ES2204640T3 - Preparado farmaceutico con contenido en proteinas. - Google Patents

Abstract

Preparado farmacéutico que contiene como mínimo una sustancia proteínica y ectoína, preferiblemente hidroxiectoína, en donde al menos una sustancia proteínica es un anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, un anticuerpo recombinante monovalente o con valencia superior, un fragmento de anticuerpo recombinante monovalente o con valencia superior, un anticuerpo biespecífico, un diacuerpo o un conjugado tóxico (inmunotoxina) derivado de los anteriores.

Description

Preparado farmacéutico con contenido en proteínas.

La presente invención se refiere a un preparado farmacéutico y a su utilización.

El documento EP-A-0 553 884 describe derivados de tetrahidropiridina purificados y composiciones farmacéuticasque contienen dichos derivados. Éstos son adecuados para la protección del ADN frente a daños provocados por sustancias activas que se ligan al ADN, productos químicos carcinógenos y mutágenos y daños provocados por radiaciones.

Sorprendentemente, se encontró que solutos compatibles eran adecuados para aumentar la efectividad de sustancias proteínicas. Objeto de la invención es, por lo tanto, un preparado farmacéutico que contiene como mínimo una sustancia proteínica y ectoína, preferiblemente hidroxiectoína (L-ectoína, S,S-\beta-hidroxiectoína).

La sustancia proteínica es un anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, un anticuerpo recombinante monovalente o con valencia superior, un fragmento de anticuerpo recombinante monovalente o con valencia superior, un anticuerpo biespecífico, un diacuerpo o una inmunotoxina derivada de los anteriores.

El preparado farmacéutico de acuerdo con la invención es apto, en particular, para el tratamiento de enfermedades tumorales, enfermedades autoinmunes, inflamaciones crónicas, alergias, infecciones bacterianas y virales. Además, reduce las actividades citotóxicas que se presentan a lo largo del tratamiento, principalmente el "síndrome de fuga vascular" (SFV). En el caso de este último, una lesión directa de las células endoteliales conduce a una pérdida de albúmina desde el espacio intracelular al extracelular; de ello resulta una creciente acumulación de líquido intersticial, seguido de un aumento de peso con aparición sobre todo de edemas, hipotonía y taquicardia.

La eficacia del preparado farmacéutico de acuerdo con la invención se ilustra más detalladamente en el siguiente ejemplo:

Aplicación de un preparado farmacéutico constituido por una inmunotoxina anti-CD30 y S,S-\beta-hidroxiectoína a ratones SCID con tumores L540Cy humanos diseminados en crecimiento.

1. Método

Se inyectaron por vía intravenosa, en ratones SCID hembras de 4 semanas de edad, 1 x 10^{7} células L540Cy provenientes del linfoma de Hodgkin. Al cabo de un día se trataron los animales por vía intravenosa con la inmunotoxina químicamente acoplada anti-CD-30, Ki-4.dgA (50 \mug), sin y con S,S-\beta-hidroxiectoína 1 M; de forma paralela fueron tratados animales de control con tampón PBS sin y con S,S-beta-hidroxiectoína 1 M.

La inmunotoxina empleada se utiliza actualmente en un estudio clínico en fase I, en clínica médica I en pacientes con linfoma de Hodgkin en tratamiento terapéutico y con recidiva. La inmunotoxina, disponible en condiciones GMP, se aplicó a los ratones con una dosis de 50 \mug. Se documentó como dosis máxima tolerable de esta inmunotoxina en ratones SCID una cantidad de 48 \mug.

2. Resultados

Los resultados provisionales de este ensayo se deducen de la gráfica que se adjunta, siguiendo el método gráfico de Kaplan-Meier. Todos los animales de control desarrollaron tumores diseminados en crecimiento en un espacio de 35 días. Dichos animales fueron sacrificados y su tumor documentado: se desarrollaron tumores visibles macroscópicamente en los ganglios linfáticos, los riñones, los ovarios, el timo, los músculos masticatorios y el cerebro.

Para los cinco animales del grupo PBS sin S,S-\beta-hidroxiectoína y los 2 animales del grupo PBS con S,S-\beta-hidroxiectoína se calculó, siguiendo el método de Kaplan-Meier, tasas medias de supervivencia de 33,0 (\pm 0,55) días y 30,0 (\pm 2) días.

Cuatro de los cinco animales tratados con Ki-4.dgA murieron en el espacio de un día después de administrada la dosis, el quinto animal sufrió en primer lugar una fuerte pérdida de peso (aproximadamente 3 g), recuperándose sin embargo al cabo de 5 días. En comparación con los animales de control, se pudo verificar que no se produjo ningún signo de desarrollo de tumor en el periodo de observación de 51 días.

Ninguno de los cuatro animales tratados con Ki-4.dgA + S,S-\beta-hidroxiectoína murieron durante el periodo de observación, ni tampoco mostraron ningún signo de haber desarrollado un tumor.

La diferencia entre los grupos PBS sin o con S,S-\beta-hidroxiectoína y Ki-4.dgA con S,S-\beta-
hidroxiectoína es estadísticamente muy significativa (P=0,0046) y significativa (P=0,0177). Ki-4.dgA sin y con S,S-\beta-hidroxiectoína se diferencia de forma significativa (P=0,0237). Además, se muestra una diferencia tendencial entre los grupos PBS sin y con S,S-\beta-hidroxiectoína (P=0,0715), la cual mostraría un más rápido desarrollo del tumor en los animales tratados con S,S-\beta-hidroxiectoína.

Claims (2)

1. Preparado farmacéutico que contiene como mínimo una sustancia proteínica y ectoína, preferiblemente hidroxiectoína, en donde al menos una sustancia proteínica es un anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, un anticuerpo recombinante monovalente o con valencia superior, un fragmento de anticuerpo recombinante monovalente o con valencia superior, un anticuerpo biespecífico, un diacuerpo o un conjugado tóxico (inmunotoxina) derivado de los anteriores.

2. Uso del preparado farmacéutico según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades tumorales, enfermedades autoinmunes, inflamaciones crónicas, alergias, infecciones bacterianas y virales y síndrome de fuga vascular.