ES2971720T3 - Regímenes de dosificación para conjugados anticuerpo-fármaco anti-CD30 vc-PAB-MMAE - Google Patents

Regímenes de dosificación para conjugados anticuerpo-fármaco anti-CD30 vc-PAB-MMAE Download PDF

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Abstract

Se proporcionan métodos para el tratamiento de cánceres que expresan CD30. Los métodos comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una dosis semanal de aproximadamente 0,8 mg/kg a aproximadamente 1,8 mg/kg de un compuesto conjugado anticuerpo-fármaco que tiene la fórmula I.: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que: mAb es un unidad de anticuerpo anti-CD30, S es un átomo de azufre del anticuerpo, A- es una unidad de estiramiento yp es de aproximadamente 3 a aproximadamente 5. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Regímenes de dosificación para conjugados anticuerpo-fármaco anti-CD30 vc-PAB-MMAE
Campo
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un conjugado anticuerpo-fármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de un cáncer hematológico que expresa CD30, como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Antecedentes
El linfoma de Hodgkin (HL) es una neoplasia de tejido linfoide que se define histopatológicamente por la presencia de las células malignas Hodgkin-Reed-Sternberg (HRS). El antígeno de superficie característico expresado en las células de HRS es CD30. Se calcula que hay 8000 nuevos casos de HL diagnosticados anualmente en Estados Unidos y Canadá. Los avances en el uso de quimioterapia y radioterapia combinadas en HL durante el último siglo han dado como resultado una tasa de remisión duradera de aproximadamente el 70 %. Sin embargo, estos regímenes de múltiples agentes confieren una morbilidad significativa en los pacientes, que incluyen neoplasias secundarias, enfermedad cardíaca e infertilidad. Además, aproximadamente el 30 % de los pacientes que presentan HL se volverán resistentes a la terapia inicial o recaerán. Los regímenes de quimioterapia de rescate y trasplante de células madre autólogas (ASCT) son opciones secundarias para estos pacientes, pero ambos están asociados a una morbilidad significativa y un control limitado de la enfermedad a largo plazo. Los pacientes que recaen después del ASCT o no son elegibles para la terapia de rescate tienen un pronóstico muy desfavorable. Actualmente, existe una falta de opciones de tratamiento eficaces bien toleradas para estos pacientes. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad médica insatisfecha para los pacientes que padecen HL y otros cánceres que expresan CD30. La presente invención aborda esta y otras necesidades.
La patente WO 2006/065533 A2 analiza conjugados de anticuerpo-fármaco diseñados con sitios y estequiometrías predeterminados de fijación del fármaco, junto con métodos de uso de conjugados anticuerpo-fármaco para tratar o diagnosticar diversas afecciones y enfermedades.
El informe de Drugs.com “ Seattle Genetics Reports Multiple Complete and Partial Responses with SGN-35 in Patients with Lymphoma” (disponible en: http://www.drugs.com/clinicaltrials/seattle-genetics-reports-multiple-complete-partialresponses-sgn-35-patients-lymphoma-4630.html) analiza los resultados de un ensayo clínico de fase I de SGN-35 en pacientes con linfoma de Hodgkin y otras neoplasias hematológicas CD30-positivas.
Francisco y col. En “cAC10-vcMMAE, an anti-CD30-monomethyl auristatin E conjugate with potent and selective antitumor activity” , Blood, vol. 102, n° 4, 15 de agosto de 2003, páginas 1458-1465, se analiza la conjugación del anticuerpo monoclonal quimérico cAC10, dirigido contra CD30, con el agente citotóxico monometil auristatina E (MMAE) para crear el conjugado anticuerpo-fármaco cACl0-vcMMAE, y su potencial para tratar neoplasias CD30+.
Doronina y col. En “ Development of potent monoclonal antibody auristatin conjugates for cancer therapy” , Nature Biotechnology, vol. 21, núm. 7, 1 de julio de 2003, páginas 778-784, se analizan las propiedades in vitro e in vivo de varios conjugados de anticuerpos monoclonales (mAb) y fármacos consistentes en los análogos sintéticos de la dolastatina 10 auristatina E (AE) y monometilauristatina E (MMAE), unidos a los mAb quiméricos cBR96 (específico de Lewis Y en carcinomas) y cAC10 (específico de CD30 en neoplasias hematológicas). Se analizan la tecnología del enlazador, la potencia del fármaco y la metodología de conjugación en los conjugados de mAb-fármaco seguros y eficaces para la terapia contra el cáncer.
Okeley y col. En “Specific tumor targeting and potent bystander killing with SGN-35, an anti-CD30 antibody drug conjugate” , Blood, vol. 108, n° 11, Part 1, 1 de noviembre de 2006, página 72A se analizan la focalización tumoral y la eliminación de transeúntes con SGN-35, un conjugado anticuerpo-fármaco anti-CD30 que comprende MMAE conjugado con cAC10, el anticuerpo monoclonal anti-CD30 SGN-30. SGN-35 se analiza como tratamiento para tumores con una expresión homogénea (ALCL) y heterogénea (HL) de CD30.
Younes Anas y col. En “ Multiple Complete Responses in a Phase I Dose-Escalation Study of the Antibody-Drug Conjugate SGN-35 in Patients with Relapsed or Refractory CD30-Positive Lymphomas” , Blood, vol. 112, n° 11, noviembre de 2008, página 370, se analiza un estudio de fase I de escalado de dosis con SGN-35 realizado en pacientes con linfoma de Hodgkin, ALCL y linfoma de células T a los que se administró SGN-35 en dosis que oscilaban entre 0,1 y 3,6 mg/kg cada 3 semanas.
Ezogelin Oflazoglu y col. En “Combination of the anti-CD30-auristatin-E antibody-drug conjugate (SGN-35) with chemotherapy improves antitumour activity in Hodgkin lymphoma” , British Journal of Haematology, vol. 142, núm. 1, 1 de julio de 2008, páginas 69-73, se analiza la mejora de la actividad antitumoral en un modelo preclínico de LH cuando el conjugado anticuerpo-fármaco SGN-35 se combinó con regímenes quimioterapéuticos como ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina) o gemcitabina. Se informa además que también se observó una eficacia mejorada en modelos altos de carga tumoral, que se dice que indica que la combinación de ADC con agentes quimioterapéuticos puede ser ventajoso para el tratamiento de pacientes con HL recidivante o refractario.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1:Programa de administración ilustrativo para un conjugado de anticuerpo-fármaco. El conjugado anticuerpofármaco se administra en una sola dosis semanal, tres de 4 semanas, cada 28 días.
Figura 2:Programa de administración ilustrativo para un conjugado de anticuerpo-fármaco. El conjugado anticuerpofármaco se administra en una sola dosis semanal, tres de 4 semanas. Después de una evaluación que indica que el sujeto no tiene signos detectables de cáncer, el programa de administración se reduce a una vez cada tres a seis semanas.
Descripción detallada de realizaciones ilustrativas
A. Introducción general
Los presentes inventores han descubierto que un régimen terapéutico semanal con el conjugado anticuerpo-fármaco anti-CD30-cAC10-(MC-vc-PAB-MMAE)4 a dosis a aproximadamente 0,8 mg/kg a aproximadamente 1,2 mg/kg proporciona un régimen terapéutico sorprendentemente eficaz, p. ej., permite múltiples respuestas objetivo dentro de un período de tiempo corto y tiene un perfil de tolerabilidad aceptable a pesar de la dosificación frecuente. Que dicha dosis sustancial del conjugado anticuerpo-fármaco puede proporcionarse a intervalos frecuentes y dar como resultado una alta tasa de respuesta y un perfil de toxicidad aceptable es un hallazgo sorprendente. En un estudio de fase I, se observaron múltiples respuestas completas dentro de las 8 semanas de tratamiento. Se ha observado que el régimen de dosificación semanal proporciona una alta tasa de respuesta en un período de tiempo corto. La alta tasa de respuesta también se eleva para un fármaco administrado, no como una terapia combinada, sino como una monoterapia, para el tratamiento del cáncer. La presente invención proporciona,entre otros,tratamiento de mantenimiento después del régimen de dosificación semanal.
Para mayor claridad de la descripción, y no de forma excluyente, la descripción detallada de la invención se divide en las subsecciones que siguen.
B. Resumen
La presente invención se basa,entre otras cosas,en el descubrimiento de que la dosificación semanal de un conjugado anticuerpo-fármaco cAC100-MC-vc-PAB-MMAE (Sanderson y col., Clinical Cancer Research 2005 11:843-852) proporciona una tasa de respuesta sorprendentemente alta con un perfil de tolerabilidad aceptable.
C. Definiciones y abreviaturas
A menos que se defina de cualquier otra manera todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica pertinente a los métodos y composiciones descritos. Como se usa en este documento, los siguientes términos y frases tienen los significados que se les asigna, a menos que se especifique lo contrario.
Los términos “ inhibir” o “ inhibición de” tal como se utilizan en la presente memoria significan reducir en una cantidad mensurable o impedir por completo.
La expresión de transición “que consiste esencialmente en” como se utiliza en la presente memoria limita el alcance de una reivindicación a los agentes o etapas activos especificados y esos agentes activos y etapas adicionales que no afectan materialmente las propiedades de los agentes activos específicos.
El término “ agente” como se utiliza en la presente memoria significa un elemento, compuesto o entidad molecular, que incluye,p. ej.,un compuesto farmacéutico, terapéutico o farmacológico. Los agentes pueden ser naturales o sintéticos o una combinación de ellos.
Un “ agente anticancerígeno” es un agente que ejerce un efecto citotóxico o citostático sobre las células cancerosas, ya sea solo o junto con otro agente como parte de un régimen de tratamiento. Un “agente anticancerígeno” puede ralentizar, detener o revertir la progresión del cáncer en un sujeto. Por ejemplo, un agente anticancerígeno es un agente que puede inhibir el crecimiento tumoral, detener el crecimiento tumoral y/o causar la regresión de tumores ya existentes. Los agentes antiinflamatorios u otros agentes administrados a un sujeto con cáncer para tratar los síntomas asociados con el cáncer, pero no el propio cáncer subyacente, que incluyen, por ejemplo, inflamación, dolor, pérdida de peso y malestar general no se consideran agentes anticancerígenos.
“ Efecto citotóxico” , en referencia al efecto de un agente en una célula, significa la muerte de la célula. “ Efecto citostático” significa una inhibición de la proliferación celular. Un “ agente citotóxico” significa un agente que tiene un efecto citotóxico en una célula, agotando o inhibiendo así el crecimiento, respectivamente, de las células en una población celular.
El término “ agotar” , en el contexto del efecto de un anticuerpo-fármaco CD30 en células que expresan CD30, se refiere a una reducción o eliminación de las células que expresan CD30.
Como se utiliza en la presente memoria, los términos “tratamiento” o “tratar” se refieren a ralentizar, detener o revertir la progresión de una enfermedad que expresa CD30 en un sujeto.
Los términos “unión específica” y “ se une específicamente” significan que el anticuerpo anti-CD30 reaccionará, de una manera altamente selectiva, con su objetivo correspondiente, CD30, y no con la multitud de otros antígenos. De forma típica, el anticuerpo anti-CD30 se une con una afinidad de al menos aproximadamente 1 x 10-7 M, y preferiblemente 1 x 10-8 M a 1 x 10-9 M, 1 x 10-10 M, 1 x 10-11 M, o 1 x 10-12 M.
El término “anticuerpo monoclonal” se refiere a un anticuerpo que deriva de un solo clon celular, que incluye cualquier clon de células eucariotas o procariotas, o un clon de fagos, y no el método por el cual se produce. Por lo tanto, el término “anticuerpo monoclonal” , como se utiliza en la presente memoria, no se limita a los anticuerpos producidos a través de la tecnología de hibridomas.
Los términos “ idéntico” o “ porcentaje de identidad” , en el contexto de dos o más ácidos nucleicos o secuencias de polipéptidos, se refieren a dos o más secuencias o subsecuencias que son iguales o tienen un porcentaje especificado de nucleótidos o residuos de aminoácidos que son iguales, cuando se comparan y alinean para una correspondencia máxima. Para determinar el porcentaje de identidad, las secuencias se alinean para fines de comparación óptima (p. ej., se pueden introducir interrupciones en la secuencia de una primera secuencia de aminoácidos o ácido nucleico para una alineación óptima con una segunda secuencia de aminoácidos o de ácido nucleico). A continuación se comparan los residuos de aminoácidos o nucleótidos en las posiciones de aminoácidos o posiciones de nucleótidos correspondientes. Cuando una posición en la primera secuencia está ocupada por el mismo residuo o nucleótido de aminoácido como la posición correspondiente en la segunda secuencia, entonces las moléculas son idénticas en esa posición. El porcentaje de identidad entre las dos secuencias es una función del número de posiciones idénticas compartidas por las secuencias (es decir, % de identidad = núm. de posiciones idénticas/núm. total de posiciones (p. ej., posiciones superpuestas) x 100). En ciertas realizaciones, las dos secuencias son la misma longitud.
El término “sustancialmente idéntico” , en el contexto de dos ácidos nucleicos o polipéptidos, se refiere a dos o más secuencias o subsecuencias que tienen al menos 70 % o al menos 75 % de identidad; de forma más típica al menos 80 % o al menos 85 % de identidad; y aun de forma más típica al menos 90 %, al menos 95 % o al menos 98 % de identidad (por ejemplo, según se determina mediante el uso de uno de los métodos expuestos a continuación).
La determinación del porcentaje de identidad entre dos secuencias se puede lograr utilizando un algoritmo matemático. Un ejemplo preferido no limitativo de un algoritmo matemático utilizado para la comparación de dos secuencias es el algoritmo de Karlin y Altschul, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268, modificado como en Karlin y Altschul, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877. Dicho algoritmo se incorpora en los programas NBLAST y XBLAST de Altschul y col., 1990, J. Mol. Biol. 215:403-410. Las búsquedas de nucleótidos BLAST pueden realizarse con el programa NBLAST, puntuación = 100, longitud de palabra = 12 para obtener secuencias de nucleótidos homólogas a un ácido nucleico que codifica una proteína de interés. Las búsquedas de proteínas BLAST pueden realizarse con el programa XBLAST, puntuación = 50, longitud de palabra = 3 para obtener secuencias de aminoácidos homólogas a la proteína de interés. Para obtener alineaciones con interrupciones con fines de comparación, se puede utilizar Gapped BLAST como se describe en Altschul y col., 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402. De forma alternativa, PSI-Blast puede utilizarse para realizar una búsqueda iterada que detecta relaciones distantes entre moléculas (Id.). Cuando se utilizan los programas BLAST, Gapped BLAST y PSI-Blast, se pueden utilizar los parámetros predeterminados de los respectivos programas (p. ej., XBLAST y NBLAST). Otro ejemplo preferido no limitativo de un algoritmo matemático utilizado para la comparación de secuencias es el algoritmo de Myers y Miller, CABIOS (1989). Dicho algoritmo se incorpora al programa ALIGN (versión 2.0) que es parte del paquete de software de alineación de secuencias GCG. Cuando se utiliza el programa ALIGN para comparar secuencias de aminoácidos, puede utilizarse una tabla de residuos de peso PAM120, una penalización de longitud de interrupción de 12 y una penalización de interrupción de 4. Los algoritmos adicionales para el análisis de secuencias son conocidos en la técnica e incluyen ADVANCE y ADAM, como se describen en Torellis y Robotti, 1994, Comput. Appl. Biosci. 10:3-5; y FASTA descrito en Pearson y Lipman, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. 85:2444-8. Dentro de FASTA, el inicio es una opción de control que establece la sensibilidad y la velocidad de la búsqueda. Si ktup = 2, las regiones similares en las dos secuencias que se comparan se encuentran observando pares de residuos alineados; si ktup = 1, se examinan los aminoácidos alineados individuales. Se puede establecer el envío en 2 o 1 para secuencias de proteínas, o de 1 a 6 para secuencias de ADN. El valor predeterminado si no se especifica el envío es 2 para las proteínas y 6 para el ADN.
De forma alternativa, la alineación de la secuencia de proteínas puede llevarse a cabo mediante el uso del algoritmo CLUSTAL W, como se describe por Higgins y col., 1996, Methods Enzymol. 266:383-402.
El término “ farmacéuticamente aceptable” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones según una relación beneficio/riesgo razonable. El término “ ingrediente farmacéuticamente compatible” se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable con el que se administra un conjugado anticuerpo-fármaco.
La abreviatura “ MMAE” se refiere a monometil auristatina E.
Las abreviaturas “vc” y “val-cit” se refieren al dipéptido valina-citrulina.
La abreviatura “PAB” se refiere al espacio autoinmolativo:
La abreviatura “ MC” se refiere al maleimidocaproil extensor:
cAC10-MC-vc-PAB-MMAE se refiere a un anticuerpo AC10 quimérico conjugado con el fármaco MMAE a través de un enlazador MC-vc-PAB.
Un conjugado anticuerpo-fármaco anti-CD30 vc-PAB-MMAE se refiere a un anticuerpo anti-CD30 conjugado con el fármaco MMAE a través de un enlazador que comprende el dipéptido valina citrulina y el espaciador autoinmolativo PAB como se muestra en la Fórmula (I).
La frase “dosis semanal única” como se denomina a la administración de un conjugado anticuerpo-fármaco se refiere a la administración del fármaco una vez en un período semanal. Por el contrario, una “dosis de administración dividida” durante un período semanal se refiere a la administración del fármaco más de una vez durante el período de tiempo semanal.
Como se utiliza en la presente memoria, “ sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto original se modifica haciendo sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no de forma limitativa, sales de ácido mineral u orgánico de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y similares. Estas sales fisiológicamente aceptables se preparan mediante métodos conocidos en la técnica,p. ej.,disolviendo las bases de amina libre con un exceso del ácido en alcohol acuoso, o neutralizando un ácido carboxílico libre con una base de metal alcalino tal como un hidróxido, o con una amina.
A menos que se indique lo contrario, el término “ alquilo” se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado saturado que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y números específicos de átomos de carbono en el mismo), prefiriéndose los átomos de carbon de aproximadamente 1 a aproximadamente 8. Los ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, 3-metil-2-butilo, 3-metil-1 -butilo, 2-metil-1 -butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2,3-metil-2-butilo y 3,3-metil-2-butilo.
Los grupos alquilo, ya sea solos o como parte de otro grupo, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos, preferiblemente de 1 a 3 grupos (y cualquier sustituyente adicional seleccionado de halógeno), que incluyen, aunque no de forma limitativa, -halógeno, -O-(alquilo Ci-Cs), -O-(alquenilo C<2>-C<8>), -O-(alquinilo C<2>-C<8>), -arilo, -C(O)R” , -OC(O)R', -C(O)OR'-C(O)NH<2>, -C(O)NHR', -C(O)N(R')<2>, -NHC(O)R', -SR', -SO<3>R', -S(O)<2>R', -S(O)R', -OH, =O, -N<3>, -NH<2>, -NH(R'), -N(R')<2>y -CN, en donde cada R' se selecciona independientemente de -H, alquilo -Ci-Cs, alquenilo -C<2>-Cs, alquinilo -C<2>-C<8>, o -arilo, y en donde dichos grupos -O-(alquilo Ci-Cs), -O-(alquenilo C<2>-C<8>), -O-(alquinilo C<2>-C<8>), -arilo, grupos alquilo -C<1>-C<8>, alquenilo -C<2>-C<8>, y alquinilo -C<2>-C<8>o pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que incluyen, aunque no de forma limitativa, -O-(alquilo C<1>-C<8>), -O-(alquenilo C<2>-C<8>), -O-(alquinilo C<2>-C<8>), -arilo, -C(O)R” , -OC(O)R” -C(O)OR” , -C(O)NH<2>, -C(O)NHR” , -C(O)N(R” )<2>, -NHC(O)R” , -SR” , -SO<3>R” , -S(O)<2>R” , -S(O)R” , -OH, -N<3>, -NH<2>, -Nh (R” ), -n (r” )<2>y -Cn , donde cada R” se selecciona independientemente de -H, alquilo -C<1>-C<8>, alquenilo -C<2>-C<8>, alquinilo -C<2>-C<8>, o arilo.
A menos que se indique lo contrario, los términos “alquenilo” y “alquinilo” se refieren a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y números específicos de átomos de carbono en ellos), prefiriéndose de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Una cadena de alquenilo tiene al menos un doble enlace en la cadena y una cadena de alquinilo tiene al menos un triple enlace en la cadena. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, aunque no de forma limitativa, etileno o vinilo, alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-1-butenilo, -2-metil-2-butenilo, y -2,3-dimetil-2-butenilo. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilénico, propargilo, acetilenilo, propinilo, -1 -butinilo, -2-butinilo, -1 -pentinilo, -2-pentinilo y -3-metil-1 butinilo.
Los grupos alquenilo y alquinilo, ya sea solos o como parte de otro grupo, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos, preferiblemente de 1 a 3 grupos (y cualquier sustituyente adicional seleccionado de halógeno), que incluyen, aunque no de forma limitativa, -halógeno, -O-(alquilo C<1>-C<8>), -O-(alquenilo C<2>-C<8>), -O-(alquinilo C<2>-C<8>), -arilo, -C(O)R” , -OC(O)R', -C(O)OR'-C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2, -NHC(O)R', -SR', -SO3R', -S(O)2R', -S(O)R', -OH, =O, -N<3>, -NH<2>, -NH(R'), -N(R')<2>y -CN, en donde cada R' se selecciona independientemente de -H, alquilo -C<1>-C<8>, alquenilo -C<2>-C<8>, alquinilo -C<2>-C<8>, o -arilo, y en donde dichos grupos -O-(alquilo C<1>-C<8>), -O-(alquenilo C<2>-C<8>), -O-(alquinilo C<2>-C<8>), -arilo, grupos alquilo -C<1>-C<8>, alquenilo -C<2>-C<8>, y alquinilo -C<2>-C<8>o pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que incluyen, aunque no de forma limitativa, -O-(alquilo C<1>-C8), -O-(alquenilo C<2>-C<8>), -O-(alquinilo C<2>-C<8>), -arilo, -C(O)R” , -OC(O)R” -C(O)OR” , -C(O)NH<2>, -C(O)NHR” , -C(O)N(R” )<2>, -NHC(O)R” , -SR” , -SO<3>R” , -S(O)<2>R” , -S(O)R” , -OH, -N<3>, -NH<2>, -NH(R” ), -N(R” )<2>y -CN, donde cada R” se selecciona independientemente de -H, alquilo -C<1>-C<8>, alquenilo -C<2>-C<8>, alquinilo -C<2>-C<8>, o arilo.
A menos que se indique lo contrario, el término “ alquileno” se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada saturada que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y números específicos de átomos de carbono en el mismo), siendo preferidos de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono y que tienen dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos átomos de carbono diferentes de un alcano parental. Los alquilenos típicos incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, ocileno, nonileno, decaleno, 1,4-ciclohexileno, y similares. Los grupos alquileno, ya sea solos o como parte de otro grupo, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos, preferiblemente de 1 a 3 grupos (y cualquier sustituyente adicional seleccionado de halógeno), que incluyen, aunque no de forma limitativa, -halógeno, O-(alquilo C<1>-C<8>), -O-(alquenilo C<2>-C<8>), -O-(alquinilo C<2>-C<8>), -arilo, -C(O)R” , -OC(O)R', -C(O)OR'-C(O)NH<2>, -C(O)NHR', -C(O)N(R')<2>, -NHC(O)R', -SR', -SO<3>R', -S(O)<2>R', -S(O)R', -OH, =O, -N<3>, -NH<2>, -NH(R'), -N(R')<2>y -CN, en donde cada R' se selecciona independientemente de -H, alquilo -C<1>-C<8>, alquenilo -C<2>-C<8>, alquinilo -C<2>-C<8>, o -arilo, y en donde dichos grupos -O-(alquilo C<1>-C<8>), -O-(alquenilo C<2>-C<8>), -O-(alquinilo C<2>-C<8>), -arilo, grupos alquilo C<1>-C8, alquenilo -C<2>-C<8>, y alquinilo -C<2>-C<8>o pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que incluyen, aunque no de forma limitativa, -O-(alquilo C<1>-C<8>), -O-(alquenilo C<2>-C<8>), -O-(alquinilo C<2>-C<8>), -arilo, -C(O)R” , -OC(O)R” -C(O)OR” , -C(O)NH<2>, -C(O)NHR” , -C(O)N(R” )<2>, -NHC(O)R” , -SR” , -SO<3>R” , -S(O)<2>R” , -S(O)R” , -OH, -N<3>, -NH<2>, -NH(R” ), -N(R” )<2>y -CN, donde cada R” se selecciona independientemente de -H, alquilo -C<1>-C<8>, alquenilo -C<2>-C<8>, alquinilo -C<2>-C<8>, o arilo.
A menos que se indique lo contrario, el término “ alquenileno” se refiere a un grupo alquileno opcionalmente sustituido que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Grupos alquenileno ilustrativos incluyen, por ejemplo, etenileno (-CH=CH-) y propenileno (-CH=CHCH<2>-).
A menos que se indique lo contrario, el término “alquinileno” se refiere a un grupo alquileno opcionalmente sustituido que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinileno ilustrativos incluyen, por ejemplo, acetileno (-CeC-), propargilo (-CH<2>CEC-), y 4-pentinilo (-CH<2>CH<2>CH<2>CECH-).
A menos que se indique lo contrario, el término “arilo” se refiere a un radical hidrocarbonado aromático monovalente de 6-20 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y números específicos de átomos de carbono en el mismo) derivados de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo decarbono de un sistema de anillo aromático parental. Algunos grupos arilo están representados en las estructuras ilustrativos como “Ar” . Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, radicales derivados de benceno, benceno sustituido, fenilo, naftaleno, antraceno, bifenilo y similares.
Un grupo arilo, ya sea solo o como parte de otro grupo, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos, preferiblemente de 1 a 5, o aun de 1 a 2 grupos que incluyen, aunque no de forma limitativa, -halógeno, alquilo -C<1>-C8, alquenilo -C<2>-C<8>, alquinilo -C<2>-C<8>, O-(alquilo C<1>-C<8>), -O-(alquenilo C<2>-C<8>), -O-(alquinilo C<2>-C<8>), -arilo OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH<2>, -C(O)NHR', -C(O)N(R')<2>, -NHC(O)R', -SR', -SO<3>R', -S(O)<2>R', -S(O)R', -OH, -NO<2>, -N<3>,
-NH<2>, -NH(R'), -N(R')<2>y -CN, donde cada R' se selecciona independientemente de -H, alquilo -C<1>-C<8>, alquenilo -C<2>-C<8>, alquinilo -C<2>-C<8>, o -arilo, y en donde dichos grupos alquilo -C<1>-C<8>, alquenilo -C<2>-C<8>, alquinilo -C<2>-C<8>, O-(alquilo -C<1>-C<8>),
-O-(alquenilo C<2>-C<8>), -O-(alquinilo C<2>-C<8>), o -arilo, pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que incluyen, aunque no de forma limitativa, alquilo -C<1>-C<8>, alquenilo -C<2>-C<8>, alquinilo -C<2>-C<8>, -O-(alquilo
C<1>-C<8>), -O-(alquenilo C<2>-C<8>), -O-(alquinilo C<2>-C<8>), -arilo, -C(O)R” , -OC(O)R” , -C(O)OR” , -C(O)NH<2>, C(O)N(R” )<2>, -NHC(O)R” , -SR” , -SO<3>R” , -S(O)<2>R” , -S(O)R” , -OH, -N<3>, -NH<2>, -NH(R” ), -N(R” )<2>y -CN, donde cada R” se selecciona independientemente de -H, alquilo -C<1>-C<8>, alquenilo -C<2>-C<8>, alquinilo -C<2>-C<8>, o arilo.
A menos que se indique lo contrario, el término “arileno” se refiere a un grupo arilo opcionalmente sustituido que es divalente(es decir,derivado de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos átomos de carbono diferentes de un sistema de anillo aromático parental) y puede estar en las configuraciones orto, meta o para, como se muestra en las siguientes estructuras con fenilo como grupo arilo ilustrativo:
Los grupos “arilo de -(alquileno C<1>-C<8>)” , “ arilo de -(alquenileno C<2>-C<8>)” , “y arilo de -(alquinileno C<2>-C<8>)” típicos incluyen, aunque no de forma limitativa, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 2-fenileten-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, 2-naftileten-1 -ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletano-1-ilo y similares.
A menos que se indique lo contrario, el término “ heterociclo” se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o policíclico que tiene de 3 a 14 átomos en el anillo (también llamados miembros del anillo) en donde al menos un átomo del anillo en al menos un anillo es un heteroátomo seleccionado de N, O, P, o S (y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y números específicos de átomos de carbono y heteroátomos en el mismo). El heterociclo puede tener de 1 a 4 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de N, O, P, o S. Uno o más átomos de N, C, o S en un heterociclo pueden oxidarse. Un heterociclo monocíclico tiene preferiblemente de 3 a
7 miembros de anillo (p. ej., de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, P, o S), y un heterociclo bicíclico tiene preferiblemente de 5 a 10 miembros de anillo (p. ej., 4 a 9 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, P, o S). El anillo que incluye el heteroátomo puede ser aromático o no aromático. A menos que se indique lo contrario, el heterociclo está unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que da como resultado una estructura estable.
Los heterociclos se describen en Paquette, “ Principles of Modern Heterociclic Chemistry” (W.A. Benjamin, Nueva
York, 1968), especialmente los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 hasta el presente), en particular los volúmenes 13, 14, 16, 19 y
28; and J. Am. Chem. Soc. 82:5566 (1960).
A menos que se indique lo contrario, el término “ heterociclo” se refiere a un grupo heterociclo opcionalmente sustituido como se definió anteriormente que es divalente(es decir,derivado de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos átomos de carbono diferentes de un sistema de anillo heterocíclico parental).
Los ejemplos de grupos “ heterociclo” incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tiazolilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranoilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, bis-tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, bis-tetrahidropiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranoilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1 H-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4H-carbazolilo, carbazolilo, pcarbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo e isatinoilo. Los grupos “ heterociclo” preferidos incluyen, pero no se limitan a, benzofuranilo, benzotipenofenilo, indolilo, benzopirazolilo, cumarilo, isoquinolinilo, pirrolilo, tiofenilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, quinolinilo, pirimidinilo, piridinilo, piridonilo, pirazinilo, piridazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo and tetrazolilo.
Un grupo heterociclo, ya sea solo o como parte de otro grupo, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos, preferiblemente de 1 a 2, que incluyen, aunque no de forma limitativa, alquilo -C<1>-C<8>, alquenilo -C<2>-C<8>, alquinilo
-C<2>-C<8>, -halógeno, -O-(alquilo C<1>-C<8>), -O-(alquenilo C<2>-C<8>), -O-(alquinilo -C<2>-C<8>), -arilo, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH<2>, -C(O)NHR', -C(O)N(R')<2>, -NHC(O)R', -SR', -SO<3>R', -S(O)<2>R', -S(O)R', -OH, -N<3>, -NH<2>, -NH(R'), -N(R')<2>y -CN, donde cada R' se selecciona independientemente de-H, alquilo -Ci-Cs, alquenilo -C<2>-C<8>, alquinilo -C<2>-C<8>, o -arilo y en donde dichos grupos -O-(alquilo Ci-Cs), -O-(alquenilo C<2>-Cs), -O-(alquinilo C<2>-C<8>), alquilo -Ci-Cs, alquenilo -C<2>-Cs, alquinilo -C<2>-C<8>, y -arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que incluyen, aunque no de forma limitativa, alquilo -C<1>-C<8>, -alquenilo -C<2>-C<8>, alquinilo -C<2>-C<8>, -halógeno, -O-(alquilo C<1>-C<8>), -O-(alquenilo C<2>-C<8>), -O-(alquinilo<2>-C<8>), -arilo, -C(O)R” , -OC(O)R” , -C(O)OR” , -C(O)NH<2>, -C(O)NHR” , -C(O)N(R” )<2>, -NHC(O)R” , -SR” , -SO<3>R” , -S(O)<2>R” , -S(O)R” , -OH, -N<3>, -NH<2>, -NH(R” ), -N(R” )<2>y -CN, donde cada R” se selecciona independientemente de -H, alquilo -C<1>-C<8>, alquenilo -C<2>-C<8>, alquinilo -C<2>-C<8>, o arilo.
A menos que se indique lo contrario, el término “carbociclo” se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o policíclico no aromático saturado o insaturado que tiene de 3 a 14 átomos de anillo (y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y números específicos de átomos de carbono que contiene) en donde todos los átomos del anillo son átomos de carbono. Los carbociclos monocíclicos tienen preferiblemente de 3 a 6 átomos en el anillo, aún más preferiblemente de 5 o 6 átomos en el anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen preferiblemente de 7 a 12 átomos en el anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 átomos en el anillo dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6]. El término “carbociclo” incluye, por ejemplo, un anillo de carbociclo monocíclico fusionado con un anillo de arilo(p. e j,un anillo de carbociclo monocíclico fusionado con un anillo de benceno). Los carbocilos tienen preferiblemente de 3 a 8 átomos de anillo de carbono.
Los grupos carbociclo, ya sea solos o como parte de otro grupo, pueden estar opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, uno o más grupos, preferiblemente 1 o 2 (y cualquier sustituyente adicional seleccionado de halógeno), que incluyen, aunque no de forma limitativa, -halógeno, alquilo -C<1>-C<8>, alquenilo -C<2>-C<8>, alquinilo -C<2>-C<8>, -O-(alquilo C<1>-C8), -O-(alquenilo C<2>-C<8>), -O-(alquinilo C<2>-C<8>), -arilo,-C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH<2>, -C(O)NHR', -C(O)N(R')<2>, -NHC(O)R', -SR', -SO<3>R', -S(O)<2>R', -S(O)R', -OH, =O, -N<3>, -NH<2>, -NH(R'), -N(R')<2>y -CN, donde cada R' se selecciona independientemente de -H, alquilo -C<1>-C<8>, alquenilo -C<2>-C<8>, alquinilo -C<2>-C<8>, o -arilo y en donde dichos grupos alquilo -C<1>-C<8>, alquenilo -C<2>-C<8>, alquinilo -C<2>-C<8>, -O-(alquilo C<1>-C<8>), -O-(alquenilo C<2>-C<8>), -O-(alquinilo C<2>-C<8>), y -arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que incluyen, aunque no de forma limitativa, alquilo -C<1>-C8, alquenilo -C<2>-C<8>, alquinilo -C<2>-C<8>, -halógeno, -O-(alquilo C<1>-C<8>), -O-(alquenilo C<2>-C<8>), -O-(alquinilo C<2>-C<8>), -arilo, -C(O)R” , -OC(O)R” , -C(O)OR” , -C(O)NH<2>, -C(O)NHR” , -C(O)N(R” )<2>, -NHC(O)R” , -SR” , -SO<3>R” , -S(O)<2>R” , -S(O)R” , -OH, -N<3>, -NH<2>, -NH(R” ), -N(R” )<2>y -CN, donde cada R” se selecciona independientemente entre -H, alquilo -C<1>-C<8>, alquenilo -C<2>-C<8>l, alkinilo -C<2>-C<8>, o -arilo.
Los ejemplos de sustituyentes carbocíclicos monocíclicos son -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -1-ciclopent-1-enilo, -1-ciclopent-2-enilo, -1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, -1-ciclohex-1-enilo, -1-ciclohex-2-enilo, -1-ciclohex-3-enilo, -cicloheptilo, -ciclooctilo. -1,3-ciclohexadienilo, -1,4-ciclohexadienilo, -1,3-cicloheptadienilo, -1,3,5-cicloheptatrienilo y -ciclooctadienilo.
Un “carbociclo” , ya sea usado solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo carbociclo opcionalmente sustituido como se definió anteriormente que es divalente (es decir, derivado de la eliminación de dos átomos de hidrógeno de la misma o dos átomos de carbono diferentes de un sistema de anillo carbocíclico parental).
A menos que se indique lo contrario por el contexto, un guión (-) designa el punto de unión a la molécula colgante. Por tanto, el término “ arilo de -(alquileno Ci-Cs)” o “ (arilo) de alquileno -Ci-Cs” se refiere a un radical alquileno C<1>-C<8>como se define en la presente memoria, en donde el radical alquileno está unido a la la molécula colgante en cualquiera de los átomos de carbono del radical alquileno y uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono del radical alquileno se reemplaza por un radical arilo como se define en la presente memoria.
Cuando un grupo particular está “ sustituido” , ese grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes, lo más preferiblemente de uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de la lista de sustituyentes. Los grupos que están sustituidos están así indicados.
Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte de esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por un experto en la técnica para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas en la técnica, así como esos métodos expuestos en la presente memoria.
D. Régimen de dosificación
La presente invención proporciona,entre otros,un régimen de dosificación para el tratamiento de cánceres hematológicos que expresan CD30 como se reivindica en la presente memoria. El régimen de dosificación también puede comprender una dosis semanal de un conjugado anticuerpo-fármaco como se describe en la presente memoria de aproximadamente 0,8 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1,8 mg/kg de peso corporal, 0,8 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1,6 mg/kg de peso corporal, 0,8 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1,4 mg/kg de peso corporal, 0,8 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1,2 mg/kg de peso corporal, o más preferiblemente de aproximadamente 0,8 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal durante al menos un período de tres semanas (p. ej., período de 21 días). La dosis semanal puede administrarse como una dosis semanal única (una vez a la semana) o por administración dividida (p. ej., dos o más veces por semana).
La dosis semanal del conjugado anticuerpo-fármaco puede ser de aproximadamente 0,8 mg/kg de peso corporal. La dosis semanal del conjugado anticuerpo-fármaco puede ser de aproximadamente 0,9 mg/kg de peso corporal. La dosis semanal del conjugado anticuerpo-fármaco puede ser de aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal. La dosis semanal del conjugado anticuerpo-fármaco puede ser de aproximadamente 1,1 mg/kg de peso corporal. La dosis semanal del conjugado anticuerpo-fármaco puede ser de aproximadamente 1,2 mg/kg de peso corporal. La dosis semanal del conjugado anticuerpo-fármaco puede ser de aproximadamente 1,3 mg/kg de peso corporal. La dosis semanal del conjugado anticuerpo-fármaco puede ser de aproximadamente 1,4 mg/kg de peso corporal. La dosis semanal del conjugado anticuerpo-fármaco puede ser de aproximadamente 1,5 mg/kg de peso corporal. La dosis semanal del conjugado anticuerpo-fármaco puede ser de aproximadamente 1,6 mg/kg de peso corporal. La dosis semanal del conjugado anticuerpo-fármaco puede ser de aproximadamente 1,7 mg/kg de peso corporal. La dosis semanal del conjugado anticuerpo-fármaco puede ser de aproximadamente 1,8 mg/kg de peso corporal. La dosis semanal del conjugado anticuerpo-fármaco puede ser 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7 o 1,8 mg/kg del peso corporal del sujeto.
La dosis semanal puede administrarse como un suministro dividido o como una dosis semanal única, durante al menos un ciclo de tratamiento de tres semanas (p. ej., 21 días). La dosis puede administrarse como una dosis semanal única en los días 1,8 y 15 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Preferiblemente, la dosis semanal, como una administración dividida o como una dosis semanal única, se administra durante dos o más ciclos de tratamiento de 21 días, aún más preferiblemente durante tres o más, cuatro o más, cinco o incluso seis o más ciclos de tratamiento. La dosis semanal puede administrarse por no más de 3, no más de 4, no más de 5, o no más de 6 ciclos de tratamiento. Preferiblemente, habrá un período de descanso entre los ciclos de tratamiento. Por ejemplo, el régimen de dosificación puede ser una dosis semanal total del conjugado anticuerpo-fármaco de aproximadamente 0,8 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1,8 mg/kg de peso corporal, 0,8 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1,6 mg/kg de peso corporal, 0,8 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1,4 mg/kg de peso corporal, 0,8 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1,2 mg/kg de peso corporal o 0,8 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal durante al menos dos ciclos de tratamiento con un período de descanso de una semana entre cada uno de los ciclos de tratamiento (p. ej., seis dosis semanales individuales durante un período de tiempo de ocho semanas). El ciclo de tratamiento puede ser superior a 21 días. La dosis semanal se puede administrar como una dosis semanal única (una vez a la semana) o por administración dividida (p. ej., dos o más veces por semana).
En lugar de referirse al ciclo de tratamiento como un ciclo de tratamiento de tres semanas con un período de descanso de una semana entre los ciclos de tratamiento, el ciclo de tratamiento puede denominarse ciclo de tratamiento de 4 semanas (28 días) donde el conjugado anticuerpo-fármaco se suministra 3 de 4 semanas en el ciclo de tratamiento de 4 semanas. Por tanto, la dosis puede administrarse semanalmente, como una administración dividida o como una dosis semanal única, 3 de 4 semanas en un ciclo de tratamiento de 4 semanas. La dosis puede administrarse como una dosis semanal única en los días 1, 8 y 15 de un ciclo de tratamiento de 28 días. Preferiblemente, la dosis semanal, como una administración dividida o como una dosis semanal única, se administra durante dos o más ciclos de tratamiento de cuatro semanas, aún más preferiblemente durante tres o más, cuatro o más, cinco o más, o incluso seis o más ciclos de tratamiento de cuatro semanas (p. ej., 2, 3, 4, 5 o 6 ciclos de tratamiento consecutivos). La dosis semanal puede administrarse por no más de 3, no más de 4, no más de 5, o no más de 6 ciclos de tratamiento. Por ejemplo, el régimen de dosificación puede ser una dosis semanal, como un suministro dividido o como una dosis semanal única, para una dosis semanal total de aproximadamente 0,8 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1,8 mg/kg de peso corporal, 0,8 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1,6 mg/kg de peso corporal, 0,8 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1,4 mg/kg de peso corporal, 0,8 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1,2 mg/kg de peso corporal o 0,8 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal del conjugado anticuerpo-fármaco, 3 de 4 semanas, durante al menos dos ciclos de tratamiento de cuatro semanas de tratamiento(p. ej.,seis dosis semanales individuales un período de tiempo de ocho semanas). El régimen de dosificación puede ser una dosis semanal, como una administración dividida o como una dosis semanal única, para una dosis semanal total de aproximadamente 0,8 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1,8 mg/kg de peso corporal, 0,8 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1,6 mg/kg de peso corporal, 0,8 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1,4 mg/kg de peso corporal, 0,8 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1,2 mg/kg de peso corporal o 0,8 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal del conjugado anticuerpofármaco, 3 de 4 semanas, para uno, dos, tres, cuatro o cinco ciclos de tratamiento de cuatro semanas (p. ej., seis dosis individuales en un período de tiempo de ocho semanas, nueve dosis semanales únicas en un período de tiempo de doce semanas, doce dosis semanales únicas en un período de tiempo de dieciséis semanas).
Después o durante uno o más ciclos de tratamiento (por ejemplo, durante los días 21-28 del segundo ciclo de tratamiento), el sujeto puede evaluarse (p. ej., a través de pruebas clínicas o diagnósticas) para determinar si el sujeto debe permanecer en el programa de tratamiento. Por ejemplo, después o durante uno o más ciclos de tratamiento de 28 días (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 ciclos de tratamiento de 28 días), el sujeto puede ser evaluado(p. ej.,una evaluación clínica y/o diagnóstica). Dependiendo de la evaluación, el sujeto descontinuará el tratamiento, continuará en el tratamiento con ciclos de tratamiento adicionales o comenzará la terapia de mantenimiento. Si el sujeto continúa el tratamiento, el sujeto puede ser evaluado de forma adicional después de uno o más ciclos de tratamiento adicionales. Dependiendo de cada evaluación sucesiva, el sujeto descontinuará el tratamiento, continuará en el tratamiento con ciclos de tratamiento adicionales o comenzará la terapia de mantenimiento.
Una evaluación que indica que el sujeto no tiene cáncer detectable puede ser, por ejemplo, después de una prueba diagnóstica que es negativa para el cáncer que expresa CD30 (es decir, la prueba diagnóstica no puede detectar ningún cáncer en el sujeto). Un ejemplo de una prueba diagnóstica utilizada usada para determinar la presencia y gravedad de cánceres es la tomografía por emisión de positrones (PET).
En algunas realizaciones, el sujeto comienza la terapia de mantenimiento después de uno o más, preferiblemente dos o más, (p. ej., después de 1,2, 3, 4, 5 o 6) ciclos de tratamiento (p. ej., el ciclo de tratamiento de cuatro semanas). En algunas realizaciones, el sujeto comienza la terapia de mantenimiento después de una evaluación que indica que el sujeto tiene poco o ningún cáncer detectable, p. ej., después de una evaluación que indica que el sujeto ha tenido una respuesta completa. Como se utiliza en la presente memoria, la terapia de mantenimiento se refiere a la terapia con el conjugado anticuerpo-fármaco pero en un programa de administración reducido a las mismas o diferentes dosis. Durante la terapia de mantenimiento, el conjugado anticuerpo-fármaco se administra una vez cada dos semanas. Después de estos ciclos de terapia de mantenimiento, el sujeto puede ser evaluado de forma adicional(p. ej.,a través de pruebas clínicas o diagnósticas) para determinar si el sujeto debe permanecer en la terapia de mantenimiento, continuar con el tratamiento regular o descontinuar el tratamiento. La dosificación del conjugado anticuerpo-fármaco administrado durante la terapia de mantenimiento es de 1 mg/kg de peso corporal a 1,8 mg/kg de peso corporal por dosis, siendo 1,8 mg/kg una dosis ilustrativa.
Los sujetos también pueden ser tratados con un conjugado anticuerpo-fármaco anti-CD30 vc-PAB MMAE de la presente invención pero en un programa distinto del régimen de dosificación semanal (p. ej., la administración del conjugado anticuerpo-fármaco a una dosis de aproximadamente 1,8 mg/kg de peso corporal cada tres semanas durante uno o más ciclos de terapia de tres semanas) y se cambia a un régimen de dosificación semanal como se describe en la presente memoria para no más de 1, 2, 3, 4, 5 o 6 ciclos de tratamiento. Después del régimen de dosificación semanal, el paciente comienza la terapia de mantenimiento como se describe en la presente memoria.
La presente invención también abarca realizaciones en donde después del tratamiento con el conjugado anticuerpofármaco y antes del comienzo de la terapia de mantenimiento, el sujeto se someterá a un trasplante de células madre. Por tanto, en algunas realizaciones, después de dos o más ciclos de tratamiento (p. ej., después de 1, 2, 3, 4, 5 o 6 ciclos de tratamiento) y después de una evaluación que indica que el sujeto es elegible para un trasplante de células madre, el sujeto se someterá a un trasplante de células madre. Después del trasplante, el sujeto puede comenzar la terapia de mantenimiento. La terapia de mantenimiento se iniciará después del trasplante y antes de cualquier recaída detectable del cáncer.
El conjugado anticuerpo-fármaco se administra preferiblemente como una monoterapia. Por el término “ monoterapia” se entiende que el conjugado de anticuerpo-fármaco es el único agente contra el cáncer administrado al sujeto durante el ciclo de tratamiento. Sin embargo, pueden administrarse otros agentes terapéuticos al sujeto. Por ejemplo, los agentes antiinflamatorios u otros agentes administrados a un sujeto con cáncer para tratar los síntomas asociados con el cáncer, pero no el propio cáncer subyacente, que incluyen, por ejemplo, inflamación, dolor, pérdida de peso y malestar general pueden administrarse durante el período de monoterapia. Un sujeto que está siendo tratado por los presentes métodos preferiblemente habrá completado cualquier tratamiento previo con agentes anticancerígenos antes de la administración del conjugado de anticuerpo-fármaco. En algunas realizaciones, el sujeto habrá completado cualquier tratamiento previo con agentes anticancerígenos al menos 1 semana (preferiblemente 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 semanas) antes del tratamiento con el conjugado anticuerpo-fármaco. Preferiblemente, el sujeto tampoco será tratado con ningún agente antineoplásico adicional durante al menos 2 semanas (preferiblemente al menos 3, 4, 5, 6, 7 u 8 semanas) después de la finalización del primer ciclo de tratamiento con el conjugado de anticuerpo-fármaco y preferiblemente durante al menos 2 semanas (preferiblemente al menos 3, 4, 5, 6, 7 u 8 semanas) después de la finalización de la última dosis del conjugado anticuerpo-fármaco.
E. Sujetos
Un conjugado anticuerpo-fármaco anti-CD30 vc-PAB-MMAE de la presente invención se administra a un sujeto para el tratamiento de un cáncer hematológico que expresa CD30. Después de la administración del conjugado anticuerpofármaco a un sujeto y la unión del anticuerpo anti-CD30 a una célula cancerosa que expresa CD30, el conjugado anticuerpo-fármaco se internaliza en la célula y se libera el fármaco.
Un cáncer hematológico que expresa CD30 se refiere a un cáncer hematológico que expresa el antígeno CD30. El antígeno CD30 se expresa en grandes cantidades en células tumorales de linfomas seleccionados y leucemias. El linfoma de Hodgkin, el linfoma anaplásico de células grandes y/o las formas agudas o linfomatosas de la leucemia de células T adultas son ejemplos de cánceres hematológicos que expresan CD30 que pueden tratarse mediante los presentes métodos.
Los sujetos a tratar con las composiciones de la presente invención son aquellos que han sido diagnosticados con un cáncer hematológico que expresa CD30 o se sospecha que tienen un cáncer hematológico que expresa CD30. El diagnóstico puede ser por métodos conocidos en la técnica, que incluyen, por ejemplo, biopsia de ganglios linfáticos. Después de que el linfoma de Hodgkin se diagnostica, por ejemplo, un sujeto puede clasificarse según la etapa de la enfermedad mediante el uso de uno de los esquemas de clasificación conocidos. El esquema de clasificación de estadificación de Cotswolds es uno de dichos esquemas de clasificación. Las composiciones de la presente invención se pueden utilizar para tratar a un sujeto clasificado en cualquier etapa de la enfermedad, incluyendo un sujeto con enfermedad en etapa avanzada.
Las composiciones de la presente invención se pueden utilizar para tratar a un sujeto que se diagnostica recientemente y no se ha tratado previamente para un cáncer hematológico que expresa CD30.
La composición de la presente invención se puede utilizar para tratar sujetos con cáncer hematológico que expresa CD30 refractario y/o recidivante.
Un sujeto con un cáncer hematológico refractario que expresa CD30 es un sujeto que no ha respondido a una terapia previa contra el cáncer,es decir,el sujeto continúa experimentando la progresión de la enfermedad a pesar de la terapia.
Un sujeto con un cáncer hematológico que expresa CD30 recurrente es un sujeto que ha respondido a una terapia contra el cáncer anterior para la enfermedad en un punto, pero tiene una recurrencia o progresión adicional de la enfermedad después de la respuesta.
La composición de la presente invención se puede utilizar, por ejemplo, para tratar a un sujeto que ha sido tratado previamente con un régimen de quimioterapia de primera línea y/o un régimen de rescate y/o tratamiento experimental para el cáncer hematológico que expresa CD30. Los regímenes quimioterapéuticos de primera línea para el linfoma de Hodgkin incluyen, por ejemplo, el régimen ABVD (Bonadonna y Santoro, Cancer Treat Rev 1982;9:21-35), the BEACOPP regimen (Diehl y col., N Engl J Med 2003;348:2386-2395), the escalated BEACOPP regimen (Diehl y col., N Engl J Med 2003;348:2386-2395), the MOPP regimen (Devita y col., Ann Inter Med 1970:73:881-895), and the Stanford V regimen (Horning y col., J Clin Oncol 2000;18:972-980). Los regímenes de quimioterapia de rescate y regímenes experimentales incluyen, por ejemplo, el régimen de Ecance (Aparicia y col., Ann Ocol 1999;10:593-595), the modified Stanford V regimen (Aviles y col., Med Oncol 2001;18:261-267), the GDP regimen (Baetz y col., Ann Oncol 2003;14:1762-1767), the Mini-Beam regimen (Colwill y col., J Clin Oncol 1995;13:396-402, Fernandez-Jimenez y col., Haematologica 1999;84:1007-1011), the MIME regimen (Enblad y col., Eur J Haematol 1998;60:166-171), the MINE regimen (Ferme y col., Ann Oncol 1995;6:543-549), the IEE regimen (Jackson y col., Leuk Lymphoma 2000;37:561-570), the DHAP regimen (Josting y col., Ann Oncol 2002;13:1628-1635), the<i>C<e>regimen (Moskowitz y col., Semin Oncol 2004;31(suppl):54-59), the IlVP regimen (Oyan y col., Biol Blood Marrow Transplant 2005;11:688-697), the IVE regimen (Proctor y col., Eur J Haematol 2001;64(suppl):28-32), the VIP regimen (Ribrag y col., Borne Marrow Transplant 1998;21:969-974), the ASHAP regimen (Rodriguez y col., Blood 1999;93:3632-3636), the Dexa-BEAM regimen (Schmitz y col., Lancet 2002;359:2065-2071), the CEP regimen (Szanto y col., Oncology 1991 ;48:456-458), the CN30P regimen (Walewski y col., Med Oncol. 2000;17:195-202), the Mv C regimen (Wiernik y col., Cancer J Sci Am 1998;4:254-260) and gemcitabine (Savage y col., Annals of Oncology 2000;11:595-597).
Las composiciones de la presente invención también se pueden utilizar para tratar a un sujeto que ha experimentado previamente un trasplante de células madre. En algunas realizaciones, las composiciones también se pueden utilizar para tratar a un sujeto que ha experimentado un trasplante de células madre para el tratamiento de un cáncer hematológico que expresa CD30 y que, en el momento, del tratamiento no tiene signos detectables de cáncer. Las composiciones también pueden utilizarse para tratar a un sujeto que ha experimentado previamente un trasplante de células madre pero que ha recaído.
F. Anticuerpos anti-CD30
Los anticuerpos anti-CD30 adecuados para usar según los presentes métodos incluyen cualquier anticuerpo que se una específicamente al antígeno CD30.
En algunas realizaciones, los anticuerpos anti-CD30 de la presente invención no solo se unen inmunoespecíficamente hacia CD30, sino que también pueden ejercer efecto citostático y/o citotóxico sobre las células cancerosas, por ejemplo, células malignas en HL. En algunas de dichas realizaciones, el efecto citostático o citotóxico es independiente del complemento y puede lograrse en ausencia de (i) conjugación con un agente citostático o citotóxico y (ii) células efectoras. Por ejemplo, en algunas de dichas realizaciones, el efecto citostático o citotóxico no es el resultado de la función efectora del anticuerpo pero, por ejemplo, un resultado de la actividad de señalización.
Los anticuerpos anti-CD30 de la presente invención son preferiblemente monoclonales y pueden incluir, por ejemplo, anticuerpos quiméricos (por ejemplo, que tienen una región constante humana y una región variable de ratón), humanizados o humanos. La molécula de inmunoglobulina es del tipo IgG y puede ser cualquier subclase (p. ej., IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) de la molécula de inmunoglobulina y las variantes de la misma. La molécula de inmunoglobulina es preferiblemente una IgG1.
Los anticuerpos de la presente invención pueden generarse mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica. Los anticuerpos monoclonales pueden prepararse utilizando una amplia variedad de técnicas conocidas en la técnica, incluido el uso de tecnologías de hibridoma, recombinantes y de visualización de fagos, o una combinación de estas. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales pueden producirse mediante el uso de técnicas de hibridoma que incluyen las conocidas en la técnica y se enseñan, por ejemplo, en Harlow y col., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed., 1988); Hammerling, y col., en: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981) .
Se puede utilizar cualquier método conocido en la técnica para la síntesis de proteínas, p. ej., técnicas de expresión recombinante, para generar los anticuerpos anti-CD30 de la presente invención.
Una vez que se identifica una proteína de unión a CD30, si se desea, su capacidad (sola o cuando se multimeriza o se fusiona con un dominio de dimerización o multimerización) para provocar un efecto citostático o citotóxico en las células cancerosas que expresan CD30 puede determinarse poniendo en contacto un cultivo de una línea celular cancerosa que expresa CD30, tal como L428, L450, HLLM2 o KM-H2, con la proteína. Las condiciones de cultivo son más preferiblemente aproximadamente 5.000 células en un área de cultivo de aproximadamente 0,33 cm2 y el período de contacto es aproximadamente 72 horas. Después, el cultivo se expone a 0,5 pCi de 3H-timidina durante las 8 horas finales del período de 72 horas y la incorporación de 3H-timidina se mide en las células del cultivo. La proteína tiene un efecto citostático o citotóxico en la línea celular si las células del cultivo han reducido la incorporación de 3H-timidina en comparación con las células de la misma línea celular cultivadas en las mismas condiciones pero no en contacto con la proteína. Existen muchos otros ensayos de citotoxicidad conocidos por los expertos en la técnica. Cualquiera de ellos puede utilizarse en las presentes composiciones.
Los ejemplos de anticuerpos anti-CD30 incluyen, aunque no de forma limitativa, los anticuerpos AC10 o HeFi-1 humanizados o quiméricos. El AC10 murino se ha depositado con el número de accesoATCCpTA-6679.
Un anticuerpo anti-CD30 ilustrativo comprende una o más (1, 2, 3, 4, 5 o 6) CDR de HeFi-1 murino (sec. con núm. de ident.:20, sec. con núm. de ident.: 22; sec. con núm. de ident.: 24; sec. con núm. de ident.:28, sec. con núm. de ident.:30 o sec. con núm. de ident.:32) o AC10 murino (sec. con núm. de ident.:4; sec. con núm. de ident.: 6; sec. con núm. de ident.: 8; sec. con núm. de ident.: 12; sec. con núm. de ident.: 14; sec. con núm. de ident.: 16). En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CD30 comprende las regiones variables de cadena pesada y/o ligera de HeFi-1 murina (sec. con núm. de ident.:18 o sec. con núm. de ident.:26) o AC10 murino (sec. con núm. de ident.:2 o sec. con núm. de ident. :10). A continuación se proporciona una tabla que indica la región de AC10 o HeFi-1 a la que se corresponde cada sec. con núm. de ident.
Tabla 1
En una realización específica, las composiciones de la invención abarcan un anticuerpo que comprende un dominio variable de cadena pesada, comprendiendo dicho dominio variable (a) un conjunto de tres CDR, en el que dicho conjunto de CDR comprende sec. con núm. de ident.:4, 6 u 8 o comprende secuencias de aminoácidos que son sustancialmente idénticas a las secuencias de aminoácidos expuestas en sec. con núm. de ident.:4, 6 u 8 y (b) un conjunto de cuatro regiones marco, en las que dicho conjunto de regiones marco difiere del conjunto de regiones marco en el anticuerpo monoclonal murino AC10, y en el que dicho anticuerpo se une inmunoespecíficamente CD30.
En una realización específica, las composiciones de la invención abarcan un anticuerpo que comprende un dominio variable de cadena pesada, comprendiendo dicho dominio variable (a) un conjunto de tres CDR, en el que dicho conjunto de CDR comprende sec. con núm. de ident.: 20, 22 o 24 o comprende secuencias de aminoácidos que son sustancialmente idénticas a las secuencias de aminoácidos expuestas en sec. con núm. de ident.: 20, 22 o 24 y (b) un conjunto de cuatro regiones marco, en las que dicho conjunto de regiones marco difiere del conjunto de regiones marco en el anticuerpo monoclonal murino HeFi-1, y en el que dicho anticuerpo se une inmunoespecíficamente CD30.
En una realización específica, las composiciones de la invención abarcan un anticuerpo que comprende un dominio variable de cadena ligera, comprendiendo dicho dominio variable (a) un conjunto de tres CDR, en el que dicho conjunto de CDR comprende sec. con núm. de ident.: 12, 14 o 16 o comprende secuencias de aminoácidos que son sustancialmente idénticas a las secuencias de aminoácidos expuestas en sec. con núm. de ident.: 12, 14 o 16, y (b) un conjunto de cuatro regiones marco, en las que dicho conjunto de regiones marco difiere del conjunto de regiones marco en el anticuerpo monoclonal murino AC10, y en el que dicho anticuerpo se une inmunoespecíficamente CD30.
En una realización específica, las composiciones de la invención abarcan un anticuerpo que comprende un dominio variable de cadena ligera, comprendiendo dicho dominio variable (a) un conjunto de tres CDR, en el que dicho conjunto de CDR comprende sec. con núm. de ident.: 28, 30 o 32 o comprende secuencias de aminoácidos que son sustancialmente idénticas a las secuencias de aminoácidos expuestas en sec. con núm. de ident.: 28, 30 o 32, y (b) un conjunto de cuatro regiones marco, en las que dicho conjunto de regiones marco difiere del conjunto de regiones marco en el anticuerpo monoclonal murino HeFi-1, y en el que dicho anticuerpo se une inmunoespecíficamente CD30.
En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-CD30 de una composición de la invención comprende una región constante gamma I (p. ej., el número de registro huCyl, SwissProt P01857) y una región constante kappa humana (p. ej., huCx, PID G185945).
La presente invención abarca realizaciones en donde un anticuerpo AC10 quimérico de una composición de la invención comprende la región variable de cadena pesada establecida en sec. con núm. de ident.: 2, la región variable de cadena ligera establecida en sec. con núm. de ident.: 10, la región constante de gamma I humana establecida en sec. con núm. de ident.: 33 (o los aminoácidos 1 a 329 de sec. con núm. de ident.: 33) y la región constante kappa humana establecida en sec. con núm. de ident.: 34.
Además, los anticuerpos también pueden describirse o especificarse en términos de sus estructuras primarias. En algunas realizaciones de una composición de la invención, las regiones variables de los anticuerpos anti-CD30 tendrán al menos 80 %, al menos 85 %, al menos 90 %, al menos 95 % y lo más preferiblemente al menos 98 % de identidad (según se calcula utilizando métodos conocidos en la técnica y descritos en la presente memoria) a las regiones variables de AC10 o HeFi-1 murino.
Los anticuerpos anti-CD30 ilustrativos incluyen derivados funcionales o análogos de AC10 y HeFi-1. Como se utiliza en la presente memoria, el término “ funcional” en este contexto indica que el derivado funcional o análogo de AC10 y HeFi-1 es capaz de unirse específicamente a CD30.
Los anticuerpos para usar en una composición de la presente invención incluyen aquellos que inhiben competitivamente la unión de AC10 o HeFi-1 a CD30 murinos según lo determinado por cualquier método conocido en la técnica para determinar la unión competitiva. Por ejemplo, el anticuerpo puede inhibir la unión de AC10 o HeFi-1 a CD30 en al menos 50 %, al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 80 %, al menos 85 %, al menos 90 % o aun al menos 95 %.
G. Conjugados anticuerpo-fármaco
Las composiciones descritas en la presente memoria abarcan el uso de conjugados de anticuerpo-fármaco que comprenden un anticuerpo anti-CD30, unido covalentemente a MMAE a través de un enlazador vc-PAB. Los conjugados anticuerpo-fármaco se administran al sujeto como una composición farmacéutica.
Los conjugados anticuerpo-fármaco de la presente invención tienen la siguiente fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
en donde:
mAb es un anticuerpo anti-CD30,
S es un átomo de azufre del anticuerpo
A- es una unidad extensora,
p es de aproximadamente 3 a aproximadamente 5.
La carga de fármaco está representada por p, el número promedio de moléculas de fármaco por anticuerpo en una composición farmacéutica. Por ejemplo, si p es aproximadamente 4, la carga que el fármaco promedio tiene en cuenta todo el anticuerpo presente en la composición farmacéutica es aproximadamente 4. P varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 5, más preferiblemente de aproximadamente 3,6 a aproximadamente 4,4, aun más preferiblemente de aproximadamente 3,8 a aproximadamente 4,2. P puede ser aproximadamente 3, aproximadamente 4 o aproximadamente 5. El número promedio de fármacos por ligando en la preparación de las reacciones de conjugación puede caracterizarse por medios convencionales, como espectroscopia de masas, ensayo ELISA y HPLC. También se puede determinar la distribución cuantitativa de los conjugados anticuerpo-fármaco en términos de p. En algunos casos, la separación, purificación y caracterización de conjugados anticuerpo-fármaco homogéneos donde p es un cierto valor de los conjugados farmacológicos de anticuerpo con otras cargas de fármaco se pueden lograr por medio de HPLC de fase inversa o electroforesis.
La unidad extensora (A), es capaz de unir una unidad de anticuerpo a la unidad de aminoácidos de valina-citrulina a través de un grupo sulfhidrilo del anticuerpo. Los grupos sulfhidrilo se pueden generar, por ejemplo, mediante la reducción de los enlaces disulfuro intercatenarios de un anticuerpo anti-CD30. Por ejemplo, la unidad extensora puede unirse al anticuerpo a través de los átomos de azufre generados a partir de la reducción de los enlaces disulfuro intercatenarios del anticuerpo. En algunas realizaciones, las unidades extensoras se unen al anticuerpo únicamente a través de los átomos de azufre generados a partir de la reducción de los enlaces disulfuro intercatenarios del anticuerpo. En algunas realizaciones, los grupos sulfhidrilo pueden generarse por reacción de un grupo amino de un resto de lisina de un anticuerpo CD30 con 2-iminotiolano (reactivo de Traut) u otros reactivos generadores de sulfhidrilo. En ciertas realizaciones, el anticuerpo CD30 es un anticuerpo recombinante y está diseñado para transportar una o más lisinas. En ciertas otras realizaciones, el anticuerpo recombinante está diseñado para llevar grupos sulfhidrilo adicionales, p. ej., cisteínas adicionales.
La síntesis y estructura de MMAE se describe en la patente US-6.884.869. La síntesis y estructura de las unidades de extensión ilustrativas y los métodos para producir conjugados de anticuerpo-fármaco se describen, por ejemplo, en las publicaciones US-2006/0074008 y US-2009/0010945.
Dentro de los corchetes de Fórmulas IIIa y IIIb se representan unidades extensoras representativas, en donde L-, -W-, -Y-, -D, w e y son como se han definido anteriormente, y R<17>se selecciona de alquileno -C<1>-C<10>-, alquenileno -C<1>-C<10>-, alquinileno -C<1>-C<10>-, -carbociclo-, -O-(alquileno C<1>-C<8>)-, O-(alquenileno C<1>-C<8>)-, -O-(alquinileno C<1>-C<8>)-, -arileno-, alquileno-arileno-C<1>-C<10>-, alquileno-arileno-C<2>-C<10>-, alquenileno-arileno-C<2>-C<10>, alquileno-arileno-C<1>-C<10>-, alquenileno-arileno-C<2>-C<10>-, alquinilenoarileno-C<2>-C<10>-, alquileno-(carbociclo)-C<1>-C<10>-, alquenileno-(carbociclo)-C<2>-C<10>-, alquinileno-(carbociclo)-C<2>-C<10>-, -alquileno-(carbociclo)-C<1>-C<10>-, alquenileno-(carbociclo)-C<2>-C<10>-, alquinileno-(carbociclo)-C<2>-C<10>, -heterociclo-, alquileno-(heterociclo)-C<1>-C<10>-, alquenileno-(heterociclo)-C<2>-C<10>-, alquinileno-(heterociclo)-C<2>-C<10>-, alquileno-(heterociclo)-C<1>-C<10>-, alquenileno-(heterociclo)-C<2>-C<10>-, alquinileno-(heterociclo)-C<1>-C<10>-, -(CH<2>CH<2>O)-, o -(CH<2>CH<2>O)r-CH<2>-, y r es un número entero comprendido entre 1-10, en donde dichos radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alquinileno, alquinileno, arileno, carbocilo, carbociclo, heterociclo y arileno, ya sea solos o como parte de otro grupo, están opcionalmente sustituidos.
Una unidad extensora ilustrativa es la de Fórmula IIIa en donde R17 es -(CH2)5-:
Otra unidad extensora ilustrativa es la de Fórmula IIIa en donde R17 es -(CH<2>CH<2>OV-CH<2>-; y r es 2:
Una unidad extensora ilustrativa es la de Fórmula IIIa en donde R17 es -arileno- o alquileno- de arileno -C<1>-C<10>. En algunas realizaciones, el grupo arilo es un grupo fenilo.
Otra unidad extensora ilustrativa es la de Fórmula IIIb en donde R17 es -(CH2)5-:
Una forma en que se puede unir la unidad extensora a la unidad de anticuerpo es a través de un enlace disulfuro entre un átomo de azufre de la unidad de anticuerpo y un átomo de azufre de la unidad extensora. En algunas realizaciones, el átomo de azufre es de un residuo de cisteína interno del anticuerpo. En algunas otras realizaciones, el átomo de azufre es de un residuo de cisteína que se ha diseñado en el anticuerpo.
Una unidad extensora representativa se representa dentro de los corchetes de la Fórmula IV, en donde R17 es como se ha definido anteriormente.
Debe tenerse en cuenta, que a lo largo de esta solicitud, el resto S en la fórmula a continuación se refiere a un átomo de azufre del anticuerpo.
En una realización particularmente preferida de la presente invención, la unidad extensora es de Fórmula IIIa y el conjugado de anticuerpo-fármaco es un conjugado de fármaco del anticuerpo MC-vc-PAB-MMAE como sigue, en donde p es de aproximadamente 3 a aproximadamente 5, preferiblemente de 3,8 a 4,2. El resto S se refiere a un átomo de azufre del anticuerpo.
En una realización especialmente preferida, el anticuerpo es un anticuerpo AC10 quimérico o humanizado. En una realización especialmente preferida, el resto S se genera por la reducción de los enlaces disulfuro intercatenarios del anticuerpo.
H. Composiciones y formulaciones farmacéuticas
Se pueden utilizar diversos sistemas de suministro para administrar conjugados anticuerpo-fármaco. En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, la administración del compuesto conjugado anticuerpo-fármaco es por infusión intravenosa. En algunas realizaciones, la administración es mediante una infusión intravenosa de dos horas.
El compuesto conjugado anticuerpo-fármaco puede administrarse como una composición farmacéutica que comprende uno o más ingredientes farmacéuticamente compatibles. La composición farmacéutica comprende uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, portadores basados en agua (p. ej., líquidos estériles). El agua es un vehículo más típico cuando la composición farmacéutica se administra por ruta intravenosa.
La composición, si se desea, también puede contener, por ejemplo, sales salinas, reguladores, sales, detergentes no iónicos y/o azúcares. Ejemplos de portadores farmacéuticos adecuados se describen en “ Remington's Pharmaceutical Sciences” por E.W. Martin. Las formulaciones corresponden al modo de administración.
La presente invención proporciona, por ejemplo, composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del conjugado anticuerpo-fármaco, un agente regulador, opcionalmente un crioprotector, opcionalmente un agente espesante, opcionalmente una sal, y opcionalmente un surfactante. Se pueden añadir agentes adicionales a la composición. Un agente único puede servir para múltiples funciones. Por ejemplo, un azúcar, tal como trehalosa, puede actuar como un crioprotector y un agente espesante. Cualquier agente regulador farmacéuticamente aceptable adecuado, surfactantes, crioprotectores y agentes espesantes se pueden utilizar según la presente invención.
Además de proporcionar composiciones farmacéuticas para tratar un cáncer que expresa CD30, la presente invención proporciona formulaciones de conjugado de fármaco de anticuerpo para usar según la invención, incluyendo formulaciones de conjugado de fármaco que han experimentado liofilización, u otros métodos de conservación de proteínas, así como formulaciones de anticuerpo-fármaco que no han experimentado liofilización.
En algunas realizaciones, la formulación del conjugado de anticuerpo-fármaco comprende (I) aproximadamente 1 25 mg/ml, preferiblemente aproximadamente 3 a aproximadamente 10 mg/ml de un conjugado anticuerpo-fármaco (p. ej., un conjugado anticuerpo-fármaco de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), (ii) aproximadamente 5-50 mM, preferiblemente aproximadamente 10 mM a aproximadamente 25 mM de un regulador seleccionado de un citrato, fosfato o regulador de histidina o combinaciones de estos, preferiblemente citrato de sodio, fosfato de potasio, histidina, clorhidrato de histidina o combinaciones de estos, (iii) aproximadamente 3 % a aproximadamente 10 % de sacarosa o trehalosa o combinaciones de estos, (iv) opcionalmente aproximadamente 0,05 a 2 mg/ml de un surfactante seleccionado de polisorbato 20 o polisorbato 80 o combinaciones de estos; y (v) agua, en donde el pH de la composición es de aproximadamente 5,3 a aproximadamente 7, preferiblemente aproximadamente 6,6.
En algunas realizaciones, una formulación de conjugado anticuerpo-fármaco comprenderá aproximadamente 1 25 mg/ml, preferiblemente aproximadamente 3 a aproximadamente 10 mg/ml, aún más preferiblemente aproximadamente 5 mg/ml de un conjugado anticuerpo-fármaco, (ii) aproximadamente 10 mM a aproximadamente 25 mM de un regulador seleccionado de citrato sódico, fosfato potásico, histidina, clorhidrato de histidina o combinaciones de los mismos, (iii) aproximadamente 3 % a aproximadamente 7 % de trehalosa o sacarosa o combinaciones de los mismos, opcionalmente (iv) aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1 mg/ml de un tensioactivo seleccionado de polisorbato 20 o polisorbato 80, y (v) agua, en donde el pH de la composición es de aproximadamente 5,3 a aproximadamente 7, preferiblemente aproximadamente 6,6.
En algunas realizaciones, una formulación de conjugado anticuerpo-fármaco comprenderá aproximadamente 5 mg/ml de un conjugado de anticuerpo-fármaco, (ii) aproximadamente 10 mM a aproximadamente 25 mM de un regulador seleccionado de citrato de sodio, fosfato de potasio, histidina, clorhidrato de histidina o combinaciones de estos, (iii) aproximadamente 3 % a aproximadamente 7 % de trehalosa, opcionalmente (iv) aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1 mg/ml de un surfactante seleccionado de polisorbato 20 o polisorbato 80, y (v) agua, en donde el pH de la composición es de aproximadamente 5,3 a aproximadamente 7, preferiblemente aproximadamente 6,6.
La formulación del conjugado anticuerpo-fármaco puede comprender, por ejemplo, (o consistir esencialmente en) aproximadamente 5 mg/ml de un conjugado anticuerpo-fármaco, (ii) aproximadamente citrato sódico 20 mM (iii) aproximadamente 6 % a aproximadamente 7 % de trehalosa (aproximadamente 70 mg/ml), (iv) aproximadamente 0,1 a 0,3 mg/ml de un surfactante seleccionado de polisorbato 20 o polisorbato 80 (preferiblemente polisorbato 80), y (v) agua, en donde el pH de la composición es de aproximadamente 5,3 a aproximadamente 7, preferiblemente aproximadamente 6,6.
Cualquiera de las formulaciones descritas anteriormente puede almacenarse en forma líquida o congelada y puede someterse opcionalmente a un proceso de conservación. En algunas realizaciones, las formulaciones descritas anteriormente están liofilizadas, es decir, son sometidas a liofilización. En algunas realizaciones, las formulaciones descritas anteriormente se someten a un proceso de conservación, por ejemplo, liofilización, y posteriormente se reconstituyen con un líquido adecuado, por ejemplo, agua. Por liofilizado se entiende que la composición se ha liofilizado al vacío. La liofilización se logra de forma típica congelando una formulación particular de manera que los solutos se separan del(de los) disolvente(s). A continuación, el disolvente se elimina por sublimación (es decir, secado primario) y después por desorción (es decir, secado secundario).
En algunas realizaciones, las formulaciones liofilizadas de la presente invención comprenden el conjugado anticuerpofármaco, un agente regulador, opcionalmente un crioprotector, opcionalmente un agente espesante, opcionalmente una sal, y opcionalmente un surfactante así como también agentes adicionales, en donde la composición tiene un pH de aproximadamente 5,3-7 cuando se reconstituye con agua. En algunas realizaciones, las formulaciones liofilizadas de la presente invención, cuando se reconstituyen con agua, comprenden (I) aproximadamente 1-25 mg/ml, preferiblemente aproximadamente 3 a aproximadamente 10 mg/ml, de un conjugado anticuerpo-fármaco (p. ej., un conjugado anticuerpo-fármaco de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), (ii) aproximadamente 5-50 mM, preferiblemente aproximadamente 10 mM a aproximadamente 25 mM de un regulador seleccionado de un citrato, fosfato o regulador de histidina o combinaciones de estos, preferiblemente citrato sódico, fosfato potásico, histidina, clorhidrato de histidina, o combinaciones de estos, (iii) aproximadamente 3 % a aproximadamente 10 % sacarosa o trehalosa o combinaciones de estos, y (iv) opcionalmente aproximadamente 0,05 a 2 mg/ml de un surfactante seleccionado de polisorbato 20 o polisorbato 80 o combinaciones de estos; en donde el pH de la composición es de aproximadamente 5,3 a aproximadamente 7, preferiblemente aproximadamente 6,6.
En algunas realizaciones, las formulaciones liofilizadas, cuando se reconstituyen con agua, comprenden (i) aproximadamente 1-25 mg/ml, preferiblemente aproximadamente 3 a aproximadamente 10 mg/ml, aun más preferiblemente aproximadamente 5 mg/ml de un conjugado anticuerpo-fármaco (ii) aproximadamente 10 mM a aproximadamente 25 mM de un regulador seleccionado de citrato sódico, fosfato potásico, histidina, clorhidrato de histidina o combinaciones de estos, (iii) aproximadamente 3 % a aproximadamente 7 % de trehalosa o sacarosa o combinaciones de estos, y opcionalmente (iv) aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1 mg/ml de un surfactante seleccionado de polisorbato 20 o polisorbato 80, en donde el pH de la composición es de aproximadamente 5,3 a aproximadamente 7, preferiblemente aproximadamente 6,6.
En algunas realizaciones, las formulaciones liofilizadas, cuando se reconstituyen con agua, comprenden aproximadamente 5 mg/ml de un conjugado anticuerpo-fármaco de la presente invención, (ii) aproximadamente 10 mM a aproximadamente 25 mM de un regulador seleccionado de citrato de sodio, fosfato de potasio, histidina, clorhidrato de histidina, o combinaciones de estos, (iii) aproximadamente 3 % a aproximadamente 7 % de trehalosa, opcionalmente (iv) aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1 mg/ml de un surfactante seleccionado de polisorbato 20 o polisorbato 80, en donde el pH de la composición es de aproximadamente 5,3 a aproximadamente 7, preferiblemente aproximadamente 6,6.
En algunas realizaciones, las formulaciones liofilizadas, cuando se reconstituyen con agua, comprenden (o consisten esencialmente en) aproximadamente 5 mg/ml de un conjugado anticuerpo-fármaco de la presente invención, (ii) aproximadamente citrato de sodio 20 mM (iii) de aproximadamente 6 % a aproximadamente 7 % de trehalosa (aproximadamente 70 mg/ml), (iv) aproximadamente 0,1 a 0,3 mg/ml de un surfactante seleccionado de polisorbato 20 o polisorbato 80 (preferiblemente polisorbato 80), en donde el pH de la composición es de aproximadamente 5,3 a aproximadamente 7, preferiblemente aproximadamente 6,6.
Las formulaciones de la presente invención se pueden utilizar con los métodos descritos en la presente memoria o con otros métodos para tratar la enfermedad. Las formulaciones de conjugado anticuerpo-fármaco pueden diluirse adicionalmente antes de la administración a un sujeto. En algunas realizaciones, las formulaciones se diluirán con solución salina y se mantendrán en bolsas IV o jeringas antes de la administración a un sujeto.
En realizaciones típicas, la composición farmacéutica se formula de acuerdo con procedimientos de rutina como una composición farmacéutica adaptada para la administración intravenosa a seres humanos. De forma típica, las composiciones para administración intravenosa son disoluciones en regulador acuoso isotónico estéril. Dónde sea necesario, el producto farmacéutico también puede incluir un agente solubilizante y un anestésico local como la lidocaína para aliviar el dolor en el lugar de la inyección. En general, los ingredientes se suministran por separado o mezclados en forma de dosis unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o un concentrado en un recipiente herméticamente sellado, como una ampolla o sobre que indica la cantidad de agente activo. Cuando el producto farmacéutico se administra mediante infusión, se puede dispensar con una botella de infusión que contiene agua o solución salina de grado farmacéutico estéril. Cuando el producto farmacéutico se administra mediante inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril para inyección o disolución salina para que los ingredientes puedan mezclarse antes de la administración.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden utilizarse en el contexto de kits para el tratamiento de un cáncer hematológico que expresa CD30. El kit puede comprender (a) un recipiente que contiene el conjugado anticuerpo-fármaco. Dichos kits pueden incluir además, si se desea, uno o más de diversos componentes de kit farmacéutico convencionales, tales como, por ejemplo, recipientes con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será fácilmente evidente para los expertos en la técnica. Las instrucciones impresas, ya sea como insertos o como etiquetas, que indican las cantidades de los componentes a administrar, las pautas para la administración y/o las directrices para mezclar los componentes, también pueden incluirse en el kit.
Ejemplos
Se llevó a cabo una dosificación semanal de la fase 1, de la dosis en pts con HL refractario o recidivante o ALCL sistémica. El conjugado anticuerpo-fármaco cAC10-MC-vc-PAB-MMAE se administró semanalmente a dosis de 0,4 1,4 mg/kg (infusiones intravenoas de 2 horas). Los pacientes con enfermedad estándar o mejor después de dos ciclos de 21 días (6 dosis) fueron elegibles para continuar el tratamiento con el conjugado anticuerpo-fármaco. El diseño semanal del estudio se proporciona en la Figura 1.
Resultados:En 34 pacientes, la edad media fue de 34 años (intervalo 13-82). Los pacientes recibieron una mediana de 5 terapias anteriores; El 62 % recibió una SCT autóloga. Se excedió MTD a 1,4 mg/kg. La exposición a SGN-35 (AUC) aumentó en relación con el nivel de la dosis. Se observaron múltiples CR a dosis más altas (tabla); tiempo observado para la respuesta para la dosis de 1 mg/kg fue aproximadamente 8 semanas.
Tabla 2 - Mejor respuesta clínica* ;;Grupo de dosis (mg/kg) N CR PR SD PD 0,4 4 - - 4+ -0,6 3 - 1 1 1 0,8 6 4++ - 1P 1 1,0 6<4++>1 1 -1,2 5 - 1 3P 1 1,4 3 2 - 1 -Total 27 10 3 22 3 * Basado en el International Working Group Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson, 2007). 7 pacientes no evaluables (reestadificación del Ciclo 2 en trámite).

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES i.Una composición farmacéutica que comprende un conjugado anticuerpo-fármaco que tiene la fórmula I:
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un portador farmacéuticamente aceptable; en donde: mAb es un anticuerpo anti-CD30, S es un átomo de azufre del anticuerpo A- es una unidad extensora, y p es de aproximadamente 3 a aproximadamente 5; para usar en el tratamiento de un cáncer hematológico que expresa CD30 en un sujeto, en donde la dosis administrada de conjugados anticuerpo-fármaco es 1 -1,8 mg/kg del peso corporal del sujeto y la composición farmacéutica se administra como una terapia de mantenimiento una vez cada dos semanas.
  2. 2. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 1, en donde el cáncer hematológico que expresa CD30 es el linfoma de Hodgkin.
  3. 3. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 1, en donde el cáncer hematológico que expresa CD30 es linfoma anaplásico de células grandes.
  4. 4. La composición farmacéutica para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho sujeto tiene un cáncer hematológico que expresa CD30 recidivante o refractario.
  5. 5. La composición farmacéutica para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el sujeto no ha sido tratado previamente para el cáncer hematológico que expresa CD30.
  6. 6. La composición farmacéutica para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho conjugado anticuerpo-fármaco se administra con otro agente terapéutico.
  7. 7. La composición farmacéutica para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el conjugado anticuerpo-fármaco es de la fórmula
  8. 8. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 7, en donde p es aproximadamente 4.
  9. 9. La composición farmacéutica para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde S es un átomo de azufre de un residuo de cisteína del anticuerpo.
  10. 10. La composición farmacéutica para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde dicho anticuerpo anti-CD30 es un anticuerpo AC10 quimérico o compite por unirse con un anticuerpo AC10 murino.
  11. 11. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 10, en donde el anticuerpo anti-CD30 es un anticuerpo AC10 quimérico.
  12. 12. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 1 que comprende (i) 1 -25 mg/ml del conjugado anticuerpo-fármaco, (ii) 5-50 mM de un regulador seleccionado de un citrato, fosfato o regulador de histidina o combinaciones de estos, (iii) 3 % a 10 % de sacarosa o trehalosa o combinaciones de estos, (iv) opcionalmente 0,05 a 2 mg/ml de un surfactante seleccionado de polisorbato 20 o polisorbato 80 o combinaciones de estos; y (v) agua, en donde el pH de la composición es de 5,3 a 7.
  13. 13. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 12 que consiste esencialmente en (i) 1 25 mg/ml del conjugado anticuerpo-fármaco, (ii) 5-50 mM de un regulador seleccionado de un citrato, fosfato o regulador de histidina o combinaciones de estos, (iii) 3 % a 10 % de sacarosa o trehalosa o combinaciones de estos, (iv) opcionalmente 0,05 a 2 mg/ml de un surfactante seleccionado de polisorbato 20 o polisorbato 80 o combinaciones de estos; y (v) agua, en donde el pH de la composición es de 5,3 a 7.
  14. 14. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica es para infusión intravenosa al sujeto.
  15. 15. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 1, que ha experimentado liofilización.
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