KR20200070317A - 항체-약물 접합체들을 사용한 면역반응의 조절 - Google Patents

항체-약물 접합체들을 사용한 면역반응의 조절 Download PDF

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KR20200070317A
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라이언 헤이저
쉬라 가르다이
데이비드 태프트
캐롤 앤 오그던
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시애틀 지네틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 CD30에 결합하는 항체 약물-접합체들의 투여를 통해 CD30+ T 조절 세포들의 활성을 감소시키고 CD30+ T 조절 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비를 증가시키는 것과 같은 대상에서 면역 반응을 조절하기 위한 방법들 및 조성물들을 제공한다. 또한 본 발명은 면역 반응을 조절하기 위해 CD30에 결합하는 상기 항체 약물-접합체들을 포함하는 제조 물품들 또는 키트들을 제공한다.

Description

항체-약물 접합체들을 사용한 면역반응의 조절
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 10월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 62/572,345호, 2017년 10월 23일에 출원된 미국 가출원 번호 62/576,017호, 및 2018년 4월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 62/657,511에 대한 우선권을 주장하며; 이들 각각의 내용 전체가 본 출원에 참조로 통합된다.
ASCII 텍스트 파일에 대한 서열목록의 제출
ASCII 텍스트 파일에 대한 하기 제출의 내용 전체는 본 출원에 참조로 통합된다: 컴퓨터로 판독가능한 형태(CRF)의 서열목록(파일명: 761682000140SEQLIST.TXT, 기록일: 2018년 10월 8일, 크기: 6KB).
기술분야
본 발명은 항-CD30 항체-약물 접합체들 및 이를 사용하여 대상의 암 치료를 위한 면역 반응을 조절하는 방법들에 관한 것이다.
CD30은 120 킬로달톤의 멤브레인 당 단백질이며(Froese et al., 1987, J. Immunol. 139: 2081-87), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 및 비호지킨 림프종(NHL)의 부분 집합인 역형성 큰세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma, ALCL)에서 악성 세포들의 마커인 것으로 나타난 TNF-수용체 수퍼패밀리의 일원이다(Durkop et al., 1992, Cell 88:421-427). CD30은 모든 호지킨 림프종 및 대부분의 ALCL의 세포 표면에서 많이 발현되는 것으로 밝혀졌다(josimovic-Alasevic et al., 1989, Eur. J. Immunol. 19:157-162).
CD30은 본래 단일클론 항체 Ki-1에 의해 확인되었다(Schwab et al., 1982, Nature 299:65-67). 이 단일클론 항체는 호지킨 림프종의 악성 세포들인 호지킨 및 리드-스턴버그 (Hodgkin and Reed-Sternberg, H-RS) 세포들에 대해 개발되었다. Ki-1에 의해 인식된 것과 다른 포르말린 내성 항원 결정부(epitope)에 결합할 수 있는 제2 단일클론 항체는 이어서 설명되었다(Schwarting et al., 1989 Blood 74:1678-1689). 4개의 추가 항체들을 확인한 결과로 1986년 Third Leucocyte Typing 워크숍에서 CD30 클러스터가 생성되었다(McMichael, A., ed., 1987, Leukocyte Typing III (Oxford: Oxford University Press)). CD30 항원에 특이적인 단일클론 항체들은 전임상 모델들 및 임상 연구들에서 CD30을 발현하는 암 세포들에 세포증식 억제성 약물, 식물 독소들 및 방사성 동위 원소들을 전달하기 위한 비히클(vehicle)로서 탐구되었다(Engert et al., 1990, Cancer Research 50:84-88; Barth et al., 2000, Blood 95:3909-3914). 호지킨 림프종 환자들에서, CD30 항원의 표적화는 소량의 항-CD30 항체, BerH2로 달성될 수 있다(Falini et al., 1992, British Journal of Haematology 82:38-45). 그러나, 성공적인 생체 내(in vivo) 악성 종양 세포들의 표적화에도 불구하고, 환자들은 종양 퇴행을 경험하지 못했다. 후속 임상 시험에서, 독소 사포린(saporin)은 BerH2 항체에 화학적으로 접합되었고, 4명의 환자 모두에서 종양 덩어리가 신속하고 실질적으로 감소된 것으로 나타났다(Falini et al., 1992, Lancet 339:1195-1196). 그러나, 독성 dgA가 Ki-1 항체에 접합된 항체 약물-접합체(ADC)를 사용한 인비트로(in vitro) 연구들은 1상 임상시험에서 HL 내성을 갖는 환자들에게 투여될 때 단지 중간 정도의 효능을 나타냈다(Schnell et al., 2002, Clinical Cancer Research, 8(6):1779-1786).
T 조절 세포들(Tregs)은 만성 염증을 제한하고 정상 조직들을 자가면역으로부터 보호하는 T 세포 면역 반응들의 필수적인 조절자들이다. 또한 T 조절 세포들은 종양 미세환경에서 면역 억제 조건들을 유지하여 세포독성의 항-종양 면역감시를 중단시키는 것과 관련이 있다. 임상의 종양 샘플들의 분석은 다수의 암 유형들에서 좋지 못한 임상 결과와 관련된 종양내 Tregs의 밀도들이 증가함을 보여주었다(Fridman, 2012, Nature Reviews Cancer; Charoentong,2017, Cell Reports 18: 248-262). 최근 유방암, 폐암 또는 대장암 조직들로부터 분리된 종양 내 Tregs의 전사체 분석들은 TNFSFR8 (CD30)이 인접한 정상 조직으로부터 분리되고 혈액에서 순환하는 Tregs와 비교하여 다르게 상향 조절된 전사물들 중 하나임을 보여주었다(Plitas, 2016, Immunity, 45: 1122-1134; De Simone, 2016, Immunity, 45: 1135-1147). Tregs에서 강화된 CD30 전사물 발현의 기능적 중요성은 불명확하다. 정상 조직들에서 면역 항상성을 증진시키는데 있어서 Tregs의 보호 역할을 고려할 때, 질병에 걸리지 않은 조직들의 Tregs를 피하면서 종양 내 Tregs를 우선적으로 표적화하는 암 치료법들의 개발에 상당한 관심이 있다. 따라서, T 조절 세포들의 활성과 같이 암의 발명에 관여하는 면역 세포들의 활성을 선택적으로 제어할 수 있는 치료법들의 필요하다.
특허 출원들, 특허 공보들 및 과학 문헌을 포함하는 본 명세서에 인용된 모든 참고 문헌들은 각각의 개별 참고문헌이 참조로서 통합되는 것을 구체적이고 개별적으로 나타내는 것처럼 이들 전체가 참조로 본 명세서에 통합된다.
개요
일 측면에서, 본 발명은 암을 갖는 대상에서 CD30+ T 조절(Treg) 세포들의 활성을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상에게 항체-약물 접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴(monomethyl auristatin)에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들의 활성을 감소시키는 것은 CD30+ Treg 세포들의 수를 감소시키는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들의 수는 하나 이상의 다른 유형들의 CD4+ T 세포들의 수에 비해 감소된다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 다른 유형들의 CD4+ T 세포들은 Th1 세포들, Th2 세포들 또는 Th17 세포들을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 다른 유형들의 CD4+ T 세포들은 Th1 CD30+ 세포들, Th2 CD30+ 세포들 또는 Th17 CD30+ 세포들을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들의 수는 상기 항체-약물 접합체의 투여 전 대상에서의 CD30+ Treg 세포들의 수에 비해 감소된다.
일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들의 활성을 감소시키는 것은 CD30+ Treg 세포들의 기능의 감소를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들의 기능의 감소는 상기 항체-약물 접합체의 투여 전 대상에서 CD30+ Treg 세포들의 기능에 비해 감소되는 것이다.
일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들은 CD30+ 유도성 T 조절(inducible T regulatory, iTreg) 세포들 또는 CD30+ 말초 T 조절(peripheral T regulatory, pTreg) 세포들 이다.
일부 구현예들에서, 상기 모노메틸 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE) 이다. 일부 구현예들에서, 상기 모노메틸 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF)이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 단일클론 항-CD30 항체 AC10이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 cAC10이다. 일부 구현예들에서, 상기 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin)이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고,
상기 경쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항체-약물 접합체는 상기 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분과 상기 모노메틸 아우리스타틴 사이의 링커(linker)를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 절단성 링커 및 비-절단성 링커로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 절단성 펩타이드 링커이다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 프로테아제(protease)-절단성 링커이다. 일부 구현예들에서, 상기 프로테아제 절단성 링커는 티올반응성 스페이서(thiolreactive spacer) 및 디펩타이드를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 프로테아제 절단성 링커는 티올반응성 말레이미도카프로일(maleimidocaproyl) 스페이서, 발린-시트룰린(valine-citrulline) 디펩타이드 및 p-아미노-벤질옥시카보닐 스페이서를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 절단성 펩타이드 링커는 -MC-vc-PAB- 의 식을 갖는다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 -MC-의 식을 갖는 비-절단성 링커이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 암 치료를 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 1차 치료(first-line treatment) 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 암 치료를 받지 않았다.
일부 구현예들에서, 상기 암은 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 림프종은 T세포 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 림프종은 B세포 림프종이다.
일부 구현예들에서, 상기 림프종은 비호지킨(non-Hodgkin) 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 비호지킨 림프종에 대한 치료를 받았고 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 비호지킨 림프종에 대한 치료를 받지 않았다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 성숙 T 세포 림프종(mature T-cell lymphoma)이다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), 말초 T세포 림프종(peripheral T-cell lymphoma, PTCL), 역형성 큰세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma, ALCL) 또는 피부T세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma, CTCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 피부 T 세포 림프종(CTCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 피부 T세포 림프종(CTCL)은 균상식육종(mycosis fungoides, MF)이다. 일부 구현예들에서, 상기 균상식육종은 CD30-양성 균상식육종(MF)이다. 일부 구현예들에서, 상기 피부 T세포 림프종(CTCL)은 원발성 피부 역형성 큰세포 림프종(primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma, pcALCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 사전의 전신요법(systemic treatment)을 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 역형성 큰세포 림프종(ALCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 역혁성 큰세포 림프종(ALCL)은 전신 역형성 큰세포 림프종(systemic anaplastic large cell lymphoma, sALCL)이다.
일부 구현예들에서, 상기 림프종은 호지킨(Hodgkin) 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 호지킨 림프종에 대한 치료를 받았고 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 자가 줄기세포(autologous stem cell) 이식 후 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 1차 치료 후 재발했고 상기 대상은 자가 줄기세포 이식에 부적합하다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 호지킨 림프종에 대해 치료받지 않았다. 일부 구현예들에서, 상기 호지킨 림프종은 전형적 호지킨 림프종(classical Hodgkin lymphoma, cHL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 전형적 호지킨 림프종(cHL)은 진행성 cHL이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 cHL에 대해 치료를 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 cHL에 대해 치료를 받지 않았다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 면역 반응을 조절할 수 있는 하나 이상의 추가 치료제들을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 아니다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가 치료제들을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 독소루비신(doxorubicin), 빈블라스틴(vinblastine) 및 다카바진(dacarbazine) (AVD)으로 본질적으로 구성되는 화학치료 요법이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide), 독소루비신(Doxorubicin) 및 프리드니손(Prednisone) (CHP)으로 본질적으로 구성되는 화학치료 요법이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 알킬화제(alkylating agent), 안트라사이클린(anthracycline), 항생제(antibiotic), 항엽산제(antifolate), 항대사제(antimetabolite), 항튜불린제(antitubulin agent), 아우리스타틴(auristatin), 화학치료 증감제(chemotherapy sensitizer), DNA 마이너 그루브 결합제(DNA minor groove binder), DNA 복제 억제제(DNA replication inhibitor), 듀오카마이신(duocarmycin), 에포토시드(etoposide), 플루오르화 피리미딘(fluorinated pyrimidine), 렉시트롭신(lexitropsin), 니트로소우레아(nitrosourea), 플라티놀(platinol), 퓨린 항대사제(purine antimetabolite), 퓨로마이신(puromycin), 방사선 증감제(radiation sensitizer), 스테로이드(steroid), 탁산(taxane), 토포이소머라제 억제제(topoisomerase inhibitor) 및/또는 빈카 알카로이드(vinca alkaloid)이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제는, 아드리아마이신(adriamycin), 안드로겐(androgen), 안트라마이신(anthramycin, AMC), 아스파라기나제(asparaginase), 5-아자시티딘(5-azacytidine), 아자티오프린(azathioprine), 블레오마이신(bleomycin), 부설판(busulfan), 부티오닌 설폭시민(buthionine sulfoximine), 캠프토테신(camptothecin), 카보플라틴(carboplatin), 카무스틴(carmustine, BSNU), CC-1065, 클로람부실(chlorambucil), 시스플라틴(cisplatin), 콜히친(colchicine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 시티딘 아라비노사이드(cytidine arabinoside), 사이토칼리신 B(cytochalasin B), 다카바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin)(이전의 악티노마이신(actinomycin)), 다우노루비신(daunorubicin), 데카바진(decarbazine), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 에스트로겐(estrogen), 5-플루오로데옥시우리딘(5-fluordeoxyuridine), 5-플루오로유라실(5-fluorouracil), 그라미시딘 D(gramicidin D), 하이드록시다우노루비신(hydroxydaunorubicin), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 이다루비신(idarubicin), 이포스파마이드(ifosfamide), 이리노테칸(irinotecan), 로무스틴(lomustine, CCNU), 메클로레타민(mechlorethamine), 멜팔란(melphalan), 6-머캅토퓨린(6-mercaptopurine), 메토르렉세이트(methotrexate), 미트라마이신(mithramycin), 미토마이신 C(mitomycin C), 미토산트론(mitoxantrone), 나이트로이미다졸(nitroimidazole), 파클리탁셀(paclitaxel), 플리카마이신(plicamycin), 프리니드손(prednisone), 프리니드솔론(prednisolone), 프로카비진(procarbizine), 스트렙토조토신(streptozotocin), 테노포시드(tenoposide), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 티오테파(thioTEPA), 토포테칸(topotecan), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine), VP-16 및 VM-26으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 cHL을 갖고 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 아드리아마이신, 다카라바진 및 빈블라스틴 (AVD) 이다. 일부 구현예들에서, 상기 cHL은 진행성 cHL이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 성숙 T세포 림프종을 갖고 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신 및 프리니드손(CHP)이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 피부 T세포 림프종(CTCL)을 갖고 이전에 치료된 적이 있다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 성숙 T세포 림프종을 갖고 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신 및 프리니드솔론이다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 상기 대상을 방사선으로 치료하는 단계를 더 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은, 암을 갖는 대상에서 CD30+ T 조절(Treg) 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비를 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상에게 항체-약물 접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예들에서, CD30+ Treg 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비는 상기 항체-약물 접합체의 투여 전 대상에서 CD30+ Treg 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비에 비해 증가된다.
일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들은 CD30+ 유도성 T 조절(inducible T regulatory, iTreg) 세포들 또는 CD30+ 말초 T 조절(peripheral T regulatory, pTreg) 세포들이다.
일부 구현예들에서, 상기 모노메틸 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)이다. 일부 구현예들에서, 상기 모노메틸 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 F (MMAF)이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 단일클론 항-CD30 항체 AC10이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 cAC10이다. 일부 구현예들에서, 상기 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고,
상기 경쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항체-약물 접합체는 상기 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분과 상기 모노메틸 아우리스타틴 사이의 링커(linker)를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 절단성 링커 및 비-절단성 링커로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 절단성 펩타이드 링커이다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 프로테아제-절단성 링커이다. 일부 구현예들에서, 상기 프로테아제 절단성 링커는 티올반응성 스페이서 및 디펩타이드를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 프로테아제 절단성 링커는 티올반응성 말레이미도카프로일 스페이서, 발린-시트룰린 디펩타이드 및 p-아미노-벤질옥시카보닐 스페이서를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 절단성 펩타이드 링커는 -MC-vc-PAB- 의 식을 갖는다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 -MC-의 식을 갖는 비-절단성 링커이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 암 치료를 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 암 치료를 받지 않았다.
일부 구현예들에서, 상기 암은 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 림프종은 T세포 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 림프종은 B세포 림프종이다.
일부 구현예들에서, 상기 림프종은 비호지킨 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 비호지킨 림프종에 대한 치료를 받았고 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 비호지킨 림프종에 대한 치료를 받지 않았다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 성숙 T 세포 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 말초 T세포 림프종(PTCL), 역형성 큰세포 림프종(ALCL) 또는 피부 T세포 림프종(CTCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 피부 T 세포 림프종(CTCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 피부 T세포 림프종(CTCL)은 균상식육종(MF)이다. 일부 구현예들에서, 상기 균상식육종은 CD30-양성 균상식육종(MF)이다. 일부 구현예들에서, 상기 피부 T세포 림프종(CTCL)은 원발성 피부 역형성 큰세포 림프종(pcALCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 사전의 전신요법을 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 역형성 큰세포 림프종(ALCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 역혁성 큰세포 림프종(ALCL)은 전신 역형성 큰세포 림프종(sALCL)이다.
일부 구현예들에서, 상기 림프종은 호지킨 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 호지킨 림프종에 대한 치료를 받았고 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 자가 줄기세포이식 후 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 1차 치료 후 재발했고 상기 대상은 자가 줄기세포 이식에 부적합하다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 호지킨 림프종에 대해 치료받지 않았다. 일부 구현예들에서, 상기 호지킨 림프종은 전형적 호지킨 림프종(cHL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 전형적 호지킨 림프종(cHL)은 진행성 cHL이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 cHL에 대해 치료를 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 cHL에 대해 치료를 받지 않았다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 면역 반응을 조절할 수 있는 하나 이상의 추가 치료제들을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 아니다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가 치료제들을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 독소루비신, 빈블라스틴 및 다카바진 (AVD)으로 본질적으로 구성되는 화학치료 요법이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 프리드니손 (CHP)으로 본질적으로 구성되는 화학치료 요법이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 알킬화제, 안트라사이클린, 항생제, 항엽산제, 항대사제, 항튜불린제, 아우리스타틴, 화학치료 요법 증감제, DNA 마이너 그루브 결합제, DNA 복제 억제제, 듀오카마이신, 에포토시드, 플루오르화 피리미딘, 렉시트롭신, 니트로소우레아, 플라티놀, 퓨린 항대사제, 퓨로마이신, 방사선 증감제, 스테로이드, 탁산, 토포이소머라제 억제제 및/또는 빈카 알카로이드이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제는, 아드리아마이신, 안드로겐, 안트라마이신(AMC), 아스파라기나제, 5-아자시티딘, 아자티오프린, 블레오마이신, 부설판, 부티오닌 설폭시민, 캠프토테신, 카보플라틴, 카무스틴(BSNU), CC-1065, 클로람부실, 시스플라틴, 콜히친, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 시티딘 아라비노사이드, 사이토칼리신 B, 다카바진, 닥티노마이신(이전의 악티노마이신), 다우노루비신, 데카바진, 도세탁셀, 독소루비신, 에스트로겐, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로유라실, 그라미시딘 D, 하이드록시다우노루비신, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파마이드, 이리노테칸, 로무스틴(CCNU), 메클로레타민, 멜팔란, 6-머캅토퓨린, 메토르렉세이트, 미트라마이신, 미토마이신 C, 미토산트론, 나이트로이미다졸, 파클리탁셀, 플리카마이신, 프리니드손, 프리니드솔론, 프로카비진, 스트렙토조토신, 테노포시드, 6-티오구아닌, 티오테파(thioTEPA), 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, VP-16 및 VM-26으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 cHL을 갖고 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 아드리아마이신, 다카바라진 및 빈블라스틴이다. 일부 구현예들에서, 상기 cHL은 진행성 cHL이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 성숙 T세포 림프종을 갖고 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신 및 프리니드손이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 성숙 T세포 림프종을 갖고 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신 및 프리니드솔론이다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 상기 대상을 방사선으로 치료하는 단계를 더 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 암을 갖는 대상에서 면역 반응을 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상에게 항체-약물 접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하고, 상기 조절은 상기 대상에서 CD30+ T 조절(Treg) 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비를 증가시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비는 상기 항체-약물 접합체의 투여 전 대상에서 CD30+ Treg 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비에 비해 증가된다.
일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들은 CD30+ 유도성 T 조절(iTreg) 세포들 또는 CD30+ 말초 T 조절(pTreg) 세포들이다.
일부 구현예들에서, 상기 모노메틸 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE) 이다. 일부 구현예들에서, 상기 모노메틸 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 F (MMAF) 이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 단일클론 항-CD30 항체 AC10이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 cAC10이다. 일부 구현예들에서, 상기 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고,
상기 경쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항체-약물 접합체는 상기 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분과 상기 모노메틸 아우리스타틴 사이의 링커(linker)를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 절단성 링커 및 비-절단성 링커로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 절단성 펩타이드 링커이다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 프로테아제-절단성 링커이다. 일부 구현예들에서, 상기 프로테아제 절단성 링커는 티올반응성 스페이서 및 디펩타이드를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 프로테아제 절단성 링커는 티올반응성 말레이미도카프로일 스페이서, 발린-시트룰린 디펩타이드 및 p-아미노-벤질옥시카보닐 스페이서를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 절단성 펩타이드 링커는 -MC-vc-PAB- 의 식을 갖는다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 -MC-의 식을 갖는 비-절단성 링커이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 암 치료를 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 암 치료를 받지 않았다.
일부 구현예들에서, 상기 암은 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 림프종은 T세포 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 림프종은 B세포 림프종이다.
일부 구현예들에서, 상기 림프종은 비호지킨 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 비호지킨 림프종에 대한 치료를 받았고 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 비호지킨 림프종에 대한 치료를 받지 않았다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 성숙 T 세포 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 말초 T세포 림프종(PTCL), 역형성 큰세포 림프종(ALCL) 또는 피부 T세포 림프종(CTCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 피부 T 세포 림프종(CTCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 피부 T세포 림프종(CTCL)은 균상식육종(MF)이다. 일부 구현예들에서, 상기 균상식육종은 CD30-양성 균상식육종(MF)이다. 일부 구현예들에서, 상기 피부 T세포 림프종(CTCL)은 원발성 피부 역형성 큰세포 림프종(pcALCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 사전의 전신요법을 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 역형성 큰세포 림프종(ALCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 역혁성 큰세포 림프종(ALCL)은 전신 역형성 큰세포 림프종(sALCL)이다.
일부 구현예들에서, 상기 림프종은 호지킨 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 호지킨 림프종에 대한 치료를 받았고 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 자가 줄기세포이식 후 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 1차 치료 후 재발했고 상기 대상은 자가 줄기세포 이식에 부적합하다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 호지킨 림프종에 대해 치료받지 않았다. 일부 구현예들에서, 상기 호지킨 림프종은 전형적 호지킨 림프종(cHL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 전형적 호지킨 림프종(cHL)은 진행성 cHL이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 cHL에 대해 치료를 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 cHL에 대해 치료를 받지 않았다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 면역 반응을 조절할 수 있는 하나 이상의 추가 치료제들을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 아니다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가 치료제들을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 독소루비신, 빈블라스틴 및 다카바진 (AVD)으로 본질적으로 구성되는 화학치료 요법이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 프리드니손 (CHP)으로 본질적으로 구성되는 화학치료 요법이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 알킬화제, 안트라사이클린, 항생제, 항엽산제, 항대사제, 항튜불린제, 아우리스타틴, 화학치료 증감제, DNA 마이너 그루브 결합제, DNA 복제 억제제, 듀오카마이신, 에포토시드, 플루오르화 피리미딘, 렉시트롭신, 니트로소우레아, 플라티놀, 퓨린 항대사제, 퓨로마이신, 방사선 증감제, 스테로이드, 탁산, 토포이소머라제 억제제 및/또는 빈카 알카로이드이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제는, 아드리아마이신, 안드로겐, 안트라마이신(AMC), 아스파라기나제, 5-아자시티딘, 아자티오프린, 블레오마이신, 부설판, 부티오닌 설폭시민, 캠프토테신, 카보플라틴, 카무스틴(BSNU), CC-1065, 클로람부실, 시스플라틴, 콜히친, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 시티딘 아라비노사이드, 사이토칼리신 B, 다카바진, 닥티노마이신(이전의 악티노마이신), 다우노루비신, 데카바진, 도세탁셀, 독소루비신, 에스트로겐, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로유라실, 그라미시딘 D, 하이드록시다우노루비신, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파마이드, 이리노테칸, 로무스틴(CCNU), 메클로레타민, 멜팔란, 6-머캅토퓨린, 메토르렉세이트, 미트라마이신, 미토마이신 C, 미토산트론, 나이트로이미다졸, 파클리탁셀, 플리카마이신, 프리니드손, 프리니드솔론, 프로카비진, 스트렙토조토신, 테노포시드, 6-티오구아닌, 티오테파(thioTEPA), 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, VP-16 및 VM-26으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 cHL을 갖고 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 아드리아마이신, 다카라바진 및 빈블라스틴이다. 일부 구현예들에서, 상기 cHL은 진행성 cHL이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 성숙 T세포 림프종을 갖고 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신 및 프리니드손이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 성숙 T세포 림프종을 갖고 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신 및 프리니드솔론이다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 상기 대상을 방사선으로 치료하는 단계를 더 포함한다.
본 명세서에 설명된 다앙한 구현예들의 성질들 중 하나, 일부 또는 모두는 결합되어 본 발명의 다른 구현예들을 형성할 수 있음이 이해되어야 한다. 본 발명의 이들 및 다른 측면들은 당업자에게 분명할 것이다. 본 발명의 이들 및 다른 구현예들은 다음의 상세한 설명에 의해 추가로 설명된다.
도 1A 및 1B는 브렌툭시맙 베도틴(BV)이 인비트로에서 T조절 세포들을 손상시키는 것을 나타내는 일련의 그래프이다. A) BV는 5명의 개별 공여자로부터 총 생존 가능한 iTreg 수의 용량-의존적(dose-dependent) 감소를 유도했다. B) BV는 CD30+ iTre들의 강화된 감소를 보여준다. 세포 수들은 처리되지 않은 대조군의 백분율로서 표시된다. ADC는 항체-약물 접합체를 나타낸다. IgG MMAE는 대조군 ADC를 나타낸다.
도 2A-D는 BV로의 처리가 인비트로 CD8+ T 세포 증식의 억제를 완화시키면서 유도성 T 조절 세포들의 수를 감소시켰음을 보여주는 일련의 그래프들이다. A) 공여자 1 또는 B) 공여자 2로부터 단리된 세포들의 iTreg 대 CD8+ T 세포 비(iTreg:CD8 비)의 증가는 T 세포 확장을 중단시켰다. BV 처리의 농도 증가는 C) 공여자 1 및 D) 공여자 2 모두에 대해 선택적으로 iTreg들 감소시켰고 CD8+ T 세포 누적을 증가시켰다. 세포 수들은 처리되지 않은 대조군의 백분율로서 표시된다. ADC는 항체-약물 접합체를 나타낸다. IgG MMAE는 대조군 ADC를 나타낸다.
도 3A 및 3B는 BV가 인비트로에서 CD30+ CD8+ T세포가 아니라 자연적으로 발생하는 CD30+ 혈액 Treg를 감소시키는 것을 보여는 일련의 그래프들이다. A) BV는 4개의 별개 공여자들로부터 생존 가능한 CD30+ Treg 수의 용량-의존적 감소를 유도한다. B) BV는 CD30+ CD8+ T 세포들을 감소시키지 않는다. ADC는 항체-약물 접합체를 나타낸다. IgG MMAE는 대조군 ADC를 나타낸다.
도 4A-C는 BV가 xeno-GVHD 마우스 모델에서 T 조절 세포들은 감소시켰고 CD8+T 세포 대 Treg 비는 증가시킨 것을 보여주는 일련의 그래프들이다. A) BV는 PBS 단독(무처리)과 비교하여 비장에서 인간 T 조절 세포들을 상당히 감소시켰다. B) 비장 CD8+ T 세포들은 수가 증가되는 경향으로 BV 처리에 의해 영향을 받지 않았다. C) BC 처리는 인비보(in vivo)에서 CD8+T 세포/Treg 비를 증가시켰다.
도 5는 전형적 호지킨 림즈종 환자들에서 BV를 이용한 단일 치료가 T 도움 세포(T helper cell)들 부분집합 개체군들의 감소를 초래함을 보여주는 그래프이다.
도 6은 인간 혈액으로부터 단리된 T 세포 하위유형들에서 CD30의 발현을 보여주는 그래프이다.
도 7은 전형적 호지킨 림프종 환자에서 BV를 이용한 단일 치료가 CD30을 발현하지 않는 T 조절 세포(CD30-)들의 수와 비교하여 CD30을 발현한 T 조절 세포(CD30+)들의 수를 감소시켰음을 보여주는 그래프이다. BSLN은 기준 측정을 나타낸다.
도 8A 및 8B는 CD30 발현이 PBMC의 CD25hi CCR4hi FoxP3hi 이펙터 Treg들에서 강화되는 것을 보여주는 일련의 그래프들이다. A) CD30은 CD4+ 및 CD8+ 기억 및 나이브(naive) T 세포 부분집합들과 비교하여 T 조절 세포들에 의해 가장 빈번하게 발현된다. B) CD30의 발현은 이펙터 T 조절 부분집합(FoxP3hi CD25hi CCR4hi)와 밀접한 관련이 있다.
도 9A-D는 활성화된 T 조절 세포들이 약화된 약물 유출 능력과 함께 강화된 CD30 수용체 발현 및 페이로드 전달을 나타내는 것을 보여주는 일련의 그래프들이다. A) 활성화 후 CD4+ 및 CD8+ T 세포들과 비교하여 더 높은 비율의 강화된 T 조절 세포들이 CD30을 발현한다. B) 강화된 T 조절 세포들은 활성화 후 CD4+ 및 CD8+ T 세포들과 비교하여 평균 형광 강도(Mean Fluorescence Intensity, MFI)에 의한 CD30의 발현 규모가 증가하였다. C) T 조절 세포들은 내재화 분석에서 CD4+ 및 CD8+ T 세포들과 비교하여 조건부 형광성 항-CD30 mAb로부터의 형광 페이로드의 가속되고 증가된 방출을 나타낸다. D) 로다민 123 유출 분석에서 T 조절 세포들은 T 세포 부분집합들 중 가장 느린 로다민-123 유출을 나타내는 반면 CD8+ T 세포들은 세포 내 로다민-123의 신속한 제거를 나타낸다.
I. 정의
본 개시가 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어들이 먼저 정의된다. 본 출원에서 사용되는 바와 같이, 본원에서 달리 명시적으로 제공하지 않는 한, 다음 용어들 각각은 하기에 설명된 의미를 가질 것이다. 추가 정의들은 본 출원 전반에 걸쳐 설명된다.
본원에서 사용되는 용어 "및/또는"은 다른 것을 포함하거나 포함하지 않는 두 명시된 특징들 또는 구성요소들 각각의 특정한 개시로 간주된다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독), 및 "B"(단독)을 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 다음의 측면들 각각을 포함하는 것으로 의도된다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독).
본원에 사용된 용어 "약"은 이 기술 분야의 당업자에게 용이하게 알려진 각각의 값에 대한 일반적인 오차 범위를 지칭한다. 본원에서 "약"의 값 또는 파라미터에 대한 언급은 그 값 또는 파리미터 자체에 관한 구현예들을 포함(및 설명)한다.
본원에 설명된 본 발명의 측면들 및 구현예들은 측면들 및 구현예들을 “포함하는 것”, “구성하는 것”, 및 “본질적으로 구성되는 것(consisting essentially of)”을 포함하는 것으로 이해된다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 개시가 관련된 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; 및 the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press는 당업자에게 본 개시에서 사용된 많은 용어들의 일반적인 사전으로 제공된다.
단위들, 접두사들 및 부호들은 국제단위계(Systeme International de Unites, SI) 승인 형식으로 표시된다. 숫자 범위들은 범위를 정의하는 숫자들을 포함한다. 본원에 제공된 제목은 본 명세서 전체를 참조하여 가질 수 있는 본 개시의 다양한 측면들을 제한하는 것은 아니다. 따라서, 바로 아래에 정의된 용어들은 그 전체가 명세서를 참고하여 더욱 완전하게 정의된다.
"투여"는 당업자에게 공지된 다양한 방법들 및 전달 시스템들 중 어느 하나를 사용하여 치료제를 대상에게 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 예시적인 투여 경로들은 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 정맥 내, 근육 내, 피하, 복강 내, 척추 또는 다른 비경구 투여 경로들을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 일반적으로 주사에 의한 위장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식들을 의미하며, 생체내(in vivo) 전기천공법 뿐만 아니라 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관내, 피하(subcutaneous), 피부밑(subcuticular), 관절내, 피막하, 지주막하, 척주내, 경막외 및 흉골하 주사 및 주입을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 치료제는 비경구가 아닌 경로를 통해 또는 경구로 투여될 수 있다. 다른 비경구가 아닌 경로들은 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어, 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소적인 경로를 포함한다. 또한 투여는, 예를 들어, 한 번, 여러 번 및/또는 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본원에 사용된 "이상 반응(adverse event, AE)"은 의학적 치료의 사용과 관련하여 임의의 바람직하지 않고 일반적으로 의도하지 않았거나 원하지 않은 징후(비정상적인 실험실 결과 포함), 증상 또는 질병이다. 의학적 치료는 하나 이상의 연관된 AE들을 가질 수 있으며, 각각의 AE는 동일하거나 다른 수준의 심각성을 가질 수 있다. "이상 반응 변경"이 가능한 방법들에 대한 언급은 상이한 치료 요법의 사용과 관련된 하나 이상의 AE들의 발생률 및/또는 심각성을 감소시키는 치료 요법을 의미한다.
"항체(antibody)" (Ab)는, 항원에 특이적으로 결합하고 이황화 결합들 또는 항원-결합 부분에 의해 연결된 적어도 2개의 중쇄(H)들 및 2개의 경쇄(L)들을 포함하는 당단백질 면역글로불린을 포함할 것이나 이에 제한되지는 않는다. 각각의 중쇄(H)는 중쇄 가변 영역(본원에서 V H 로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 상기 중쇄 불변 영역은 적어도 3개의 불변 도메인들, C H1 , C H2 및 C H3 을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 V L 로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 상기 경쇄 불변 영역은 하나의 불변 도메인, C L 을 포함한다. 상기 V H 및 V L 영역은 상보성 결정 영역들(complementarity determining regions, CDRs)로 불리는 과변이(hypervariability)의 영역들로 추가로 세분 될 수 있으며, V H 및 V L 영역에 프레임워크 영역들(framework regions, FRs)로 불리는 보다 보존된 영역들이 산재될 수 있다. 각각의 V H 및 V L 은 3개의 CDRs 및 4개의 FRs를 포함하며, 이는 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4의 순서로 아미노-말단에서 카복시-말단으로 배열된다. 상기 중쇄들 및 경쇄들의 가변 영역들은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 포함한다. 상기 항체들의 불변 영역들은, 면역 시스템의 다양한 세포들(예를 들어, 이펙터(effector) 세포들) 및 전형적 보체 시스템의 제1 성분(C1q)를 포함하는 숙주 조직들 또는 인자들에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
면역글로불린은 IgA, 분비형 IgA, IgG 및 IgM을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 임의의 일반적으로 알려진 이소타입(isotype)들로부터 유도될 수 있다. IgG 서브클래스(subclass)들은 또한 당업자에게 잘 알려져 있으며 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하지만 이제 제한되는 것은 아니다. "이소타입"은 중쇄 불변 영역 유전자들에 의해 인코드(encode)되는 항체 클래스 또는 서브클래스(예를 들어, IgM 또는 IgG1)을 지칭한다. 용어 "항체"는, 예를 들어, 자연적 발생 항체들 및 비자연적 발생 항체들; 단일클론 및 폴리클론 항체들; 키메라 및 인간화 항체들; 인간 또는 비-인간 항체들; 완전 합성 항체들; 및 단일 사슬 항체들을 포함한다. 비-인간 항체는 사람에서 그것의 면역원성을 감소시키기 위해 재조합 방법들에 의해 인간화될 수 있다. 명시적으로 언급되지 않고 문맥이 달리 지시하지 않는 한, 용어 "항체"는 또한 임의의 상기 언급된 면역글로불린들의 항원-결합 단편(fragment) 또는 항원-결합 부분을 포함하고, 1가 및 2가 단편 또는 부분, 및 단일 사슬 항체를 포함한다.
"단리된 항체(isolated antibody)"는 상이한 항원 특이성들을 갖는 다른 항체들이 실질적으로 없는 항체를 지칭한다(예를 들어, CD30에 특이적으로 결합하는 단리된 항체에는 CD30 이외의 항원들에 특이적으로 결합하는 항체들이 실질적으로 없다). 그러나, CD30에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 상이한 종들의 CD30 분자들과 같은 다른 항원들에 대한 교차 반응성을 가질 수 있다. 또한, 단리된 항체에는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질들이 실질적으로 없을 수 있다. 일 구현예에서, 항체는 다른 약제(예를 들어, 소분자 약물)에 부착된 접합체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 항-CD30 항체는 소분자 약물(예를 들어, MMAE 또는 MMAF)과 항-CD30 항체의 접합체를 포함한다.
용어 "단일클론 항체"(monoclonal antibody, mAb)는 단일 분자 조성물의 항체 분자들, 즉, 주된 서열들이 본질적으로 동일한 항체 분자들의 비자연적 발생 제제를 지칭하며, 이는 특정 항원 결정부(epitope)에 대한 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타낸다. 단일클론 항체는 단리된 항체의 한 예이다. 단일클론 항체들은 하이브리도마(hybridoma), 재조합, 트랜스제닉(transgenic) 또는 당업자에게 공지된 다른 기술들에 의해 생성될 수 있다.
"인간 항체" (human antibody, HuMAb)는 FRs 및 CDRs 모두가 인간 생식 계열 면역글로불린 서열들로부터 유도된 가변 영역들을 갖는 항체를 지칭한다. 또한, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우, 불변 영역은 또한 인간 생식 계열 면역글로불린 서열들로부터 유도된다. 본 개시의 인간 항체들은 인간 생식 계열 면역글로불린 서열들에 의해 인코드되지 않는 아미노산 잔기들(예를 들어, 인비트로 무작위 또는 위치-특이적 돌연변이 생성 또는 인비보 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이들)을 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 마우스(mouse)와 같은 다른 포유류 종의 생식 계열로부터 유도되는 CDR 서열들이 인간 프레임워크 서열들에 접목된 항체들을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 용어 "인간 항체들" 및 "완전 인간 항체들"은 동의어로 사용된다.
"인간화 항체"는 비-인간 항체의 CDRs 외부의 일부, 대부분 또는 모든 아미노산들이 인간 면역글로불린들로부터 유도된 대응 아미노산들로 대체된 항체를 지칭한다. 항체의 인간화 형태의 일 구현예에서, CDRs 외부의 일부, 대부분 또는 모든 아미노산들은 인간 면역글로불린들의 아미노산들로 대체되는 반면, 하나 이상의 CDRs 내의 일부, 대부분 또는 모든 아미노산들은 변하지 않는다. 아미노산들 작은 첨가들, 결실들, 삽입들, 치환들 또는 변형들은 상기 항체가 특정 항원에 결합하는 능력을 손상시키지 않는 한 허용된다. "인간화 항체"는 원래의 항체의 항원 특이성과 유사한 항원 특이성을 보유한다. 일부 구현예들에서, 인간화 항체의 CDRs는 비-인간, 포유류 항체로부터의 CDRs를 함유한다. 다른 구현예들에서, 인간화 항체의CDRs는 조작된, 합성 항체로부터의 CDRs를 함유한다.
"키메라 항체(chimeric antibody)"는, 가변 영역들이 마우스로부터 유래되고 불변 영역들이 인간 항체로부터 유도된 항체와 같은 가변 영역들이 한 종으로부터 유도되고 불변 영역들이 다른 종으로부터 유도되는 항체를 지칭한다.
"항-항원 항체(anti-antigen antibody)"는 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 항-CD30 항체는 CD30에 특이적으로 결합한다.
항체의 "항원-결합 부분(antigen-binding portion)"("항원-결합 단편(antigen-binding fragment)"이라고도 함)은 전체 항체에 의해 결합된 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편들을 지칭한다. 항체 단편들의 예들은 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; 디아바디들(diabodies); 선형 항체들; 단일 사슬 항체 분자들(예를 들어, scFv); 및 항체 단편들로부터 형성된 다중특이적(multispecific) 항체들을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 항체들의 파파인(papain) 소화는 "Fab" 단편으로 불리는 각각 단일 항원-결합 부위를 갖는 2개의 동일한 항원-결합 단편들 및 잔여 "FC" 단편을 생성하며, 이의 명칭은 쉽게 결정화하는 능력을 반영한다. 펩신 처리는 2개의 항원-결합 부위들을 갖고 여전히 항원을 가교시킬 수 있는 F(ab')2 단편을 생성한다.
용어 "가변"은 가변 도메인들의 특정 세그먼트들이 항체들 간에 서열이 광범위하게 다르다는 사실을 나타낸다. V 도메인은 항원 결합을 가능하게 하고 그의 특정 항원에 대한 특정 항체의 특이성을 형성한다. 그러나, 가변성은 상기 가변 도메인들의 전체 범위에 걸쳐 고르게 분포되지 않는다. 대신에, 그것은 경쇄 및 중쇄 가변 도메인들 모두에서 상보성 결정 영역(CDRs)로 불리는 3개의 세그먼트들에 집중되어 있다. 가변 도메인들의 보다 고도로 보존된 부분을 프레임워크 영역(framework region, FR)들이라 한다. 네이티브(native) 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인들 각각은 3개의 CDRs에 의해 연결된 베타-시트 배열을 주로 채택하는 4개의 FR 영역들을 포함하고, 이는 루프(loop) 연결을 형성하며, 경우의 따라서는 베타 시트 구조의 일부를 형성한다. 각 사슬의 CDRs는 FR 영역들에 의해 서로 아주 가깝게 유지되고 다른 사슬들의 CDRs와 함께 항체들의 항원 결합 부위의 형성에 기여한다(Kabat et al, Sequences of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991) 참조). 불변 도메인들은 항체와 항원의 결합에 직접적으로 관여하지 않지만, 항체-의존적 세포 독성에서 항체의 참여와 같은 다양한 이펙터 기능들을 나타낸다.
항체의 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 상기 항체의 중쇄 또는 경쇄의 아미노-말단 도메인들을 지칭한다. 상기 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인들은 각각 "VH" 및 "VL"로 지칭될 수 있다. 이 도메인들은 일반적으로 항체의 가장 가변적인 부분들이고(동일한 클래스의 다른 항체들에 비해), 항원 결합 부위를 함유한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "과가변 영역(hypervariable region)", "HVR" 또는 "HV"는 서열이 과가변적이거나 및/또는 구조적으로 정의된 루프들을 형성하는 항체-가변 도메인의 영역들을 지칭한다. 일반적으로 항체들은 6개의 HVRs; VH(H1, H2, H3)에서 3개 및 VL (L1, L2, L3)에서 3개를 포함한다. 네이티브 항체들에서, H3 및 L3은 6개의 HVRs 중 가장 다양성을 나타내며, 특히 H3은 항체들에 대한 높은 특이성을 부여하는데 독특한 역할을 하는 것으로 여겨진다(예를 들어, Xu et al. Immunity 13:37-45 (2000); Johnson 및 Wu in Methods in Molecular Biology 248:1-25 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003)을 참조). 실제로, 중쇄만으로 이루어진 자연 발생 낙타과 항체들은 경쇄가 없는 경우 기능적이이고 안정적이다(예를 들어, Hamers-Casterman et al., Nature 363:446-448 (1993) 및 Sheriff et al., Nature Struct. Biol. 3:733-736 (1996) 참조).
다수의 HVR 설계들이 사용되고 있으며 본원에 포함된다. Kabat 상보성-결정 영역들(CDRs)인 HVRs는 서열 가변성을 기반으로 하며 가장 일반적으로 사용된다(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991)). Chothia HVRs는 대신 구조적 루프들의 위치를 나타낸다(Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). "접촉(contact)" HVRs는 이용 가능한 복합 크리스탈 구조들의 분선을 기반으로 한다. 이 HVRs 각각으로부터의 잔기들이 하기에 언급되어 있다.
Figure pct00001
달리 지시되지 않는 한, 가변-도메인 잔기들(HVR 잔기들 및 프레임워크 영역 잔기들)은 Kabat et al., supra 에 따라 넘버링 된다.
"프레임워크" 또는 "FR" 잔기들은 본원에서 정의된 바와 같이 HVR 잔기들 이외의 가변-도메인 잔기들이다.
표현 "Kabat에서와 같은 가변-도메인 잔기-넘버링" 또는 "Kabat에서와 같은 아미노산 위치 넘버링" 및 이의 변형들은 Kabat et al., supra 의 항체들의 편집본의 중쇄 가변 도메인들 또는 경쇄 가변 도메인들에 사용되는 넘버링 시스템을 지칭한다. 이 넘버링 시스템을 사용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 HVR의 단축 또는 삽입에 대응하는 더 적거나 추가적인 아미노산들을 함유할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 후에 단일 아미노산 삽입물(Kabat에 따른 잔기 52a) 및 중쇄 FR 잔기 82 다음에 삽입 잔기들(예를 들어, Kabat에 따른 잔기들 82a, 82b 및 82c 등)을 포함할 수 있다. 잔기들의 Kabat 넘버링은 항체 서열의 상동성 영역들에서 "표준" Kabat 넘버링된 서열과 정렬됨으로써 주어진 항체에 대해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "특이적으로 결합하는" 또는 "특이적인"은 표적과 항체 사이의 결합과 같은 측정 가능하고 재현 가능한 상호작용들을 지칭하며, 이는 생물학적 분자들을 포함하는 분자들의 이종(heterogeneous) 집단의 존재 하에서 상기 표적의 존재를 결정한다. 예를 들어, 표적(항원 결정부 일 수 있음)에 특이적으로 결합하는 항체는 다른 표적들에 결합하는 것보다 더 큰 친화성, 결합활성, 용이성 및/또는 더 긴 지속시간으로 이 표적에 결합하는 항체이다. 일 구현예에서, 관련되지 않은 표적에 대한 항체의 결합 정도는, 예를 들어, 방사선면역측정법(radioimmunoassay, RIA)에 의해 측정할 때 상기 표적에 대한 항체의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구현예들에서, 표적에 특이적으로 결합하는 항체는 < IμM, < 100 nM, < 10 nM, < 1 nM, 또는 < 0.1 nM의 해리 상수(Kd)를 갖는다. 특정 구현예들에서, 항체는 다른 종으로부터의 단백질 중에서 보존된 단백질상의 항원결정부에 특이적으로 결합한다. 다른 구현예에서, 특이적 결합은 배타적 결합을 포함할 수 있지만 이를 요구하는 것은 아니다.
약어 "vc" 및 "val-cit"는 디펩타이드 발린-시트룰린(valine-citrulline)을 지칭한다.
약어 "PAB"는 자기 다음의 자기-희생기 스페이서(self-immolative spacer)를 지칭한다:
Figure pct00002
약어 "MC"는 다음의 스트레쳐 말레이미도카프로일(stretcher maleimidocaproyl)을 지칭한다:
Figure pct00003
용어 "cAC10-MC-vc-PAB-MMAE"는 MC-vc-PAB 링커를 통해 약물 MMAE에 접합된 키메라 AC10 항체를 지칭한다.
"항-CD30 vc-PAB-MMAE 항체-약물 접합체"는 미국 특허 제 9,211,319호의 화학식 (I)에 나타낸 바와 같은 디펩타이드 발린 시트룰린 및 자기-희생기 스페이서 PAB를 포함하는 링커를 통해 약물 MMAE에 접합된 항-CD30 항체를 지칭한다.
"암(cancer)"은 신체에서 비정상 세포의 제어되지 않는 성장을 특징으로 하는 다양한 질병들의 광범위한 그룹을 지칭한다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함한다. 조절되지 않는 세포 분열 및 성장은 악성 종양들의 형성을 초래하며, 상기 악성 종양들은 이웃 조직들을 침범하고 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 먼 부분들로 전이 될 수 있다. 전이 후, 말단 종양들은 전이 전 종양으로부터 "유래된" 것이라 말할 수 있다. 예를 들어, 비호지킨 림프종으로부터 "유래된 종양"은 전이된 비호지킨 림프종의 결과인 종양을 지칭한다. 말단 종양은 전이 전 종양으로부터 유래되기 때문에, "유래된" 종양은 또한 전이 전 종양을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 비호지킨 림프종으로부터 유래된 종양은 비호지킨 림프종을 포함할 수 있다.
"CD30" 또는 "TNFRSF8"은 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리의 구성원인 수용체를 지칭한다. CD30은 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포들 및 B세포들, 및 바이러스로 감염된 림프구들에서 발현된 막관통 당단백질이다. CD30은 TRAF2 및 TRAF3과 상호작용하여 NF-κB의 활성화를 유도하는 신호 전달을 매개한다. CD30은 세포자살(apoptosis)의 양성 조절인자로서 작용하고 자가반응성 CD8 이펙터 T 세포들의 증식 가능성을 제한하는 것으로 나타났다. CD30은 또한 호지킨 림프종(CD30은 리드-스텐버그(Reed-Sternberg) 세포들에 의해 발현) 및 비호지킨 림프종(예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 말초 T세포 림프종(PTCL) 및 피부 T세포 림프종(CTCL))을 포함하는 림프종의 다양한 형태들에 의해 발현된다.
용어 "Treg" 또는 "조절 T 세포"는 CD4 CD25" 및 CD8+ T 세포 증식 및/또는 이펙터 기능을 억제하거나 그렇지 않으면 면역 반응을 하향 조절하는 CD4+ T 세포들을 지칭한다. 특히, Treg는 다른 면역 세포들뿐만 아니라 자연살해세포(Natural Killer cell)들 및 자연살해 T 세포에 의해 매개되는 면역 반응을 하향 조절할 수 있다.
용어 "조절 T 세포 기능" 또는 "Treg의 기능"은 CD4 CD25" 또는 CD8+ T 세포 증식에서의 감소 또는 이펙터 T 세포 매개 면역 반응에서의 감소를 초래하는 Treg의 임의의 생물학적 기능을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. Treg 기능은 당업계에 확립된 기술을 통해 측정될 수 있다. Treg 기능을 측정하기 위한 유용한 인비트로 분석들의 비제한적인 예들은 인간 말초 혈액 또는 제대혈(또는 쥐과 비장들 또는 림프절들)로부터 정제된 표적 통상 T 세포들(Tconv) 및 Treg들이 항-CD3+ 항-CD28 코팅 비드들(또는 항원-제시 세포들(APCs), 예컨데 조사된 비장세포들 또는 정제된 수지상세포들(DCs) 또는 조사된 PMBCs)에 의해 선택적으로 활성화되고 이이서 통상 T 세포 증식이 인비트로 검출(예를 들어, 방사성 뉴클레오트드(예컨데, [H]-티미딘) 또는 형광성 뉴클레오티드의 혼입을 측정하는 것에 의하거나, 또는 Cayman Chemical MTT 세포 증식 분석 키트에 의하거나, 또는 유동 세포분석(flow cytometr)에 의한 녹색 형광색소 에스테르 CFSE 또는 세미나트타로다플루오르(Seminaphtharhodafluor, SNARF-1) 염료의 희석도를 모니터링 하는 것에 의함)되는 인비트로 분석들과 트랜스웰 억제 분석들을 포함한다. 다른 일반적인 분석들은 T 세포 사이토카인 반응들을 측정한다. Treg 기능의 유용한 인비보 분석들은 Treg들이, 예를 들어, (1) 항상성 모델(Treg들에 의해 주로 억제 억제되는 표적 세포들로서 나이브 항상성 확장 CD4+ T 세포들 사용), (2) 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease, IBD) 회복 모델(Treg들에 의해 주로 억제되는 표적 세포들로서 Thl T 세포들 (Thl7) 사용), (3) 실험적 자가면역 뇌수막염(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE) 모델(Treg들에 의해 주로 억제되는 표적 세포들로서 Thl 7 및 Thl T 세포들 사용), (4) B16 흑색종(melanoma) 모델 (항종양성 면역의 억제) (Treg들에 의해 주로 억제되는 표적 세포들로서 CD8+ T 세포들 사용), (5) 나이브 CD4+CD45RBM Tconv 세포들이 RagV 마우스들로 전이되는 입양전달 대장염에서 결장 염증의 억제, 및 (6) Foxp3 구조(rescue) 모델 (Treg들에 의해 주로 억제되는 표적 세포들로서 림프구들을 사용)을 포함하여 중요한 역할을 하는 질병들의 동물 모델들에서의 분석을 포함한다. 하나의 프로토콜에 따르면, 모든 모델들은 공여 T 세포 집단들을 위한 마우스들 뿐만 아니라 수령자들을 위한 Ragl-/- 또는 Foxp3 마우스들을 필요로 한다. 다양한 유용한 분석들에 대한 자세한 내용은, 예를 들어 Collison and Vignali, In Vitro Treg Suppression Assays, Chapter 2 in Regulatory T Cells: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Kassiotis and Liston eds., Springer, 2011, 707:21-37; Workman et al, In Vivo Treg Suppression Assays, Chapter 9 in Regulatory T Cells: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Kassiotis and Liston eds., Springer, 2011, 119-156; Takahashi et al, Int. Immunol, 1998, 10: 1969-1980; Thornton et al, J. Exp. Med., 1998, 188:287-296; Collison et al, J. Immunol, 2009, 182:6121-6128; Thornton and Shevach, J. Exp. Med., 1998, 188:287-296; Asseman et al, J. Exp. Med., 1999, 190:995-1004; Dieckmann et al, J. Exp. Med., 2001, 193: 1303-1310; Belkaid, Nature Reviews, 2007, 7:875-888; Tang and Bluestone, Nature Immunology, 2008, 9:239-244; Bettini and Vignali, Curr. Opin. Immunol, 2009, 21 :612-618; Dannull et al, J Clin Invest, 2005, 115(12):3623-33; Tsaknaridis, et al, J Neurosci Res., 2003, 74:296-308을 참조한다.
용어 "면역요법(immunotherapy)"은 면역 반응을 유도, 향상, 억제 또는 그 외 변경하는 것을 포함하는 방법에 의해 질병으로 고통 받거나, 질병에 걸릴 위험이 있거나 또는 질병의 재발을 겪는 대상의 치료를 지칭한다.
대상의 "치료(Treatment)" 또는 "요법(therapy)"은 질병과 관련된 증상, 합병증, 상태 또는 생화학적 징후의 발명, 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 역전, 완화, 개선, 억제 둔화 또는 예방할 목적으로, 상기 대상에게 수행된 개입 또는 과정, 또는 활성제 투여의 임의의 유형을 지칭한다.
"대상"은 임의의 인간 또는 인간이 아닌 동물을 포함한다. 용어 "인간이 아닌 동물"은 인간이 아닌 영장류, 양, 개 및 설치류들(예컨데, 마우스들, 렛(rat)들 및 기니피그(guinea pig)들)과 같은 척추 동물들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 인간이다. 용어 "대상" 및 "환자" 및 "개체"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
약물 또는 치료제의 "치료적으로 유효한 양" 또는 "치료적으로 유효한 용량(dosage)"은, 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용하는 경우, 질병의 발병으로부터 대상을 보호하거나 질병 증상의 심각성의 감소, 병증이 없는 주기의 빈도 및 지속 기간의 증가, 또는 질병 고통으로 인한 손상(impairment) 또는 장애(disability)의 방지에 의해 입증되는 질병 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 질병 퇴행을 촉진하는 치료제의 능력은, 예를 들어, 임상 시험 동안 인간 대상들에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 인비트로 분석들에서 약제의 활성을 분석하는 것에 의한 것과 같은 숙련된 의사에게 공지된 다양한 방법들을 사용하여 평가될 수 있다.
본원에 사용된 "치료 용량 이하의 복용량(subtherapeutic dose)"은 과다증식성 질환(예를 들어, 암)의 치료를 위해 단독으로 투여될 때 치료 화합물의 보통 또는 전형적인 복용량보다 낮은 치료 화합물(예를 들어, 항체)의 양을 의미한다.
예로서, "항암제"는 대상에서 암 퇴행을 촉진한다. 일부 구현예들에서, 치료적으로 유효한 양의 약물은 암이 제거되는 시점까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행의 촉진"은 유효한 양의 약물은 단독으로 또는 항암제와 함께 투여하여 종양의 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 하나의 병증의 심각성 감소, 병증이 없는 주기들의 빈도 및 지속 기간의 증가, 또는 질병 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지를 야기하는 것을 의미한다. 또한, 치료와 관련한 용어 "효과적" 및 "효과성"은 약학적 효과성 및 생리학적 안전성을 모두 포함한다. 약학적 효과성은 환자의 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 약리학적 안전성은 약물의 투여로 인한 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 독성 또는 다른 유해한 생리학적 영향들(악영향들)의 수준을 지칭한다.
종양들의 치료를 위한 예로서, 치료적으로 유효한 양의 항암제는 세포 성장 또는 종양 성장을 비치료 대상들에 비해 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60%이상, 약 70%이상, 약 80%이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 100%이상 억제한다.
본 개시의 다른 구현예들에서, 종양 퇴행이 관찰되고 약 20일 이상, 약 30일 이상, 약 40일 이상, 약 50일 이상 또는 약 60일 이상의 기간 동안 지속될 수 있다. 이러한 치료 효과성의 근본적인 측정들에도 불구하고, 면역치료 약물들의 평가는 또한 "면역 관련 반응 패턴들"을 감안해야 한다.
"면역 관련 반응 패턴"은 암 특이적 면역 반응들을 유도하거나 네이티브 면역 과정을 변형시킴으로써 항종양 효과들을 생성하는 면역 치료제들로 치료된 암 환자들에서 종종 관찰되는 임상 반응 패턴을 지칭한다. 이 반응 패턴은 종양 부담(tumor burden)의 초기 증가 또는 새로운 병변들의 출현에 따른 유리한 치료 효과를 특징으로 하며, 이는 전통적인 화학요법제들의 평가에서 질병 진행으로 분류되고 약물 실패와 동의어일 것이다. 따라서, 면역치료제들의 적절한 평가는 표적 질병에 대한 상기 약제들의 효과들을 장기적으로 모니터링 하는 것을 필요로 할 수 있다.
"지속 반응"은 치료 중단 후 종양 성장 감소에 대한 지속된 효과를 지칭한다. 예를 들어, 종양 크기는 투여 단계의 시작 크기와 비교해 동일하거나 더 작게 유지될 수 있다. 일부 구현예들에서, 지속 반응은 치료 기간과 적어도 동일한 기간, 적어도 1.5배, 적어도 2.0배 또는 3.0배 길이의 기간을 갖는다.
본원에 사용된 "완전 반응(complete response)" 또는 "CR"은 모든 표적 병변들의 소멸을 지칭하고; "부분 반응(partial response)" 또는 "PR"은, 표적 병변들의 가장 긴 직경들의 합(sum of the longest diameters, SLD)에서, 기준치 SLD를 참고로 하여, 적어도 30% 이상의 감소를 지칭하고; "안정된 질병(stable disease)" 또는 "SD"는, 치료를 시작한 이후 가장 작은 SLD를 참고하여, PR에 적합한 표적 병변들의 충분한 수축도 아니고 PD에 적합한 충분한 증가도 아닌 것을 지칭한다.
본원에 사용된 "무진행 생존(progression free survival)" (PFS)은 치료 중과 치료 후 치료되는 질병(예를 들어, 암)이 악화되지 않는 기간을 지칭한다. 무진행 생존은 환자들이 완전 반응 또는 부분 반응을 경험한 시간의 양 뿐만 아니라 환자들이 안정된 질병을 경험한 시간의 양을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "전체 반응률(overall response rate)" (ORR)은 완전 반응(CR)률 및 부분 반응(PR)률의 합을 지칭한다.
본원에 사용된 "전체 생존률(overall survival)"은 특정 기간 후에 생존할 가능성이 있는 그룹 내 개체들의 백분율을 지칭한다.
약물의 치료적으로 유효한 양은 "예방을 위한 유효한 양"을 포함하며, 이는 암이 생기거나 또는 암이 재발할 위험이 있는 대상(예를 들어, 전암상태의 대상)에 단독으로 또는 항암제와 함께 투여될 때, 상기 암의 발병 또는 재발을 억제하는 약물의 임의의 양이다. 일부 구현예들에서, 예방을 위한 유효한 양은 암의 발병 또는 재발을 완전히 예방한다. 암의 발병 또는 재발의 "억제"는 암의 발병 또는 재발의 가능성을 감소시키거나 암의 발명 또는 재발을 완전히 예방하는 것을 의미한다.
본원에 언급된 용어 "체중-기반 복용량"은 환자에게 투여된 복용량이 환자의 체중에 기초하여 계산되는 것을 의미한다. 예를 들어, 체중이 60 kg인 환자가 3mg/kg의 항-CD30 항체를 필요로 하는 경우, 투여에 적합한 양의 항-CD30 항체(즉, 180mg)를 계산하여 사용할 수 있다.
본 개시의 방법들 및 용량과 관련하여 용어 "균일 복용량(flat dose)"은 환자의 체중 또는 신체 표면적(BSA)과 관계없이 한자에게 투여되는 복용량을 의미한다. 따라서, 균일 복용량은 mg/kg 복용량이 아니라 약제(예를 들어, 항-CD30 항체)의 절대량으로 제공된다. 예를 들어, 60kg의 사람 및 100kg의 사람은 동일한 복용량의 항체(예를 들어, 240mg의 항-CD30 항체)를 받을 것이다.
"약학적으로 허용 가능한"이라는 어구는 물질 또는 조성물이 제제를 포함하는 다른 성분들 및/또는 그것과 함께 처리되는 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 호환되어야 함을 나타낸다.
본원에 사용된 어구 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 염들을 지칭한다. 예시적인 염들은 황산염, 구연산염, 아세트산염, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코틴산염, 젖산염, 살리실산염, 구연산염, 타르타르산염, 올레산염, 탄닌산염, 판토텐산염, 산성 주석산염, 아스코르브산염, 석신산염, 말레산염, 제티니시네이트, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 사카레이트, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메틸설폰산염 "메실레이트", 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, /?-톨루엔술포네이트, 파모에이트 (즉, I,Γ-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염들, 알칼리 금속 (예를 들어, 소듐 및 포타슘) 염들, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘) 염들, 및 암모늄 염들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 약학적으로 허용 가능한 염은 아세트산염 이온, 석신산염 이온 또는 다른 반대 이온과 같은 다른 분자의 포함을 수반할 수 있다. 상기 반대 이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 부분(moiety)일 수 있다. 또한 약학적으로 허용 가능한 염은 그 구조에 하나 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자들이 약학적으로 허용 가능한 염의 일부인 사례들은 다수의 반대 이온들을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 하전된 원자들 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
대안의 사용은(예를 들어, "또는") 대안들 중 하나, 둘, 또는 이들의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 부정 관사 "한"은 임의의 언급되거나 열거된 구성의 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 당업자에 의해 결정된 특정 값 또는 조성물에 대해 허용 가능한 오차 범위 내에 있는 값 또는 조성물을 지칭하는 것으로, 이는 부분적으로는 값 또는 조성물이 측정되거나 결정되는 방법, 즉, 측정 시스템의 한계들에 의존할 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 당업계의 관례에 대하여 1 내의 또는 1 초과의 표준 편차를 의미할 수 있다. 이와 달리, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 20%까지의 범위를 의미할 수 있다. 또한, 특히 생물학적 시스템들 또는 공정들과 관련하여 상기 용어들은 한 자릿수까지 또는 5배의 값을 의미할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 특정 값들 또는 조성물이 출원 및 청구항들에 제공될 때, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"의 의미는 특정 값 또는 조성물에 대해 허용 가능한 오차 범위 내에 있는 것으로 추정되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "약 1주에 한번", "약 2주에 한번" 또는 임의의 다른 유사한 복용 간격 용어들은 대략적인 수들을 의미한다. "약 1주에 한번"은 매 7일 ± 1일, 즉, 매 6일 내지 매 8일을 포함한다. "약 2주에 한번"은 매 14일 ± 3일, 즉 매 11일 내지 매 17일을 포함한다. 유사한 근사치들이, 예를 들어, 약 3주에 한번, 약 4주에 한번, 약 5주에 한번, 약 6주에 한번, 및 약 12주에 한번에 적용된다. 일부 구현예들에서, 약 6주에 한번 또는 약 12주에 한번의 복용 간격은 제1 복용량이 제1주의 임의의 날에 투여될 수 있고 이어서 다음 복용량이 각각 제6 또는 제12주의 임의의 날에 투여될 수 있음을 의미한다. 일부 구현예들에서, 약 6주에 한번 또는 약 12주에 한번의 복용 간격은 제1 복용량이 제1주의 특정 요일(예를 들어, 월요일)에 투여되고 이어서 다음 복용량이 각각 제6 또는 제12 주의 동일한 요일(즉, 월요일)에 투여됨을 의미한다.
본원에 설명된 것과 같이, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비율 범위 또는 정수 범위는, 달리 명시되지 않는한, 언급된 범위 내의 임의의 정수 값을 포함하고 적절한 경우 그의 분수(예를 들어 정수의 10분의 1 및 100분의 1)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시의 다양한 측면들이 다음의 항목들에서 더욱 상세히 설명된다.
II. 본 발명의 방법들
일 측면에서, 본원에 개시된 방법들은 표준 치료 요법들 대신에 사용된다. 본원에 설명된 항-CD30 항체-약물 접합체들은 암을 갖는 대상들에서 CD30+ T 조절 세포들의 활성을 감소 및/또는 CD30+ T 조절 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비를 증가시키는데 사용되며, 이는 표준 치료 요법들에 비해 개선된 치료를 야기할 수 있다. 특정 구현예들에서, 표준 치료 요법은 본원에 개시된 임의의 방법과 조합하여 사용된다. 암의 상이한 유형들에 대한 표준 치료 요법들은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국의 21개 주요 암 센터들의 연합인 국립종합암네트워크(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)는 매우 다양한 암들의 표준 치료 처치에 대한 자세한 최신 정보를 제공하는 종양학에서의 NCCN 임상 실무 가이드라인들(NCCN GUIDELINES®)을 발표한다(NCCN GUIDELINES®, 2014, available at: www.nccn.org/professionals/physician_gls/ f_guidelines.asp, last accessed May 14, 2014 참조).
일부 구현예들에서, 본 개시의 요법은 림프종(예를 들어, 림프종으로부터 유래된 종양)을 치료하는데 사용할 수 있다. 림프종은 면역 시스템에 영향을 미치는 암의 한 형태이다. 림프종의 대부분은 두 가지 카테고리: 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma, HL) 및 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma, NHL)에 속한다. NHL은 모든 림프종 사례의 약 90%를 차지하는 가장 흔한 형태의 림프종이며, HL은 모든 형태의 림프종 사례의 약 10%만을 차지한다. 따라서, 본원에 제공되는 방법들의 일부 구현예들에서, 림프종은 HL이다. 본원에 제공되는 방법들의 다른 구현예들에서, 림프종은 NHL이다.
NHL은 2017년 미국에서 추측으로 72,000건의 새로운 사례(모든 새로운 암 사례들의 4.3%) 및 20,000건의 사망(모든 암 관련 사망들의 3.4%)을 설명할 것이다. 2016년 11월 SEER 데이터 제출에 근거한 Howlader N et al., SEER Cancer Statistics Review, 1975-2014을 참조한다. 가장 흔한 NHL 하위유형인 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)은 최대 10% 원발성 종격동 B세포 림프종(primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBL)을 포함하여, 연간 100,000명(P-Y) 당 7.14의 발생율을 갖는다. K et al., Blood 2015;125:33-39을 참조한다. 말초 T 세포 림프종(PTCL) 및 균상식육종/세자리(Sezary) 증후군(MF/SS)의 발생률은 100,000 P-Y 당 0.60 및 0.52이다. Morton LM et al., Blood 2006; 107:265-276을 참조한다. 림프종의 두 가지 주요 카테고리인 HL 및 NHL 내에는 림프종들의 몇몇의 특정 하위그룹들이 있다. 호지킨 림프종들은 전형적 HL(cHL; 예를 들어, 결절성 경화형 HL, 혼합 세포형 HL, 림프구 과다형 HL 및 림프구 결핍형 HL) 및 결절성 림프구 우세형 HL(nodular lymphocyte predominant type HL)을 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 비호지킨 림프종들은 B세포 림프종들(예를 들어, 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 소포성 림프종(follicular lymphoma, FL), 버킷 림프종(Burkitt lymphoma), 면역아세포성 거대 세포 림프종(immunoblastic large cell lymphoma), 전구 B-림프모구 림프종(precursor B-lymphoblastic lymphoma) 및 맨틀 세포 림프종(mantle cell lymphoma)) 및 T 세포 림프종들(예를 들어, 피부 T세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma, CTCL), 말초 T세포 림프종(peripheral T-cell lymphoma, PTCL), 균상식육종, 역형성 큰세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma) 및 전구 T-림프모구 림프종(precursor T-lymphoblastic lymphoma))을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
재발성/불응성(relapsed/refractory, R/R) NHL에 대한 치료 가이드라인은 다중 약물 화학 요법(B세포 림프종에 대한 표적 치료와 결합), 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin, BV), 자가조직(autologous) 또는 동종이계(allogeneic) 조혈 줄기세포 이식(HSCT) 및/또는 MF/SS에 대한 국소 요법들이 추가된 방사선 요법을 권장한다. National Comprehensive Cancer Network, Non-Hodgkin Lymphoma (version 3.2016)을 참조한다. 5년 상대 생존률은 DLBCL, PTCL 및 MF/SS에서 각각 48%, 44% 및 86%이다. Han X et al., Cancer Causes Control 2008;19:841-858.을 참조한다.
A. 항-CD30 항체-약물 접합체들
일 측면에서, 본 개시의 요법은 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 이용한다. CD30 수용체들은 자가반응 CD8 이펙터 T 세포들의 증식 가능성을 제한하는데 관여하는 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리의 구성원들이다. CD30을 표적화하는 항체들은 잠재적으로 이러한 CD30 매개 활성들의 작용제(agonist)들 또는 길항제(antagonist)들일 수 있다.
당업계에 공지된 쥐과 항-CD30 mAbs는 호지킨병(Hodgkin's disease, HD) 세포주 또는 정제된 CD30 항원을 갖는 마우스들의 면역화에 의해 생성되었다. 원래 C10으로 명명(Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151:5896 5906)된 AC10은 이 항-CD30 mAb가 험(hum) NK 유사 세포주, YT에 대항하여 제조되었다는 점에서 구별된다(Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151:5896 5906). 초기에, 이 mAb의 신호 활성은 CD28 및 CD45 분자들의 세포 표면 발현의 하향 조절, 세포 표면 CD25 발현의 상향 조절 및 C10의 YT 세포들에 대한 결합후 동형성 접착의 유도에 의해 입증되었다. 상기 AC10 항체의 서열은 서열번호 1-16 및 하기의 표 A에 제시되어 있다. 또한, 본원에 참조로 통합된 미국 특허 제7,090,843호를 참조한다.
일반적으로, 본 개시의 항체들은 면역특이적으로 CD30에 결합하고 호지킨병에서 악성 세포에 대해 세포증식억제성 및 세포독성 효과를 발휘한다. 본 개시의 항체들은 바람직하게는 단일클론이고, 다중특이적, 인간, 인간화 또는 키메라 항체들, 단일 사슬 항체들, Fab 단편들, F(ab') 단편들, Fab 발현 라이브러리에 의해 생성된 단편들 및 상술된 것들 중 임의의 것의 CD30 결합 단편일 수 있다. 본 개시의 면역글로불린 분자들은 임의의 유형(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 면역글로불린 분자의 서브클래스일 수 있다.
본 개시의 특정 구현예들에서, 항체들은 본 개시의 인간 항원-결합 항체 단편들이고, Fab, Fab' 및 F(ab')2, Fd, 단일 사슬 Fv들 (scFv), 단일 사슬 항체들, 이황화 연결 Fv들(sdFv) 및 VL 또는 VH 도메인을 포함하는 단편들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 단일 사슬 항체들을 포함하는 항원 결합 항체 단편들은 가변 영역(들)을 단독으로 또는 힌지(hinge) 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인들의 전체 또는 일부와 조합하여 포함할 수 있다. 가변 영역(들)과 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인들의 임의의 조합을 또한 포함하는 항원 결합 단편들이 또한 본 개시에 포함된다. 바람직하게는, 상기 항체들은 인간, 쥐(예를 들어, 마우스 및 렛), 당나귀, 양, 토끼, 염소, 기니 피그, 낙타, 말 또는 닭이다.
본 개시의 항체들은 단일 특이적, 이중 특이적, 삼중 특이적 또는 더 큰 다중 특이적일 수 있다. 다중 특이적 항체들은 CD30의 상이한 항원 결정부들에 특이적이거나 CD30 및 이종 단백질 모두에 대해 특이적일 수 있다. 예를 들어, PCT 공개공보 WO 93/17715; WO 92/08802; WO 91/00360; WO 92/05793; Tutt, et al., 1991, J. Immunol. 147:60 69; 미국 특허번호 제4,474,893호; 제4,714,681호; 제4,925,648호; 제5,573,920호; 제5,601,819호; Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547 1553.를 참조한다.
본 개시의 항체들은 그것들을 포함하는 특정 CDRs에 관하여 설명되거나 특정될 수 있다. 특정 구현예들에서, 본 개시의 항체들은 하나 이상의 AC10의 CDRs를 포함한다. 본 개시는 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 유도체를 포함하고, 상기 가변 도메인은 (a) 3개의 CDRs 세트로서, 상기 CDRs 세트가 단일클론 항체 AC10으로부터 유래된 것인 3개의 CDRs 세트 및 (b) 4개의 프레임워크 영역들의 세트로서, 상기 프레임워크 영역들은 단일클론 항체 AC10의 프레임워크 영역들의 세트와 다른 4개의 프레임 워크 영역들의 세트를 포함하고, 상기 항체 또는 이의 유도체는 면역특이적으로 CD30에 결합한다.
일 측면에서, 상기 항-CD30 항체는 AC10이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 cAC10이다. cAC10은 CD30에 특이적으로 결합하는 키메라 IgG1 단일클론 항체이다. cAC10은 인비트로에서 CD30+ 세포주의 성장 정지를 유도하고 호지킨병의 중증 합병성 면역결핍 장애 (severe combined immunodeficiency, SCID) 마우스 이종이식(xenograft) 모델들에서의 현저한 항종양 활성을 갖는다. Francisco et al., Blood 102(4):1458-64 (2003) 을 참조한다. AC10 항체 및 cAC10 항체는 미국 특허 제 9,211,319호 및 미국 특허 제7,090,843호에서 설명된다.
일 측면에서, CD30에 결합하는 AC10 항체 및/또는 cAC10 항체와 경쟁하는 항-CD30 항체들이 제공된다. 또한, AC10 항체 및 cAC10 항체와 동일한 항원 결합부에 결합하는 항-CD30 항체들이 제공된다.
일 측면에서, AC10 항체의 CDR 서열의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 포함하는 항-CD30 항체가 본원에 제공된다. 일 측면에서, cAC10 항체의 CDR 서열의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 포함하는 항-CD30 항체가 본원에 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 CDR은 Kabat CDR 또는 Chothia CDR이다.
일 측면에서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-CD30 항체가 본원에 제공되며, 상기 중쇄 가변 영역은 (i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 (iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 및/또는 상기 경쇄 가변 영역은 (i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, (ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 (iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다.
본원에 설명된 항-CD30 항체는, 상기 항체가 CD30 (예를 들어, 인간 CD30)에 결합하는 능력을 보유하는 한, 임의의 적합한 프레임워크 가변 도메인 서열을 포함할 수 있다. 본원에 사용되는 것과 같이, 중쇄 프레임워크 영역들은 "HC-FR1-FR4"로 지정되고, 경쇄 프레임워크 영역들은 "LC-FR1-FR4"로 지정된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 서열번호 9, 10, 11 및 12의 중쇄 가변 도메인 프레임워크 서열(각각, HC-FR1, HC-FR2, HC-FR3 및 HC-FR4)을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 서열번호 13, 14, 15 및 16의 경쇄 가변 도메인 프레임워크 서열(각각, LC-FR1, LC-FR2, LC-FR3 및 LC-FR4)을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD30 항체는 프레임워크 서열 및 과가변 영역들을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하고, 상기 프레임워크 서열은 각각 서열번호 9(HC-FR1), 서열번호 10(HC-FR2), 서열번호 11(HC-FR3) 및 서열번호 12(HC-FR4)의 HC-FR1-HC-FR4 아미노산 서열들을 포함하고; 상기 CDR-H1은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 CDR-H2는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 CDR-H3은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD30 항체는 프레임워크 서열 및 과가변 영역들을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하고, 상기 프레임워크 서열은 각각 서열번호 13(LC-FR1), 서열번호 14(LC-FR2), 서열번호 15(LC-FR3) 및 서열번호 16(LC-FR4)의 LC-FR1-LC-FR4 아미노산 서열들을 포함하고; 상기 CDR-L1은 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 CDR-L2는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 CDR-L3은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 설명된 항-CD30 항체들의 일부 구현예들에서, 상기 중쇄 가변 도메인은 QIQLQQSGPEVVKPGASVKISCKASGYTFTDYYITWVKQKPGQGLEWIGWIYPGSGNTKYNEKFKGKATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDTAVYFCANYGNYWFAYWGQGTQVTVSA(서열번호 7)의 아미노산 서열을 포함하고 상기 경쇄 가변 도메인은 DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDFDGDSYMNWYQQKPGQPPKVLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPWTFGGGTKLEIK(서열번호 8)의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 설명된 항-CD30 항체들의 일부 구현예들에서, 중쇄 CDR 서열들은 다음을 포함한다:
a) CDR-H1 (DYYIT (서열번호 1));
b) CDR-H2 (WIYPGSGNTKYNEKFKG (서열번호 2)); 및
c) CDR-H3 (YGNYWFAY (서열번호 3)).
본원에 설명된 항-CD30 항체들의 일부 구현예들에서, 중쇄 FR 서열들은 다음을 포함한다:
a) HC-FR1 (QIQLQQSGPEVVKPGASVKISCKASGYTFT (서열번호 9));
b) HC-FR2 (WVKQKPGQGLEWIG (서열번호 10));
c) HC-FR3 (KATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDTAVYFCAN (서열번호11)); 및
d) HC-FR4 (WGQGTQVTVSA (서열번호12)).
본원에 설명된 항-CD30 항체들의 일부 구현예들에서, 경쇄 CDR 서열들은 다음을 포함한다:
a) CDR-L1 (KASQSVDFDGDSYMN (서열번호 4));
b) CDR-L2 (AASNLES (서열번호 5)); 및
c) CDR-L3 (QQSNEDPWT (서열번호 6)).
본원에 설명된 항-CD30 항체들의 일부 구현예들에서, 경쇄 FR 서열들은 다음을 포함한다:
a) LC-FR1 (DIVLTQSPASLAVSLGQRATISC (서열번호 13));
b) LC-FR2 (WYQQKPGQPPKVLIY (서열번호 14));
c) LC-FR3 (GIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYC (서열번호15)); 및
d) LC-FR4 (FGGGTKLEIK (서열번호16)).
일부 구현예들에서, CD30(예를 들어, 인간 CD30)에 결합하는 항-CD30 항체가 본원에 제공되며, 상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 항체는
(1) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR1;
(2) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(3) 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR2;
(4) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2;
(5) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR3;
(6) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; 및
(7) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR4을 포함하는 (a) 중쇄 가변 도메인 및/또는
(1) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR1;
(2) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(3) 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR2;
(4) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2;
(5) 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR3;
(6) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3; 및
(7) 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR4을 포함하는 (b) 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일 측면에서, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-CD30 항체 및/또는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-CD30 항체가 본원에 제공된다.
일부 구현예들에서, 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-CD30 항체가 본원에 제공된다. 특정 구현예들에서, 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인은 상기 참조 서열에 관한 치환들(예를 들어, 보존적 치환(conservative substitution)들), 삽입(insertion)들 또는 결실(deletion)들을 함유하고 CD30(예를 들어, 인간 CD30)에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예들에서, 서열번호 7에서 총 1 내지 10개의 아미노산들이 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예들에서, 삽입들, 치환들 또는 결실들(예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산들)은 CDRs 외부(즉, FRs 내)에서 발생한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 서열번호 7의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하며, 이는 상기 서열의 번역 후 변형(post-translational modification)들을 포함한다. 특정한 구현예에서, 상기 중쇄 가변 도메인은 (a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (b) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 (c) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 CDRs를 포함한다.
일부 구현예들에서, 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-CD30 항체가 본원에 제공된다. 특정 구현예들에서, 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인은 상기 참조 서열들에 관한 치환들(예를 들어, 보존적 치환들), 삽입들 또는 결실들 함유하고 CD30(예를 들어, 인간 CD30)에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예들에서, 서열번호 8에서 총 1 내지 10개의 아미노산들이 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예들에서, 삽입들, 치환들 또는 결실들(예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산들)은 CDRs 외부(즉, FRs 내)에서 발생한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 서열번호 8의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하며, 이는 상기 서열의 번역 후 변형들을 포함한다. 특정한 구현예에서, 상기 경쇄 가변 도메인은 (a) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, (b) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2 및 (c) 서열번호6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 CDRs를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 상기에서 제공된 임의의 구현예들에서와 같은 중쇄 가변 도메인 및 상기에서 제공된 임의의 구현예들에서와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 항체는 서열번호 7의 중쇄 가변 도메인 서열 및 서열번호 8의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하고, 이는 상기 서열들의 번역 후 변형들을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체는 i) 서열번호 1에 제시된 중쇄 CDR1, 서열번호 2에 제시된 중쇄 CDR2, 서열번호 3에 제시된 중쇄 CDR3; 및 ii) 서열번호 4에 제시된 경쇄 CDR1, 서열번호 5에 제시된 경쇄 CDR2 및 서열번호 6에 제시된 경쇄 CDR3를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체는 i) 서열번호 7에 제시된 중쇄 가변 영영과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열, 및 ii) 서열번호 8에 제시된 경쇄 가변 영역과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체는 단일클론 항체이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체는 키메라 AC10 항체이다.
본 발명의 항체들은 또한 그들의 CD30에 대한 결합 친화도 측면에서 설명되거나 특정될 수 있다. 바람직한 결합 친화도들은 5 x10 2 M, 10-2 M, 5x10-3 M, 10-3 M, 5x10-4 M, 10-4 M, 5x10-5 M, 10-5 M, 5x10-6 M, 10-6 M, 5x10-7 M, 10-7 M, 5x10-8 M, 10-8M, 5x10-9 M, 10-9 M, 5x10-10 M, 10-10 M, 5x10-11 M, 10-11 M, 5x10-12 M, 10-12 M, 5x10-13 M, 10-13 M, 5x10-14 M, 10-14 M, 5x10-15 M, 또는 10-15 M보다 작은 해리상수 또는 Kd를 갖는 것들을 포함한다.
5가지 클래스의 면역글로불린들: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 있으며, 이들은 각각 α, β, ε, γ, 및 μ로 지정된 중쇄들을 갖는다. 상기 γ 및 α 클래스들은 서브클래스들로 더 분류되며, 예를 들어, 인간은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2와 같은 서브클래스들로 표현한다. IgG1 항체들은 알로타입(allotype)들로 명명된 다수의 다형성 변형들에 존재할 수 있으며(Jefferis and Lefranc 2009. mAbs Vol 1 Issue 4 1-7에서 검토), 이들 중 임의의 것은 본원의 구현예들의 일부에서 사용하기에 적합하다. 인간 집단들에서 일반적인 알로타입의 변형들은 문자 a, f, n, z 또는 이들의 조합으로 지정된 것들이다. 임의의 본원 구현예들에서, 상기 항체는 인간 IgG Fc 영역을 포함하는 중쇄 Fc 영역을 포함할 수 있다. 추가의 구현예들에서, 상기 인간 IgG Fc 영역은 인간 IgG1을 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 본원에 설명된 항-CD30항체들과 같은 항-CD30 항체들을 인코딩하는 폴리뉴클레오티들이 제공된다. 특정 구현예들에서, 본원에 설명된 것과 같은 항-CD30 항체들을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터들이 제공된다. 특정 구현예들에서, 이러한 벡터들을 포함하는 숙주 세포들이 제공된다. 본 발명의 일 측면에서, 본원에 설명된 항-CD30 항체들 또는 본원에 설명된 항-CD30 항체들을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물들이 제공된다.
상기 항체들은 또한, 예를 들어, 상기 항체에 대한 임의의 유형의 분자의 공유 부착에 의해 변형되어 공유 부착이 상기 항체가 CD30에 결합하는 것 또는 HD 세포에 세포 증식 억제성 또는 세포독성 효과를 나타내는 것을 막지 않는 유도체들을 포함한다. 예를 들어, 상기 항체 유도체들은, 예를 들어, 글리코실화, 아세틸화, 페길레이션(PEGylation), 인산화, 아미노화, 공지된 보호(protecting)/차단(blocking) 그룹들에 의한 유도체화, 단백질분해성 절단(proteolytic cleavage), 세포 리간드 또는 다른 단밸질에의 결합 등에 의해 변형된 항체들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 임의의 수많은 화학 변형들이, 특정 화학 절단, 아세틸화, 포르밀화, 튜니카마이신(tunicamycin)의 대사 합성 등을 포함하지만 이제 제한되지 않는 공지된 기술들에 의해 수행될 수 있다. 또한, 상기 유도체는 하나 이상의 비전형적 아미노산들을 함유할 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 치료제에 접합된다(예를 들어, 항-30항체-약물 접합체). 일부 구현예들에서, 상기 치료제는 항-신생물제(anti-neoplastic agent)(예를 들어, 항-유사분열제(anti-mitotic agent))를 포함한다. 특정 구현예들에서, 상기 치료제는 모노메틸 아우리스타틴 E(monomethyl auristatin E, MMAE), 모노메틸 아우리스타틴 F(monomethyl auristatin F, MMAF), 아우리스타틴 약물 유사체들, 칸탄시노이드(cantansinoid)들, 메이탄시노이드(maytansinoid)들(예를 들어, 메이탄신; DMs), 돌라스타틴(dolastatin)들, 크립토피신(cryptophycin), 듀오카마신(duocarmycin), 듀오카마신 유도체들, 에스페라마이신(esperamicin), 칼리케아미신(calicheamicin), 프로로베노디아제핀(pyrolobenodiazepine, PBD) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일 특정 구현예에서, 상기 항-CD30 항체는 MMAE에 접합된다. 상기 항체는 상기 치료제(예를 들어, MMAE)의 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9 또는 적어도 10개의 분자들에 접합될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 항-CD30 항체는 상기 치료제의 4개의 분자들, 예를 들어 MMAE의 4개의 분자들에 접합된다. 일 특정 구현예에서, 상기 항-CD30 항체는 MMAF에 접합된다. 상기 항체는 상기 치료제(예를 들어, MMAF)의 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9 또는 적어도 10개의 분자들에 접합될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 항-CD30 항체는 상기 치료제의 4개의 분자들, 예를 들어, MMAF의 4개의 분자들에 접합된다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체-약물 접합체는 상기 치료제와 항체 사이에 링커(linker)를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 하나 이상의 자연적으로 발생하는 아미노산들, 하나 이상의 비자연적으로 발생하는(예를 들어, 합성) 아미노산들, 화학적 링커, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 특정 구현예들에서, 상기 링커는 절단성 링커, 예를 들어, 프로테아제 절단성 링커이다. 특정 구현예들에서, 상기 링커는 표적 세포에 의한 흡수, 예를 들어 CD30을 발현하는 세포에 의한 흡수로 특정하게 절단된다. 특정 구현예들에서, 상기 링커는 “-MC-vc-PAB-" 또는 "-MC-val-cit-PAB-"의 식을 갖는 절단성 펩타이드 링커이고, 상기 "MC"는 하기의 구조를 갖는 스트레쳐 말레이미도카프로일(stretcher maleimidocaproyl)을 지칭하고:
Figure pct00004
,
상기 “vc" 및 "val-cit"는 디펩타이드 발린-시트룰린을 지징하고, PAB는 하기의 구조를 갖는 자기-희생기 스페이서(self-immolative spacer)를 지칭한다:
Figure pct00005
.
일부 구현예들에서, 상기 링커의 절단은 상기 치료제의 세포독성 활성을 활성화시킨다. 특정 구현예들에서, 상기 링커는 비절단성 링커이다. 특정 구현예들에서, 상기 비절단성 링커는 "-MC-"의 식을 가지며, 상기 "MC"는 하기의 구조를 갖는 스트레쳐 말레이미도카프로일을 지칭한다:
Figure pct00006
일부 구현예들에서, 상기 항체-약물 접합체는 vc-PAB 링커를 통해 MMAE에 공유결합으로 연결된 항-CD30 항체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항체-약물 접합체는 약학 조성물로서 상기 대상에게 전달된다. 일부 구현예들에서, 본원에서 고려되는 CD30 항체 약물 접합체들은 본원에 참조로 통합된 미국 특허 제9,211,319호에서 설명된 바와 같다.
일 구현예에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체는 브렌툭시맙 베도딘(brentuximab vedotin)을 포함한다. 일 특정 구현예에서, 상기 항-CD30 항체 약물-접합체는 브렌툭시맙 베도틴이다. 브렌툭시맙 베도틴(BV; "ADCETRIS®"으로도 알려짐)은 키메라 항-CD30 항체(cAC10), 치료제(MMAE) 및 상기 cAC10 및 상기 MMAE 사이의 프로테아제-절단성 링커를 포함하는 CD30-지향 항체-약물 접합체(CD30-directed antibody-drug conjugate, ADC)이며, 하기의 구조로 나타내진다:
Figure pct00007
약물 대 항체의 비 또는 약물 로딩(loading)은 브렌툭시맙 베도틴의 구조에서 "p"로 나타내며 1 내지 8의 정수 값의 범위이다. 약학 조성물에서 브렌툭시맙 베도틴의 평균 약물 로딩은 약 4이다. ADCETRIS®은, 자기줄기세포 이식(autologous stem cell transplant, ASCT) 실패 후 또는 ASCT 후보가 아닌 환자들에서 적어도 둘 이상의 다중 약물 화학요법의 실패 후 호지킨 림프종 환자들의 치료 및 적어도 하나 이상의 사전 다중 약물 화학 요법의 실패 후 전신 역형성 큰세포 림프종 환자들의 치료를 위해 FDA의 승인을 받는다.
일 구현예에서, 상기 항-CD30 항체는 cAC10과 동일한 항원 결정부, 예를 들어 브렌툭시맙 베도틴과 동일한 항원 결정부에 결합하는 항-CD30 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 cAC10과 동일한 CDRs, 예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴과 동일한 CDRs를 갖는 항체이다. 동일한 항원 결정부에 결합하는 항체들은 CD30의 동일한 항원 결정부 영역에 대한 그들의 결합에 의하여 cAC10과 매우 유사한 기능적 특성들을 가질 것으로 예상된다. 이 항체들은, 예를 들어, 비아코어 분석(Biacore analysis), 엘라이사 검정(ELISA assay) 또는 유세포 분석과 같은 표준 CD30 결합 검정에서 cAC10과 교차 경쟁하는 그들의 능력에 기초하여 쉽게 확인 될 수 있다.
특정 구현예들에서, 인간 CD30에 결합하기 위해 교차 경쟁하거나 cAC10과 동일한 인간 CD30의 항원 결정부 영역에 결합하는 상기 항체들은 단일클론 항체들이다. 인간 대상들에게 투여하기 위해, 이들 교차 경쟁 항체들은 키메라 항체들일 수 있거나, 인간화 되거나 인간 항체들일 수 있다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 단일클론 항체들은 당업계에 공지된 방법들에 의해 제조 및 단리 될 수 있다. 개시된 개시의 방법에 사용 가능한 항-CD30 항체들은 또한 상기 항체들의 항원 결합 부분들을 포함한다.
다른 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 키메라, 인간화 또는 인간 단일클론 항체 또는 이의 부분이다. 인간 대상을 치료하기 위한 특정 구현예들에서, 상기 항체는 인간화 항체이다. 인간 대상을 치료하기 위한 다른 구현예들에서, 상기 항체는 인간 항체이다. IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이소타입의 항체들이 사용될 수 있다.
B. 면역 반응을 조절하는 방법들
일 측면에서, 본 발명은 암을 갖는 대상에서 CD30+ T 조절(Treg) 세포들의 활성을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상에게 항체-약물 접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구현예들에서, CD30+ Treg 세포들의 활성을 감소시키는 것은 CD30+ Treg 세포들의 수를 감소시키는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들의 수는 하나 이상의 다른 유형들의 CD4+ T 세포들의 수에 비해 감소된다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 다른 유형들의 CD4+ T 세포들은 Th1 세포들, Th2 세포들 또는 Th17 세포들을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 다른 유형들의 CD4+ T 세포들은 Th1 CD30+ 세포들, Th2 CD30+ 세포들 또는 Th17 CD30+ 세포들을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들의 수는 상기 항체-약물 접합체의 투여 전 대상에서의 CD30+ Treg 세포들의 수에 비해 감소된다. 일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들의 수는 상기 항체-약물 접합체로 치료된적 없는 대상에서의 CD30+ Treg 세포들의 수에 비해 감소된다.
일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들의 활성을 감소시키는 것은 CD30+ Treg 세포들의 기능의 감소를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들의 기능의 감소는 상기 항체-약물 접합체의 투여 전 대상에서 CD30+ Treg 세포들의 기능에 대한 것이다. 일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들의 기능의 감소는 상기 항체-약물 접합체로 치료된 적 없는 대상에서 CD30+ Treg 세포들의 기능에 대한 것이다.
일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들은 CD30+ 유도성 T 조절(iTreg) 세포들 또는 CD30+ 말초 T 조절(pTreg) 세포들 이다.
일부 구현예들에서, 상기 모노메틸 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE) 이다. 일부 구현예들에서, 상기 모노메틸 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스탄틴 F(MMAF) 이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 단일클론 항-CD30 항체 AC10이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 cAC10이다. 일부 구현예들에서, 상기 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고,
상기 경쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항체-약물 접합체는 상기 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분과 상기 모노메틸 아우리스타틴 사이의 링커를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 절단성 링커 및 비절단성 링커들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 절단성 펩타이드 링커이다. 일부 구현예들에서, 상기 절단성 펩타이드 링커는 -MC-vc-PAB-의 식을 갖는다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 -MC-의 식을 갖는 비절단성 링커이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 암 치료를 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 암 치료를 받지 않았다.
일부 구현예들에서, 상기 암은 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 림프종은 T세포 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 림프종은 B세포 림프종이다.
일부 구현예들에서, 상기 림프종은 비호지킨 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 비호지킨 림프종에 대해 치료를 받았고 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 비호지킨 림프종에 대해 치료를 받지 않았다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 성숙 T세포 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 말초 T세포 림프종(PTCL), 역형성 큰세포 림프종(ALCL) 또는 피부 T세포 림프종(CTCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 피부 T세포 림프종(CTCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 피부 T세포 림프종(CTCL)은 균상식육종(MF)이다. 일부 구현예들에서, 상기 균상식육종은 CD30-양성 균상식육종(MF)이다. 일부 구현예들에서, 상기 피부 T세포 림프종(CTCL)은 원발성 피부 역형성 큰세포 림프종(pcALCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 전신치료(systemic treatment)를 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 역형성 큰세포 림프종(ALCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 역형성 큰세포 림프종(ALCL)은 전신 역형성 큰세포 림프종(sALCL)이다.
일부 구현예들에서, 상기 림프종은 호지킨 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 호지킨 림프종에 대해 치료를 받았고 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 자가 줄기세포 이식 후 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 1차 치료 후 재발했고 상기 대상은 자기 줄기세포 이식에 부적합하다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 호지킨 림프종에 대해 치료받지 않았다. 일부 구현예들에서, 상기 호지킨 림프종은 전형적 호지킨 림프종(classical Hodgkin lymphoma, cHL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 전형적 호지킨 림프종(cHL)은 진행성 cHL이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 cHL에 대해 치료를 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 cHL에 대해 치료를 받지 않았다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 면역 반응을 조절할 수 있는 하나 이상의 추가 치료제들을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 아니다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가 치료제들을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 독소루비신, 빈블라스틴 및 다카바진(AVD)으로 본질적으로 구성되는 화학치료 요법이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 프리드니손 (CHP)으로 본질적으로 구성되는 화학치료 요법이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 알킬화제(alkylating agent), 안트라사이클린(anthracycline), 항생제(antibiotic), 항엽산제(antifolate), 항대사제(antimetabolite), 항튜불린제(antitubulin agent), 아우리스타틴(auristatin), 화학치료 증감제(chemotherapy sensitizer), DNA 마이너 그루브 결합제(DNA minor groove binder), DNA 복제 억제제(DNA replication inhibitor), 듀오카마이신(duocarmycin), 에포토시드(etoposide), 플루오르화 피리미딘(fluorinated pyrimidine), 렉시트롭신(lexitropsin), 니트로소우레아(nitrosourea), 플라티놀(platinol), 퓨린 항대사제(purine antimetabolite), 퓨로마이신(puromycin), 방사선 증감제(radiation sensitizer), 스테로이드(steroid), 탁산(taxane), 토포이소머라제 억제제(topoisomerase inhibitor) 및/또는 빈카 알카로이드(vinca alkaloid)이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 아드리아마이신(adriamycin), 안드로겐(androgen), 안트라마이신(anthramycin, AMC), 아스파라기나제(asparaginase), 5-아자시티딘(5-azacytidine), 아자티오프린(azathioprine), 블레오마이신(bleomycin), 부설판(busulfan), 부티오닌 설폭시민(buthionine sulfoximine), 캠프토테신(camptothecin), 카보플라틴(carboplatin), 카무스틴(carmustine, BSNU), CC-1065, 클로람부실(chlorambucil), 시스플라틴(cisplatin), 콜히친(colchicine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 시티딘 아라비노사이드(cytidine arabinoside), 사이토칼리신 B(cytochalasin B), 다카바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin)(이전의 악티노마이신(actinomycin)), 다우노루비신(daunorubicin), 데카바진(decarbazine), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 에스트로겐(estrogen), 5-플루오로데옥시우리딘(5-fluordeoxyuridine), 5-플루오로유라실(5-fluorouracil), 그라미시딘 D(gramicidin D), 하이드록시다우노루비신(hydroxydaunorubicin), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 이다루비신(idarubicin), 이포스파마이드(ifosfamide), 이리노테칸(irinotecan), 로무스틴(lomustine, CCNU), 메클로레타민(mechlorethamine), 멜팔란(melphalan), 6-머캅토퓨린(6-mercaptopurine), 메토르렉세이트(methotrexate), 미트라마이신(mithramycin), 미토마이신 C(mitomycin C), 미토산트론(mitoxantrone), 나이트로이미다졸(nitroimidazole), 파클리탁셀(paclitaxel), 플리카마이신(plicamycin), 프리니드손(prednisone), 프리니드솔론(prednisolone), 프로카비진(procarbizine), 스트렙토조토신(streptozotocin), 테노포시드(tenoposide), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 티오테파(thioTEPA), 토포테칸(topotecan), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine), VP-16 및 VM-26으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 cHL을 갖고, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 아드리아마이신, 다카라바진 및 빈블라스틴이다. 일부 구현예들에서, 상기 cHL은 진행성 cHL이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 성숙 T세포 림프종을 갖고, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신 및 프리니드손이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 성숙 T세포 림프종을 갖고, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신 및 프리니드솔론이다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 상기 대상을 방사선으로 치료하는 단계를 더 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 암을 갖는 대상서 CD30+ T 조절(Treg) 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비를 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상에게 항체-약물 접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비는 상기 항체-약물 접합체의 투여전 대상에서의 CD8+ T세포들 대 CD30+ Treg 세포들의 비해 증가된다.
일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들은 CD30+ 유도성 T 조절(iTreg) 세포들 또는 CD30+ 말초 T 조절(pTreg) 세포들이다.
일부 구현예들에서, 상기 모노메틸 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)이다. 일부 구현예들에서, 상기 모노메틸 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF)이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 단일클론 항-CD30 항체 AC10이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 cAC10이다. 일부 구현예들에서, 상기 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고,
상기 경쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항체-약물 접합체는 상기 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분과 상기 모노메틸 아우리스타틴 사이의 링커를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 절단성 링커 및 비절단성 링커들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 절단성 펩타이드 링커이다. 일부 구현예들에서, 상기 절단성 펩타이드 링커는 -MC-vc-PAB-의 식을 갖는다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 -MC-의 식을 갖는 비절단성 링커이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 암 치료를 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 암 치료를 받지 않았다.
일부 구현예들에서, 상기 암은 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 림프종은 T세포 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 림프종은 B세포 림프종이다.
일부 구현예들에서, 상기 림프종은 비호지킨 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 비호지킨 림프종에 대해 치료를 받았고 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 비호지킨 림프종에 대해 치료를 받지 않았다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 성숙 T세포 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 말초 T세포 림프종(PTCL), 역형성 큰세포 림프종(ALCL) 또는 피부 T세포 림프종(CTCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 피부 T세포 림프종(CTCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 피부 T세포 림프종(CTCL)은 균상식육종(MF)이다. 일부 구현예들에서, 상기 균상식육종은 CD30-양성 균상식육종(MF)이다. 일부 구현예들에서, 상기 피부 T세포 림프종(CTCL)은 원발성 피부 역형성 큰세포 림프종(pcALCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 전신치료를 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 역형성 큰세포 림프종(ALCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 역형성 큰세포 림프종(ALCL)은 전신 역형성 큰세포 림프종(sALCL)이다.
일부 구현예들에서, 상기 림프종은 호지킨 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 호지킨 림프종에 대해 치료를 받았고 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 자가 줄기세포 이식 후 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 1차 치료 후 재발했고 상기 대상은 자기 줄기세포 이식에 부적합하다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 호지킨 림프종에 대해 치료받지 않았다. 일부 구현예들에서, 상기 호지킨 림프종은 전형적 호지킨 림프종(cHL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 전형적 호지킨 림프종(cHL)은 진행성 cHL이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 cHL에 대해 치료를 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 cHL에 대해 치료를 받지 않았다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 면역 반응을 조절할 수 있는 하나 이상의 추가 치료제들을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 아니다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가 치료제들을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 독소루비신, 빈블라스틴 및 다카바진(AVD)으로 본질적으로 구성되는 화학치료 요법이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 프리드니손 (CHP)으로 본질적으로 구성되는 화학치료 요법이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 알킬화제(alkylating agent), 안트라사이클린(anthracycline), 항생제(antibiotic), 항엽산제(antifolate), 항대사제(antimetabolite), 항튜불린제(antitubulin agent), 아우리스타틴(auristatin), 화학치료 증감제(chemotherapy sensitizer), DNA 마이너 그루브 결합제(DNA minor groove binder), DNA 복제 억제제(DNA replication inhibitor), 듀오카마이신(duocarmycin), 에포토시드(etoposide), 플루오르화 피리미딘(fluorinated pyrimidine), 렉시트롭신(lexitropsin), 니트로소우레아(nitrosourea), 플라티놀(platinol), 퓨린 항대사제(purine antimetabolite), 퓨로마이신(puromycin), 방사선 증감제(radiation sensitizer), 스테로이드(steroid), 탁산(taxane), 토포이소머라제 억제제(topoisomerase inhibitor) 및/또는 빈카 알카로이드(vinca alkaloid)이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 아드리아마이신(adriamycin), 안드로겐(androgen), 안트라마이신(anthramycin, AMC), 아스파라기나제(asparaginase), 5-아자시티딘(5-azacytidine), 아자티오프린(azathioprine), 블레오마이신(bleomycin), 부설판(busulfan), 부티오닌 설폭시민(buthionine sulfoximine), 캠프토테신(camptothecin), 카보플라틴(carboplatin), 카무스틴(carmustine, BSNU), CC-1065, 클로람부실(chlorambucil), 시스플라틴(cisplatin), 콜히친(colchicine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 시티딘 아라비노사이드(cytidine arabinoside), 사이토칼리신 B(cytochalasin B), 다카바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin)(이전의 악티노마이신(actinomycin)), 다우노루비신(daunorubicin), 데카바진(decarbazine), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 에스트로겐(estrogen), 5-플루오로데옥시우리딘(5-fluordeoxyuridine), 5-플루오로유라실(5-fluorouracil), 그라미시딘 D(gramicidin D), 하이드록시다우노루비신(hydroxydaunorubicin), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 이다루비신(idarubicin), 이포스파마이드(ifosfamide), 이리노테칸(irinotecan), 로무스틴(lomustine, CCNU), 메클로레타민(mechlorethamine), 멜팔란(melphalan), 6-머캅토퓨린(6-mercaptopurine), 메토르렉세이트(methotrexate), 미트라마이신(mithramycin), 미토마이신 C(mitomycin C), 미토산트론(mitoxantrone), 나이트로이미다졸(nitroimidazole), 파클리탁셀(paclitaxel), 플리카마이신(plicamycin), 프리니드손(prednisone), 프리니드솔론(prednisolone), 프로카비진(procarbizine), 스트렙토조토신(streptozotocin), 테노포시드(tenoposide), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 티오테파(thioTEPA), 토포테칸(topotecan), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine), VP-16 및 VM-26으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 cHL을 갖고, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 아드리아마이신, 다카라바진 및 빈블라스틴이다. 일부 구현예들에서, 상기 cHL은 진행성 cHL이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 성숙 T 세포 림프종을 갖고, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신 및 프리니드손이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 성숙 T 세포 림프종을 갖고, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신 및 프리니드솔론이다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 상기 대상을 방사선으로 치료하는 단계를 더 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 암을 갖는 대상에서 면역 반응을 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상에게 항체-약물 접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하고, 상기 조절은 상기 대상에서 CD30+ T 조절(Treg) 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비를 증가시키는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비는 상기 항체-약물 접합체의 투여 전 대상에서의 CD30+ Treg 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비에 비해 증가된다. 일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비는 상기 항체-약물 접합체로 치료되지 않았던 대상에서의 CD30+ Treg 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비에 비해 증가된다.
일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들은 CD30+ 유도성 T 조절(iTreg) 세포들 또는 CD30+ 말초 T 조절(pTreg) 세포들이다.
일부 구현예들에서, 상기 모노메틸 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)이다. 일부 구현예들에서, 상기 모노메틸 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF)이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 단일클론 항-CD30 항체 AC10이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 cAC10이다. 일부 구현예들에서, 상기 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고,
상기 경쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항체-약물 접합체는 상기 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분과 상기 모노메틸 아우리스타틴 사이의 링커를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 절단성 링커 및 비절단성 링커들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 절단성 펩타이드 링커이다. 일부 구현예들에서, 상기 절단성 펩타이드 링커는 -MC-VC-PAB-의 식을 갖는다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 -MC-의 식을 갖는 비절단성 링커이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 암 치료를 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 암 치료를 받지 않았다.
일부 구현예들에서, 상기 암은 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 림프종은 T세포 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 림프종은 B세포 림프종이다.
일부 구현예들에서, 상기 림프종은 비호지킨 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 비호지킨 림프종에 대해 치료를 받았고 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 비호지킨 림프종에 대해 치료를 받지 않았다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 성숙 T세포 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 말초 T세포 림프종(PTCL), 역형성 큰세포 림프종(ALCL) 또는 피부 T세포 림프종(CTCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 피부 T세포 림프종(CTCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 피부 T세포 림프종(CTCL)은 균상식육종(MF)이다. 일부 구현예들에서, 상기 균상식육종은 CD30-양성 균상식육종(MF)이다. 일부 구현예들에서, 상기 피부 T세포 림프종(CTCL)은 원발성 피부 역형성 큰세포 림프종(pcALCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 전신치료를 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 역형성 큰세포 림프종(ALCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 역형성 큰세포 림프종(ALCL)은 전신 역형성 큰세포 림프종(sALCL)이다.
일부 구현예들에서, 상기 림프종은 호지킨 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 호지킨 림프종에 대해 치료를 받았고 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 자가 줄기세포 이식 후 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 1차 치료 후 재발했고 상기 대상은 자기 줄기세포 이식에 부적합하다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 호지킨 림프종에 대해 치료받지 않았다. 일부 구현예들에서, 상기 호지킨 림프종은 전형적 호지킨 림프종(cHL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 전형적 호지킨 림프종(cHL)은 진행성 cHL이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 cHL에 대해 치료를 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 cHL에 대해 치료를 받지 않았다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 면역 반응을 조절할 수 있는 하나 이상의 추가 치료제들을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 아니다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가 치료제들을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 독소루비신, 빈블라스틴 및 다카바진(AVD)으로 본질적으로 구성되는 화학치료 요법이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 프리드니손 (CHP)으로 본질적으로 구성되는 화학치료 요법이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 알킬화제(alkylating agent), 안트라사이클린(anthracycline), 항생제(antibiotic), 항엽산제(antifolate), 항대사제(antimetabolite), 항튜불린제(antitubulin agent), 아우리스타틴(auristatin), 화학치료 증감제(chemotherapy sensitizer), DNA 마이너 그루브 결합제(DNA minor groove binder), DNA 복제 억제제(DNA replication inhibitor), 듀오카마이신(duocarmycin), 에포토시드(etoposide), 플루오르화 피리미딘(fluorinated pyrimidine), 렉시트롭신(lexitropsin), 니트로소우레아(nitrosourea), 플라티놀(platinol), 퓨린 항대사제(purine antimetabolite), 퓨로마이신(puromycin), 방사선 증감제(radiation sensitizer), 스테로이드(steroid), 탁산(taxane), 토포이소머라제 억제제(topoisomerase inhibitor) 및/또는 빈카 알카로이드(vinca alkaloid)이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 아드리아마이신(adriamycin), 안드로겐(androgen), 안트라마이신(anthramycin, AMC), 아스파라기나제(asparaginase), 5-아자시티딘(5-azacytidine), 아자티오프린(azathioprine), 블레오마이신(bleomycin), 부설판(busulfan), 부티오닌 설폭시민(buthionine sulfoximine), 캠프토테신(camptothecin), 카보플라틴(carboplatin), 카무스틴(carmustine, BSNU), CC-1065, 클로람부실(chlorambucil), 시스플라틴(cisplatin), 콜히친(colchicine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 시티딘 아라비노사이드(cytidine arabinoside), 사이토칼리신 B(cytochalasin B), 다카바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin)(이전의 악티노마이신(actinomycin)), 다우노루비신(daunorubicin), 데카바진(decarbazine), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 에스트로겐(estrogen), 5-플루오로데옥시우리딘(5-fluordeoxyuridine), 5-플루오로유라실(5-fluorouracil), 그라미시딘 D(gramicidin D), 하이드록시다우노루비신(hydroxydaunorubicin), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 이다루비신(idarubicin), 이포스파마이드(ifosfamide), 이리노테칸(irinotecan), 로무스틴(lomustine, CCNU), 메클로레타민(mechlorethamine), 멜팔란(melphalan), 6-머캅토퓨린(6-mercaptopurine), 메토르렉세이트(methotrexate), 미트라마이신(mithramycin), 미토마이신 C(mitomycin C), 미토산트론(mitoxantrone), 나이트로이미다졸(nitroimidazole), 파클리탁셀(paclitaxel), 플리카마이신(plicamycin), 프리니드손(prednisone), 프리니드솔론(prednisolone), 프로카비진(procarbizine), 스트렙토조토신(streptozotocin), 테노포시드(tenoposide), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 티오테파(thioTEPA), 토포테칸(topotecan), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine), VP-16 및 VM-26으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 cHL을 갖고, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 아드리아마이신, 다카라바진 및 빈블라스틴이다. 일부 구현예들에서, 상기 cHL은 진행성 cHL이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 성숙 T 세포 림프종을 갖고, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신 및 프리니드손이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 성숙 T 세포 림프종을 갖고, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신 및 프리니드솔론이다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 상기 대상을 방사선으로 치료하는 단계를 더 포함한다.
C. 치료 방법들
일부 구현예들에서, 본 개시는 종양 또는 종양으로 고통받는 대상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 대상에게 치료적으로 유효한 양의 항체-약물 접합체를 투여하는 단계를 포함하고 상기 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편("항-CD30 항체-약물 접합체")을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 대상의 암을 치료하는 방법은 상기 대상에게 항체-약물 접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 CD30+ T 조절(Treg)의 활성은 상기 항체-약물 접합체의 투여 후 감소된다. 일부 구현예들에서, 상기 대상의 암을 치료하는 방법은 상기 대상에게 항체-약물 접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하고, 상기 대상에서의 CD30+ T 조절(Treg) 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비는 상기 항체 약물 접합체의 투여 후 증가된다. 일부 구현예들에서, 상기 대상의 암을 치료하는 방법은 상기 대상에게 항체-약물 접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하고, 여기서 면역 반응은 상기 항체-약물 접합체의 투여 후 조절되고, 상기 조절은 상기 대상에서의 CD30+ T 조절 (Treg) 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비를 증가시키는 것을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 종양은 호지킨 림프종(HL), 비호지킨 림프종(NHL) 또는 이들의 조합으로부터 유도된다. 특정 구현예들에서, 상기 대상는 이전에 1, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상의 암치료를 받았다. 다른 구현예들에서, 상기 대상은 치료된 적이 없다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 다른 암 치료들이 진행되었다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전 암 치료를 받았으며 이전 치료 후 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상지는 이전 암 치료 후 재발했으며 자가 줄기세포 이식에 부적합하다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 자가 줄기세포 이식 후 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 종양은 다시 발생했다. 일부 구현예들에서, 상기 종양은 전이성이다. 다른 구현예들에서, 상기 종양은 전이성이 아니다.
특정 구현예들에서, 상기 종양은 HL로부터 유래된다(예를 들어, HL을 포함하는 종양). 특정 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 HL에 대해 치료받지 않았다. 특정 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 호지킨 림프종에 대해 치료 받았고 상기 대상은 1차 치료후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 특정 구현예들에서, 상기 대상은 1차 치료 후 재발했고 상기 대상은 자가 줄기세포 이식에 부적합하다. 특정 구현예들에서, 상기 대상은 자가 줄기세포 이식 후 재발했다. 특정 구현예들에서, 상기 HL은 전형적 HL(cHL; 예를 들어, 결절성 경화성 HL, 혼합 세포형 HL, 림프구 과다형 HL 또는 림프구 결핍형 HL)이다. 다른 구현예들에서, 상기 HL은 결절성 림프구 우세형 HL이다. 특정 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 cHL에 대해 치료받지 않았다. 특정 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 cHL에 대해 치료받지 않았다. 특정 구현예들에서, 상기 cHL은 진행성 cHL이다. 특정 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 진행성 cHL에 대해 치료받지 않았다. 특정 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 진행성 cHL에 대해 치료받지 않았다.
다른 구현예들에서, 상기 종양은 NHL로부터 유도된다. 일부 구현예들에서, 상기 종양은 NHL을 포함한다. 특정 구현예들에서, 상기 NHL은 재발성 또는 불응성 NHL이다. 특정 구현예들에서, 상기 NHL은 이전에 치료되지 않았다. 특정 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 NHL에 대해 치료받지 않았다. 특정 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 NHL에 대해 치료받았고 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 대해 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 NHL은 B 세포 림프종, 예를 들어, 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 소포성 림프종(FL), 버킷 림프종, 면역아세포성 거대 세포 림프종, 전구 B-림프모구 림프종, 맨틀 세포 림프종 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 구현예들에서, 상기 NHL은 T세포 림프종, 예를 들어, 피부 T세포 림프종(CTCL), 말초 T세포 림프종(PTCL), 균상식육종, 역형성 큰세포 림프종, 전구 T-림프모구 림프종 또는 이들의 임의의 조합이다. 특정 구현예들에서, 상기 NHL은 DLBCL, PTCL, CTCL 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 특정 구현예들에서, 상기 NHL은 재발성 또는 불응성 CTCL인 CTCL이다. 특정 구현예들에서, 상기 T세포 림프종은 성숙 T 세포 림프종이다. 특정 구현예들에서 상기 대상은 상기 성숙 T 세포 림프종에 대해 치료되지 않았다.
일부 구현예들에서, 대상의 암을 치료하는 방법은 상기 대상에게 항체-약물 접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하고, 여기서 CD30+ T 조절(Treg)의 활성은 상기 항체-약물 접합체의 투여 후 감소된다. 일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들의 활성을 감소시키는 것은 CD30+ Treg 세포들의 수의 감소를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들의 수는 하나 이상의 다른 유형들의 CD4+ T 세포들에 비해 감소된다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 다른 유형들의 CD4+ T 세포들은 Th1 세포들, Th2 세포들 또는 Th17 세포들을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 다른 유형들의 CD4+ T 세포들은 Th1 CD30+ 세포들, Th2 CD30+ 세포들 또는 Th17 CD30+ 세포들을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들의 수는 상기 항체-약물 접합체의 투여 전 대상에서의 CD30+ Treg 세포들의 수에 비해 감소된다. 일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들의 수는 상기 항체-약물 접합체로 치료되지 않았던 대상에 비해 감소된다. 일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들의 활성을 감소시키는 것은 CD30+ Treg 세포들의 기능의 감소를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들의 기능의 감소는 상기 항체-약물 접합체의 투여 전 대상에서의 CD30+ Treg 세포들의 기능에 비해 감소되는 것이다. 일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들의 기능의 감소는 상기 항체-약물 접합체로 치료되지 않았던 대상에서의 CD30+ Treg 세포들의 기능에 비해 감소되는 것이다.
일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들은 CD30+ 유도성 T 조절(iTreg) 세포들 또는 CD30+ 말초 T 조절(pTreg) 세포들이다.
일부 구현예들에서, 상기 모노메틸 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)이다. 일부 구현예들에서, 상기 모노메틸 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF)이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 단일클론 항-CD30 항체 AC10이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 cAC10이다. 일부 구현예들에서, 상기 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고,
상기 경쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항체-약물 접합체는 상기 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분과 상기 모노메틸 아우리스타틴 사이의 링커를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 절단성 링커 및 비절단성 링커들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 절단성 펩타이드 링커이다. 일부 구현예들에서, 상기 절단성 펩타이드 링커는 -MC-VC-PAB-의 식을 갖는다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 -MC-의 식을 갖는 비절단성 링커이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 암 치료를 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 암 치료를 받지 않았다.
일부 구현예들에서, 상기 암은 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 림프종은 T세포 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 림프종은 B세포 림프종이다..
일부 구현예들에서, 상기 림프종은 비호지킨 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 비호지킨 림프종에 대해 치료를 받았고 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 비호지킨 림프종에 대해 치료를 받지 않았다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 성숙 T세포 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 말초 T세포 림프종(PTCL), 역형성 큰세포 림프종(ALCL) 또는 피부 T세포 림프종(CTCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 피부 T세포 림프종(CTCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 피부 T세포 림프종(CTCL)은 균상식육종(MF)이다. 일부 구현예들에서, 상기 균상식육종은 CD30-양성 균상식육종(MF)이다. 일부 구현예들에서, 상기 피부 T세포 림프종(CTCL)은 원발성 피부 역형성 큰세포 림프종(pcALCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 전신치료를 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 역형성 큰세포 림프종(ALCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 역형성 큰세포 림프종(ALCL)은 전신 역형성 큰세포 림프종(sALCL)이다.
일부 구현예들에서, 상기 림프종은 호지킨 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 호지킨 림프종에 대해 치료를 받았고 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 자가 줄기세포 이식 후 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 1차 치료 후 재발했고 상기 대상은 자기 줄기세포 이식에 부적합하다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 호지킨 림프종에 대해 치료받지 않았다. 일부 구현예들에서, 상기 호지킨 림프종은 전형적 호지킨 림프종(cHL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 전형적 호지킨 림프종(cHL)은 진행성 cHL이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 cHL에 대해 치료를 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 cHL에 대해 치료를 받지 않았다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 면역 반응을 조절할 수 있는 하나 이상의 추가 치료제들을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 아니다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가 치료제들을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 독소루비신, 빈블라스틴 및 다카바진(AVD)으로 본질적으로 구성되는 화학치료 요법이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 프리드니손 (CHP)으로 본질적으로 구성되는 화학치료 요법이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 알킬화제(alkylating agent), 안트라사이클린(anthracycline), 항생제(antibiotic), 항엽산제(antifolate), 항대사제(antimetabolite), 항튜불린제(antitubulin agent), 아우리스타틴(auristatin), 화학치료 증감제(chemotherapy sensitizer), DNA 마이너 그루브 결합제(DNA minor groove binder), DNA 복제 억제제(DNA replication inhibitor), 듀오카마이신(duocarmycin), 에포토시드(etoposide), 플루오르화 피리미딘(fluorinated pyrimidine), 렉시트롭신(lexitropsin), 니트로소우레아(nitrosourea), 플라티놀(platinol), 퓨린 항대사제(purine antimetabolite), 퓨로마이신(puromycin), 방사선 증감제(radiation sensitizer), 스테로이드(steroid), 탁산(taxane), 토포이소머라제 억제제(topoisomerase inhibitor) 및/또는 빈카 알카로이드(vinca alkaloid)이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 아드리아마이신(adriamycin), 안드로겐(androgen), 안트라마이신(anthramycin, AMC), 아스파라기나제(asparaginase), 5-아자시티딘(5-azacytidine), 아자티오프린(azathioprine), 블레오마이신(bleomycin), 부설판(busulfan), 부티오닌 설폭시민(buthionine sulfoximine), 캠프토테신(camptothecin), 카보플라틴(carboplatin), 카무스틴(carmustine, BSNU), CC-1065, 클로람부실(chlorambucil), 시스플라틴(cisplatin), 콜히친(colchicine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 시티딘 아라비노사이드(cytidine arabinoside), 사이토칼리신 B(cytochalasin B), 다카바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin)(이전의 악티노마이신(actinomycin)), 다우노루비신(daunorubicin), 데카바진(decarbazine), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 에스트로겐(estrogen), 5-플루오로데옥시우리딘(5-fluordeoxyuridine), 5-플루오로유라실(5-fluorouracil), 그라미시딘 D(gramicidin D), 하이드록시다우노루비신(hydroxydaunorubicin), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 이다루비신(idarubicin), 이포스파마이드(ifosfamide), 이리노테칸(irinotecan), 로무스틴(lomustine, CCNU), 메클로레타민(mechlorethamine), 멜팔란(melphalan), 6-머캅토퓨린(6-mercaptopurine), 메토르렉세이트(methotrexate), 미트라마이신(mithramycin), 미토마이신 C(mitomycin C), 미토산트론(mitoxantrone), 나이트로이미다졸(nitroimidazole), 파클리탁셀(paclitaxel), 플리카마이신(plicamycin), 프리니드손(prednisone), 프리니드솔론(prednisolone), 프로카비진(procarbizine), 스트렙토조토신(streptozotocin), 테노포시드(tenoposide), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 티오테파(thioTEPA), 토포테칸(topotecan), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine), VP-16 및 VM-26으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 cHL을 갖고, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 아드리아마이신, 다카라바진 및 빈블라스틴이다. 일부 구현예들에서, 상기 cHL은 진행성 cHL이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 성숙 T 세포 림프종을 갖고, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신 및 프리니드손이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 성숙 T 세포 림프종을 갖고, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신 및 프리니드솔론이다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 상기 대상을 방사선으로 치료하는 단계를 더 포함한다.
일부 구현예들에서, 대상의 암을 치료하는 방법은 상기 대상에게 항체-약물 접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하고, 상기 대상에서의 CD30+ T 조절(Treg) 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비는 상기 항체 약물 접합체의 투여 후 증가된다. 일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비는 상기 항체-약물 접합체 투여 전 대상에서의 CD30+ Treg 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비에 비해 증가된다. 일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비는 상기 항체-약물 접합체로 치료되지 않았던 대상에서의 CD30+ Treg 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비에 비해 증가된다.
일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들은 CD30+ 유도성 T 조절(iTreg) 세포들 또는 CD30+ 말초 T 조절 (pTreg) 세포들이다.
일부 구현예들에서, 상기 모노메틸 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE) 이다. 일부 구현예들에서, 상기 모노메틸 아우리스타틴은 모노메일 타우리스타틴 F(MMAF)이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 단일클론 항-CD30 항체 AC10이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 cAC10이다. 일부 구현예들에서, 상기 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고,
상기 경쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항체-약물 접합체는 상기 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분과 상기 모노메틸 아우리스타틴 사이의 링커를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 절단성 링커 및 비절단성 링커들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 절단성 펩타이드 링커이다. 일부 구현예들에서, 상기 절단성 펩타이드 링커는 -MC-VC-PAB-의 식을 갖는다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 -MC-의 식을 갖는 비절단성 링커이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 암 치료를 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 암 치료를 받지 않았다.
일부 구현예들에서, 상기 암은 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 림프종은 T세포 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 림프종은 B세포 림프종이다.
일부 구현예들에서, 상기 림프종은 비호지킨 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 비호지킨 림프종에 대해 치료를 받았고 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 비호지킨 림프종에 대해 치료를 받지 않았다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 성숙 T세포 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 말초 T세포 림프종(PTCL), 역형성 큰세포 림프종(ALCL) 또는 피부 T세포 림프종(CTCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 피부 T세포 림프종(CTCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 피부 T세포 림프종(CTCL)은 균상식육종(MF)이다. 일부 구현예들에서, 상기 균상식육종은 CD30-양성 균상식육종(MF)이다. 일부 구현예들에서, 상기 피부 T세포 림프종(CTCL)은 원발성 피부 역형성 큰세포 림프종(pcALCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 전신치료를 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 역형성 큰세포 림프종(ALCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 역형성 큰세포 림프종(ALCL)은 전신 역형성 큰세포 림프종(sALCL)이다.
일부 구현예들에서, 상기 림프종은 호지킨 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 호지킨 림프종에 대해 치료를 받았고 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 자가 줄기세포 이식 후 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 1차 치료 후 재발했고 상기 대상은 자기 줄기세포 이식에 부적합하다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 호지킨 림프종에 대해 치료받지 않았다. 일부 구현예들에서, 상기 호지킨 림프종은 전형적 호지킨 림프종(cHL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 전형적 호지킨 림프종(cHL)은 진행성 cHL이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 cHL에 대해 치료를 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 cHL에 대해 치료를 받지 않았다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 면역 반응을 조절할 수 있는 하나 이상의 추가 치료제들을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 아니다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가 치료제들을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은독소루비신, 빈블라스틴 및 다카바진(AVD)으로 본질적으로 구성되는 화학치료 요법이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 프리드니손 (CHP)으로 본질적으로 구성되는 화학치료 요법이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 알킬화제(alkylating agent), 안트라사이클린(anthracycline), 항생제(antibiotic), 항엽산제(antifolate), 항대사제(antimetabolite), 항튜불린제(antitubulin agent), 아우리스타틴(auristatin), 화학치료 증감제(chemotherapy sensitizer), DNA 마이너 그루브 결합제(DNA minor groove binder), DNA 복제 억제제(DNA replication inhibitor), 듀오카마이신(duocarmycin), 에포토시드(etoposide), 플루오르화 피리미딘(fluorinated pyrimidine), 렉시트롭신(lexitropsin), 니트로소우레아(nitrosourea), 플라티놀(platinol), 퓨린 항대사제(purine antimetabolite), 퓨로마이신(puromycin), 방사선 증감제(radiation sensitizer), 스테로이드(steroid), 탁산(taxane), 토포이소머라제 억제제(topoisomerase inhibitor) 및/또는 빈카 알카로이드(vinca alkaloid)이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 아드리아마이신(adriamycin), 안드로겐(androgen), 안트라마이신(anthramycin, AMC), 아스파라기나제(asparaginase), 5-아자시티딘(5-azacytidine), 아자티오프린(azathioprine), 블레오마이신(bleomycin), 부설판(busulfan), 부티오닌 설폭시민(buthionine sulfoximine), 캠프토테신(camptothecin), 카보플라틴(carboplatin), 카무스틴(carmustine, BSNU), CC-1065, 클로람부실(chlorambucil), 시스플라틴(cisplatin), 콜히친(colchicine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 시티딘 아라비노사이드(cytidine arabinoside), 사이토칼리신 B(cytochalasin B), 다카바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin)(이전의 악티노마이신(actinomycin)), 다우노루비신(daunorubicin), 데카바진(decarbazine), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 에스트로겐(estrogen), 5-플루오로데옥시우리딘(5-fluordeoxyuridine), 5-플루오로유라실(5-fluorouracil), 그라미시딘 D(gramicidin D), 하이드록시다우노루비신(hydroxydaunorubicin), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 이다루비신(idarubicin), 이포스파마이드(ifosfamide), 이리노테칸(irinotecan), 로무스틴(lomustine, CCNU), 메클로레타민(mechlorethamine), 멜팔란(melphalan), 6-머캅토퓨린(6-mercaptopurine), 메토르렉세이트(methotrexate), 미트라마이신(mithramycin), 미토마이신 C(mitomycin C), 미토산트론(mitoxantrone), 나이트로이미다졸(nitroimidazole), 파클리탁셀(paclitaxel), 플리카마이신(plicamycin), 프리니드손(prednisone), 프리니드솔론(prednisolone), 프로카비진(procarbizine), 스트렙토조토신(streptozotocin), 테노포시드(tenoposide), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 티오테파(thioTEPA), 토포테칸(topotecan), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine), VP-16 및 VM-26으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 cHL을 갖고, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 아드리아마이신, 다카라바진 및 빈블라스틴이다. 일부 구현예들에서, 상기 cHL은 진행성 cHL이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 성숙 T 세포 림프종을 갖고, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신 및 프리니드손이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 성숙 T 세포 림프종을 갖고, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신 및 프리니드솔론이다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 상기 대상을 방사선으로 치료하는 단계를 더 포함한다.
일부 구현예들에서, 대상의 암을 치료하는 방법은 상기 대상에게 항체-약물 접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하고, 여기서 면역 반응은 상기 항체-약물 접합체의 투여 후 조절되고, 상기 조절은 상기 대상에서의 CD8+ T세포들 대 CD30+ T 조절(Treg) 세포들의 비를 증가시키는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비는 상기 항체-약물 접합체의 투여 전 대상에서의 CD30+ Treg 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비에 비해 증가된다. 일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비는 상기 항체-약물 접합체로 치료되지 않았던 대상에서의 CD30+ Treg 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비에 비해 증가된다.
일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들은 CD30+ 유도성 T 조절(iTreg) 세포들 또는 CD30+ 말초 T 조절(pTreg) 세포들이다.
일부 구현예들에서, 상기 모노메틸 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)이다. 일부 구현예들에서, 상기 모노메틸 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 F (MMAF)이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 단일클론 항-CD30 항체 AC10이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 cAC10이다. 일부 구현예들에서, 상기 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고,
상기 경쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항체-약물 접합체는 상기 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분과 상기 모노메틸 아우리스타틴 사이의 링커를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 절단성 링커 및 비절단성 링커들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 절단성 펩타이드 링커이다. 일부 구현예들에서, 상기 절단성 펩타이드 링커는 -MC-VC-PAB-의 식을 갖는다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 -MC-의 식을 갖는 비절단성 링커이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 암 치료를 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 암 치료를 받지 않았다.
일부 구현예들에서, 상기 암은 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 림프종은 T세포 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 림프종은 B세포 림프종이다.
일부 구현예들에서, 상기 림프종은 비호지킨 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 비호지킨 림프종에 대해 치료를 받았고 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 비호지킨 림프종에 대해 치료를 받지 않았다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 성숙 T세포 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 말초 T세포 림프종(PTCL), 역형성 큰세포 림프종(ALCL) 또는 피부 T세포 림프종(CTCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 피부 T세포 림프종(CTCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 피부 T세포 림프종(CTCL)은 균상식육종(MF)이다. 일부 구현예들에서, 상기 균상식육종은 CD30-양성 균상식육종(MF)이다. 일부 구현예들에서, 상기 피부 T세포 림프종(CTCL)은 원발성 피부 역형성 큰세포 림프종(pcALCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 전신치료를 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 비호지킨 림프종은 역형성 큰세포 림프종(ALCL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 역형성 큰세포 림프종(ALCL)은 전신 역형성 큰세포 림프종(sALCL)이다.
일부 구현예들에서, 상기 림프종은 호지킨 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 호지킨 림프종에 대해 치료를 받았고 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 자가 줄기세포 이식 후 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 1차 치료 후 재발했고 상기 대상은 자기 줄기세포 이식에 부적합하다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 호지킨 림프종에 대해 치료받지 않았다. 일부 구현예들에서, 상기 호지킨 림프종은 전형적 호지킨 림프종(cHL)이다. 일부 구현예들에서, 상기 전형적 호지킨 림프종(cHL)은 진행성 cHL이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 cHL에 대해 치료를 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 cHL에 대해 치료를 받지 않았다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 면역 반응을 조절할 수 있는 하나 이상의 추가 치료제들을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 아니다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가 치료제들을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 독소루비신, 빈블라스틴 및 다카바진(AVD)으로 본질적으로 구성되는 화학치료 요법이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 프리드니손 (CHP)으로 본질적으로 구성되는 화학치료 요법이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 알킬화제(alkylating agent), 안트라사이클린(anthracycline), 항생제(antibiotic), 항엽산제(antifolate), 항대사제(antimetabolite), 항튜불린제(antitubulin agent), 아우리스타틴(auristatin), 화학치료 증감제(chemotherapy sensitizer), DNA 마이너 그루브 결합제(DNA minor groove binder), DNA 복제 억제제(DNA replication inhibitor), 듀오카마이신(duocarmycin), 에포토시드(etoposide), 플루오르화 피리미딘(fluorinated pyrimidine), 렉시트롭신(lexitropsin), 니트로소우레아(nitrosourea), 플라티놀(platinol), 퓨린 항대사제(purine antimetabolite), 퓨로마이신(puromycin), 방사선 증감제(radiation sensitizer), 스테로이드(steroid), 탁산(taxane), 토포이소머라제 억제제(topoisomerase inhibitor) 및/또는 빈카 알카로이드(vinca alkaloid)이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 아드리아마이신(adriamycin), 안드로겐(androgen), 안트라마이신(anthramycin, AMC), 아스파라기나제(asparaginase), 5-아자시티딘(5-azacytidine), 아자티오프린(azathioprine), 블레오마이신(bleomycin), 부설판(busulfan), 부티오닌 설폭시민(buthionine sulfoximine), 캠프토테신(camptothecin), 카보플라틴(carboplatin), 카무스틴(carmustine, BSNU), CC-1065, 클로람부실(chlorambucil), 시스플라틴(cisplatin), 콜히친(colchicine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 시티딘 아라비노사이드(cytidine arabinoside), 사이토칼리신 B(cytochalasin B), 다카바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin)(이전의 악티노마이신(actinomycin)), 다우노루비신(daunorubicin), 데카바진(decarbazine), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 에스트로겐(estrogen), 5-플루오로데옥시우리딘(5-fluordeoxyuridine), 5-플루오로유라실(5-fluorouracil), 그라미시딘 D(gramicidin D), 하이드록시다우노루비신(hydroxydaunorubicin), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 이다루비신(idarubicin), 이포스파마이드(ifosfamide), 이리노테칸(irinotecan), 로무스틴(lomustine, CCNU), 메클로레타민(mechlorethamine), 멜팔란(melphalan), 6-머캅토퓨린(6-mercaptopurine), 메토르렉세이트(methotrexate), 미트라마이신(mithramycin), 미토마이신 C(mitomycin C), 미토산트론(mitoxantrone), 나이트로이미다졸(nitroimidazole), 파클리탁셀(paclitaxel), 플리카마이신(plicamycin), 프리니드손(prednisone), 프리니드솔론(prednisolone), 프로카비진(procarbizine), 스트렙토조토신(streptozotocin), 테노포시드(tenoposide), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 티오테파(thioTEPA), 토포테칸(topotecan), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine), VP-16 및 VM-26으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 cHL을 갖고, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 아드리아마이신, 다카라바진 및 빈블라스틴이다. 일부 구현예들에서, 상기 cHL은 진행성 cHL이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 성숙 T 세포 림프종을 갖고, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신 및 프리니드손이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 성숙 T 세포 림프종을 갖고, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신 및 프리니드솔론이다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 상기 대상을 방사선으로 치료하는 단계를 더 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 암을 치료하는 방법은 대상의 피부 T 세포 림프종(CTCL)을 치료하는 방법으로, 상기 방법은 상기 대상에게 항체-약물 접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체 약물 접합체는 모노메틸 아우리스타탄에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 대상에서의 CD30+ T 조절(Treg)에 대한 CD8+ T 세포들의 비는 상기 항체 약물 접합체의 투여 후 증가된다. 일부 구현예들에서, 상기 항체 약물 접합체의 투여 후 면역 반응이 조절되며, 상기 조절은 CD30+ T 조절(Treg)에 대한 CD8+ T 세포들의 비를 증가시키는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비는 상기 항체-약물 접합체의 투여 전 대상에서의 CD8+ T 세포들대 CD30+ Treg 세포들의 비에 비해 증가 된다. 일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비는 상기 항체-약물 접합체로 치료되지 않았던 대상에서의 CD8+ T 세포들대 CD30+ Treg 세포들의 비에 비해 증가 된다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 CTCL에 대한 1차 치료 후 CTCL에 대한 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 CTCL에 대해 치료받지 않았다.
일부 구현예들에서, 상기 CD30+ Treg 세포들은 CD30+ 유도성 T 조절(iTreg) 세포들 또는 CD30+ 말초 T 조절 (pTreg) 세포들이다.
일부 구현예들에서, 상기 모노메틸 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)이다. 일부 구현예들에서, 상기 모노메틸 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 F (MMAF) 이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 단일클론 항-CD30 항체 AC10이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 cAC10이다. 일부 구현예들에서, 상기 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고,
상기 경쇄 가변 영역은
(i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항체-약물 접합체는 상기 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분과 상기 모노메틸 아우리스타틴 사이의 링커를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 절단성 링커 및 비절단성 링커들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 절단성 펩타이드 링커이다. 일부 구현예들에서, 상기 절단성 펩타이드 링커는 -MC-VC-PAB-의 식을 갖는다. 일부 구현예들에서, 상기 링커는 -MC-의 식을 갖는 비절단성 링커이다.
일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 암 치료를 받았다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발했다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 암 치료를 받지 않았다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 면역 반응을 조절할 수 있는 하나 이상의 추가 치료제들을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 아니다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가 치료제들을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 독소루비신, 빈블라스틴 및 다카바진(AVD)으로 본질적으로 구성되는 화학치료 요법이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 프리드니손 (CHP)으로 본질적으로 구성되는 화학치료 요법이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 알킬화제(alkylating agent), 안트라사이클린(anthracycline), 항생제(antibiotic), 항엽산제(antifolate), 항대사제(antimetabolite), 항튜불린제(antitubulin agent), 아우리스타틴(auristatin), 화학치료 증감제(chemotherapy sensitizer), DNA 마이너 그루브 결합제(DNA minor groove binder), DNA 복제 억제제(DNA replication inhibitor), 듀오카마이신(duocarmycin), 에포토시드(etoposide), 플루오르화 피리미딘(fluorinated pyrimidine), 렉시트롭신(lexitropsin), 니트로소우레아(nitrosourea), 플라티놀(platinol), 퓨린 항대사제(purine antimetabolite), 퓨로마이신(puromycin), 방사선 증감제(radiation sensitizer), 스테로이드(steroid), 탁산(taxane), 토포이소머라제 억제제(topoisomerase inhibitor) 및/또는 빈카 알카로이드(vinca alkaloid)이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 아드리아마이신(adriamycin), 안드로겐(androgen), 안트라마이신(anthramycin, AMC), 아스파라기나제(asparaginase), 5-아자시티딘(5-azacytidine), 아자티오프린(azathioprine), 블레오마이신(bleomycin), 부설판(busulfan), 부티오닌 설폭시민(buthionine sulfoximine), 캠프토테신(camptothecin), 카보플라틴(carboplatin), 카무스틴(carmustine, BSNU), CC-1065, 클로람부실(chlorambucil), 시스플라틴(cisplatin), 콜히친(colchicine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 시티딘 아라비노사이드(cytidine arabinoside), 사이토칼리신 B(cytochalasin B), 다카바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin)(이전의 악티노마이신(actinomycin)), 다우노루비신(daunorubicin), 데카바진(decarbazine), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 에스트로겐(estrogen), 5-플루오로데옥시우리딘(5-fluordeoxyuridine), 5-플루오로유라실(5-fluorouracil), 그라미시딘 D(gramicidin D), 하이드록시다우노루비신(hydroxydaunorubicin), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 이다루비신(idarubicin), 이포스파마이드(ifosfamide), 이리노테칸(irinotecan), 로무스틴(lomustine, CCNU), 메클로레타민(mechlorethamine), 멜팔란(melphalan), 6-머캅토퓨린(6-mercaptopurine), 메토르렉세이트(methotrexate), 미트라마이신(mithramycin), 미토마이신 C(mitomycin C), 미토산트론(mitoxantrone), 나이트로이미다졸(nitroimidazole), 파클리탁셀(paclitaxel), 플리카마이신(plicamycin), 프리니드손(prednisone), 프리니드솔론(prednisolone), 프로카비진(procarbizine), 스트렙토조토신(streptozotocin), 테노포시드(tenoposide), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 티오테파(thioTEPA), 토포테칸(topotecan), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine), VP-16 및 VM-26으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 구현예들에서, 상기 방법은 방사선으로 상기 대상을 치료하는 단계를 더 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 암을 치료하는 방법은 대상의 비호지킨 림프종 또는 호지킨 림프종을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상에게 항체 약물 접합체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항체 약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 대상에서의 CD30+ T 조절(Treg)에 대한 CD8+ T 세포들의 비는 상기 항체 약물 접합체의 투여 후 증가된다. 일부 구현예들에서, 면역 반응이 상기 항체 약물 접합체의 투여 후 조절되고, 상기 조절은 CD30+ T 조절 (Treg)에 대한 CD8+ T 세포들의 비를 증가시키는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 비호지킨 림프종 또는 호지킨 림프종에 대해 치료받지 않았다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 비호지킨 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 상기 비호지킨 림프종에 대해 치료받지 않았다. 일부 구현예들에서, 비호지킨 림프종은 성숙 T 세포 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 상기 성숙 T 세포 림프종에 대해 치료받지 않았고 상기 방법은 하나 이상의 추가 치료제들을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신, 프리니드손 및 프리니드솔론으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치료제들을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신 및 프리니드손으로 본질적으로 구성되는 화학치료 요법이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신 및 프리니드솔론으로 구성되는 화학치료 요법이다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 호지킨 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 호지킨 림프종은 전형적 호지킨 림프종이다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 이전에 상기 전형적 호지킨 림프종에 대해 치료받지 않았고, 상기 방법은 하나 이상의 추가 치료제들을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 아드리아마이신, 빈블라스틴 및 다카바진으로 본질적으로 구성되는 화학치료 요법이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 아드리아마이신, 빈블라스틴 및 다카바진으로 본질적으로 구성되는 화학치료 요법이다.
일부 구현예들에서, 본 방법들은 면역 반응을 조절할 수 있는 하나 이상의 추가 치료제들을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 아니다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 구현예들에서, 본 방법들은 하나 이상의 추가 치료제들을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 알킬화제(alkylating agent), 안트라사이클린(anthracycline), 항생제(antibiotic), 항엽산제(antifolate), 항대사제(antimetabolite), 항튜불린제(antitubulin agent), 아우리스타틴(auristatin), 화학치료 증감제(chemotherapy sensitizer), DNA 마이너 그루브 결합제(DNA minor groove binder), DNA 복제 억제제(DNA replication inhibitor), 듀오카마이신(duocarmycin), 에포토시드(etoposide), 플루오르화 피리미딘(fluorinated pyrimidine), 렉시트롭신(lexitropsin), 니트로소우레아(nitrosourea), 플라티놀(platinol), 퓨린 항대사제(purine antimetabolite), 퓨로마이신(puromycin), 방사선 증감제(radiation sensitizer), 스테로이드(steroid), 탁산(taxane), 토포이소머라제 억제제(topoisomerase inhibitor) 및/또는 빈카 알카로이드(vinca alkaloid)이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 아드리아마이신(adriamycin), 안드로겐(androgen), 안트라마이신(anthramycin, AMC), 아스파라기나제(asparaginase), 5-아자시티딘(5-azacytidine), 아자티오프린(azathioprine), 블레오마이신(bleomycin), 부설판(busulfan), 부티오닌 설폭시민(buthionine sulfoximine), 캠프토테신(camptothecin), 카보플라틴(carboplatin), 카무스틴(carmustine, BSNU), CC-1065, 클로람부실(chlorambucil), 시스플라틴(cisplatin), 콜히친(colchicine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 시티딘 아라비노사이드(cytidine arabinoside), 사이토칼리신 B(cytochalasin B), 다카바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin)(이전의 악티노마이신(actinomycin)), 다우노루비신(daunorubicin), 데카바진(decarbazine), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 에스트로겐(estrogen), 5-플루오로데옥시우리딘(5-fluordeoxyuridine), 5-플루오로유라실(5-fluorouracil), 그라미시딘 D(gramicidin D), 하이드록시다우노루비신(hydroxydaunorubicin), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 이다루비신(idarubicin), 이포스파마이드(ifosfamide), 이리노테칸(irinotecan), 로무스틴(lomustine, CCNU), 메클로레타민(mechlorethamine), 멜팔란(melphalan), 6-머캅토퓨린(6-mercaptopurine), 메토르렉세이트(methotrexate), 미트라마이신(mithramycin), 미토마이신 C(mitomycin C), 미토산트론(mitoxantrone), 나이트로이미다졸(nitroimidazole), 파클리탁셀(paclitaxel), 플리카마이신(plicamycin), 프리니드손(prednisone), 프리니드솔론(prednisolone), 프로카비진(procarbizine), 스트렙토조토신(streptozotocin), 테노포시드(tenoposide), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 티오테파(thioTEPA), 토포테칸(topotecan), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine), VP-16 및 VM-26으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 아드리아마이신, 다카라바진 및 빈블라스틴이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신 및 프리니드손이다. 일부 구현예들에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신 및 프리니드솔론이다.
일부 구현예들에서, 본 방법들은 유효량의 항-CD30 항체-약물 접합체를 투여하는 단계를 포함한다. 유효량의 항-CD30 항체-약물 접합체는 균일 복용량 또는 체중 기준 복용량일 수 있다.
특정 구현예들에서, 본 개시의 요법(therapy)(예를 들어, 항-CD30 항체-약물 접합체의 투여)는 상기 대상의 생존 기간을 효과적으로 증가시킨다. 예를 들어, 상기 대상의 생존 기간은 다른 요법으로 치료된 다른 대상과 비교할 때 적어도 약 1개월, 적어도 약 2 개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월 또는 적어도 약 1년 이상 증가된다.
특정 구현예들에서, 본 개시의 요법은 상기 대상의 무진행 생존(progression-free survival) 기간을 효과적으로 증가시킨다. 예를 들어 상기 대상의 무진행 생존은 다른 요법으로 치료된 다른 대상과 비교할 때 적어도 약 1개월, 적어도 약 2 개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월 또는 적어도 약 1년 이상 증가된다.
특정 구현예들에서, 본 개시의 요법은 대상들의 그룹에서의 반응 속도를 효과적으로 증가시킨다. 예를 들어, 상기 대상들의 그룹에서의 반응 속도는 다른 요법으로 치료된 다른 대상들의 그룹과 비교할 때 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99% 또는 적어도 약 100% 이상 증가된다.
III. 조성물들
일부 측면들에서, 본원에 설명된 임의의 항-CD30 항체-약물 접합체들(예를 들어, 인간 CD30에 결합하는 항-CD30 항체 약물 접합체)을 포함하는 조성물들(예를 들어, 의약 조성물들)이 본원에 제공된다. 본 개시의 항-CD30 약물 접합체는 조성물, 예를 들어, 항체 약물 접합체 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학 조성물로 구성될 수 있다. 본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 담체"는 생리학적으로 적합한 임의의 및 모든 용매들, 분산매, 코팅들, 항세균제들 및 항진균제들, 등장화제들 및 흡수지연제들 등을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항체 약물-접합체를 함유하는 조성물의 담체는 정맥, 근육내, 피하, 비경구, 척추 또는 표피 투여(예를 들어, 주사 또는 주입에 의한)에 적합하다. 본 개시의 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염들, 항산화제들, 수성 및 비수성 담체들 및/또는 방부제들, 습윤제들, 유화제들 및 분산제들과 같은 보조제를 포함할 수 있다.
치료 제제들은 소정의 순도를 갖는 활성 성분을 임의의 약학적으로 허용되는 담체들, 부형제들 또는 안정화제들과 혼합함으로써 저장을 위해 제조된다(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Lippincott Williams & Wiklins, Pub., Gennaro Ed., Philadelphia, Pa. 2000). 허용되는 담체들, 부형제들 또는 안정화제들은 사용된 용량 및 농도에서 수용자들에게 무독성이며, 완충제들, 아스코르브산, 메티오닌, 비타민 E, 소듐 메타바이설파이트를 포함하는 항산화제; 방부제들, 등장화제(isotonicifier)들, 안정화제들, 금속 착물들(예를 들어, Zn-단백질 착물); EDTA 및/또는 비이온성 계면활성제들과 같은 킬레이트제들을 포함한다.
완충제들은, 특히 안정성이 pH 의존적인 경우, 치료 효과를 최적화 하는 범위에서 pH를 제어하는데 사용될 수 있다. 완충제들은 약 50 mM 내지 약 250 mM 범위의 농도들에서 존재할 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 완충제들은 유기 및 무기 산 및 이들의 염들 모두를 포함한다. 예를 들어, 구연산염, 인산염, 석신산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 옥살산염, 젖산염, 아세트산염. 또한, 완충제는 히스티딘 및 트리메틸아민 염들, 예컨데 트리스(Tris)로 구성될 수 있다.
방부제들은 미생물의 성장을 방지하기 위해 첨가될 수 있으며 통상적으로 약 0.2%-1.0% (w/v)의 범위로 존재한다. 본 발명에 사용하기 적합한 방부제들은 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 할리이드들(예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드), 벤제토늄 클로라이드; 티메로살, 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤들; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올, 3-펜타놀, 및 m-크레졸을 포함한다.
"안정화제"로도 알려진 토니시티(Tonicity) 약제들은 조성물에서 액체의 토니시티를 조정하거나 유지하기 위해 존재할 수 있다. 단백질들 및 항체들과 같은 큰 하전된 생체분자와 함께 사용될 때, 이들은 아미노산 측쇄들의 하전된 그룹들과 상호작용하여 분자간 및 분자내 상호작용의 가능성을 감소시킬 수 있기 때문에 종종 "안정화제"로 지칭된다. 토니시티 약제들은 다른 성분들의 상대적인 양을 고려하여 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량% 사이 또는 약 1 내지 약 5 중량% 사이의 임의의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예들에서, 토니시티 약제들은 다가 당 알코올들, 3가 이상의 당 알코올들, 예컨데 글리세린, 에리스리톨, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨 및 만니톨을 포함한다.
추가 부형제들은 다음 중 하나 이상으로서 작용할 수 있는 약제들을 포함한다: (1) 팽창제(bulking agent)들, (2) 용해도 향상제들, (3) 안정화제들 및 (4) 변성 또는 용기 벽에 부착을 방지하는 약제들. 이러한 부형제들은 다가 당 알코올들(상기에 열거됨); 알라닌, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 하르기닌, 리신, 오르니틴, 류신, 2-페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌 등과 같은 아미노산들; 수크로스, 락토스, 락티놀, 트레할로스, 스타키오스, 만노스, 소르보스, 자일로스, 리보스, 리비톨, 미오이니시토스, 미오이니시톨, 갈락토스, 갈락티톨, 글리세롤, 시클리톨들(예를 들어, 이노시톨), 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유기 당들 또는 당 알코올들; 우레아, 글루타티온, 티옥틱 애씨드, 소듐 티오글리콜레이트, 티오글리세롤, α-모노티오글리세롤 및 소듐 티오 설페이트와 같은 환원제들을 함유한 황; 인간 혈청 알부민, 소 혈청 알부민, 젤라틴 또는 다른 면역글로불들과 같은 저분자량 단백질들; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 폴리머들; 단당류들(예를 들어, 자일로스, 만노스, 프룩토스, 글루코스); 이당류들(예를 들어, 락토스, 말토오스, 수크로스); 라피노스와 같은 삼당류들; 및 덱스트린 또는 덱스트란과 같은 다당류들을 포함한다.
비이온성 계면활성제들 또는 세제들("습윤제"라고도 알려짐)은 상기 치료제(예를 들어, 항-CD30 항체 약물 접합체)의 가용화를 도울뿐만 아니라 교반으로 유도된 응집으로부터 상기 치료 단백질(예를 들어, 항-CD30 항체)을 보호하기 위해 사용될 수 있으며, 이는 또한 활성 치료 단백질의 변성을 야기하지 않으면서 상기 제제가 전단 표면 응력(shear surface stress)에 노출 될 수 있게 한다. 비이온성 계면활성제는 약 0.05 mg/ml 내지 약 1.0 mg/ml 또는 약 0.07 mg/ml 내지 약 0.2 mg/ml의 범위로 존재한다. 일부 구현예들에서, 비이온성 계면활성제들은 약 0.001% 내지 약 0.1% w/v 또는 약 0.01% 내지 0.1% w/v 또는 약 0.01% 내지 약 0.025% w/v의 범위로 존재한다.
적합한 비이온성 계면활성제들은 폴리소르베이트들(20, 40, 60, 65, 80 등), 폴리옥사머들(184, 188 등), PLURONIC® 폴리올들, TRITON®, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노에테르들 (TWEEN®-20, TWEEN®-80 등), 라우로마크로골 400(lauromacrogol 400), 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 하이드로제네이티드 캐스터 오일(polyoxyethylene hydrogenated castor oil) 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스 및 카복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 사용될 수 있는 음이온성 세제들은 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate), 디옥틸 소듐 설포석시네이트(dioctyle sodium sulfosuccinate) 및 디옥틸 소듐 설포네이트(dioctyl sodium sulfonate)를 포함한다. 양이온성 세제들은 벤잘코늄 클로라이드(benzalkonium chloride) 또는 벤제토늄 클로라이드(benzethonium chloride)를 포함한다.
상기 제제들이 인비보(in vivo) 투여에 사용되려면, 이들은 멸균상태여야 한다. 상기 제제는 멸균 여과막들을 통한 여과에 의해 멸균될 수 있다. 본원의 치료 조성물들은 일반적으로 멸균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어, 피하 주사 바늘에 의해 관통될 수 있는 마개를 갖는 정맥주사 용액 백(bag) 또는 바이알(vial)에 넣어진다.
투여 경로는, 단일 또는 다수의 볼루스(bolus) 또는 적합한 방식, 예를 들어, 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 병변내 또는 관절내 경로들, 국소 투여, 흡입 또는 지속 방출(sustained release) 또는 연장 방출(extended-release) 수단들에 의한 주사 또는 주입으로 장기 간에 걸친 주입과 같은 공지되고 허용된 방법들을 따른다.
본원의 제제는 또한 치료될 특정 적응증에 필요한 하나 보다 많은 활성 화합물, 바람직하게는 서로 불리한 영향을 미치지 않는 상보적 활성들을 갖는 것들을 함유할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 상기 조성물은 알킬화제(alkylating agent), 안트라사이클린(anthracycline), 항생제(antibiotic), 항엽산제(antifolate), 항대사제(antimetabolite), 항튜불린제(antitubulin agent), 아우리스타틴(auristatin), 화학치료 증감제(chemotherapy sensitizer), DNA 마이너 그루브 결합제(DNA minor groove binder), DNA 복제 억제제(DNA replication inhibitor), 듀오카마이신(duocarmycin), 에포토시드(etoposide), 플루오르화 피리미딘(fluorinated pyrimidine), 렉시트롭신(lexitropsin), 니트로소우레아(nitrosourea), 플라티놀(platinol), 퓨린 항대사제(purine antimetabolite), 퓨로마이신(puromycin), 방사선 증감제(radiation sensitizer), 스테로이드(steroid), 탁산(taxane), 토포이소머라제 억제제(topoisomerase inhibitor) 및/또는 빈카 알카로이드(vinca alkaloid)를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 아드리아마이신(adriamycin), 안드로겐(androgen), 안트라마이신(anthramycin, AMC), 아스파라기나제(asparaginase), 5-아자시티딘(5-azacytidine), 아자티오프린(azathioprine), 블레오마이신(bleomycin), 부설판(busulfan), 부티오닌 설폭시민(buthionine sulfoximine), 캠프토테신(camptothecin), 카보플라틴(carboplatin), 카무스틴(carmustine, BSNU), CC-1065, 클로람부실(chlorambucil), 시스플라틴(cisplatin), 콜히친(colchicine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 시티딘 아라비노사이드(cytidine arabinoside), 사이토칼리신 B(cytochalasin B), 다카바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin)(이전의 악티노마이신(actinomycin)), 다우노루비신(daunorubicin), 데카바진(decarbazine), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 에스트로겐(estrogen), 5-플루오로데옥시우리딘(5-fluordeoxyuridine), 5-플루오로유라실(5-fluorouracil), 그라미시딘 D(gramicidin D), 하이드록시다우노루비신(hydroxydaunorubicin), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 이다루비신(idarubicin), 이포스파마이드(ifosfamide), 이리노테칸(irinotecan), 로무스틴(lomustine, CCNU), 메클로레타민(mechlorethamine), 멜팔란(melphalan), 6-머캅토퓨린(6-mercaptopurine), 메토르렉세이트(methotrexate), 미트라마이신(mithramycin), 미토마이신 C(mitomycin C), 미토산트론(mitoxantrone), 나이트로이미다졸(nitroimidazole), 파클리탁셀(paclitaxel), 플리카마이신(plicamycin), 프리니드손(prednisone), 프리니드솔론(prednisolone), 프로카비진(procarbizine), 스트렙토조토신(streptozotocin), 테노포시드(tenoposide), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 티오테파(thioTEPA), 토포테칸(topotecan), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine), VP-16 또는 VM-26을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 프리니드손 (CHP)을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 프리니드솔론을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 독소루비신, 빈블라스틴 및 다카바진 (AVD)를 포함할 수 있다. 이러한 분자들은 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합하여 적합하게 존재한다.
복용량 요법들은 최적의 원하는 반응, 예를 들어, 최대 치료 반응 및/또는 최소의 부작용들 제공하도록 조정된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)은 체중 기반 복용양으로 투여된다. 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)투여를 위해, 복용량은 상기 대상의 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.1 내지 약 2 mg/kg, 약 1 내지 약 10 mg/kg, 약 1 내지 약 10 mg/kg, 약 1 내지 약 8 mg/kg, 약 1 내지 약 5 mg/kg, 약 1 내지 약 3 mg/kg, 약 1 내지 약 2 mg/kg의 범위일 수 있다. 예를 들어, 복용량은 약 상기 대상의 체중의 약 0.05 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 1.1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.3 mg/kg, 약 1.4 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 약 1.7 mg/kg, 약 1.8 mg/kg, 약 1.9 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 2.1 mg/kg, 약 2.2 mg/kg, 약 2.3 mg/kg, 약 2.4 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 2.6 mg/kg, 약 2.7 mg/kg, 약 2.8 mg/kg, 약 2.9 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 11 mg/kg, 약 12 mg/kg, 약 13 mg/kg, 약 14 mg/kg, 약 15 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg일 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 0.1 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 0.2 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 0.3 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 0.4 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 0.5 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 0.6 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 0.7 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 0.8 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 0.9 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 1.0 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 1.1 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 1.2 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 1.3 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 1.4 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 1.5 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 1.6 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 1.7 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 1.8 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 1.9 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 2.0 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 2.1 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 2.2 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 2.3 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 2.4 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 2.5 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 약 5 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 복용량은 약 10 mg/kg 체중이다.
특정 구현예들에서, 항-CD30 항체 약물 접합체(예들 들어, 브렌툭시맙 베도틴)는 균일 복용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체의 균일 복용량은 적어도 약 1 내지 약 1500 mg, 적어도 약 10 내지 약 1000 mg, 예컨데, 적어도 약 50 내지 약 800 mg, 적어도 약 100 내지 약 600 mg, 적어도 약 100 내지 약 400 mg 또는 적어도 약 100 내지 약 200 mg, 예컨데, 적어도 약 1 mg, 적어도 약 3 mg, 적어도 약 5 mg, 적어도 약 8 mg, 적어도 약 10 mg, 적어도 약 20 mg, 적어도 약 30 mg, 적어도 약 40 mg, 적어도 약 50 mg, 적어도 약 60 mg, 적어도 약 70 mg, 적어도 약 80 mg, 적어도 약 90 mg, 적어도 약 100 mg, 적어도 약 110 mg, 적어도 약 120 mg, 적어도 약 130 mg, 적어도 약 140 mg, 적어도 약 150 mg, 적어도 약 160 mg, 적어도 약 170 mg, 적어도 약 180 mg, 적어도 약 190 mg, 적어도 약 200 mg, 적어도 약 220 mg, 적어도 약 240 mg, 적어도 약 260 mg, 적어도 약 280 mg, 적어도 약 300 mg, 적어도 약 320 mg, 적어도 약 340 mg, 적어도 약 360 mg, 적어도 약 380 mg, 적어도 약 400 mg, 적어도 약 420 mg, 적어도 약 440 mg, 적어도 약 460 mg, 적어도 약 480 mg, 적어도 약 500 mg, 적어도 약 600 mg, 적어도 약 700 mg, 적어도 약 800 mg, 적어도 약 900 mg, 적어도 약 1000 mg, 적어도 약 1100 mg, 적어도 약 1200 mg, 적어도 약 1300 mg, 적어도 약 1400 mg, 또는 적어도 약 1500 mg의 복용량(예를 들어, 균일 복용량)이다.
특정 구현예들에서, 본원에 설명된 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)는 균일 복용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체의 균일 복용량은 약 1 내지 약 1500 mg, 약 10 내지 약 1000 mg, 예컨데, 약 50 내지 약 800 mg, 약 100 내지 약 600 mg, 약 100 내지 약 400 mg 또는 약 100 내지 약 200 mg, 예컨데, 약 1 mg, 약 3 mg, 약 5 mg, 약 8 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 220 mg, 약 240 mg, 약 260 mg, 약 280 mg, 약 300 mg, 약 320 mg, 약 340 mg, 약 360 mg, 약 380 mg, 약 400 mg, 약 420 mg, 약 440 mg, 약 460 mg, 약 480 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 또는 약 1500 mg의 복용량(예를 들어, 균일 복용량)이다.
예시적인 복용량 요법은 1주에 한번, 약 2주에 한번, 약 3주에 한번, 약 4주에 한번 약 1개월에 한번, 약 3-6 개월에 한번 또는 그 보다 긴 투여를 수반한다. 특정 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)는 약 3주에 한번 투여된다.
일부 구현예들에서, 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 치료 용량 이하의 복용량(subtherapeutic dose)은 본원의 방법들에서 사용된다. 본원의 방법들에 사용된 항-CD30 항체 약물 접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 치료 용량 이하의 복용량은 0.001 mg/kg 초과 및 10 mg/ kg 미만이다. 일부 구현예들에서, 상기 치료 용량 이하의 복용량은 약 0.001 mg/kg-약 10 mg/kg, 약 0.01 mg/kg-약 10 mg/kg, 약 0.01 mg/kg-약 1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg-약 1 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg-약 0.1 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 상기 치료 용량 이하의 복용량은 적어도 약 0.001 mg/kg, 적어도 약 0.005 mg/kg, 적어도 약 0.01 mg/kg, 적어도 약 0.05 mg/kg, 적어도 약 0.1 mg/kg, 적어도 약 0.2 mg/kg, 적어도 약 0.3 mg/kg, 적어도 약 0.4 mg/kg, 적어도 약 0.5 mg/kg, 적어도 약 0.6 mg/kg, 적어도 약 0.7 mg/kg, 적어도 약 0.8 mg/kg, 적어도 약 0.9 mg/kg, 적어도 약 1 mg/kg, 적어도 약 1.1 mg/kg, 적어도 약 1.2 mg/kg, 적어도 약 1.3 mg/kg, 적어도 약 1.4 mg/kg, 적어도 약 1.5 mg/kg, 적어도 약 1.6 mg/kg, 또는 적어도 약 1.7 mg/kg 체중이다.
일부 구현예들에서, 치료는 임상적 이점이 관찰되는 한 또는 허용되지 않는 독성 또는 질병 진행이 발생할 때까지 계속된다.
복용량 및 빈도는 대상에서의 치료제(예를 들어, 항-CD30 항체 약물 접합체)의 반감기에 따라 변한다. 일반적으로, 인간 항체들이 반감기가 가장 길고, 그 다음이 인간화된 항체들, 키메라 항체들 및 비인간 항체들이다. 투여의 복용량 및 빈도는 치료가 예방적인지 치료적인지에 따라 달라질 수 있다. 예방적인 적용들에서, 비교적 낮은 투여량은, 일반적으로, 장기간에 걸쳐 비교적 드문 간격으로 투여된다. 일부 환자들은 그들의 남은 일생 동안 치료를 계속 받는다. 치료적인 적용들에서, 상기 질병의 진행이 감소되거나 종결될 때까지, 그리고 환자가 질병의 증상들의 부분적 또는 완전한 개선을 나타낼 때까지 비교적 짧은 간격의 비교적 높은 복용량이 때때로 요구된다. 그 후, 상기 환자에게 예방적 요법이 투여될 수 있다.
본 개시의 약학 조성물들에서의 활성 성분들의 실제 복용량 수준들은, 특정 환자, 조성물 및 투여의 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적이면서도 상기 환자에 대한 과도한 독성없는 활성 성분의 양을 얻도록 변경될 수 있다. 선택된 복용량 수준은 사용된 본 개시의 특정 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 사용된 특정 조성물과 조합되어 사용되는 다른 약물들, 화합물들 및/또는 물질들, 연령, 성별, 체중, 컨디션, 일반 건강, 및 치료되는 환자의 이전 병력 및 의학 분야에 잘 알려진 비슷한 인자들을 포함하는 다양한 약물동태학적 인자들에 따라 달라질 것이다. 본 개시의 조성물은 당업계에 널리 알려진 하나 이상의 다양한 방법들을 사용하는 하나 이상의 투여 경로들을 통해 투여될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 상기 투여 경로 및/또는 방식은 원하는 결과들에 따라 달라질 것이다.
IV. 제조물품들 또는 키트들
또한 본 개시의 범위 내에서 본원에 설명된 치료제(예를 들어, 항-CD30 항체 약물-접합체)를 포함하는 제조물품 또는 키트를 제공한다. 상기 제조물품 또는 키트는 본 발명의 방법들에서의 치료제(예를 들어, 항 CD30 항체 약물-접합체)의 사용 설명들을 추가로 포함할 수 있다. 제조물품 또는 키트는 일반적으로 제조물품 또는 키트의 내용물들의 의도된 용도를 나타내는 라벨과 사용 설명들을 포함한다. 용어 라벨은 상기 제조물품 또는 키트에 또는 함께 제공되는 임의의 글 또는 기록된 자료를 포함한다. 따라서, 특정 구현예들에서, 상기 제조물품 또는 키트는 본원에 개시된 임의의 방법들, 예컨데 암을 갖는 대상에서 CD30+ T 조절(Treg) 세포들의 활성을 감소시키는 방법 및/또는 함을 갖는 대상에서 CD30+ T 조절(Treg) 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비를 증가시키는 방법에서 항-CD30 항체 약물-접합체(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴)의 사용에 대한 설명들을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 대상은 인간이다.
일부 구현예들에서, 암으로 고통 받는(예를 들어, 암을 갖는) 대상을 치료하기 위한 제조물품 또는 키트가 본원에 제공되며, 상기 키트는 (a) 약 0.1 mg 내지 약 500mg 의 복용량의 항-CD30 항체 약물-접합체; 및 (b) 본원에 개시된 임의의 방법들에서의 상기 항-CD30 항체 약물-접합체를 사용하기 위한 설명들을 포함한다. 인간 환자들을 치료하기 위한 특정 구현예들에서, 상기 제조물품 또는 키트는 본원에 개시된 항-인간 CD 항체 약물-접합체, 예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴을 포함한다.
상기 제조물품 또는 키트는 용기를 더 포함할 수 있다. 적합한 용기들은, 예를 들어, 병들, 바이알(vial)들(예를 들어, 이중 챔버 바이알들), 주사기들(예를 들어, 단일 또는 이중 챔버 주사기들) 및 시험관들을 포함한다. 상기 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료들로 형성될 수 있다. 상기 용기는 상기 제제를 수용한다.
상기 제조물품 또는 키트는 상기 용기 상에 있거나 상기 용기와 관련된 라벨 또는 패키지 삽입물을 더 포함할 수 있으며, 이는 상기 제제의 재구성 및/또는 사용에 대한 방향들을 나타낼 수 있다. 상기 라벨 또는 패키지 삽입물은 상기 제제가 개인에서 피하, 정맥내 또는 다른 방식들의 투여가 유용하거나 의도된 것임을 나타낼 수 있다. 상기 제제를 수용하는 용기는 1회용 바이알 또는 다회용 바이알일 수 있으며, 이는 재구성된 제제의 반복 투여를 허용한다. 상기 제조물품 또는 키트는 적합한 희석제를 포함하는 제2 용기를 더 포함할 수 있다. 상기 제조물품 또는 키트는 다른 완충제들, 희석제들, 필터들, 바늘들, 주사기들 및 사용 설명들이 포함된 패키지 삽입물들을 포함하는 상업적, 치료적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 재료들을 더 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 일회량 투여 유닛을 위한 키트들을 제공한다. 이러한 키트들은 단일 또는 다중 챔버 사전-충전된 주사기들 모두을 포함하는 치료 항체의 수성 제제의 용기를 포함한다. 예시적인 사전-충전된 주사기들은 독일의 Vetter GmbH, Ravensburg으로부터 입수 가능하다.
본 발명은 또한 암을 갖는 대상에서 CD30+ T 조절(Treg) 세포들의 활성을 감소시키는 방법 및/또는 암을 갖는 대상에서 CD30+ T 조절(Treg) 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비를 증가시키는 방법과 같은, 본원에 개시된 임의의 방법들에서의 사용을 위한 하나 이상의 치료제(예를 들어, 제2 치료제)와 조합하여 CD30(예를 들어, 인간 CD30)에 결합하는 본원에 설명된 항-CD30 항체 약물-접합체를 제공한다. 일부 구현예들에서, 본원의 제조물품 또는 키트는 임의로 제2 치료 약제(예를 들어, 제2 치료제)를 포함하는 용기를 더 포함하고, 상기 항-CD30 항체 약물-접합체는 제1 약제(예를 들어, 제1 치료제)이고, 상기 물품 또는 키트는 유효량의 제2 약제로 개체를 치료하기 위한 라벨 또는 패키지 삽입물에 대한 설명들을 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 키트는 알킬화제(alkylating agent), 안트라사이클린(anthracycline), 항생제(antibiotic), 항엽산제(antifolate), 항대사제(antimetabolite), 항튜불린제(antitubulin agent), 아우리스타틴(auristatin), 화학치료 증감제(chemotherapy sensitizer), DNA 마이너 그루브 결합제(DNA minor groove binder), DNA 복제 억제제(DNA replication inhibitor), 듀오카마이신(duocarmycin), 에포토시드(etoposide), 플루오르화 피리미딘(fluorinated pyrimidine), 렉시트롭신(lexitropsin), 니트로소우레아(nitrosourea), 플라티놀(platinol), 퓨린 항대사제(purine antimetabolite), 퓨로마이신(puromycin), 방사선 증감제(radiation sensitizer), 스테로이드(steroid), 탁산(taxane), 토포이소머라제 억제제(topoisomerase inhibitor) 또는 빈카 알카로이드(vinca alkaloid)를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 키트는 아드리아마이신(adriamycin), 안드로겐(androgen), 안트라마이신(anthramycin, AMC), 아스파라기나제(asparaginase), 5-아자시티딘(5-azacytidine), 아자티오프린(azathioprine), 블레오마이신(bleomycin), 부설판(busulfan), 부티오닌 설폭시민(buthionine sulfoximine), 캠프토테신(camptothecin), 카보플라틴(carboplatin), 카무스틴(carmustine, BSNU), CC-1065, 클로람부실(chlorambucil), 시스플라틴(cisplatin), 콜히친(colchicine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 시티딘 아라비노사이드(cytidine arabinoside), 사이토칼리신 B(cytochalasin B), 다카바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin)(이전의 악티노마이신(actinomycin)), 다우노루비신(daunorubicin), 데카바진(decarbazine), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 에스트로겐(estrogen), 5-플루오로데옥시우리딘(5-fluordeoxyuridine), 5-플루오로유라실(5-fluorouracil), 그라미시딘 D(gramicidin D), 하이드록시다우노루비신(hydroxydaunorubicin), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 이다루비신(idarubicin), 이포스파마이드(ifosfamide), 이리노테칸(irinotecan), 로무스틴(lomustine, CCNU), 메클로레타민(mechlorethamine), 멜팔란(melphalan), 6-머캅토퓨린(6-mercaptopurine), 메토르렉세이트(methotrexate), 미트라마이신(mithramycin), 미토마이신 C(mitomycin C), 미토산트론(mitoxantrone), 나이트로이미다졸(nitroimidazole), 파클리탁셀(paclitaxel), 플리카마이신(plicamycin), 프리니드손(prednisone), 프리니드솔론(prednisolone), 프로카비진(procarbizine), 스트렙토조토신(streptozotocin), 테노포시드(tenoposide), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 티오테파(thioTEPA), 토포테칸(topotecan), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine), VP-16 및 VM-26으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제2 치료제를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 키트는 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 프리니드손 (CHP)을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 키트는 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 프리니드솔론을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 키트는 독소루비신, 빈블라스틴 및 다카바진 (AVD)를 포함한다.
다른 구현예에서, 자기주시기(auto-injector) 장치로 투여하기 위한 본원에 설명된 제제들을 포함하는 제조물품 또는 키트가 본원에 제공된다. 자기주사기는 환자 또는 투여자의 추가적인 필요한 행위 없이 활성화시 그 내용물들을 전달하는 주입 장치로 설명될 수 있다. 전달 속도가 일정해야하고 전달 시간이 어느 정도의 순간들보다 클 때 이들은 치료 제제들의 자기-치료(self-medication)에 특히 적합하다.
본원에 설명된 측면들 및 구현예들은 단지 예시적인 목적이며 이에 대한 다양한 수정들 또는 변경들은 당업자에게 암시될 것이며 본 출원 및 첨부된 청구항들의 범위의 사상 및 범위내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 하기 실시예들을 참조하여 보다 완전하게 이해될 것이다. 그러나, 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되서는 안된다. 본원에 설명된 실시예들 및 구현예들은 단지 예시적인 목적이며 이에 대한 다양한 수정들 또는 변경들은 당업자들게 암시될 것이며 본 출원 및 첨부된 청구항들의 범위의 사상 및 범위내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
실시예들
실시예 1. 항-CD30 항체 약물-접합체 인비트로에서 유도성 T 조절 세포들의 증식을 손상시킨다.
건강한 공여자 PBMC (Astarte Biologics, Bothell Washington)로부터 분리된 CD4+ T 세포들을 사용하여 유도성 T 조절 세포들(iTregs)을 생성하였다. iTreg 분화는 37℃, 6-웰 조직 배양 플레이트들에서 1-2주에 걸쳐 수행되었다. 세포들은 IL-2 (50ng/ml), TGFβ (50ng/ml), 및 1:100 희석의 Lipid-Mixture 1 (Sigma-Aldrich)을 함유하는 X-VIVO 15 매질(Lonza)에서, CD3/CD28 MACS iBead 입자들(Miltenyi biotec)과 함께 1:32 bead/세포 비로 배양되었다. iTreg들은 Attune NXT 유세포 분석기(Life Technologies)에서 FACS 분석에 의해 FoxP3 및 CD30 발현에 대해 평가되었다. 분화 후, 개별 공여자 iTreg 집단들은 20-80% FoxP+ 및 40-70% CD30+ 사이의 범위였다.
iTreg 생존성에 대한 브렌툭시맙 베도틴 (BV) 및 항-CD30 항체 약물 접합체의 효과를 평가하기 위해, 세포들은 BV 또는 대조군 항체 약물-접합체(IgG-MMAE)의 존재 하에 인비트로에서 증식하도록 유도되었다. 간단히, iTreg들은 RPMI 10% FCS에서 CD3/CD28 비드들(8:1)과 함께 혼합되었고 96-웰 원형 바닥 플레이트에 대략 2.0 x 104 세포/웰로 분배되었다. 적정의 BV 또는 대조군 IgG-MMAE을 첨가하여 200 μl의 최종 부피에 대해 열거된 농도들의 웰들로 복제하고 플레이트들을 37℃에서 4-5일동안 배양하였다. 분석의 최종일에 세포들을 FACS 분석을 위해 Zombie Aqua Viability Dye 및 비경쟁 단일클론 αCD30-PE 항체(Biolegend)로 염색하였다. BV는 5개의 개별 공여자들로부터 총 생존 가능한 iTreg 수의 용량-의존적 감소를 유도하였다(도 1A). 분화된 iTreg들의 집단들이 이종 CD30 발현을 나타내고 BV가 선택적으로 CD30 발현 세포들을 표적화함으로서, CD30+ iTreg들의 수가 결정되었다. 배양물로부터 총 iTreg의 손실과 일치되게, BV는 CD30+ iTreg들의 강화된 감소를 보여주었다(도 1B).
실시예 2. 항-CD30 항체 약물-접합체로의 치료는 인비트로 CD8 + T 세포 증식을 억제하면서 iTreg 수를 감소시킨다.
인비트로에서 활성화된 CD8+ T 세포들에 T 조절 세포들의 첨가는 기능적으로 CD8+ T 세포 증식을 억제한다. 2개의 개별 공여자들로부터 상술된 것과 같이 생성된 iTreg들은 인비트로에서 자가 CD8+ T 세포들의 증식에 대한 억제 활성을 나타냈다. 도 2A 및 도 2B에 나타난 것과 같이, 각각의 공여자에 대한 iTreg/CD8+ T 세포 비의 증가는 T 세포 확장을 추가로 중단시켰으며, 이는 억제 기능을 확인시켜준다. 인비트로에서 iTreg 억제에 대한 BV의 효과를 평가하기 위해, 공동배양 억제 분석(co-culture suppression assay)을 수행하였다. iTreg 및 CD8+ T 세포들은 1:2의 비로 혼합되었으며 CD3/CD28 비드들과 결합되었다. 복제 웰들은 적정의 BV 또는 대조군 IgG-MMAE로 처리 되었다. 4일의 배양 후, 생존 iTreg들 및 CD8+ T 세포들은 유세포 분석기로 정량화 되었다. 도 2C 및 2D에 나타난 것과 같이, BV의 농도 증가는 선택적으로 iTreg를 감소시켜 두 개별 공여자들에 대한 CD8+ T 세포 누적의 증가를 초래하였다.
실시예 3. 항-CD30 항체 약물-접합체는 인비트로에서 CD8 + T 세포들이 아니라 자연적으로 발생하는 말초 혈액 Treg들을 감소시킨다.
말초 혈액 유래 백혈구제거 시스템(leukoreduction system, LRS) 챔버들로부터 강화된 CD25hi CD127lo T 조절 세포들 또는 CD8+ T세포들을 원형 바닥 96-웰 조직 배양 플레이트들에 CD3/CD28 비드들 + IL-2와 함께 플레이팅하고 4-5일 동안 적정의 BV 또는 대조군 IgG-MMAE로 처리하였다. 분석의 마지막 날에, 세포들을 상술된 것과 같이 염색하고(생존성 염료(viability dye) 및 αCD30-PE 항체) 유세포 분석기로 평가하였다. 각 공여자에 대해, 활성화된 말초 혈액 Treg들 및 CD8+ T 세포들의 >50%가 CD30을 발현하였으며, 이는 BV 표적화를 위한 풍부한 항원 발현을 입증한다. iTreg 배양들에서와 같이, BV는 4개의 개별 공여자들로부터의 생존 CD30+ Treg 수의 용량-의존적 감소를 유도하였다(도 3A). 대조적으로, 최대 10μg/ml의 BV는 CD30+ CD8+ T 세포들을 감소시키지 않았다(도 3B).
실시예 4. 항-CD30 항체 약물-접합체는 인간 T 조절 세포들을 감소시키고 xeno-GVHD 모델에서 CD8/Treg 비를 증가시킨다.
인비보에서 활성화된 인간 T 세포 하위유형들에 대한 BV의 활성을 평가하기 위해, 급성 이종이식-유도 이식편대숙주질환(xenograft-driven graft-versus-host disease, xeno-GVHD)의 모델이 사용되었다. 이 모델에서, 면역 결핍 NSG 마우스는 0일차(day 0)에 가볍게 조사(2Gy)된 후 1일차(day 1)에 5 x 106 건강한 공여자 PBMC의 입양전달(adoptive transfer)이 이어진다. 질병 과정은 마우스-반응성 인간 CD4+ 및 CD8+ T 세포들의 활성화 및 증식에 의해 유도되고, 질병 키네틱스(kinetics)는 인간 T 조절 세포들의 첨가에 의해 느려진다.
인비보에서 활성화된 CD8+ T 세포들 및 Treg들에 대한 BV의 효과를 평가하기 위해, Xeno-GVHD 마우스는 5일차에 PBS 또는 PBS에서의 BV(3mg/kg)의 단일 i. p. 주사를 받았다. 12일차에, 비장들이 수확되었으며 70μm 세포 스트레이너를 통해 수동으로 분리되었다. 원심분리 후, 개별 비장들은 3ml의 ACK 용해 완충액(Sigma)에서 3분 동안 재현탁되어 적혈구들이 제거되었다. 세포들을 RPMI + 10% FCS로 세척하여 RBC 용해 반응을 중지시켰다. 비장 세포들은 4ml의 배지에서 재현탁되었고 200μl의 상기 세포 현탁액은 염색 및 유세포 분석기(FACS)에 의한 분석에 사용되었다. 비장 세포 현탁액들을 Zombie Aqua Viability Dye (Biolegend)로 염색한 후, 염색 완충액 (PBS, 2% FCS, 1% NRS, 0.05% NaN3)에서 30분 동안 인간 CD3, CD8, CD4, FoxP3, CD25, CD45, 및 쥐 CD45.1을 표적화 하는 형광 표지된 항체들(1:50 희석, Biolegend)로 염색하였다. 세포들이 세척되었으며 Attune NXT 유세포 분석기를 사용하는 플레이트-기반 FACS용 염색 완충액 120μl에 재현탁 되었다. 모든 사건들은 80μl의 샘플로부터 수집되었으며, FACS 측정 세포 농도는 인간 면역 세포들의 수를 계산하는데 사용되었다. CD8+ T 세포들은 viability dyeneg, hCD45+, mCD45.1-, CD3+, CD8+ 세포들로 확인되었다. Treg들은 viability dyeneg, hCD45+, mCD45.1-, CD3+, CD4+, FoxP3+, CD25+ 세포들로 확인 되었다.
도 4A에 나타난 것과 같이, BV는 PBS 단독과 비교하여 상기 비장에서 인간 T 조절 세포들을 상당히 감소시켰다. 대조적으로, 비장 CD8+ T 세포들은 BV 처리에 영향을 받지 않고 수가 증가되는 추세를 보였다(도 4B). 종합해보면, BV 처리는 강화된 세포독성 T 세포 활성과 일치하여 인비보에서 CD8+ T 세포들/Treg 비를 증가시켰다(도 4C).
실시예 5. 항-CD30 항체 약물-접합체는 전형적 호지킨 림프종 환자들에서 CD30+ T 조절 세포들을 감소시켰다.
순환 면역 세포들에 대한 BV의 효과들은 이전에 완전히 밝혀지지 않았다. 재발했었거나 최전선 화학요법에 대해 불응성이었던 전형적 호지킨 림프종(cHL)을 갖는 62명의 성인 환자들을 BV로의 치료를 평가하기 위한 연구에 참가시켰다. 불응성 cHL에 대한 구조 방사선 요법을 포함한 이전의 구조 요법; BV 또는 PD-1, CTLA4 또는 CD137 경로들에 영향을 미치는 임의의 암면역 요법(immuno-oncology therapy); 및/또는 동종이계 또는 자가 줄기세포 이식(ASCT)를 이전에 받은 환자들은 제외되었다. BV는 1일차에 1.8mg/kg의 용량으로 상기 환자들에게 투여되었고, 상기 환자들은 8일차에 평가되었다. 유세포 분석기에 의한 말초 혈액의 면역표현형분석은 헤파린 처리된 전혈에 대한 Q2 용액(Q2 Solution)들에 의해 수행되었다. 혈장 뱅킹(plasma banking)으로부터 결과된 세포 펠릿들은 적응성 T 세포 수용체 β(T Cell Receptor β, TCRβ) 서열분석에 보내졌다. 말초 혈액 단핵 세포들은 CPT 튜브들로부터 분리되고, 동결된 후, 펩티드 자극 후 그들의 세포내 사이토카인 염색 프랫폼을 사용하는 Caprion에 의해 회분식으로 분석되었다.
BV 치료는 조절 T세포들을 포함하는 T 도움 세포 부분집합 집단들의 감소를 초래한 것으로 보인다(도 5). BV는 CD30-표적화 치료제이고 CD30은 B 및 T 세포들을 포함하는 면역세포들에서 일시적으로 발현하므로, 상기 환자들에서의 말초 혈액 세포들 상의 CD30 발현이 평가되었다. 조절 T 세포들은 검사된 임의의 다른 T 세포 부분집합들 보다 많은 CD30을 발현하였다(도 6). 이러한 CD30-발현 조절 T 세포들은 BV 치료 후 말초 혈액 에서 숫자상으로 현저히 감소 하였다(도 7). 또한, BV 치료는 다른 CD30+ T 도움 세포들의 감소와 비교할 때 CD30+ 조절 T 세포들의 감소를 더욱 현저하게 초래하였다.
실시예 6. CD30 발현은 PBMC의 CD25 CD25 hi CCR4 hi FOXP3 hi 이펙터 Treg에서 강화된다.
건강한 공여자들로부터의 동결보존된 PBMC들은 생존성 염료(viability dye), 항-CD3, CD4, CD8, CD45RA, FoxP3, CCR4, CD127 및 CD25 (1:50 희석, Biolegend)로 염색되었고 유세포 분석기로 평가되었다. 기억 및 나이브 T 세포 집단들은 CD45RA 발현에 의해 식별되었다. T 조절 세포들은 CD4, CD25 FoxP3 및/또는 CD127의 적절한 발현에 의해 확인되었다. 도 8A에 나타난 것과 같이, CD30은 CD4+ 및 CD8+ 기억 및 나이브 T 세포 부분집합들과 비교하여 T 조절 세포들에 의해 가장 빈번하게 발현된다. 또한, FoxP3-발현 Treg들을 CD25hi 및 CD25low/neg 집단들로 세분화 하는 것은 CD30의 발현이 이펙터 T 조절 부분집단(FoxP3hi CD25hi CCR4hi)과 밀접한 관련이 있음을 보여주었다(도 8B).
실시예 7. T 세포 부분집합 CD30 발현 및 약물 유출의 차이는 BV에 대한 민감성에 기초할 수 있다.
T 세포 부분집합들(CD4+, CD8+, CD4+ CD25+ CD127-)은 자기 선택(magnetic selection)에 의해 동결보존된 PBMC로부터 분류되고 7일 동안 인비트로에서 CD3/CD28 비드들(1:4)로 활성화되었다. 매일, CD30 발현을 유세포 분석기로 모니터링 하였다. 대표 공여자로부터의 값들을 CD30을 발현하는 세포들의 비율(도 9A) 및 평균 형광 강도(Mean Fluorescence Intensity, MFI)에 의한 발현의 상대적 크기(도 9B)로 나타냈다. 강화된 T 조절 세포들은 활성화 후 CD4+ 및 CD8+ T 세포들과 비교하여 증가된 CD30 발현 키네틱스 및 전체 CD30 수용체 수준을 보여주었다.
강화된 페이로드(payload) 전달로 번역된 T 조절 세포들에서의 CD30 발현의 증가 여부를 검사하기 위해, 내재화 분석(internalization assay)을 수행하였다. 인비트로 자극의 4일차에, 피크 수용체 발현에서, T 세포 부분집합들은 조건부 형광 항-CD30 mAb와 함께 6시간 동안 배양되었다. 배양 시간 경과에 따라, 세포들은 유세포 분석기로 꺼진-형광(quenched-fluorescent) 수용체-CD30 mAb 구조물의 활성화를 통한 세포내 페이로드 방출에 대해 분석되었다(도 9C). T 조절 세포들은 CD4+ 및 CD8+ T 세포들에 비해 가속화되고 증가된 형광 페이로드의 방출을 나타내었으며, 이는 4일차에 증가된 CD30 발현과 일치한다. 이들 데이터는 CD30 발현의 차이들이 T 조절 세포들(Tregs)로의 약물 전달을 향상시킬 수 있다는 결론을 뒷받침한다.
MMAE를 포함하는 많은 화학요법들에 대한 세포들의 민감도는 세포 고유 약물 유출 활성에 의해 영향을 받는다. T 세포 부분집합들을 로다민 123 유출 분석을 사용하여 상대 유출 펌프 활성에 대해 평가하였으며, 제조사의 프로토콜(Chemicon International, Multidrug Resistance Direct Dye Efflux Assay)에 따랐다. 강화된 T 세포 집단들을 로다민 123에 로딩하고 37℃ 수조에서 배양하였으며, 유세포 분석기로 5시간의 시간 경과에 걸쳐 형광의 손실을 측정하였다. T 조절 세포들은 T 세포 부분집합들 중에서 가장 느린 로다민-123 유출을 나타낸 반면, CD8+ T 세포들은 세포내 로다민-123의 빠른 제거를 나타내었다(도 9D).
전체적으로, 활성화된 T 조절 세포들은 약화된 약물 유출 용량과 함께 증가된 CD30 수용체 발현 및 페이로드 전달을 보여주었으며, 이는 세포독성 CD8+ T 세포들에 관한 BV에 대한 관찰된 민감도의 기계론적인 근거를 제공한다.
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Claims (62)

  1. 암을 갖는 대상에서 CD30+ T 조절(Treg) 세포들의 활성을 감소시키는 방법으로서,
    상기 방법은 상기 대상에게 항체-약물 접합체를 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴(monomethyl auristatin)에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 CD30+ Treg 세포들의 활성을 감소시키는 것은 CD30+ Treg 세포들의 수의 감소를 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 CD30+ Treg 세포들의 수는 하나 이상의 다른 유형들의 CD4+ T 세포들의 수에 비해 감소되는 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 하나 이상의 다른 유형들의 CD4+ T 세포들은 Th1 세포들, Th2 세포들 또는 Th17 세포들을 포함하는 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 하나 이상의 다른 유형들의 CD4+ T 세포들은 Th1 CD30+ 세포들, Th2 CD30+ 세포들 또는 Th17 CD30+ 세포들을 포함하는 방법.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 CD30+ Treg 세포들의 수는 상기 항체-약물 접합체의 투여 전 대상에서의 CD30+ Treg 세포들의 수에 비해 감소되는 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 CD30+ Treg 세포들의 활성을 감소시키는 것은 CD30+ Treg 세포들의 기능의 감소를 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 CD30+ Treg 세포들의 기능의 감소는 상기 항체-약물 접합체의 투여 전 대상에서의 CD30+ Treg 세포들의 기능에 비해 감소되는 것인 방법.
  9. 암을 갖는 대상에서 CD30+ T 조절(Treg) 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비를 증가시키는 방법으로서,
    상기 방법은 상기 대상에게 항체-약물 접합체를 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 방법.
  10. 암을 갖는 대상에서 면역 반응을 조절하는 방법으로서,
    상기 방법은 상기 대상에게 항체-약물 접합체를 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 항체-약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하고,
    상기 조절은 상기 대상에서 CD30+ T 조절(Treg) 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비를 증가시키는 것을 포함하는 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    상기 CD30+ Treg 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비는 상기 항체-약물 접합체의 투여 전 대상에서의 CD30+ Treg 세포들에 대한 CD8+ T 세포들의 비에 비해 증가되는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 CD30+ Treg 세포들은 CD30+ 유도성 T 조절(iTreg) 세포들 또는 CD30+ 말초 T 조절(pTreg) 세포들인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 모노메틸 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)인 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 모노메틸 아우리스타틴은 모노메틸 아우리스타틴 F (MMAF)인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD30 항체는 항-CD30 항체 AC10인 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 항-CD30 항체는 cAC10인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고,
    상기 중쇄 가변 영역은
    (i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
    (ii) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
    (iii) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고,
    상기 경쇄 가변 영역은
    (i) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
    (ii) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
    (iii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 방법.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체-약물 접합체의 항-CD30 항체는, 서열번호 7의 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체-약물 접합체는 상기 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분과 상기 모노메틸 아우리스타틴 사이에 링커(linker)를 더 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 링커는 절단성 펩타이드 링커인 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 절단성 펩타이드 링커는 -MC-vc-PAB-의 식을 갖는 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체-약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin)인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상은 이전에 암 치료를 받았던 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 대상은 1차 치료(first-line treatment) 후 치료에 반응하지 않았거나 재발한 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상은 이전에 암 치료를 받지 않았던 대상인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암은 림프종인 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 림프종은 T세포 림프종인 방법.
  29. 제27항에 있어서,
    상기 림프종은 B세포 림프종인 방법.
  30. 제27항에 있어서,
    상기 림프종은 비호지킨(non-Hodgkin) 림프종인 방법.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 비호지킨 림프종은 성숙 T세포 림프종(mature T-cell lymphoma)인 방법.
  32. 제30항에 있어서,
    상기 비호지킨 림프종은 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), 말초 T세포 림프종(peripheral T-cell lymphoma, PTCL), 역형성 큰세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma, ALCL) 또는 피부 T세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma, CTCL)인 방법.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 비호지킨 림프종은 피부 T세포 림프종(CTCL)인 방법.
  34. 제32항에 있어서,
    상기 비호지킨 림프종은 역형성 큰세포 림프종(ALCL)인 방법.
  35. 제27항에 있어서,
    상기 림프종은 호지킨(Hodgkin) 림프종인 방법.
  36. 제35항에 있어서,
    상기 대상은 이전에 호지킨 림프종에 대한 치료를 받았고,
    상기 대상은 1차 치료 후 치료에 반응하지 않았거나 재발한 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 대상은 자가 줄기세포 이식 후 재발한 것인 방법.
  38. 제36항에 있어서,
    상기 대상은 1차 치료 후 재발하였고,
    상기 대상은 자가 줄기세포 이식에 부적합한 것인 방법.
  39. 제35항에 있어서,
    상기 대상은 이전에 호지킨 림프종에 대해 치료받지 않았던 것인 방법.
  40. 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 호지킨 림프종은 전형적 호지킨 림프종(classical Hodgkin lymphoma, cHL)인 방법.
  41. 제40항에 있어서,
    상기 전형적 호지킨 림프종(cHL)은 진행성 cHL인 방법.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서,
    상기 대상은 이전에 cHL에 대해 치료를 받았던 것인 방법.
  43. 제40항 또는 제41항에 있어서,
    상기 대상은 이전에 cHL에 대해 치료를 받지 않았던 것인 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은, 면역 반응을 조절할 수 있는 하나 이상의 추가 치료제들을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  45. 제44항에 있어서,
    상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 아닌 방법.
  46. 제44항에 있어서,
    상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이의 항원-결합 단편인 방법.
  47. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 하나 이상의 추가 치료제들을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  48. 제47항에 있어서,
    상기 하나 이상의 추가 치료제들은 독소루비신(doxorubicin), 빈블라스틴(vinblastine) 및 다카바진(dacarbazine) (AVD)으로 본질적으로 구성되는(consisting essentially of) 화학치료 요법인 방법.
  49. 제47항에 있어서,
    상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide), 독소루비신(Doxorubicin) 및 프리드니손(Prednisone) (CHP)으로 본질적으로 구성되는(consisting essentially of) 화학치료 요법인 방법.
  50. 제47항에 있어서,
    상기 하나 이상의 추가 치료제들은 알킬화제(alkylating agent), 안트라사이클린(anthracycline), 항생제(antibiotic), 항엽산제(antifolate), 항대사제(antimetabolite), 항튜불린제(antitubulin agent), 아우리스타틴(auristatin), 화학치료 증감제(chemotherapy sensitizer), DNA 마이너 그루브 결합제(DNA minor groove binder), DNA 복제 억제제(DNA replication inhibitor), 듀오카마이신(duocarmycin), 에포토시드(etoposide), 플루오르화 피리미딘(fluorinated pyrimidine), 렉시트롭신(lexitropsin), 니트로소우레아(nitrosourea), 플라티놀(platinol), 퓨린 항대사제(purine antimetabolite), 퓨로마이신(puromycin), 방사선 증감제(radiation sensitizer), 스테로이드(steroid), 탁산(taxane), 토포이소머라제 억제제(topoisomerase inhibitor) 및/또는 빈카 알카로이드(vinca alkaloid)인 방법.
  51. 제47항에 있어서,
    상기 하나 이상의 추가 치료제들은, 아드리아마이신(adriamycin), 안드로겐(androgen), 안트라마이신(anthramycin, AMC), 아스파라기나제(asparaginase), 5-아자시티딘(5-azacytidine), 아자티오프린(azathioprine), 블레오마이신(bleomycin), 부설판(busulfan), 부티오닌 설폭시민(buthionine sulfoximine), 캠프토테신(camptothecin), 카보플라틴(carboplatin), 카무스틴(carmustine, BSNU), CC-1065, 클로람부실(chlorambucil), 시스플라틴(cisplatin), 콜히친(colchicine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 시티딘 아라비노사이드(cytidine arabinoside), 사이토칼리신 B(cytochalasin B), 다카바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin)(이전의 악티노마이신(actinomycin)), 다우노루비신(daunorubicin), 데카바진(decarbazine), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 에스트로겐(estrogen), 5-플루오로데옥시우리딘(5-fluordeoxyuridine), 5-플루오로유라실(5-fluorouracil), 그라미시딘 D(gramicidin D), 하이드록시다우노루비신(hydroxydaunorubicin), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 이다루비신(idarubicin), 이포스파마이드(ifosfamide), 이리노테칸(irinotecan), 로무스틴(lomustine, CCNU), 메클로레타민(mechlorethamine), 멜팔란(melphalan), 6-머캅토퓨린(6-mercaptopurine), 메토르렉세이트(methotrexate), 미트라마이신(mithramycin), 미토마이신 C(mitomycin C), 미토산트론(mitoxantrone), 나이트로이미다졸(nitroimidazole), 파클리탁셀(paclitaxel), 플리카마이신(plicamycin), 프리니드손(prednisone), 프리니드솔론(prednisolone), 프로카비진(procarbizine), 스트렙토조토신(streptozotocin), 테노포시드(tenoposide), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 티오테파(thioTEPA), 토포테칸(topotecan), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine), VP-16 및 VM-26으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법
  52. 제47항에 있어서,
    상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 cHL을 갖고,
    상기 하나 이상의 추가 치료제들은 아드리아마이신(adriamycin), 다카라바진(dacarbazine) 및 빈블라스틴(vinblastine)인 방법.
  53. 제52항에 있어서,
    상기 cHL은 진행성 cHL인 방법.
  54. 제47항에 있어서,
    상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 성숙 T세포 림프종을 갖고,
    상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 하이드록시다우노루비신(hydroxydaunorubicin) 및 프리니드손(prednisone)인 방법.
  55. 제47항에 있어서,
    상기 대상은 이전에 치료되지 않았던 성숙 T세포 림프종을 갖고,
    상기 하나 이상의 추가 치료제들은 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 하이드록시다우노루비신(hydroxydaunorubicin) 및 프리니드솔론(prednisolone)인 방법.
  56. 제47항에 있어서,
    상기 하나 이상의 추가 치료제들은 항체 또는 이들의 항원-결합 단편인 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 대상을 방사선으로 치료하는 단계를 더 포함하는 방법.
  58. 제34항에 있어서,
    상기 역형성 큰세포 림프종(ALCL)은 전신 역형성 큰세포 림프종(systemic anaplastic large cell lymphoma, sALCL)인 방법.
  59. 제33항에 있어서,
    상기 피부 T세포 림프종(CTCL)은 균상식육종(mycosis fungoides, MF)인 방법.
  60. 제59항에 있어서,
    상기 균상식육종(MF)는 CD30-양성 균상식육종(MF)인 방법.
  61. 제33항에 있어서,
    상기 피부 T세포 림프종(CTCL)은 원발성 피부 역형성 큰세포 림프종(primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma, pcALCL)인 방법.
  62. 제61항에 있어서,
    상기 대상은 이전에 전신요법을 받았던 것인 방법.
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