하였다(Urology, 1997:49:822-830). 각 환자에 대한 점수를 계산하였다.
7. 우울증을 해밀턴 우울증 등급 질문서(DMS III)를 사용하여 정량 분석하였다(Cancer, 94:2481-2489, 2002). 각 환자에 대한 점수를 계산하였다.
8. 피로에 대한 주관적인 느낌을 피로 등급을 사용하여 추정하였다(Lison L.: Statistica applicata alla biologia sperimentale. Milano: Casa Editrice Ambrosiana, 1972). 각 환자에 대한 점수를 계산하였다.
9. 부작용
PSA, 유리 및 전체 테스토스테론, 프로락틴 LH, 전립선 부피, PSV, EDV, RI, 충분한 발기 지속기간, IIEF-15, DMS III 및 피로 등급 점수를 그룹들 사이 및 그룹 내부에서 무작위 블록(1 환자 = 1 블록)에 대한 가변 조건수의 3 x 3 계승 분석에 의해 비교하였다. 평균값들의 비교를, 비교를 위해 각 변환(sin-1 √P/100)시킨 데이터를 사용한 RI를 제외하고 원 데이터에 대해 수행하였다. 부작용을 카이-제곱 시험을 사용하여 비교하였다(Lison L.: Statistica applicata alla biologia sperimentale. Milano: Casa Editrice Ambrosiana, 1972). 수득된 결과들을 하기 실시예에 제공한다.
실시예 1
표 1은 본 발명에 따른 조합, 비교 화합물(테스토스테론) 및 위약으로 치료하기 전, 치료하는 동안 및 치료한 후의 3 개의 환자 그룹들에서의 평균 PSA 수준을 나타낸다.
표 1에 제공된, 수득된 결과는 시험 화합물들에 의한 처리가 의미 있는 변화를 유발시키지 않았음을 나타낸다.
테스토스테론 운데카노에이트(40x2 ㎎/일), 프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g/일+아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 또는 위약을 6 개월 간 각각 환자 15 명의 3 개 그룹에 투여하기 전, 투여하는 동안 및 투여한 후의 전체 전립선 특이 항원(PSA)의 평균 혈청 수준(ng/㎖)(데이터는 평균±표준편차이다)
치료 유형 관찰 시기 PSA ng/㎖
테스토스테론 운데카노에이트40 x 2 ㎎/일 치료 전 2.02±0.74
치료 도중(3 개월) 2.01±0.79
치료 후(6 개월) 2.02±0.85
프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g일 + 아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 치료 전 2.36±0.87
치료 도중(3 개월) 2.21±0.654
치료 후(6 개월) 2.33±0.77
위약 치료 전 1.80±0.77
치료 도중(3 개월) 1.75±0.75
치료 후(6 개월) 1.75±0.75
상기 결과는 테스토스테론, 본 발명에 따른 조합, 및 위약에 의한 처리가 혈액 PSA 수준을 크게 증가시키지 않았음을 가리킨다.
실시예 2
표 2는 테스토스테론, 본 발명에 따른 조합 및 위약으로 치료하기 전, 치료하는 동안 및 치료한 후의 평균 전립선 부피에 대한 데이터를 나타낸다.
테스토스테론 운데카노에이트(40x2 ㎎/일), 프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g/일+아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 또는 위약을 6 개월 간 각각 환자 15 명의 3 개 그룹에 투여하기 전, 투여하는 동안 및 투여한 후의 치골 위 초음파촬영술에 의해 측정된 평균 전립선 부피(㎤) 및 3 개 직경의 계산(데이터는 평균±표준편차이다)
치료 유형 관찰 시기 전립선 부피(㎤)
테스토스테론 운데카노에이트40 x 2 ㎎/일 치료 전 15.3±2.8
치료 도중(3 개월) 15.5±3.0
치료 후(6 개월) 15.5±2.6
프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g일 + 아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 치료 전 15.2±2.7
치료 도중(3 개월) 14.5±2.6
치료 후(6 개월) 15.1±3.1
위약 치료 전 15.6±3.2
치료 도중(3 개월) 15.5±3.4
치료 후(6 개월) 15.6±3.3
표 2에 나타낸 결과는 시험된 화합물들에 의한 처리가 전립선 부피를 크게 증가시키지 않았음을 가리킨다.
실시예 3 및 4
표 3은 테스토스테론, 본 발명에 따른 조합 및 위약으로 치료하기 전, 치료하는 동안 및 치료한 후의 음경의 우측 해면 동맥의 피크 심장수축 속도(PSV)에 대한 데이터를 나타낸다.
테스토스테론 운데카노에이트(40x2 ㎎/일), 프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g/일+아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 또는 위약을 6 개월 간 각각 환자 15 명의 3 개 그룹에 투여하기 전, 투여하는 동안 및 투여한 후의 동적인 컬러 도플러 초음파촬영술에 의해 측정된 음경의 우측 해면 동맥의 피크 심장수축 속도(PSV)(평균값, ㎝/초)(데이터는 평균±표준편차이다)
치료 유형 관찰 시기 우측해면동맥 PSV(㎝/초)
테스토스테론 운데카노에이트40 x 2 ㎎/일 치료 전 33.2±3.9
치료 도중(3 개월) 32.8±4.2
치료 후(6 개월) 33.7±3.7
프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g일 + 아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 치료 전 33.9±3.2
치료 도중(3 개월) 33.9±3.2
치료 후(6 개월) 33.9±3.3
위약 치료 전 33.7±4.3
치료 도중(3 개월) 33.9±5.0
치료 후(6 개월) 33.8±4.7
표 3에 나타낸 결과는 시험된 화합물에 의한 처리가 의미 있는 변화를 유도하지 않았음을 가리킨다.
유사한 결과가 우측 해면 동맥의 PSV 측정 시 발생하였으며; 실제로, 표 4에 제공된 결과는 상기 처리가 어떠한 의미 있는 변화도 유도하지 않았음을 보인다.
테스토스테론 운데카노에이트(40x2 ㎎/일), 프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g/일+아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 또는 위약을 6 개월 간 각각 환자 15 명의 3 개 그룹에 투여하기 전, 투여하는 동안 및 투여한 후의 동적인 컬러 도플러 초음파촬영술에 의해 측정된 음경의 좌측 해면 동맥의 피크 심장수축 속도(PSV)(평균값, ㎝/초)(데이터는 평균±표준편차이다)
치료 유형 관찰 시기 좌측해면동맥 PSV(㎝/초)
테스토스테론 운데카노에이트40 x 2 ㎎/일 치료 전 33.6±3.7
치료 도중(3 개월) 32.6±4.2
치료 후(6 개월) 33.5±3.5
프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g일 + 아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 치료 전 34.1±3.3
치료 도중(3 개월) 34.2±3.3
치료 후(6 개월) 34.1±3.5
위약 치료 전 33.4±4.0
치료 도중(3 개월) 32.5±4.8
치료 후(6 개월) 32.7±4.9
실시예 5, 6, 7 및 8
하기 표 5, 6, 7 및 8에 나타낸 결과들은 투여된 치료제들이 다른 혈관 변수들(EDV 및 RI)의 경우, 또는 우측 또는 좌측 해면 동맥에 대한 영향에서 의미 있는 변화를 유도하지 않았음을 보인다.
테스토스테론 운데카노에이트(40x2 ㎎/일), 프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g/일+아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 또는 위약을 6 개월 간 각각 환자 15 명의 3 개 그룹에 투여하기 전, 투여하는 동안 및 투여한 후의 동적인 컬러 도플러 초음파촬영술에 의해 측정된 음경의 우측 해면 동맥의 최종-심장확장 속도(EDV)(평균값, ㎝/초)(데이터는 평균±표준편차이다)
치료 유형 관찰 시기 우측해면동맥 EDV(㎝/초)
테스토스테론 운데카노에이트40 x 2 ㎎/일 치료 전 7.8±3.6
치료 도중(3 개월) 7.9±3.6
치료 후(6 개월) 7.9±3.6
프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g일 + 아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 치료 전 6.8±3.6
치료 도중(3 개월) 7.1±3.8
치료 후(6 개월) 6.9±3.6
위약 치료 전 6.5±3.8
치료 도중(3 개월) 6.7±4.0
치료 후(6 개월) 6.7±4.3
테스토스테론 운데카노에이트(40x2 ㎎/일), 프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g/일+아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 또는 위약을 6 개월 간 각각 환자 15 명의 3 개 그룹에 투여하기 전, 투여하는 동안 및 투여한 후의 동적인 컬러 도플러 초음파촬영술에 의해 측정된 음경의 좌측 해면 동맥의 피크 심장확장 속도(EDV)(평균값, ㎝/초)(데이터는 평균±표준편차이다)
치료 유형 관찰 시기 좌측해면동맥 EDV(㎝/초)
테스토스테론 운데카노에이트40 x 2 ㎎/일 치료 전 7.7±3.5
치료 도중(3 개월) 7.5±3.3
치료 후(6 개월) 7.4±3.3
프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g일 + 아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 치료 전 6.4±3.6
치료 도중(3 개월) 6.4±3.3
치료 후(6 개월) 6.5±3.2
위약 치료 전 6.9±3.8
치료 도중(3 개월) 6.3±3.8
치료 후(6 개월) 6.2±3.8
테스토스테론 운데카노에이트(40x2 ㎎/일), 프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g/일+아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 또는 위약을 6 개월 간 각각 환자 15 명의 3 개 그룹에 투여하기 전, 투여하는 동안 및 투여한 후의 우측 해면 동맥의 내성 지수(RI)(%)(사용된 데이터는 각 변환(sin-1√P/100)시킨 값이며 평균±표준편차로 나타낸다)
치료 유형 관찰 시기 우측해면동맥 RI%
테스토스테론 운데카노에이트40 x 2 ㎎/일 치료 전 64.6±8.4
치료 도중(3 개월) 60.9±8.4
치료 후(6 개월) 61.1±7.9
프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g일 + 아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 치료 전 64.2±7.4
치료 도중(3 개월) 63.7±7.4
치료 후(6 개월) 64.1±7.3
위약 치료 전 64.5±8.8
치료 도중(3 개월) 64.4±9.2
치료 후(6 개월) 64.7±9.9
테스토스테론 운데카노에이트(40x2 ㎎/일), 프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g/일+아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 또는 위약을 6 개월 간 각각 환자 15 명의 3 개 그룹에 투여하기 전, 투여하는 동안 및 투여한 후의 좌측 해면 동맥의 내성 지수(RI)(%)(사용된 데이터는 각 변환(sin-1√P/100)시킨 값이며 평균±표준편차로 나타낸다)
치료 유형 관찰 시기 좌측해면동맥 RI%
테스토스테론 운데카노에이트40 x 2 ㎎/일 치료 전 61.5±8.3
치료 도중(3 개월) 61.5±7.8
치료 후(6 개월) 62.1±7.0
프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g일 + 아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 치료 전 64.8±6.8
치료 도중(3 개월) 64.9±7.0
치료 후(6 개월) 64.7±7.0
위약 치료 전 63.3±8.7
치료 도중(3 개월) 64.6±9.6
치료 후(6 개월) 64.7±8.7
실시예 9
표 9는 테스토스테론, 본 발명에 따른 조합 및 위약으로 치료하기 전, 치료하는 동안 및 치료한 후의 3 일 밤 동안 발기유발검사에 의해 기록된 충분한 야간 발기 기간에 대한 데이터를 나타낸다. 본 발명에 따른 조합은 3 개월(F=11.6; P<0.01) 및 6 개월(F=19.1; P<0.01) 모두에서의 충분한 야간 발기 지속기간의 현저한 증가를 유도한 반면, 테스토스테론의 투여는 6 개월(F=12.4, P<0.01) 째에는 충분한 야간 발기 지속기간의 현저한 증가를 유도하였지만, 3 개월(F=1.01; P=n.s.) 째에는 유도하지 못했다.
또한, 상기 야간 발기 지속기간은 테스토스테론으로 처리된 그룹에서 6 개월 후에 관찰된 것보다 본 발명에 따른 조합(F=4.2, P<0.05)으로 처리된 그룹에서 6 개월 후에 더 길었다. 위약의 투여는 충분한 야간 발기 지속기간에 영향이 없었다(F=2.4, P=n.s.).
테스토스테론 운데카노에이트(40x2 ㎎/일), 프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g/일+아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 또는 위약을 6 개월 간 각각 환자 15 명의 3 개 그룹에 투여하기 전, 투여하는 동안 및 투여한 후의 발기유발검사에 의한 3 일 밤의 기록기간 동안의 충분한 발기 지속기간(분)(데이터는 평균±표준편차이다)
치료 유형 관찰 시기 충분한 발기 지속기간(분)
테스토스테론 운데카노에이트40 x 2 ㎎/일 치료 전 108.3±18.7
치료 도중(3 개월) 112.7±21.1
치료 후(6 개월) 119.6±26.0
프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g일 + 아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 치료 전 98.9±18.5
치료 도중(3 개월) 112.8±16.1
치료 후(6 개월) 136.9±28.1
위약 치료 전 105.3±21.2
치료 도중(3 개월) 107.7±21.2
치료 후(6 개월) 102.6±22.9
상기 결과는 본 발명에 따른 조합이 야간 발기의 증가에 있어서(비-심리학적 및 비-거대혈관 기관 기전에 의해) 테스토스테론보다 상당히 더 유효함을 가리킨다.
실시예 10 및 11
표 10은 본 발명에 따른 조합, 테스토스테론 및 위약으로 치료하기 전, 치료 도중 및 치료한 후의 혈액 총 테스토스테론 수준에 대한 데이터를 나타낸다. 시험된 화합물들에 의한 처리는 현저한 변화를 유발시키지 않았다.
특히, 본 발명에 따른 조합, 테스토스테론 및 위약의 투여는 3 개월 또는 6 개월 째에 총 혈청 테스토스테론의 현저한 증가를 유도하지 않았다.
테스토스테론 운데카노에이트(40x2 ㎎/일), 프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g/일+아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 또는 위약을 6 개월 간 각각 환자 15 명의 3 개 그룹에 투여하기 전, 투여하는 동안 및 투여한 후의 총 테스토스테론의 혈액 수준(데이터는 평균±표준편차이다)
치료 유형 관찰 시기 총 테스토스테론(nmol/ℓ)
테스토스테론 운데카노에이트40 x 2 ㎎/일 치료 전 14.5±2.1
치료 도중(3 개월) 15.5±3.9
치료 후(6 개월) 15.8±2.6
프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g일 + 아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 치료 전 15.9±2.8
치료 도중(3 개월) 15.2±3.0
치료 후(6 개월) 15.8±4.4
위약 치료 전 14.9±2.0
치료 도중(3 개월) 14.8±2.3
치료 후(6 개월) 14.9±1.9
상기 결과는 경구 테스토스테론의 활성이 주로 유리 및 총 혈액 테스토스테론의 증가를 통해 발휘되는 반면, 본 발명에 따른 화합물은 상이한 방식, 추정 상 ROS의 생리학적 농도의 회복을 통해 작용함을 가리킨다.
매우 유사한 결과들이 상기 시험 화합물들에 의한 처리 도중 유리 혈액 테스토스테론 분석 시에 수득되었다. 수득된 결과를 표 11에 나타낸다.
테스토스테론 운데카노에이트(40x2 ㎎/일), 프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g/일+아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 또는 위약을 6 개월 간 각각 환자 15 명의 3 개 그룹에 투여하기 전, 투여하는 동안 및 투여한 후의 유리 테스토스테론의 혈액 수준(데이터는 평균±표준편차이다)
치료 유형 관찰 시기 유리 혈액 테스토스테론(pg/㎖)
테스토스테론 운데카노에이트40 x 2 ㎎/일 치료 전 4.4±0.8
치료 도중(3 개월) 19.5±4.2
치료 후(6 개월) 19.7±4.0
프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g일 + 아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 치료 전 4.6±1.0
치료 도중(3 개월) 4.5±1.1
치료 후(6 개월) 4.5±0.8
위약 치료 전 4.2±0.6
치료 도중(3 개월) 4.3±0.8
치료 후(6 개월) 4.1±0.7
실시예 12
표 12는 본 발명에 따른 조합, 테스토스테론 및 위약으로 치료하기 전, 치료 도중 및 치료한 후의 LH의 혈액 수준에 대한 데이터를 나타낸다.
특히, 본 발명에 따른 조합 및 위약에 의한 처리는 3 개월 또는 6 개월(F<1, P=n.s.) 째에 LH의 현저한 변화를 유발하지 않았다. 대조적으로, 테스토스테론의 투여는 3 개월(F=229 P<0.01) 째에 LH의 혈액 수준을 통계학적으로 의미 있게 감소시켰고 6 개월 째에는 현저히 감소시켰다.
테스토스테론 운데카노에이트(40x2 ㎎/일), 프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g/일+아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 또는 위약을 6 개월 간 각각 환자 15 명의 3 개 그룹에 투여하기 전, 투여하는 동안 및 투여한 후의 LH의 혈액 수준(데이터는 평균±표준편차이다)
치료 유형 관찰 시기 LH IU/ℓ
테스토스테론 운데카노에이트40 x 2 ㎎/일 치료 전 8.9±0.6
치료 도중(3 개월) 4.3±0.6
치료 후(6 개월) 4.2±1.2
프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g일 + 아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 치료 전 8.4±0.9
치료 도중(3 개월) 8.5±0.7
치료 후(6 개월) 8.5±0.8
위약 치료 전 8.7±0.6
치료 도중(3 개월) 8.6±0.6
치료 후(6 개월) 8.7±0.5
상기 결과는 노화와 관련된 증상의 해결에서 유리 혈액 테스토스테론의 상승이 테스토스테론의 활성을 유발함을 입증한다.
실시예 13
표 13은 본 발명에 따른 조합, 테스토스테론 및 위약으로 치료하기 전, 치료 도중 및 치료한 후의 혈액 프로락틴 수준에 대한 데이터를 나타낸다. 수득된 결과는 상기 처리가 어떠한 의미 있는 변화도 유발하지 않았음을 나타낸다.
테스토스테론 운데카노에이트(40x2 ㎎/일), 프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g/일+아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 또는 위약을 6 개월 간 각각 환자 15 명의 3 개 그룹에 투여하기 전, 투여하는 동안 및 투여한 후의 혈액 프로락틴 수준(데이터는 평균±표준편차이다)
치료 유형 관찰 시기 프로락틴(㎍/㎖)
테스토스테론 운데카노에이트40 x 2 ㎎/일 치료 전 7.7±1.6
치료 도중(3 개월) 7.4±1.7
치료 후(6 개월) 7.3±1.8
프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g일 + 아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 치료 전 7.6±1.9
치료 도중(3 개월) 7.4±1.9
치료 후(6 개월) 7.5±2.2
위약 치료 전 7.4±1.7
치료 도중(3 개월) 7.7±1.7
치료 후(6 개월) 7.3±1.8
상기 결과는 경구 테스토스테론과 본 발명에 따른 조합이 프로락틴(증가가 성욕의 감소를 일으키고, 이와 역의 관계도 성립시키는 호르몬)과 관계없이 성욕을 증가시킬 수 있음을 가리킨다.
실시예 14
표 14는 본 발명에 따른 조합, 테스토스테론 및 위약으로 치료하기 전, 치료 도중 및 치료한 후의 국제 발기 기능 지수 질문서(IIEF-15)-"발기 기능" 섹션에 대한 점수를 나타낸다. 본 발명에 따른 조합 및 테스토스테론은 3 개월(각각 F=31.5, P<0.01 및 F=6.3, P<0.05) 째와 6 개월(각각 F=18.9, P<0.01 및 F=29.2, P<0.01) 째 모두 현저한 등급 증가를 유발하였다. 위약의 투여는 의미 있는 점수 변화를 유발하지 않았다.
테스토스테론 운데카노에이트(40x2 ㎎/일), 프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g/일+아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 또는 위약을 6 개월 간 각각 환자 15 명의 3 개 그룹에 투여하기 전, 투여하는 동안 및 투여한 후의 국제 발기 기능 지수 질문서(IIEF-15)-"발기 기능" 섹션에 대한 점수(데이터는 평균±표준편차이다)
치료 유형 관찰 시기 점수
테스토스테론 운데카노에이트40 x 2 ㎎/일 치료 전 13.8±2.7
치료 도중(3 개월) 16.7±3.7
치료 후(6 개월) 20.2±5.3
프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g일 + 아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 치료 전 11.4±5.4
치료 도중(3 개월) 16.7±5.4
치료 후(6 개월) 21.9±7.3
위약 치료 전 13.8±1.1
치료 도중(3 개월) 12.9±2.0
치료 후(6 개월) 14.2±2.9
상기 결과는 본 발명에 따른 조합 및 경구 테스토스테론이 발기 활성을 현저하게 증가시키는 것을 나타내는 반면, 위약은 불활성임을 입증한다.
실시예 15 및 16
매우 유사한 결과들을 "성교 만족"(표 15) 및 "성욕" 섹션(표 16)에서 획득하였다.
상기 결과는 또한 본 발명에 따른 조합 및 경구 테스토스테론이 성교 만족과 성욕을 현저하게 증가시켰음을 가리킨다.
테스토스테론 운데카노에이트(40x2 ㎎/일), 프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g/일+아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 또는 위약을 6 개월 간 각각 환자 15 명의 3 개 그룹에 투여하기 전, 투여하는 동안 및 투여한 후의 국제 발기 기능 지수 질문서(IIEF-15)-"성교 만족" 섹션에 대한 점수(데이터는 평균±표준편차이다)
치료 유형 관찰 시기 점수
테스토스테론 운데카노에이트40 x 2 ㎎/일 치료 전 4.1±0.8
치료 도중(3 개월) 4.8±0.8
치료 후(6 개월) 5.8±1.9
프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g일 + 아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 치료 전 4.6±1.0
치료 도중(3 개월) 5.3±1.2
치료 후(6 개월) 6.9±2.5
위약 치료 전 3.9±0.8
치료 도중(3 개월) 4.3±0.8
치료 후(6 개월) 4.1±0.7
테스토스테론 운데카노에이트(40x2 ㎎/일), 프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g/일+아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 또는 위약을 6 개월 간 각각 환자 15 명의 3 개 그룹에 투여하기 전, 투여하는 동안 및 투여한 후의 국제 발기 기능 지수 질문서(IIEF-15)-"성욕" 섹션에 대한 점수(데이터는 평균±표준편차이다)
치료 유형 관찰 시기 점수
테스토스테론 운데카노에이트40 x 2 ㎎/일 치료 전 4.3±1.0
치료 도중(3 개월) 5.7±0.8
치료 후(6 개월) 7.1±0.9
프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g일 + 아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 치료 전 3.9±0.8
치료 도중(3 개월) 6.6±1.3
치료 후(6 개월) 7.3±1.9
위약 치료 전 3.3±0.9
치료 도중(3 개월) 3.3±0.9
치료 후(6 개월) 3.5±0.5
실시예 17
표 17은 본 발명에 따른 조합, 테스토스테론 및 위약으로 치료하기 전, 치료 도중 및 치료한 후의 국제 발기 기능 지수 질문서(IIEF-15)-"일반적인 만족" 섹션에 대한 점수를 나타낸다. 상기 처리는 현저한 변화를 유발하였다; 특히 본 발명에 따른 조합은 3 개월(F=33.3, P<0.01) 째와 6 개월(F=33.6, P<0.01) 째에 상기 점수를 현저하게 증가시켰다. 테스토스테론과 위약의 투여는 의미 있는 점수 변화를 유발하지 못했다.
테스토스테론 운데카노에이트(40x2 ㎎/일), 프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g/일+아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 또는 위약을 6 개월 간 각각 환자 15 명의 3 개 그룹에 투여하기 전, 투여하는 동안 및 투여한 후의 국제 발기 기능 지수 질문서(IIEF-15)-"극치 기능" 섹션에 대한 점수(데이터는 평균±표준편차이다)
치료 유형 관찰 시기 점수
테스토스테론 운데카노에이트40 x 2 ㎎/일 치료 전 3.2±1.2
치료 도중(3 개월) 3.9±0.9
치료 후(6 개월) 4.7±1.8
프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g일 + 아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 치료 전 3.7±1.1
치료 도중(3 개월) 5.4±1.3
치료 후(6 개월) 7.2±1.1
위약 치료 전 2.9±0.7
치료 도중(3 개월) 3.4±1.6
치료 후(6 개월) 3.0±0.6
상기 결과는 본 발명에 따른 조합이 치료를 받는 환자들의 일반적인 행복(일반적인 감각)의 증가에 있어서 테스토스테론 및 위약보다 훨씬 더 유효함을 가리킨다.
실시예 18
표 18은 본 발명에 따른 조합, 테스토스테론 및 위약으로 치료하기 전, 치료 도중 및 치료한 후의 국제 발기 기능 지수 질문서(IIEF-15)-"극치 기능" 섹션에 대한 점수를 나타낸다. 본 발명에 따른 조합은 3 개월(F=33.6, P<0.01) 째와 6 개월(F=21, P<0.01) 째에 상기 점수를 현저하게 증가시켰다. 테스토스테론의 투여는 3 개월(F=12.6, P<0.01) 째에 상기 점수를 현저하게 증가시켰으나 6 개월(F=2.3, P=n.s.) 째에는 그렇지 못했다. 위약은 어떠한 의미 있는 점수 변화도 유발하지 않았다.
테스토스테론 운데카노에이트(40x2 ㎎/일), 프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g/일+아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 또는 위약을 6 개월 간 각각 환자 15 명의 3 개 그룹에 투여하기 전, 투여하는 동안 및 투여한 후의 국제 발기 기능 지수 질문서(IIEF-15)-"일반적인 만족" 섹션에 대한 점수(데이터는 평균±표준편차이다)
치료 유형 관찰 시기 점수
테스토스테론 운데카노에이트40 x 2 ㎎/일 치료 전 3.2±0.6
치료 도중(3 개월) 3.7±1.1
치료 후(6 개월) 4.4±2.2
프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g일 + 아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 치료 전 3.1±0.6
치료 도중(3 개월) 5.2±1.5
치료 후(6 개월) 7.1±1.8
위약 치료 전 2.8±0.7
치료 도중(3 개월) 2.9±0.5
치료 후(6 개월) 3.1±0.8
상기 결과는 본 발명에 따른 조합이 치료를 받는 환자들의 일반적인 만족의 증가에 있어서 위약보다 훨씬 더 유효함을 가리킨다. 특히, 본 발명에 따른 조합은 테스토스테론보다 훨씬 더 유효한 것으로 입증되었다.
실시예 19
표 19는 본 발명에 따른 조합, 테스토스테론 및 위약으로 치료하기 전, 치료 도중 및 치료한 후의 DMS III 질문서에 대한 점수를 나타낸다. 본 발명에 따른 조합은 3 개월(F=19.2, P<0.01) 째와 6 개월(F=13.0, P<0.01) 째에 모두 DMS III 점수를 현저하게 감소시켰다. 테스토스테론의 투여는 3 개월(F=4.07, P<0.05) 째에 DMS III 점수를 현저하게 감소시켰으나 6 개월(F=2.5, P=n.s.) 째에는 그렇지 못했다. 위약의 투여는 3 개월(F=7.75, P<0.05) 째에 DMS III 점수를 현저하게 감소시켰으나 6 개월(F=2.5, P=n.s.) 째에는 그렇지 못했다. 위약과 테스토스테론에 의해 6 개월(F<1, P=n.s.) 째에 획득된 점수들간에 현저한 차이가 검출되지 않은 반면, 본 발명에 따른 조합에 의해 획득된 점수는 현저하게 낮았다(F=17.4; P<0.01).
테스토스테론 운데카노에이트(40x2 ㎎/일), 프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g/일+아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 또는 위약을 6 개월 간 각각 환자 15 명의 3 개 그룹에 투여하기 전, 투여하는 동안 및 투여한 후의 해밀턴 우울증 등급 질문서(DMS III)에 대한 점수(데이터는 평균±표준편차이다)
치료 유형 관찰 시기 점수
테스토스테론 운데카노에이트40 x 2 ㎎/일 치료 전 6.6±1.0
치료 도중(3 개월) 5.8±0.7
치료 후(6 개월) 5.1±1.3
프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g일 + 아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 치료 전 6.3±1.1
치료 도중(3 개월) 4.7±0.9
치료 후(6 개월) 3.2±1.1
위약 치료 전 6.8±0.8
치료 도중(3 개월) 5.8±0.7
치료 후(6 개월) 5.5±1.1
상기 결과는 본 발명에 따른 조합이 치료를 받는 대상자들의 기분을 증가시키는데 있어서 테스토스테론 및 위약(유사한 활성을 나타냄)보다 훨씬 더 유효함을 가리킨다.
실시예 20
표 20은 본 발명에 따른 조합, 테스토스테론 및 위약으로 치료하기 전, 치료 도중 및 치료한 후의 피로 등급 질문서에 대한 점수를 나타낸다. 본 발명에 따른 조합은 3 개월(F=12.2, P<0.01) 째와 6 개월(F=9.3, P<0.01) 째에 상기 점수를 통계학적으로 현저하게 증가시켰다. 테스토스테론의 투여는 3 개월(F=33.6, P<0.01) 째에 상기 점수를 통계학적으로 현저하게 증가시켰으나, 6 개월(F=5.9, P=n.s.) 째에는 그렇지 못했다. 위약은 현저한 점수 변화를 유발시키지 않았다.
테스토스테론 운데카노에이트(40x2 ㎎/일), 프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g/일+아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 또는 위약을 6 개월 간 각각 환자 15 명의 3 개 그룹에 투여하기 전, 투여하는 동안 및 투여한 후의 피로에 대한 점수(데이터는 평균±표준편차이다)
치료 유형 관찰 시기 점수
테스토스테론 운데카노에이트40 x 2 ㎎/일 치료 전 2.8±1.3
치료 도중(3 개월) 1.1±1.0
치료 후(6 개월) 0.6±0.4
프로피오닐 L-카르니틴 1x2 g일 + 아세틸 L-카르니틴 1x2 g/일 치료 전 2.7±1.3
치료 도중(3 개월) 1.3±1.1
치료 후(6 개월) 0.5±0.4
위약 치료 전 2.9±0.8
치료 도중(3 개월) 2.9±0.8
치료 후(6 개월) 3.0±0.8
표 20에 나타낸 결과는 테스토스테론 및 본 발명에 따른 조합이 치료를 받은 환자들의 일반적인 행복감의 증가에 있어서 위약보다 훨씬 더 유효함을 가리킨다. 최상의 결과는 본 발명에 따른 조합에 의해 달성되었다.
위약과 달리, 테스토스테론과 본 발명에 따른 조합은 모두 남성 갱년기의 증상들을 약화시킬 수 있는 것으로 입증되었다.
시험된 화합물들 중 어느 것도 경부-요도 구역에 영향을 미치는 병리상태의 변화를 유발하지 못했다. 어쨌든, 상기 언급한 바와 같이 테스토스테론의 경우, 상기의 사용은 전립선 구역 질환의 경우뿐만 아니라 간, 지질 상태, 심혈관 및 전립선 질환, 및 수면 및 행동 장애에 대한 성가신 역효과로 인해 여전히 금기를 나타낸다.
50 세 이상 환자의 중대한 비율이 경부-요도 구역의 질환을 앓고 있으며 따라서 테스토스테론으로는 치료될 수 없음(제외 기준 참조)이 역설되어야 한다.
따라서, 본 발명에 따른 조합은, 테스토스테론보다 더 유효하다는 것 이외에 보다 많은 수의 환자에 사용될 수 있으므로, 노화와 관련된 증상들을 갖는 환자의 치료에서 선택 약물로서 간주될 수 있다.

Claims (9)

  1. 남성 갱년기에 의해 유발되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제 또는 영양 보충물의 제조를 위한 프로피오닐 L-카르니틴과 아세틸 L-카르니틴 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나와의 조합의 용도.
  2. 제 1 항에 있어서, 남성 갱년기가 노화에 의해 유발되는 용도.
  3. 제 1 항에 있어서, 남성 갱년기가 화학적 또는 외과적 거세에 의해 유발되는 용도.
  4. 제 1 항에 있어서, 남성 갱년기의 장애가 저하된 성욕 또는 성 욕동 및 야간 발기를 포함한 발기 능력의 저하, 기분의 우울, 지적 활동 및 공간 지향 능력의 감소, 피로, 흥분, 감소된 제지방 체중, 감소된 근육 기능 용량, 감소된 정신 집중, 감소된 모발 성장 기구의 기능, 증가된 내장 지방, 피부의 위축, 및 골감소증과 골다공증을 발생시키는 감소된 골밀도로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
  5. 제 1 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염이 클로라이드, 브로마이드, 오로테이트, 산 아스파테이트, 산 시트레이트, 마그네슘 시트레이트, 산 포스페이트, 푸마레이트 및 산 푸마레이트, 마그네슘 푸마레이트, 락테이트, 말리에이트 및 산 말리에이트, 뮤케이트, 산 옥살레이트, 파모에이트, 산 파모에이트, 산 설페이트, 글루코스 포스페이트, 타르트레이트, 산 타르트레이트, 마그네슘 타르트레이트, 2-아미노 에탄 설포네이트, 마그네슘 2-아미노 에탄 설포네이트, 콜린 타르트레이트 및 트리클로로아세테이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
  6. 제 1 항에 있어서, 프로피오닐 L-카르니틴과 아세틸 L-카르니틴과의 조합이 4.0 g 내지 0.50 g의 프로피오닐 L-카르니틴 내염 및 0.50 g 내지 4.0 g의 아세틸 L-카르니틴 내염, 또는 동몰 량의 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나를 함유하는 단위 투여형으로 존재하는 용도.
  7. 제 6 항에 있어서, 단위 투여 형 중에 2 g의 프로피오닐 L-카르니틴 내염 및 2 g의 아세틸 L-카르니틴 내염, 또는 동몰 량의 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나를 함유하는 용도.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 프로피오닐 L-카르니틴과 아세틸 L-카르니틴을 함께 혼합물로서 제형화하거나 또는 이들을 별도로 제형화하는 용도.
  9. 제 8 항에 있어서, 프로피오닐 L-카르니틴과 아세틸 L-카르니틴과의 조합이 경구 또는 비 경구 투여에 적합한 임의의 형태로 존재하는 용도.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050272812A1 (en) * 2002-02-07 2005-12-08 Pettegrew Jay W Methor for use of acetyl-L-carnitine (ALCAR) for treatment of depressive disorders in humans
US7407778B2 (en) 2002-02-07 2008-08-05 Pettegrew Jay W Compounds, compositions and methods for treating neuropsychiatric disorders
US7700074B2 (en) 2002-02-07 2010-04-20 Pettegrew Jay W Method and system for diagnosis of neuropsychiatric disorders including chronic alcoholism
ATE437884T1 (de) 2003-05-29 2009-08-15 Jay W Pettegrew Glycerophosphocholin und derivate davon zur medizinischen abbildung von neuropsychiatrischen erkrankungen
ITRM20040561A1 (it) * 2004-11-11 2005-02-11 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso della acetil l-carnitina in combinazione con propionil l-carnitina e sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile.
KR101460125B1 (ko) * 2013-02-05 2014-11-11 주식회사 바이오그랜드 루이보스 추출물을 유효성분으로 하는 남성 노화 및 갱년기 예방 및 개선용 조성물
WO2016167254A1 (ja) * 2015-04-17 2016-10-20 株式会社山田養蜂場本社 蜂の子を含有する滋養強壮剤

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3830931A (en) * 1972-11-06 1974-08-20 Felice S De Carnitine and its use in the treatment of arrhythmia and impaired cardiac function
IT1206954B (it) * 1979-02-12 1989-05-17 Sigma Tau Ind Farmaceuti Agenti terapeutici a base di un acil derivato della carnitina per la cura di vasculopatie periferiche
IT1116037B (it) * 1979-04-23 1986-02-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri e ammidi di acil carnitine loro procedimenti di preparazione e loro uso terapeutico
IT1157238B (it) * 1982-10-29 1987-02-11 Sigma Tau Ind Farmaceuti Impiego di 1-carnitina per migliorare i paramenti biochimici e comportamentali dell'eta' senile
EP0681839A3 (en) * 1994-05-12 1997-11-12 Hirohiko Kuratsune A pharmaceutical preparation comprising an acylcarnitine
IT1290801B1 (it) 1996-07-05 1998-12-11 Mendes Srl Uso della acetil l-carnitina, della isovaleril l-carnitina, della propionil l-carnitina o dei loro sali farmacologicamente accettabili
IT1291127B1 (it) * 1997-04-01 1998-12-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Integratore alimentare per soggetti dediti ad intensa e prolungata attivita' fisica
IT1295408B1 (it) * 1997-10-03 1999-05-12 Sigma Tau Ind Farmaceuti Associazione di l-carnitina e alcanoil l-carnitine per il trattamento dell'alcoolismo
IT1302125B1 (it) * 1998-08-03 2000-07-31 Sigma Tau Healthscience Spa Composizione ad attivita' antiossidante ed antiproliferativacomprendente una carnitina ed un carotenoide
IT1302307B1 (it) * 1998-09-01 2000-09-05 Sigma Tau Healthscience Spa Composizione ad attivita' antiossidante ed atta a migliorarel'utilizzazione metabolica del glucosio, comprendente acetil
IT1306130B1 (it) * 1999-04-16 2001-05-30 Sigma Tau Healthscience Spa Composizione comprendente una carnitina e glutatione, atta adaumentare l'assorbimento del glutatione sinergizzandone gli effetti.
US6399116B1 (en) * 2000-04-28 2002-06-04 Rulin Xiu Rhodiola and used thereof
EP1399143B1 (en) * 2001-05-29 2006-11-15 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Use of acetyl l-carnitine for the preparation of a medication to treat anhedonia

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