TW201934142A - 使用抗體－藥物共軛物調節免疫反應 - Google Patents

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Abstract

本發明提供調節個體的免疫反應之方法及組成物，諸如降低CD30+T調節性細胞的活性及增加CD8+T細胞對CD30+T調節性細胞之比，係透過投予抗體藥物共軛物其結合至CD30。本發明亦提供用於調節免疫反應之製品或套組，其包含會結合至CD30之該抗體藥物-共軛物。

Description

使用抗體－藥物共軛物調節免疫反應
本發明關於抗CD30抗體-藥物共軛物及使用其調節免疫反應以治療個體的癌症之方法。
CD30為120千道耳頓膜醣蛋白(Froese et al., 1987, J. Immunol. 139：2081-87)及TNF-受體超家族(TNF-receptor superfamily)之成員，已顯示其為何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)及退行性大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma)(ALCL)(非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)(NHL)之亞群)的惡性細胞標記(Dürkop et al., 1992, Cell 88：421-427)。已發現CD30在所有的何杰金氏淋巴瘤及大部分的ALCL之細胞表面上高度表現(Josimovic-Alasevic et al., 1989, Eur. J. Immunol. 19：157-162)。
CD30起初以單株抗體Ki-1鑑定(Schwab et al., 1982, Nature 299：65-67)。發展此單株抗體對抗何杰金(Hodgkin)及李特-斯頓柏格(Reed-Sternberg)(H-RS)細胞(何杰金氏淋巴瘤之惡性細胞)。其後記載了能夠結合福馬林抗性表位(formalin resistant epitope)(不同於以Ki-1識別者)之第二單株抗體(Schwarting et al., 1989 Blood 74：1678-1689)。1986年的第三次白血球分型研討會(Third Leucocyte Typing Workshop)之四種另外的抗體的鑑定使產生CD30叢集(CD30 cluster)(McMichael, A., ed., 1987, Leukocyte Typing III (Oxford：Oxford University Press))。已在臨床前模式及臨床研究二者探究對CD30抗原具有特異性的單株抗體作為將細胞增殖抑制藥物(cytostatic drug)、植物性毒素(plant toxin)及放射性同位素遞送至表現CD30之癌細胞的運載體(Engert et al., 1990, Cancer Research 50：84-88；Barth et al., 2000, Blood 95：3909-3914)。在患有何杰金氏淋巴瘤的患者中，靶向CD30抗原可能利用低劑量的抗CD30抗體BerH2而達成(Falini et al., 1992, British Journal of Haematology 82：38-45)。可是，儘管在活體內(in vivo)成功靶向惡性腫瘤細胞，但是沒有患者經歷腫瘤消退(tumor regression)。在後續的臨床試驗中，毒素皂草素(saporin)與BerH2抗體經化學共軛，且所有四位患者皆顯示快速及顯著縮減腫瘤塊(Falini et al., 1992, Lancet 339：1195-1196)。然而，使用毒素dgA與Ki-1抗體共軛之抗體藥物-共軛物(ADC)的試管內(in vitro)研究顯示在第1期臨床試驗中投予患有抗藥性HL(resistant HL)之患者時僅有中等效力(Schnell et al., 2002, Clinical Cancer Research, 8(6)：1779-1786)。
T調節性細胞(T regulatory cell)(Treg)為T細胞免疫反應、限制慢性發炎及保護正常組織免於自體免疫之必需調節劑。T調節性細胞亦涉及在腫瘤微環境中維持免疫抑制條件、廢除細胞毒性抗腫瘤免疫監視(cytotoxic anti-tumor immunosurveillance)。臨床腫瘤樣品的分析顯示在若干癌類型中腫瘤內Treg密度的增加係與差的臨床結果(poor clinical outcome)相關聯(Fridman, 2012, Nature Reviews Cancer；Charoentong,2017, Cell Reports 18：248-262)。據最近的轉錄組分析(transcriptomic analyses)，與由鄰近的正常組織單離及在血液中循環之Treg相比，由乳癌、肺癌及大腸直腸癌組織單離之腫瘤內Treg顯示TNFSFR8 (CD30)在轉錄子(transcript)間有差異地上調(upregulate)( Plitas, 2016, Immunity, 45：1122-1134；De Simone, 2016, Immunity, 45：1135-1147)。在Treg中增強的CD30轉錄子表現之功能意義尚不明確。考慮到Treg在促進正常組織免疫平衡之保護角色，對優先靶向腫瘤內Treg、而不影響在非疾病組織中者之癌症療法的研發有極大關注。因此，對可選擇性控制涉入癌症致病機轉的免疫細胞的活性(諸如T調節性細胞的活性)之療法有所需求。
本文所引用的所有參考文獻，包括專利申請案、專利公開文件及科學文獻，係整體以引用方式併入本文，如同具體且單獨地指出個別參考文獻係以引用方式併入。
在一態樣中，本發明提供降低患有癌症之個體的CD30+ T調節性(Treg)細胞的活性之方法，其包含對個體投予抗體-藥物共軛物(antibody-drug conjugate)，其中，抗體-藥物共軛物包含與單甲基澳瑞他汀(monomethyl auristatin)共軛之抗CD30抗體(anti-CD30 antibody)或其抗原結合部分(antigen-binding portion)。
在一些實施態樣中，降低CD30+ Treg細胞的活性包含減少CD30+ Treg細胞的數目。在一些實施態樣中，CD30+ Treg細胞的數目係相對於一或更多其他類型之CD4+ T細胞的數目而減少。在一些實施態樣中，一或更多其他類型之CD4+ T細胞包含Th1細胞、Th2細胞或Th17細胞。在一些實施態樣中，一或更多其他類型之CD4+ T細胞包含Th1 CD30+ 細胞、Th2 CD30+ 細胞或Th17 CD30+ 細胞。在一些實施態樣中，CD30+ Treg細胞的數目係相對於投予抗體-藥物共軛物前之個體的CD30+ Treg細胞的數目而減少。
在一些實施態樣中，降低CD30+ Treg細胞的活性包含降低CD30+ Treg細胞的功能。在一些實施態樣中，降低CD30+ Treg細胞的功能係相對於投予抗體-藥物共軛物前之個體中的CD30+ Treg細胞的功能。
在一些實施態樣中，CD30+ Treg細胞為CD30+ 誘導T調節性(CD30+ inducible T regulatory)(iTreg)細胞或CD30+ 周邊T調節性(CD30+ peripheral T regulatory)(pTreg)細胞。
在一些實施態樣中，單甲基澳瑞他汀為單甲基澳瑞他汀E(monomethyl auristatin E)(MMAE)。在一些實施態樣中，單甲基澳瑞他汀為單甲基澳瑞他汀F(monomethyl auristatin F)(MMAF)。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體為單株抗CD30抗體(monoclonal anti-CD30 antibody)AC10。在一些實施態樣中，抗CD30抗體為cAC10。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛物為貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體包含重鏈可變區(heavy chain variable region)及輕鏈可變區(light chain variable region)，其中，重鏈可變區包含：
(i) CDR-H1，其包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列；
(ii) CDR-H2，其包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列；及
(iii) CDR-H3，其包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列；且其中，輕鏈可變區包含：
(i) CDR-L1，其包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列；
(ii) CDR-L2，其包含SEQ ID NO：5之胺基酸序列；及
(iii) CDR-L3，其包含SEQ ID NO：6之胺基酸序列。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體包含重鏈可變區(其包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列)及輕鏈可變區(其包含SEQ ID NO：8之胺基酸序列)。
在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛物包含在抗CD30抗體或其抗原結合部分與單甲基澳瑞他汀之間的連結子(linker)。在一些實施態樣中，連結子係選自由可切割的連結子(cleavable linker)及不可切割的連結子(non-cleavable linker)所組成之群組。在一些實施態樣中，連結子為可切割的肽連結子(cleavable peptide linker)。在一些實施態樣中，連結子為蛋白酶可切割的連結子(protease-cleavable linker)。在一些實施態樣中，蛋白酶可切割的連結子包含氫硫基反應性間隔子(thiolreactive spacer)及雙肽(dipeptide)。在一些實施態樣中，蛋白酶可切割的連結子包含氫硫基反應性順丁烯二醯亞胺基己醯基間隔子(maleimidocaproyl spacer)、纈胺酸-瓜胺酸雙肽(valine-citrulline dipeptide)、及對-胺基苯甲氧基羰基間隔子(p-amino-benzyloxycarbonyl spacer)。在一些實施態樣中，可切割的肽連結子具有式：-MC-vc-PAB-。在一些實施態樣中，連結子為具有下式之不可切割的連結子：-MC-。
在一些實施態樣中，個體已於先前治療過癌症。在一些實施態樣中，個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過癌症。
在一些實施態樣中，癌症為淋巴瘤。在一些實施態樣中，淋巴瘤為T細胞淋巴瘤(T-cell lymphoma)。在一些實施態樣中，淋巴瘤為B細胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)。
在一些實施態樣中，淋巴瘤為非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過非何杰金氏淋巴瘤，且個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為成熟性T細胞淋巴瘤(mature T-cell lymphoma)。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma) (DLBCL)、周邊T細胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma) (PTCL)、退行性大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma)(ALCL)或皮膚T細胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma)(CTCL)。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。在一些實施態樣中，皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為蕈狀肉芽腫(mycosis fungoides)(MF)。在一些實施態樣中，蕈狀肉芽腫為CD30-陽性(CD30-positive)蕈狀肉芽腫(MF)。在一些實施態樣中，皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為原發性皮膚退行性大細胞淋巴瘤(primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma) (pcALCL)。在一些實施態樣中，個體已先接受過全身性治療(systemic therapy)。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)。在一些實施態樣中，退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)為全身性退行性大細胞淋巴瘤(systemic anaplastic large cell lymphoma)(sALCL)。
在一些實施態樣中，淋巴瘤為何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過何杰金氏淋巴瘤，且個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體係在自體幹細胞移植(autologous stem cell transplant)後復發。在一些實施態樣中，個體係在第一線治療後復發，且個體不符合自體幹細胞移植的資格。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，何杰金氏淋巴瘤為典型何杰金氏淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma)(cHL)。在一些實施態樣中，典型何杰金氏淋巴瘤(cHL)為進行性cHL(advanced cHL)。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過cHL。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過cHL。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含投予一或更多能夠調節免疫反應之另外的治療劑。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑不為抗體或其抗原結合片段(antigen-binding fragment)。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為抗體或其抗原結合片段。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含投予一或更多另外的治療劑。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為基本上由多柔比星(doxorubicin)、長春鹼(vinblastine)和達卡巴(dacarbazine)(AVD)所組成之化療方案。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為基本上由環磷醯胺(Cyclophosphamide)、多柔比星和普賴鬆(Prednisone)(CHP)所組成之化療方案。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為烷化劑(alkylating agent)、蒽環素(anthracycline)、抗生素、抗葉酸劑(antifolate)、抗代謝物(antimetabolite)、抗微管蛋白劑(antitubulin agent)、澳瑞他汀(auristatin)、化療增敏劑(chemotherapy sensitizer)、DNA小溝結合劑(DNA minor groove binder)、DNA複製抑制劑(DNA replication inhibitor)、倍癌黴素(duocarmycin)、依妥普賽(etoposide)、氟化嘧啶(fluorinated pyrimidine)、萊克西托素(lexitropsin)、亞硝基尿素(nitrosourea)、鉑帝爾(platinol)、嘌呤抗代謝物(purine antimetabolite)、嘌呤黴素(puromycin)、放射增敏劑(radiation sensitizer)、類固醇、紫杉烷(taxane)、拓樸異構酶抑制劑(topoisomerase inhibitor)及/或長春花生物鹼(vinca alkaloid)。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑係選自由下列者所組成之群組：艾黴素(adriamycin)、雄性素、安曲黴素(anthramycin)(AMC)、天門冬醯胺酶(asparaginase)、5-氮雜胞苷(5-azacytidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、博萊黴素(bleomycin)、補束剋(busulfan)、丁胱亞磺醯亞胺(buthionine sulfoximine)、喜樹鹼(camptothecin)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)(BSNU)、CC-1065、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、秋水仙鹼(colchicine)、環磷醯胺、賽達拉敏(cytarabine)、胞苷阿拉伯醣苷(cytidine arabinoside)、細胞遲緩素B (cytochalasin B)、達卡巴、達克黴素(dactinomycin)(以前為放線菌素(actinomycin))、道諾黴素(daunorubicin)、達卡巴仁(decarbazine)、多西紫杉醇(docetaxel)、多柔比星、雌性素、5-氟去氧尿苷(5-fluordeoxyuridine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、短桿菌素D (gramicidin D)、羥基道諾黴素(hydroxydaunorubicin)、羥基尿素(hydroxyurea)、伊達比星(idarubicin)、依弗醯胺(ifosfamide)、伊立替康(irinotecan)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、甲氮芥(mechlorethamine)、黴法蘭(melphalan)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、胺甲喋呤(methotrexate)、光輝黴素(mithramycin)、絲裂黴素C (mitomycin C)、米托蒽醌(mitoxantrone)、硝基咪唑(nitroimidazole)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、普卡黴素(plicamycin)、普賴鬆、普賴鬆穠(prednisolone)、丙卡巴肼(procarbizine)、鏈佐黴素(streptozotocin)、替尼泊苷(tenoposide)、6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine)、噻替哌(thioTEPA)、妥普替康(topotecan)、長春鹼、長春新鹼(vincristine)、長春瑞賓(vinorelbine)、VP-16和VM-26。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為抗體或其抗原結合片段。
在一些實施態樣中，個體患有cHL，其未於先前治療過，且一或更多另外的治療劑為艾黴素、達卡巴和長春鹼(AVD)。在一些實施態樣中，cHL為進行性cHL。
在一些實施態樣中，個體患有成熟性T細胞淋巴瘤，其未於先前治療過，且一或更多另外的治療劑為環磷醯胺、羥基道諾黴素和普賴鬆(CHP)。在一些實施態樣中，個體患有皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)且於先前治療過。
在一些實施態樣中，個體患有成熟性T細胞淋巴瘤，其未於先前治療過，且一或更多另外的治療劑為環磷醯胺、羥基道諾黴素和普賴鬆穠。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含以照射(irradiation)治療個體。
在另一態樣中，本發明提供增加患有癌症之個體中的CD8+ T細胞對CD30+ T調節性(Treg)細胞之比之方法，其包含對個體投予抗體-藥物共軛物，其中，抗體-藥物共軛物包含與單甲基澳瑞他汀共軛之抗CD30抗體或其抗原結合部分。在一些實施態樣中，CD8+ T細胞對CD30+ Treg細胞之比係相對於投予抗體-藥物共軛物前之個體中的CD8+ T細胞對CD30+ Treg細胞之比而增加。
在一些實施態樣中，CD30+ Treg細胞為CD30+ 誘導T調節性(CD30+ inducible T regulatory)(iTreg)細胞或CD30+ 周邊T調節性(CD30+ peripheral T regulatory)(pTreg)細胞。
在一些實施態樣中，單甲基澳瑞他汀為單甲基澳瑞他汀E(monomethyl auristatin E)(MMAE)。在一些實施態樣中，單甲基澳瑞他汀為單甲基澳瑞他汀F(monomethyl auristatin F)(MMAF)。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體為單株抗CD30抗體(monoclonal anti-CD30 antibody)AC10。在一些實施態樣中，抗CD30抗體為cAC10。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛物為貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中，重鏈可變區包含：
(i) CDR-H1，其包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列；
(ii) CDR-H2，其包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列；及
(iii) CDR-H3，其包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列；且其中，輕鏈可變區包含：
(i) CDR-L1，其包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列；
(ii) CDR-L2，其包含SEQ ID NO：5之胺基酸序列；及
(iii) CDR-L3，其包含SEQ ID NO：6之胺基酸序列。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體包含重鏈可變區(其包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列)及輕鏈可變區(其包含SEQ ID NO：8之胺基酸序列)。
在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛物包含在抗CD30抗體或其抗原結合部分與單甲基澳瑞他汀之間的連結子(linker)。在一些實施態樣中，連結子係選自由可切割的連結子及不可切割的連結子所組成之群組。在一些實施態樣中，連結子為可切割的肽連結子。在一些實施態樣中，連結子為蛋白酶可切割的連結子。在一些實施態樣中，蛋白酶可切割的連結子包含氫硫基反應性間隔子(thiolreactive spacer)及雙肽。在一些實施態樣中，蛋白酶可切割的連結子包含氫硫基反應性順丁烯二醯亞胺基己醯基間隔子(maleimidocaproyl spacer)、纈胺酸-瓜胺酸雙肽(valine-citrulline dipeptide)、及對-胺基苯甲氧基羰基間隔子(p-amino-benzyloxycarbonyl spacer)。在一些實施態樣中，可切割的肽連結子具有式：-MC-vc-PAB-。在一些實施態樣中，連結子為具有下式之不可切割的連結子：-MC-。
在一些實施態樣中，個體已於先前治療過癌症。在一些實施態樣中，個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過癌症。
在一些實施態樣中，癌症為淋巴瘤。在一些實施態樣中，淋巴瘤為T細胞淋巴瘤。在一些實施態樣中，淋巴瘤為B細胞淋巴瘤。
在一些實施態樣中，淋巴瘤為非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過非何杰金氏淋巴瘤，且個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為成熟性T細胞淋巴瘤。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)或皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。在一些實施態樣中，皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為蕈狀肉芽腫(MF)。在一些實施態樣中，蕈狀肉芽腫為CD30-陽性蕈狀肉芽腫(MF)。在一些實施態樣中，皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為原發性皮膚退行性大細胞淋巴瘤(pcALCL)。在一些實施態樣中，個體已先接受過全身性治療。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)。在一些實施態樣中，退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)為全身性退行性大細胞淋巴瘤(sALCL)。
在一些實施態樣中，淋巴瘤為何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過何杰金氏淋巴瘤，且個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體係在自體幹細胞移植後復發。在一些實施態樣中，個體係在第一線治療後復發，且個體不符合自體幹細胞移植的資格。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，何杰金氏淋巴瘤為典型何杰金氏淋巴瘤(cHL)。在一些實施態樣中，典型何杰金氏淋巴瘤(cHL)為進行性cHL。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過cHL。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過cHL。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含投予一或更多能夠調節免疫反應之另外的治療劑。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑不為抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為抗體或其抗原結合片段。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含投予一或更多另外的治療劑。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為基本上由多柔比星、長春鹼和達卡巴(AVD)所組成之化療方案。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為基本上由環磷醯胺、多柔比星和普賴鬆(CHP)所組成之化療方案。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為烷化劑、蒽環素、抗生素、抗葉酸劑、抗代謝物、抗微管蛋白劑、澳瑞他汀、化療增敏劑、DNA小溝結合劑、DNA複製抑制劑、倍癌黴素、依妥普賽、氟化嘧啶、萊克西托素、亞硝基尿素、鉑帝爾、嘌呤抗代謝物、嘌呤黴素、放射增敏劑、類固醇、紫杉烷、拓樸異構酶抑制劑及/或長春花生物鹼。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑係選自由下列者所組成之群組：艾黴素、雄性素、安曲黴素(AMC)、天門冬醯胺酶、5-氮雜胞苷、硫唑嘌呤、博萊黴素、補束剋、丁胱亞磺醯亞胺、喜樹鹼、卡鉑、卡莫司汀(BSNU)、CC-1065、氯芥苯丁酸、順鉑、秋水仙鹼、環磷醯胺、賽達拉敏、胞苷阿拉伯醣苷、細胞遲緩素B、達卡巴、達克黴素(以前為放線菌素)、道諾黴素、達卡巴仁、多西紫杉醇、多柔比星、雌性素、5-氟去氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短桿菌素D、羥基道諾黴素、羥基尿素、伊達比星、依弗醯胺、伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、甲氮芥、黴法蘭、6-巰基嘌呤、胺甲喋呤、光輝黴素、絲裂黴素C、米托蒽醌、硝基咪唑、太平洋紫杉醇、普卡黴素、普賴鬆、普賴鬆穠、丙卡巴肼、鏈佐黴素、替尼泊苷、6-硫鳥嘌呤、噻替哌、妥普替康、長春鹼、長春新鹼、長春瑞賓、VP-16和VM-26。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為抗體或其抗原結合片段。
在一些實施態樣中，個體患有cHL，其未於先前治療過，且一或更多另外的治療劑為艾黴素、達卡巴和長春鹼。在一些實施態樣中，cHL為進行性cHL。
在一些實施態樣中，個體患有成熟性T細胞淋巴瘤，其未於先前治療過，且一或更多另外的治療劑為環磷醯胺、羥基道諾黴素和普賴鬆。
在一些實施態樣中，個體患有成熟性T細胞淋巴瘤，其未於先前治療過，且一或更多另外的治療劑為環磷醯胺、羥基道諾黴素和普賴鬆穠。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含以照射(irradiation)治療個體。
在另一態樣中，本發明提供用於調節患有癌症之個體的免疫反應之方法，其包含對個體投予抗體-藥物共軛物，其中，抗體-藥物共軛物包含與單甲基澳瑞他汀共軛之抗CD30抗體或其抗原結合部分，其中，調節(modulation)包含增加個體中的CD8+ T細胞對CD30+ T調節性(Treg)細胞之比。在一些實施態樣中，CD8+ T細胞對CD30+ Treg細胞之比係相對於投予抗體-藥物共軛物前之個體中的CD8+ T細胞對CD30+ Treg細胞之比而增加。
在一些實施態樣中，CD30+ Treg細胞為CD30+ 誘導T調節性(iTreg)細胞或CD30+ 周邊T調節性(pTreg)細胞。
在一些實施態樣中，單甲基澳瑞他汀為單甲基澳瑞他汀E (MMAE)。在一些實施態樣中，單甲基澳瑞他汀為單甲基澳瑞他汀F (MMAF)。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體為單株抗CD30抗體AC10。在一些實施態樣中，抗CD30抗體為cAC10。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛物為貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中，重鏈可變區包含：
(i) CDR-H1，其包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列；
(ii) CDR-H2，其包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列；及
(iii) CDR-H3，其包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列；且其中，輕鏈可變區包含：
(i) CDR-L1，其包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列；
(ii) CDR-L2，其包含SEQ ID NO：5之胺基酸序列；及
(iii) CDR-L3，其包含SEQ ID NO：6之胺基酸序列。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體包含重鏈可變區(其包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列)及輕鏈可變區(其包含SEQ ID NO：8之胺基酸序列)。
在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛物包含在抗CD30抗體或其抗原結合部分與單甲基澳瑞他汀之間的連結子。在一些實施態樣中，連結子係選自由可切割的連結子及不可切割的連結子所組成之群組。在一些實施態樣中，連結子為可切割的肽連結子。在一些實施態樣中，連結子為蛋白酶可切割的連結子。在一些實施態樣中，蛋白酶可切割的連結子包含氫硫基反應性間隔子及雙肽。在一些實施態樣中，蛋白酶可切割的連結子包含氫硫基反應性順丁烯二醯亞胺基己醯基間隔子、纈胺酸-瓜胺酸雙肽、及對-胺基苯甲氧基羰基間隔子。在一些實施態樣中，可切割的肽連結子具有式：-MC-vc-PAB-。在一些實施態樣中，連結子為具有下式之不可切割的連結子：
-MC-。
在一些實施態樣中，個體已於先前治療過癌症。在一些實施態樣中，個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過癌症。
在一些實施態樣中，癌症為淋巴瘤。在一些實施態樣中，淋巴瘤為T細胞淋巴瘤。在一些實施態樣中，淋巴瘤為B細胞淋巴瘤。
在一些實施態樣中，淋巴瘤為非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過非何杰金氏淋巴瘤，且個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為成熟性T細胞淋巴瘤。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)或皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。在一些實施態樣中，皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為蕈狀肉芽腫(MF)。在一些實施態樣中，蕈狀肉芽腫為CD30-陽性蕈狀肉芽腫(MF)。在一些實施態樣中，皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為原發性皮膚退行性大細胞淋巴瘤(pcALCL)。在一些實施態樣中，個體已先接受過全身性治療。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)。在一些實施態樣中，退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)為全身性退行性大細胞淋巴瘤(sALCL)。
在一些實施態樣中，淋巴瘤為何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過何杰金氏淋巴瘤，且個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體係在自體幹細胞移植後復發。在一些實施態樣中，個體係在第一線治療後復發，且個體不符合自體幹細胞移植的資格。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，何杰金氏淋巴瘤為典型何杰金氏淋巴瘤(cHL)。在一些實施態樣中，典型何杰金氏淋巴瘤(cHL)為進行性cHL。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過cHL。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過cHL。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含投予一或更多能夠調節免疫反應之另外的治療劑。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑不為抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為抗體或其抗原結合片段。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含投予一或更多另外的治療劑。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為基本上由多柔比星、長春鹼和達卡巴(AVD)所組成之化療方案。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為基本上由環磷醯胺、多柔比星和普賴鬆(CHP)所組成之化療方案。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為烷化劑、蒽環素、抗生素、抗葉酸劑、抗代謝物、抗微管蛋白劑、澳瑞他汀、化療增敏劑、DNA小溝結合劑、DNA複製抑制劑、倍癌黴素、依妥普賽、氟化嘧啶、萊克西托素、亞硝基尿素、鉑帝爾、嘌呤抗代謝物、嘌呤黴素、放射增敏劑、類固醇、紫杉烷、拓樸異構酶抑制劑及/或長春花生物鹼。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑係選自由下列者所組成之群組：艾黴素、雄性素、安曲黴素(AMC)、天門冬醯胺酶、5-氮雜胞苷、硫唑嘌呤、博萊黴素、補束剋、丁胱亞磺醯亞胺、喜樹鹼、卡鉑、卡莫司汀(BSNU)、CC-1065、氯芥苯丁酸、順鉑、秋水仙鹼、環磷醯胺、賽達拉敏、胞苷阿拉伯醣苷、細胞遲緩素B、達卡巴、達克黴素(以前為放線菌素)、道諾黴素、達卡巴仁、多西紫杉醇、多柔比星、雌性素、5-氟去氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短桿菌素D、羥基道諾黴素、羥基尿素、伊達比星、依弗醯胺、伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、甲氮芥、黴法蘭、6-巰基嘌呤、胺甲喋呤、光輝黴素、絲裂黴素C、米托蒽醌、硝基咪唑、太平洋紫杉醇、普卡黴素、普賴鬆、普賴鬆穠、丙卡巴肼、鏈佐黴素、替尼泊苷、6-硫鳥嘌呤、噻替哌、妥普替康、長春鹼、長春新鹼、長春瑞賓、VP-16和VM-26。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為抗體或其抗原結合片段。
在一些實施態樣中，個體患有cHL，其未於先前治療過，且一或更多另外的治療劑為艾黴素、達卡巴和長春鹼。在一些實施態樣中，cHL為進行性cHL。
在一些實施態樣中，個體患有成熟性T細胞淋巴瘤，其未於先前治療過，且一或更多另外的治療劑為環磷醯胺、羥基道諾黴素和普賴鬆。
在一些實施態樣中，個體患有成熟性T細胞淋巴瘤，其未於先前治療過，且一或更多另外的治療劑為環磷醯胺、羥基道諾黴素和普賴鬆穠。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含以照射(irradiation)治療個體。
應理解的是本文所述之各種實施態樣的特性中之一、一些或全部係可組合以形成本發明之其他的實施態樣。本發明之該等及其他態樣對熟習此項技術領域者而言會是清楚的。本發明之該等及其他實施態樣係以隨後的詳細說明進一步敘述。
詳細說明
I. 定義
為了可更輕易地理解本揭示內容，首先定義一些術語。除了本文中另外明確地提供以外，如本申請案中所使用之下列各術語應具有下文提出之含義。另外的定義於申請案中提出。
術語「及/或」在本文使用時被視為具體揭示兩所指特徵或組分中之各者係與或不與另一者。因此，如在詞組中所使用之術語「及/或」(諸如「A及/或B」)在本文意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨的)、及「B」(單獨的)。同樣地，如在詞組中所使用之術語「及/或」(諸如「A、B及/或C」)意欲包含下列之各態樣：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨的)；B (單獨的)；及C (單獨的)。
如本文所使用之術語「約」係指熟習此項技術領域者輕易地已知的個別值之通常誤差範圍(usual error range)。本文提及之「約」的值或參數包括(及說明)針對該值或參數本身的實施態樣。
應理解的是本文所述之本發明之態樣及實施態樣包括「包含(comprising)」態樣及實施態樣、「由態樣及實施態樣所組成」及「基本上由態樣及實施態樣所組成」。
除非另有定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本揭示內容相關之技術領域者一般所理解的相同之含義。例如，the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press；The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press；及the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press提供熟習的技術領域者本揭示內容中所使用之許多術語的通用詞典。
單位、前綴(prefix)及符號係以彼之國際單位系統(Système International de Unites)(SI)接受之形式表示。數值範圍包括界定該範圍之數值。本文所提供的標題不為本揭示內容之各種態樣的限制，其可參照整體說明書。據此，即將於下文定義之術語係參照說明書整體以更完整的定義。
「投予(administering)」係指使用那些熟習此項技術領域者已知的各種方法及遞送系統中任一者以物理引入治療劑至個體中。例示之投予途徑包括靜脈內(intravenous)、肌肉內(intramuscular)、皮下(subcutaneous)、腹膜內(intraperitoneal)、脊髓(spinal)或其他的非經腸(parenteral)投予途徑，例如藉由注射或輸注(infusion)。如本文所使用之詞組「非經腸投予(parenteral administration)」意指腸內(enteral)及局部(topical)投予以外的投予模式，通常係藉由注射，且包括而不限於靜脈內、肌肉內、動脈內(intraarterial)、鞘內(intrathecal)、淋巴管內(intralymphatic)、病灶內(intralesional)、囊內(intracapsular)、眶內(intraorbital)、心內(intracardiac)、皮內(intradermal)、腹膜內(intraperitoneal)、經氣管(transtracheal)、皮下(subcutaneous)、表皮下(subcuticular)、關節內(intraarticular)、囊下(subcapsular)、蜘蛛網膜下(subarachnoid)、脊髓內(intraspinal)、硬膜外(epidural)和胸骨內(intrasternal)注射和輸注，以及活體內電穿孔(in vivo electroporation)。治療劑可經由非注射途徑或經口而投予。其他的非注射途徑(non-parenteral route)包括局部、表皮或黏膜投予途徑，例如鼻內(intranasally)、陰道(vaginally)、直腸(rectally)、舌下(sublingually)或局部(topically)。投予亦可執行例如一次、多次、及/或逾一或更多延長的時段。
如本文所使用之「不良事件(adverse event)」(AE)為與使用醫藥治療相關聯的任何不利且通常非故意或非所欲的徵兆(包括異常的實驗室發現)、症狀或疾病。醫藥治療可具有一或更多相關聯的AE，且各AE可具有相同或不同的嚴重程度。所提及之能夠「改變不良事件」之方法意指減少與使用不同的治療方案相關聯的一或更多AE之發生率及/或嚴重性的治療方案。
「抗體」(Ab)應包括但不限於特異性結合至抗原、且包含藉由雙硫鍵相互連接的至少兩個重(H)鏈及兩個輕(L)鏈之醣蛋白免疫球蛋白(glycoprotein immunoglobulin)，或其抗原結合部分。各H鏈包含重鏈可變區(heavy chain variable region)(本文縮寫為V H )及重鏈恆定區(heavy chain constant region)。重鏈恆定區包含至少三個恆定結構域(constant domain)C H1 、C H2 和C H3 。各輕鏈包含輕鏈可變區(light chain variable region)(本文縮寫為V L )及輕鏈恆定區(light chain constant region)。輕鏈恆定區包含一個恆定結構域C L 。V H 及V L 區可再細分成稱為互補決定區(complementarity determining region)(CDR)的高度可變區(regions of hypervariability)，有稱為框架區(framework region)(FR)的更高保留(conserve)之區散布其間。各V H 及V L 包含以下列順序從胺基端至羧基端排列之三個CDR及四個FR：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。重鏈及輕鏈之可變區含有與抗原相互作用的結合結構域(binding domain)。抗體之恆定區可調介免疫球蛋白與宿主組織或因子(包括免疫系統的各種細胞(例如作用細胞(effector cell))及經典補體系統(classical complement system)的第一組分(first component)(C1q))之結合。
免疫球蛋白可源自通常已知的同型(isotype)中任一者，包括但不限於IgA、分泌性IgA(secretory IgA)、IgG和IgM。IgG亞類別亦為那些熟習此項技術領域者所熟知，且包括但不限於人類IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。「同型(isotype)」係指由重鏈恆定區基因編碼之抗體類別或亞類別(例如IgM或IgG1)。術語「抗體(antibody)」係係包括例如天然生成(naturally occurring)和非天然生成(non-naturally occurring)抗體二者；單株(monoclonal)和多株(polyclonal)抗體；嵌合(chimeric)和人源化(humanized)抗體；人類或非人類抗體；全合成抗體；及單鏈抗體(single chain antibody)。非人類抗體可藉由重組方法而人源化以降低其於人體內的免疫原性(immunogenicity)。在未明確陳述的情況下、及除非在上下文另有其他指示，否則，術語「抗體」亦包括前述免疫球蛋白中任一者之抗原結合片段或抗原結合部分，且包括單價及二價片段或部分，以及單鏈抗體。
「單離之抗體(isolated antibody)」係指實質上沒有其他具有不同的抗原特異性(antigenic specificities)之抗體的抗體(例如特異性結合至CD30的單離之抗體實質上沒有特異性結合至非CD30的抗原之抗體)。然而，特異性結合至CD30的單離之抗體可對其他的抗原(諸如來自不同種的CD30分子)具有交叉反應性(cross-reactivity)。而且，單離之抗體可實質上沒有其他的細胞物質及/或化學品。在一實施態樣中，抗體包括接附至另一藥劑(例如小分子藥物)的共軛物。在一些實施態樣中，抗CD30抗體包括抗CD30抗體與小分子藥物(例如MMAE或MMAF)之共軛物。
術語「單株抗體(monoclonal antibody)」(mAb)係指單一分子組成物之抗體分子的非天然生成製劑，亦即其主要序列基本上相同的抗體分子，且其對特定表位(epitope)展現單一結合(single binding)特異性(specificity)及親和性(affinity)。單株抗體為單離之抗體的實例。單株抗體可藉由融合瘤(hybridoma)、重組(recombinant)、基因轉殖(transgenic)或那些熟習此項技術領域者已知的其他技術產生。
「人類抗體(human antibody)」(HuMAb)係指具有其中的FR及CDR均係源自人類生殖系免疫球蛋白序列的可變區之抗體。此外，若抗體含有恆定區，則恆定區亦源自人類生殖系免疫球蛋白序列。本揭示內容之人類抗體可包括非以人類生殖系免疫球蛋白序列所編碼之胺基酸殘基(例如藉由試管內(in vitro )隨機或位點特異性(site-specific)突變誘發(mutagenesis)或藉由活體內(in vivo )體細胞突變(somatic mutation)而引入的突變)。然而，如本文所使用之術語「人類抗體」不意欲包括其中源自另一哺乳動物種類(諸如小鼠)的生殖系之CDR序列已移植在人類框架序列(human framework sequence)上之抗體。術語「人類抗體」與「全人類抗體(fully human antibody)」可以同義詞使用。
「人源化抗體(humanized antibody)」係指其中非人類抗體之CDR外的一些、大部分或全部的胺基酸係由源自人類免疫球蛋白之對應的胺基酸所置換之抗體。在抗體之人源化形式的一實施態樣中，CDR外的一些、大部分或全部的胺基酸已由來自人類免疫球蛋白之胺基酸所置換，而在一或更多CDR內的一些、大部分或全部的胺基酸則未改變。少許的胺基酸增加(addition)、刪除(deletion)、插入(insertion)、取代(substitution)或修飾(modification)是許可的，只要彼等不廢除抗體結合至特定抗原之能力。「人源化抗體」留存類似於原來抗體之抗原特異性。在一些實施態樣中，人源化抗體之CDR含有來自非人類哺乳動物抗體之CDR。在其他的實施態樣中，人源化抗體之CDR含有來自工程化合成抗體(engineered, synthetic antibody)之CDR。
「嵌合抗體(chimeric antibody)」係指其中可變區係源自一物種而恆定區係源自另一物種之抗體，諸如其中可變區係源自小鼠抗體而恆定區係源自人類抗體之抗體。
「抗抗原抗體(anti-antigen antibody)」係指特異性結合至抗原之抗體。例如，抗CD30抗體係特異性結合至CD30。
抗體之「抗原結合部分(antigen-binding portion)」(亦稱為「抗原結合片段(antigen-binding fragment)」)係指抗體的一或多個片段，其保留特異性結合至抗原(完整抗體所結合的)的能力。抗體片段的實例包括但不限於Fv、Fab、Fab'、Fab’-SH、F(ab')2 ；雙鏈抗體(diabody)；線性抗體(linear antibody)；單鏈抗體分子(single-chain antibody molecule)(例如scFv)；及由抗體片段形成之多特異性抗體(multispecific antibody)。抗體之木瓜酶消化(papain digestion)產生兩個稱為「Fab」片段之相同的抗原結合片段(各具有單一抗原結合位點)及殘餘「Fc」片段(其名稱反映其容易結晶的能力)。胃蛋白酶處理(Pepsin treatment)得到F(ab’)2 片段，其具有兩個抗原組合位點且仍能夠與抗原交聯。
術語「可變(variable)」係指可變結構域的一些區段(segment)在抗體之間有很大的序列差異的事實。V結構域(V domain)調介抗原結合且界定特定抗體對其特定抗原之特異性。然而，可變性未均勻地分布在可變結構域的整個範圍內。而是其係集中在輕鏈及重鏈可變結構域二者之稱為互補決定區(CDR)的三個區段中。可變結構域的更高度保留部分稱為框架區(framework region)(FR)。天然重鏈及輕鏈之可變結構域各包含四個FR區，主要採用β薄片構型(beta-sheet configuration)、以三個CDR連接，其形成環(loops)，該環連接β薄片結構及在一些情況中形成β薄片結構之一部分。在各鏈中的CDR係藉FR區而緊挨在一起，與來自其他鏈的CDR，促成抗體之抗原結合位點的形成(參見Kabat et al, Sequences of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991))。恆定結構域(constant domain)不直接涉入抗體與抗原之結合，但展現各種效應子功能(effector function)，諸如參與抗體之抗體依賴性細胞毒性(antibody-dependent cellular toxicity)。
抗體之「可變區(variable region)」或「可變結構域(variable domain)」係指抗體之重鏈或輕鏈的胺基端結構域。重鏈及輕鏈之可變結構域可分別稱為「VH」及「VL」。該等結構域通常為抗體之最大可變部分(相對於相同類別的其他抗體)且含有抗原結合位點(antigen binding site)。
術語「高度可變區(hypervariable region)」、「HVR」或「HV」在本文使用時係指序列係高度可變及/或形成結構界定環(structurally defined loop)的抗體可變結構域之區。抗體通常包含六個HVR；三個在VH(H1、H2、H3)及三個在VL(L1、L2、L3)。在天然抗體(native antibody)中，H3及L3展示六個HVR的最多樣性(diversity)，且咸信H3尤其在賦予抗體高特異性上扮演獨特的角色。參見例如Xuet al .Immunity 13：37-45 (2000)；Johnson and Wu inMethods in Molecular Biology 248：1-25 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003))。事實上，僅由重鏈所組成之天然生成駱駝科抗體(camelid antibody)在沒有輕鏈存在下具有功能性及穩定性。參見例如Hamers-Castermanet al., Nature 363：446-448 (1993)及Sheriffet al .,Nature Struct. Biol. 3：733-736 (1996)。
在本文使用及包含一些HVR的描述。HVR為建基於序列可變性且為最常使用的Kabat互補決定區(CDR)( Kabatet al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991))。Chothia HVR則係指結構環(structural loop)之位置(Chothia and LeskJ. Mol. Biol. 196：901-917 (1987))。「接觸(contact)」HVR係建基於有效的複合晶體結構(available complex crystal structure)之分析。來自該等HVR中之各者的殘基係註解如下。

環 Kabat Chothia 接觸
L1 L24-L34 L26-L34 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L46-L55
L3 L89-L97 L91-L96 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H32 H30-H35B(Kabat編號)
H1 H31-H35 H26-H32 H30-H35(Chothia標號)
H2 H50-H65 H53-H56 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H93-H101
除非另有其他指示，可變結構域殘基(HVR殘基及框架區殘基)係根據上述之Kabatet al. 來編號。
「框架(framework)」或「FR」殘基(residue)為如本文所定義之HVR殘基以外的那些可變結構域殘基。
語詞「如Kabat的可變結構域殘基編號(variable-domain residue-numbering as in Kabat)」或「如Kabat的胺基酸位置編號(amino-acid-position numbering as in Kabat)」及其變化係指在上述之Kabatet al. 中用於抗體編制之重鏈可變結構域或輕鏈可變結構域之編號系統。使用此編號系統，實際的線性胺基酸序列(linear amino acid sequence)可含有對應於縮短的可變結構域之FR或HVR或者於其中插入的較少或增加的胺基酸。例如，重鏈可變結構域可包括在H2之殘基52後的單一胺基酸插入(single amino acid insert)(根據Kabat的殘基52a)及在重鏈FR殘基82後之插入的殘基(例如根據Kabat的殘基82a、82b和82c等)。對所給抗體的殘基Kabat編號可藉由抗體序列之同源區(regions of homology)與「標準的」Kabat編號序列之比對(alignment)來確定。
如本文所使用之術語「特異性結合至」或「對…具有特異性」係指可量測及可重現的相互作用，諸如在標靶與抗體之間的結合，其係在分子(包括生物分子)之異源性群體(heterogeneous population)存在下確定標靶的存在。例如，特異性結合至標靶(其可為表位)之抗體為與結合至其他的標靶相比，係以更大的親和性、結合性(avidity)、更容易及/或以更長的持續期間而結合至此標靶之抗體。在一實施態樣中，抗體結合至不相關標靶之程度係少於抗體結合至該標靶的約10%(例如以放射性免疫分析(radioimmunoassay)(RIA)所測量)。在一些實施態樣中，特異性結合至標靶之抗體具有＜ ΙμΜ、＜ 100 nM、＜ 10 nM、＜ 1 nM或＜ 0.1 nM之解離常數(dissociation constant)(Kd)。在一些實施態樣中，抗體係特異性結合至不同物種的蛋白質間具保留性(conserved)的蛋白質上之表位。在另一實施態樣中，特異性結合可包括但不需要排他性結合(exclusive binding)。
縮寫「vc」及「val-cit」係指雙肽(dipeptide)纈胺酸-瓜胺酸(valine-citrulline)。
縮寫「PAB」係指自毀型間隔子(self-immolative spacer)：
縮寫「MC」係指延伸者(stretcher)順丁烯二醯亞胺基己醯基(maleimidocaproyl)：
術語「cAC10-MC-vc-PAB-MMAE」係指透過MC-vc-PAB 連結子與藥物MMAE共軛之嵌合AC10抗體。
「抗CD30 vc-PAB-MMAE抗體-藥物共軛物」係指經由包含雙肽纈胺酸-瓜胺酸及自毀型間隔子PAB之連結子而與藥物MMAE共軛之抗CD30抗體，如在美國專利案號9,211,319之式(I)中所示。
「癌(cancer)」係指特徵為體內不受控制的異常細胞生長之廣泛的各種疾病群組。「癌」或「癌組織」可包括腫瘤。不受調節之細胞分裂及生長導致惡性腫瘤的形成，其侵入鄰近組織且亦可透過淋巴系統或血流轉移至身體的遠端部位。在轉移後，遠端腫瘤可說是「源自」轉移前腫瘤。例如，「源自非何杰金氏淋巴瘤之腫瘤」係指由轉移之非何杰金氏淋巴瘤所致之腫瘤。因為遠端腫瘤(distal tumor)係源自轉移前腫瘤(pre-metastasis tumor)，所以「源自」腫瘤亦可包含轉移前腫瘤，例如源自非何杰金氏淋巴瘤之腫瘤可包含非何杰金氏淋巴瘤。
「CD30」或「TNFRSF8」係指腫瘤壞死因子受體超家族成員之受體。CD30為表現在活化之CD4+ 及CD8+ T細胞和B細胞、以及病毒感染之淋巴球上的跨膜醣蛋白(transmembrane glycoprotein)。CD30係與TRAF2及TRAF3相互作用以調介信號傳遞，其導致NF-κB之活化。CD30係作為細胞凋亡之正調節劑，且已顯示其限制自動反應性CD8作用T細胞(auto-reactive CD8 effector T cell)之增生潛力。CD30亦由各種形式的淋巴瘤表現，包括何杰金氏淋巴瘤(CD30係由李特-斯頓柏格細胞(Reed-Sternberg cell)表現)及非何杰金氏淋巴瘤(例如瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)和皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL))。
術語「Treg」或「調節性T細胞(regulatory T cell)」係指抑制CD4 CD25" 及CD8+ T細胞增生及/或效應子功能之CD4+ T細胞，或另下調免疫反應者。Treg可顯著地下調由自然殺手細胞(Natural Killer cell)、自然殺手T細胞(Natural Killer T cell)、以及其他的免疫細胞所調介之免疫反應。
術語「調節性T細胞的功能」或「Treg之功能」可交換使用，其係指導致CD4 CD25" 或CD8+ T細胞增生減少或作用T細胞(effector T cell)調介之免疫反應降低之任何Treg的生物功能。Treg功能可透過本領域已確立之技術測量。用於測量Treg功能之有用的試管內分析法 (in vitro assay)的非限制性實例包括Transwell抑制分析(Transwell suppression assays)以及試管內分析法(in vitro assay)，其中由人類末梢血液(peripheral blood)或臍帶血液(或鼠的脾臟或淋巴結)純化之標靶傳統T細胞(conventional T cell)(Tconv)及Treg係視需要地以覆有抗CD3+ 抗CD28之小珠(anti-CD3+ anti-CD28 coated bead)(或抗原呈現細胞(antigen-presenting cell)(APC)，諸如經照射之脾細胞(irradiated splenocyte)或純化之樹突細胞(dendritic cell)(DC)或經照射之PBMC)活化，隨後以試管內檢測傳統T細胞增生(例如藉由測量併入的放射性核苷酸(radioactive nucleotide)(諸如[H]-胸腺嘧啶)或螢光核苷酸(fluorescent nucleotide)，或藉由Cayman Chemical MTT細胞增生分析套組(Cayman Chemical MTT Cell Proliferation Assay Kit)，或藉由以流動式細胞測量術(flow cytometry)監測綠螢光染料酯CFSE或Seminaphtharhodafluor(SNARF-1)染料的稀釋)。其他常見的分析法測量T細胞細胞介素反應(T cell cytokine response)。Treg功能之有用的活體內分析法(in vivo assay)包括其中Treg扮演重要角色之疾病動物模式中的分析法，包括例如(1)恆定模式(homeostasis model)(使用初始恆定增殖(na' ive homeostatically expanding)之CD4+ T細胞作為主要被Treg抑制之標靶細胞)，(2)發炎性腸病(inflammatory bowel)(IBD)復元模式(使用Thl T細胞(Thl7)作為主要被Treg抑制之標靶細胞)，(3)實驗性自體免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis) (EAE)模式(使用Thl 7及Thl T細胞作為主要被Treg抑制之標靶細胞)，(4) B16黑色素瘤模式(抑制抗腫瘤免疫性(antitumor immunity))(使用CD8+ T細胞作為主要被Treg抑制之標靶細胞)，(5)抑制授受性轉移結腸炎(adoptive transfer colitis)之結腸發炎(colon inflammation)，其中將初始(na' ive)CD4+ CD45RBM Tconv細胞移入RagV小鼠中，及(6) Foxp3援救模式(rescue model)(使用淋巴球作為主要被Treg抑制之標靶細胞)。根據一個程序，所有的模式需要用於供體T細胞群(donor T cell population)的小鼠以及用於接受者(recipient)的Ragl-/- 或Foxp3小鼠。各種可用分析法之更多細節參見例如Collison and Vignali, In Vitro Treg Suppression Assays, Chapter 2 in Regulatory T Cells：Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Kassiotis and Liston eds., Springer, 2011, 707：21-37；Workman et al, In Vivo Treg Suppression Assays, Chapter 9 in Regulatory T Cells：Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Kassiotis and Liston eds., Springer, 2011, 119-156；Takahashi et al, Int. Immunol, 1998, 10：1969-1980；Thornton et al, J. Exp. Med., 1998, 188：287-296；Collison et al, J. Immunol, 2009, 182：6121-6128；Thornton and Shevach, J. Exp. Med., 1998, 188：287-296；Asseman et al, J. Exp. Med., 1999, 190：995-1004；Dieckmann et al, J. Exp. Med., 2001, 193：1303-1310；Belkaid, Nature Reviews, 2007, 7：875-888；Tang and Bluestone, Nature Immunology, 2008, 9：239-244；Bettini and Vignali, Curr. Opin. Immunol, 2009, 21 ：612-618；Dannull et al, J Clin Invest, 2005, 115(12)：3623-33；Tsaknaridis, et al, J Neurosci Res., 2003, 74：296-308。
術語「免疫療法(immunotherapy)」係指藉由包含誘發、增強、抑制或修飾免疫反應之方法治療罹患疾病，有染病風險或遭遇疾病復發的個體。
個體之「治療」或「療法」係指以逆轉、減輕、改善、抑制、減緩或預防與疾病相關聯的症狀、併發症、病況或生化指標之發作、進展、發展、嚴重性或復發為目的而對個體進行之任何類型的介入(intervention)或方法、或投予活性劑。
「個體(subject)」包括任何人類或非人類動物。術語「非人類動物」包括但不限於脊椎動物，諸如非人類靈長類動物、羊、狗和囓齒類動物諸如小鼠、大鼠和天竺鼠。在一些實施態樣中，個體為人類。術語「個體(subject)」及「患者」及「個體(individual)」在本文可交換使用。
藥物或治療劑的「治療有效量(therapeutically effective amount)」或「治療有效劑量(therapeutically effective dosage)」為單獨使用或與另一治療劑組合使用時保護個體免於疾病發作或促進疾病消退(以降低疾病症狀的嚴重性、增加無疾病症狀期的頻率和持續期間、或預防由於罹患疾病所致之損傷或失能為證)的任何藥物量。治療劑促進疾病消退之能力可使用熟練的從業人員已知的各種方法評估，諸如在臨床試驗期間之人類個體中、在預測於人類之效用的動物模式系統中、或藉由於試管內分析法中分析藥劑的活性。
如本文所使用之「亞治療劑量(subtherapeutic dose)」意指比單獨投予治療化合物以治療過度增生性疾病(例如癌症)時之常規或典型劑量還低的治療化合物(例如抗體)劑量。
舉例而言，「抗癌劑(anti-cancer agent)」係促進個體的癌症消退。在一些實施態樣中，治療有效量的藥物促進癌症消退至消除癌症的程度。「促進癌症消退」意指投予有效量之藥物(單獨或與抗癌劑組合)，致使降減了腫瘤生長或大小、腫瘤的壞死、降低至少一疾病症狀的嚴重性、增加無疾病症狀期的頻率和持續期間、或預防由於罹患疾病所致之損傷或失能。另外，關於治療的術語「有效的」及「有效性」包括藥理有效性及生理安全性二者。藥理有效性(pharmacological effectiveness)係指藥物促進患者癌症消退的能力。生理安全性(physiological safety)係指藥物投予所引起的細胞、器官及/或有機體層級之毒性水平或其他不良的生理效應(副作用(adverse effect))。
舉例而言，就腫瘤之治療，治療有效量的抗癌劑係抑制細胞生長或腫瘤生長達至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、或至少約80%、至少約90%、至少約95%、或至少約100%(相對於未治療之個體)。
在本揭示內容之其他的實施態樣中，可觀察到腫瘤消退且持續至少約20天、至少約30天、至少約40天、至少約50天、或至少約60天期間。儘管有治療有效性的該等最終測量，免疫治療藥物的評估仍亦必須考慮到「免疫相關性反應型態(immune-related response pattern)」。
「免疫相關性反應型態(immune-related response pattern)」係指在以藉由引發癌症特異性免疫反應或藉由修飾天然免疫過程而產生抗腫瘤效果的免疫治療劑治療之癌症患者中常觀察到的臨床反應型態。此反應型態的特徵為有益的治療效應係接在初始增加腫瘤負荷(initial increase in tumor burden)或新病變出現(appearance of new lesion)(其在傳統化療劑評估中會被分類成疾病進展(disease progression)且等同於藥物失效(drug failure))之後。據此，免疫治療劑的適當評估可能需要長期監測該等藥劑對目標疾病的效果。
「持續反應(Sustained response)」係指在停止治療後對減緩腫瘤生長的持續效果。例如，腫瘤大小可仍與投予階段開始時的大小相同或是更小。在一些實施態樣中，持續反應之持續期間(duration)為與治療期間至少相同、至少為治療期間之1.5倍、2.0倍、2.5倍或3.0倍長。
如本文所使用之「完全反應(complete response)」或「CR」係指所有的目標病變消失；「部分反應(partial response)」或「PR」係指，以基線SLD(baseline SLD)為參考，減少目標病變的最長直徑總和(sum of the longest diameter)(SLD)的至少30%；且「疾病穩定(stable disease)」或「SD」係指，以從開始治療起的最小SLD為參考，目標靶病變既未充分縮小至合乎PR，亦未充分增加至合乎PD。
如本文所使用之「無進展存活期(progression free survival)」(PFS)係指在治療期間及之後，所治療的疾病(例如癌症)在此期間未惡化的時間長度。無進展存活期可包括患者經歷完全反應或部分反應之時間量、以及患者經歷疾病穩定的時間量。
如本文所使用之「整體反應率(overall response rate)」(ORR)係指完全反應(CR)率與部分反應(PR)率的總和。
如本文所使用之「整體存活率(overall survival)」係指在特定期間後可能仍活著的個體於群組中的百分比。
藥物的治療有效量包括「預防有效量(prophylactically effective amount)」，其為單獨或與抗癌劑組合投予至處於發展癌症(例如患有惡化前病況(pre-malignant condition)的個體)或遭遇癌症復發之風險的個體時抑制癌症發展或復發之任何藥物量。在一些實施態樣中，預防有效量係完全防止癌症發展或復發。「抑制」癌症發展或復發意指減少癌症發展或復發的可能性、或完全防止癌症發展或復發。
如本文提及之術語「基於重量的劑量(weight-based dose)」意指投予患者之劑量係基於患者體重而計算。例如，當體重60公斤的患者需要3毫克/公斤(mg/kg)之抗CD30抗體時，則可計算及使用供投予的抗CD30抗體之適當量(亦即180毫克)。
關於本揭示內容之方法及劑量而使用的術語「平坦劑量(flat dose)」意指不考慮患者的體重或體表面積(body surface area)(BSA)而投予患者的劑量。平穩劑量因此不以毫克/公斤之劑量提供，而是以藥劑(例如抗CD30抗體)之絕對量(absolute amount)提供。例如，60公斤的人及100公斤的人會接受相同劑量的抗體(例如240毫克之抗CD30抗體)。
詞組「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」表示物質或組成物必須與調配物包含的其他成分及/或欲以其治療之哺乳動物在化學及/或毒物學上可相容。
如本文所使用之詞組「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指本發明化合物的醫藥上可接受之有機或無機鹽。例示之鹽包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽(acid phosphate)、異菸鹼酸鹽(isonicotinate)、乳酸鹽、水楊酸鹽(salicylate)、酸式檸檬酸鹽(acid citrate)、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽(ascorbate)、琥珀酸鹽(succinate)、順丁烯二酸鹽(maleate)、龍膽酸鹽(gentisinate)、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽(glucuronate)、葡萄糖二酸鹽(saccharate)、甲酸鹽(formate)、苯甲酸鹽(benzoate)、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate ("mesylate"))、乙磺酸鹽(ethanesulfonate)、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、對-甲苯磺酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)(亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)(Ι,Γ-methylene-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate)))、鹼金屬(例如鈉和鉀)鹽、鹼土金屬(例如鎂)鹽、及銨鹽。醫藥上可接受之鹽可包括含有另一分子諸如乙酸根離子(acetate ion)、琥珀酸根離子(succinate ion)或其他的相對離子(counter ion)。相對離子可為穩定母體化合物的電荷之任何有機或無機部分(moiety)。此外，醫藥上可接受之鹽可於其結構中具有一個以上帶電原子。在多個帶電原子為醫藥上可接受之鹽的一部分之情況可具有多個相對離子。因此，醫藥上可接受之鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。
使用替代的(例如「或」)應理解為意指替代物中之一者、二者或其任何組合。應理解的是如本文所使用之不定冠詞「一」(「a」或「an」)係指任何所列或所舉的組分中之「一或多者」。
術語「約」或「基本上包含」係指在一般熟習此項技術領域者所定之特定值或組成的可接受之誤差範圍內的值或組成，其部分取決於該值或組成是如何測量或確定，亦即測量系統的限制。例如，「約」或「基本上包含」可意指在1個或超過1個標準差(standard deviation)之內(根據本領域實務)。或者，「約」或「基本上包含」可意指至多20%之範圍。此外，特別關於生物系統或方法，該術語可意指該值之至多一個數量級(order of magnitude)或至多5倍。申請案及申請專利範圍提供特定的值或組成時，除非另有其他陳述，否則應認「約」或「基本上包含」的含義係在該特定值或組成的可接受之誤差範圍內。
如本文所使用之術語「約每週一次」、「約每兩週一次」或任何其他類似的給藥間隔(dosing interval)術語意指概算的數值(approximate number)。「約每週一次」可包括每七天±一天，亦即每六天至每八天。「約每兩週一次」可包括每十四天 ± 三天，亦即每十一天至每十七天。類似的概算適用於例如約每三週一次、約每四週一次、約每五週一次、約每六週一次及約每十二週一次。在一些實施態樣中，約每六週一次或約每十二週一次的給藥間隔意指第一劑可在第一週的任何一天投予、然後下一劑可分別在第六週或第十二週的任何一天投予。在其他的實施態樣中，約每六週一次或約每十二週一次的給藥間隔意指第一劑可在第一週的特定一天(例如星期一)投予、然後下一劑可分別在第六週或第十二週的同一天(亦即星期一)投予。
應理解如本文所述之任何濃度範圍、百分比範圍、比率範圍或整數範圍係包括在所列範圍內的任何整數值且在適當時係包括其分數(諸如整數的十分之一及百分之一)，除非另有其他指示。
本揭示內容之各種態樣於下列的段落中更詳細說明。

II. 本發明之方法
在一態樣中，本文所揭示之方法係用於代替標準護理療法(standard of care therapies)。本文所述之抗CD30抗體-藥物共軛物係用於降低患有癌症之個體的CD30+ T調節性細胞的活性及/或增加該個體的CD8+ T細胞對CD30+ T調節性細胞之比，其與標準護理療法相比可導致改進的治療。在一些實施態樣中，標準護理療法係與本文所揭示之任何方法組合使用。不同類型的癌症之標準護理療法為熟習此項技術領域者所熟知。例如，美國21個主要癌症中心聯盟的美國國家癌症資訊網(the National Comprehensive Cancer Network)(NCCN)發表腫瘤學的NCCN臨床實踐指南(NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology)(NCCN GUIDELINES®)，其提供用於各種廣泛癌症的標準護理治療之詳細的最新訊息(參見NCCN GUIDELINES®, 2014，可得自：
www.nccn.org/professionals/physician_gls/ f_guidelines.asp，最後存取時間2014年5月14日)。
在一些實施態樣中，本揭示內容之療法可用於治療淋巴瘤(例如源自淋巴瘤之腫瘤)。淋巴瘤為影響免疫系統之癌形式。大部分的淋巴瘤分成兩種類別：何杰金氏淋巴瘤(HL)及非何杰金氏淋巴瘤(NHL)。NHL為最常見的淋巴瘤形式，佔所有淋巴瘤病例的約90%，而HL僅佔所有淋巴瘤病例的約10%。據此，在本文所提供之方法的一些實施態樣中，淋巴瘤為HL。在本文所提供之方法的其他實施態樣中，淋巴瘤為NHL。
NHL將在2017年於美國佔有估計72,000個新病例(所有新癌症病例的4.3%)及20,000個死亡(所有癌症相關死亡的3.4%)。參見Howlader N et al., SEER Cancer Statistics Review, 1975-2014，基於2016年11月的SEER數據提交。瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)(最常見的NHL亞型)以每年(P-Y)每100,000人具有7.14之發病率，包括至多10%之原發性縱膈腔B細胞淋巴瘤(primary mediastinal B-cell lymphoma)(PMBL)。參見Dunleavy K et al.,Blood 2015；125：33-39。周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)及蕈狀肉芽腫/塞扎萊症候群(mycosis fungoides/Sézary syndrome) (MF/SS)之發病率以P-Y每100,000人為0.60及0.52。參見Morton LM et al.,Blood 2006；107：265-276。在淋巴瘤的兩種主要類別HL及NHL內，有許多特定的淋巴瘤亞群組。何杰金氏淋巴瘤可包括但不限於典型HL (cHL；例如結節性硬型(nodular sclerosing)HL、混合細胞型(mixed cellularity)HL、富含淋巴球型(lymphocyte rich)HL和淋巴球缺乏型(lymphocyte depleted)HL)及結節性淋巴球爲主型(nodular lymphocyte predominant type)HL。非何杰金氏淋巴瘤可包括但不限於B細胞淋巴瘤(例如瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma)(FL)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、免疫母細胞大細胞淋巴瘤(immunoblastic large cell lymphoma)、B前軀淋巴母細胞淋巴瘤(precursor B-lymphoblastic lymphoma)和被套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma))及T細胞淋巴瘤(例如皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、蕈狀肉芽腫(mycosis fungoides)、退行性大細胞淋巴瘤和T前軀淋巴母細胞淋巴瘤(precursor T-lymphoblastic lymphoma))。
用於復發型/難治型(relapsed/refractory) (R/R) NHL之治療指南推薦多藥劑化療法(multi-agent chemotherapy)(與用於B細胞淋巴瘤之靶向療法(targeted therapy)組合)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)(BV)、自體(autologous)或同種異體(allogeneic)造血幹細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation) (HSCT)及/或放射線療法(radiotherapy)，加入用於MF/SS之局部療法(topical therapies)。National Comprehensive Cancer Network, Non-Hodgkin Lymphoma (version 3.2016)。在DLBCL、PTCL及MF/SS中的5年相對存活率分別為48%、44%和86%。參見Han X et al.,Cancer Causes Control 2008；19：841-858。

A. 抗 CD30 抗體 - 藥物共軛物
在一態樣中，本揭示內容之療法係利用抗CD30抗體或其抗原結合片段。CD30受體為涉及限制自體反應性CD8作用T細胞的增生潛力之腫瘤壞死因子受體超家族(tumor necrosis factor receptor superfamily)的成員。靶向CD30之抗體可能為該等CD30調介之活性的促效劑(agonist)或拮抗劑(antagonist)。
本領域已知的鼠類抗CD30 mAb已藉由小鼠具何杰金氏疾病(HD)的細胞株或純化之CD30抗原之免疫化(immunization)而產生。AC10 (原稱為C10)( Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151：5896 5906)的不同在於此抗CD30 mAb係針對人類NK樣細胞株(NK-like cell line)YT而製得(Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151：5896 5906)。最初，此mAb之傳訊活性係以CD28和CD45分子之細胞表面表現的下調(down regulation)、細胞表面CD25表現的上調(up regulation)及在C10結合至YT細胞後引發同型黏附(homotypic adhesion)而證實。AC10抗體之序列係以下列的SEQ ID NO：1至16及表A列示。亦參見以引用方式併入本文的美國專利案號7,090,843。
通常，本揭示內容之抗體免疫特異性(immunospecifically)結合CD30且對何杰金病之惡性細胞有細胞抑制(cytostatic)及細胞毒性(cytotoxic)效果。本揭示內容之抗體較佳為單株(monoclonal)，且可為多特異性(multispecific)、人類、人化或嵌合抗體、單鏈抗體、Fab片段、F(ab')片段、由Fab表現庫(Fab expression library)產生之片段、及上述中任一者之CD30結合片段。本揭示內容之免疫球蛋白分子可為任何類型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、類別(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亞類別的免疫球蛋白分子。
在本揭示內容一些實施態樣中，抗體為本揭示內容之人類抗原-結合抗體片段，且包括但不限於Fab、Fab'和F(ab')2 、Fd、單鏈Fvs (scFv)、單鏈抗體、雙硫連結之Fvs (disulfide-linked Fvs)(sdFv)及包含VL 或VH 結構域之片段。抗原-結合抗體片段(antigen-binding antibody fragment)(包括單鏈抗體)可包含單獨或與以下全部或部分組合之可變區：鉸鏈區(hinge region)、CH1、CH2、CH3及CL結構域。本揭示內容亦包括抗原-結合片段，其亦包含可變區與絞鏈區、CH1、CH2、CH3及CL結構域之任何組合。抗體較佳為人類、鼠類(例如小鼠和大鼠)、猴子、綿羊、兔子、山羊、天竺鼠、駱駝(camelid)、馬或雞。
本揭示內容之抗體可為單特異性(monospecific)、雙單特異性(bispecific)、三單特異性(trispecific)或更大的多特異性(multi specificity)。多特異性抗體(multispecific antibody)可對CD30的不同表位(epitope)具有特異性或可對CD30以及對異源性蛋白質(heterologous protein)均具有特異性。參見例如PCT公開案WO 93/17715、WO 92/08802、WO 91/00360、WO 92/05793；Tutt, et al., 1991, J. Immunol. 147：60 69；美國專利案號4,474,893、4,714,681、4,925,648、5,573,920、5,601,819；Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148：1547 1553。
本揭示內容之抗體可根據彼等包含之特定的CDR來描述或指明。在一些實施態樣中，本揭示內容之抗體包含AC10之一或更多CDR。本揭示內容包含抗體或其衍生物，其包含重鏈或輕鏈可變結構域，該可變結構域(variable domain)包含(a)一組三個CDR，其中該CDR組係來自單株抗體AC10，及(b)一組四個框架區(framework region)，其中該框架區組不同於單株抗體 AC 10中的框架區組，且其中，該抗體或其衍生物係免疫特異性結合CD30。
在一態樣中，抗CD30抗體為AC10。在一些實施態樣中，抗CD30抗體為cAC10。cAC10為特異性結合CD30之嵌合IgG1單株抗體。cAC10引發CD30+ 細胞株之生長停滯(growth arrest)(試管內)且在何杰金氏疾病之嚴重合併性免疫缺失症(severe combined immunodeficiency) (SCID)小鼠異種移植模式中具有顯著的抗腫瘤活性。參見Francisco et al.,Blood 102(4) ：1458-64 (2003)。AC10抗體及cAC10抗體說明於美國專利案號9,211,319和美國專利案號7,090,843中。
在一態樣中，提供與會結合至CD30之AC10抗體及/或cAC10抗體競爭的抗CD30抗體。亦提供結合至與AC10抗體及cAC10抗體相同的表位之抗CD30抗體。
在一態樣中，本文提供抗CD30抗體，其包含AC10抗體的CDR序列之1、2、3、4、5或6。在一態樣中，本文提供抗CD30抗體，其包含cAC10抗體的CDR序列之1、2、3、4、5或6。在一些實施態樣中，CDR為Kabat CDR或Chothia CDR。
在一態樣中，本文提供抗CD30抗體，其包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中，重鏈可變區包含(i) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO：1之胺基酸序列，(ii) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO：2之胺基酸序列，及(iii) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO：3之胺基酸序列；及/或其中，輕鏈可變區包含(i) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO：4之胺基酸序列，(ii) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO：5之胺基酸序列，及(iii) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO：6之胺基酸序列。
本文所述之抗CD30抗體可包含任何適合的框架可變結構域序列(framework variable domain sequence)，其先決條件為抗體保留結合CD30 (例如人類CD30)的能力。如本文所使用之重鏈框架區(heavy chain framework region)被標示為「HC-FR1-FR4」及輕鏈框架區被標示為「LC-FR1-FR4」。在一些實施態樣中，抗CD30抗體包含 SEQ ID NO：9、10、11和12之重鏈可變結構域框架序列(分別為HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3和HC-FR4)。在一些實施態樣中，抗CD30抗體包含 SEQ ID NO：13、14、15和16之輕鏈可變結構域框架序列(分別為LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3和LC-FR4)。
在一個實施態樣中，抗CD30抗體包含重鏈可變結構域，其包含框架序列及高度可變區，其中框架序列包含分別為 SEQ ID NO：9 (HC-FR1)、 SEQ ID NO：10 (HC-FR2)、 SEQ ID NO：11 (HC-FR3)和 SEQ ID NO：12 (HC-FR4)之HC-FR1-HC-FR4胺基酸序列；CDR-H1包含 SEQ ID NO：1之胺基酸序列；CDR-H2包含 SEQ ID NO：2之胺基酸序列；及CDR-H3包含 SEQ ID NO：3之胺基酸序列。
在一個實施態樣中，抗CD30抗體包含輕鏈可變結構域，其包含框架序列及高度可變區，其中框架序列包含分別為 SEQ ID NO：13 (LC-FR1)、 SEQ ID NO：14 (LC-FR2)、 SEQ ID NO：15 (LC-FR3)和 SEQ ID NO：16 (LC-FR4)之LC-FR1-LC-FR4胺基酸序列；CDR-L1包含 SEQ ID NO：4之胺基酸序列；CDR-L2包含 SEQ ID NO：5之胺基酸序列；及CDR-L3包含 SEQ ID NO：6之胺基酸序列。
在本文所述之抗CD30抗體的一些實施態樣中，重鏈可變結構域包含
QIQLQQSGPEVVKPGASVKISCKASGYTFTDYYITWVKQKPGQGLEWIGWIYPGSGNTKYNEKFKGKATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDTAVYFCANYGNYWFAYWGQGTQVTVSA (SEQ ID NO：7)之胺基酸序列，及輕鏈可變結構域包含DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDFDGDSYMNWYQQKPGQPPKVLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO：8)之胺基酸序列。
在本文所述之抗CD30抗體的一些實施態樣中，重鏈CDR序列包含下列者：
a) CDR-H1 (DYYIT (SEQ ID NO：1))；
b) CDR-H2 (WIYPGSGNTKYNEKFKG (SEQ ID NO：2))；及
c) CDR-H3 (YGNYWFAY (SEQ ID NO：3))。
在本文所述之抗CD30抗體的一些實施態樣中，重鏈FR序列包含下列者：
a) HC-FR1 (QIQLQQSGPEVVKPGASVKISCKASGYTFT (SEQ ID NO：9))；
b) HC-FR2 (WVKQKPGQGLEWIG (SEQ ID NO：10))；
c) HC-FR3 (KATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDTAVYFCAN (SEQ ID NO：11))；及
d) HC-FR4 (WGQGTQVTVSA (SEQ ID NO：12))。
在本文所述之抗CD30抗體的一些實施態樣中，輕鏈CDR序列包含下列者：
a) CDR-L1 (KASQSVDFDGDSYMN (SEQ ID NO：4))；
b) CDR-L2 (AASNLES (SEQ ID NO：5))；及
c) CDR-L3 (QQSNEDPWT (SEQ ID NO：6))。
在本文所述之抗CD30抗體的一些實施態樣中，輕鏈FR序列包含下列者：
a) LC-FR1 (DIVLTQSPASLAVSLGQRATISC (SEQ ID NO：13))；
b) LC-FR2 (WYQQKPGQPPKVLIY (SEQ ID NO：14))；
c) LC-FR3 (GIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYC (SEQ ID NO：15))；及
d) LC-FR4 (FGGGTKLEIK (SEQ ID NO：16))。
在一些實施態樣中，本文提供結合至CD30 (例如人類CD30)之抗CD30抗體，其中，抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中，抗體包含：
(a) 重鏈可變結構域(heavy chain variable domain)，其包含：
(1) HC-FR1，其包含 SEQ ID NO：9之胺基酸序列；
(2) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO：1之胺基酸序列；
(3) HC-FR2，其包含 SEQ ID NO：10之胺基酸序列；
(4) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO：2之胺基酸序列；
(5) HC-FR3，其包含 SEQ ID NO：11之胺基酸序列；
(6) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO：3之胺基酸序列；及
(7) HC-FR4，其包含 SEQ ID NO：12之胺基酸序列，
及/或
(b) 輕鏈可變結構域(light chain variable domain)，其包含：
(1) LC-FR1，其包含 SEQ ID NO：13之胺基酸序列；
(2) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO：4之胺基酸序列；
(3) LC-FR2，其包含 SEQ ID NO：14之胺基酸序列；
(4) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO：5之胺基酸序列；
(5) LC-FR3，其包含 SEQ ID NO：15之胺基酸序列；
(6) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO：6之胺基酸序列；及
(7) LC-FR4，其包含 SEQ ID NO：16之胺基酸序列。
在一態樣中，本文提供抗CD30抗體，其包含重鏈可變結構域(其包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列)及/或包含輕鏈可變結構域(其包含SEQ ID NO：8之胺基酸序列)。
在一些實施態樣中，本文提供抗CD30抗體，其包含重鏈可變結構域，其包含與SEQ ID NO：7之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%之序列相似度(sequence identity)的胺基酸序列。在一些實施態樣中，包含與SEQ ID NO：7之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%之序列相似度的胺基酸序列之重鏈可變結構域係含有相對於參考序列(reference sequence)的取代(substitution)(例如保留取代(conservative substitution))、插入(insertion)或刪除(deletion)，且保有結合至CD30 (例如人類CD30)的能力。在一些實施態樣中，在SEQ ID NO：7中總共1至10個胺基酸被取代、插入及/或刪除。在一些實施態樣中，取代、插入或刪除(例如1、2、3、4或5個胺基酸)係發生在CDR之外的區域中(亦即在FR中)。在一些實施態樣中，抗CD30抗體包含SEQ ID NO：7之重鏈可變結構域序列，其包括該序列之轉譯後修飾(post-translational modification)。在特別的實施態樣中，重鏈可變結構域包含一、二或三個選自下列的CDR：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO：1之胺基酸序列，(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO：2之胺基酸序列，及(c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO：3之胺基酸序列。
在一些實施態樣中，本文提供抗CD30抗體，其包含輕鏈可變結構域，其包含與SEQ ID NO：8之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%之序列相似度的胺基酸序列。在一些實施態樣中，包含與SEQ ID NO：8之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%之序列相似度的胺基酸序列之輕鏈可變結構域係含有相對於參考序列的取代(例如保留取代)、插入或刪除，且保有結合至CD30 (例如人類CD30)的能力。在一些實施態樣中，在 SEQ ID NO：8中總共1至10個胺基酸被取代、插入及/或刪除。在一些實施態樣中，取代、插入或刪除(例如1、2、3、4或5個胺基酸)係發生在CDR之外的區域中(亦即在FR中)。在一些實施態樣中，抗CD30抗體包含 SEQ ID NO：8之輕鏈可變結構域序列，其包括該序列之轉譯後修飾。在特別的實施態樣中，輕鏈可變結構域包含一、二或三個選自下列的CDR：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO：4之胺基酸序列，(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO：5之胺基酸序列，及(c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO：6之胺基酸序列。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體包含如上文提供的實施態樣中任一者之重鏈可變結構域及如上文提供的實施態樣中任一者之輕鏈可變結構域。在一個實施態樣中，抗體包含 SEQ ID NO：7之重鏈可變結構域序列及 SEQ ID NO：8之輕鏈可變結構域序列，其包括該等序列之轉譯後修飾。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物之抗CD30抗體包含：i)以SEQ ID NO：1列示之重鏈CDR1，以SEQ ID NO：2列示之重鏈CDR2，以SEQ ID NO：3列示之重鏈CDR3；及ii)以SEQ ID NO：4列示之輕鏈CDR1，以SEQ ID NO：5列示之輕鏈CDR2，及以SEQ ID NO：6列示之輕鏈CDR3。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物之抗CD30抗體包含：i)與以SEQ ID NO：7列示之重鏈可變區至少85%相似的胺基酸序列，及ii)與以SEQ ID NO：8列示之輕鏈可變區至少85%相似的胺基酸序列。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物之抗CD30抗體為單株抗體。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物之抗CD30抗體為嵌合AC10抗體。
本發明之抗體亦可根據彼等與CD30之結合親和性(binding affinity)來描述或指明。較佳的結合親和性包括那些具有下列的解離常數或Kd者：少於5 x102 M、10-2 M、5x10-3 M、10-3 M、5x10-4 M、10-4 M、5x10-5 M、10-5 M、5x10-6 M、10-6 M、5x10-7 M、10-7 M、5x10-8 M、10-8 M、5x10-9 M、10-9 M、5x10-10 M、10-10 M、5x10-11 M、10-11 M、5x10-12 M、10-12 M、5x10-13 M、10-13 M、
5x10-14 M、10-14 M、5x10-15 M或10-15 M。
有五種類別的免疫球蛋白：具有分別以α、δ、ε、γ和μ標示之重鏈的IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。γ和α類別進一步分成亞類別，例如人類表現下列的亞類別：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。IgG1抗體可存在於稱為同種異型(allotype)的多種多型變異體(multiple polymorphic variant)(綜述於Jefferis and Lefranc 2009. mAbs Vol 1 Issue 4 1-7)，其中任一者適用於本文的一些實施態樣中。人類群體中最常見的同種異型變異體為那些以字母a、f、n、z或彼之組合標示者。在本文的實施態樣之任一者中，抗體可包含重鏈Fc區，其包含人類IgG Fc區。在另外的實施態樣中，人類IgG Fc區包含人類IgG1。
在本發明之一個態樣中，提供編碼抗CD30抗體(諸如那些本文所述之抗CD30抗體)之多核苷酸(polynucleotide)。在一些實施態樣中，提供包含編碼如本文所述之抗CD30抗體之多核苷酸的載體(vector)。在一些實施態樣中，提供包含此等載體之宿主細胞。在本發明之另一態樣中，提供包含本文所述之抗CD30抗體或編碼本文所述之抗CD30抗體之多核苷酸的組成物。
抗體亦包括經修飾之衍生物，亦即藉由任何類型的分子共價附著至抗體，使得共價附著不阻止抗體結合至CD30或抗體在HD細胞上行使細胞抑制或細胞毒性。例如但不以任何方式限制，抗體衍生物包括已經修飾之抗體，例如藉由糖化(glycosylation)、乙醯化(acetylation)、聚乙二醇化(PEGylation)、磷酸化(phosphylation)、醯胺化(amidation)、由已知的保護基/阻隔基(blocking group)衍化、蛋白酶切割(proteolytic cleavage)、連結至細胞配體或其他蛋白質等。許多化學修飾中任一者可以已知技術進行，包括但不限定於特異性化學切割(specific chemical cleavage)、乙醯化(acetylation)、甲醯化(formylation)、衣黴素(tunicamycin)之代謝合成等。另外，衍生物可含有一或更多非典型胺基酸(non-classical amino acid)。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體係與治療劑共軛(例如抗CD30抗體-藥物共軛物)。在一些實施態樣中，治療劑包含抗腫瘤劑(anti-neoplastic agent)(例如抗有絲分裂劑(anti-mitotic agent))。在一些實施態樣中，治療劑係選自由下列者所組成之群組：單甲基澳瑞他汀E (MMAE)、單甲基澳瑞他汀F (MMAF)、澳瑞他汀藥物類似物、類坎登素(cantansinoid)、類美登素(maytansinoid)(例如美登素(maytansine)；DM)、尾海兔素(dolastatin)、念珠藻素(cryptophycin)、倍癌黴素、倍癌黴素衍生物、伊斯帕黴素(esperamicin)、卡奇黴素(calicheamicin)、吡咯并苯并二氮呯(pyrolobenodiazepine)(PBD)及彼之任何組合。在一個特別的實施態樣中，抗CD30抗體係與MMAE共軛。抗體可與治療劑(例如MMAE)之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個分子共軛。在一個實施態樣中，抗CD30抗體係與治療劑之四個分子(例如MMAE之四個分子)共軛。在一個特別的實施態樣中，抗CD30抗體係與MMAF共軛。抗體可與治療劑(例如MMAF)之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個分子共軛。在一個實施態樣中，抗CD30抗體係與治療劑之四個分子(例如MMAF之四個分子)共軛。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物進一步包含在治療劑與抗體之間的連結子。在一些實施態樣中，連結子包含一或更多天然生成胺基酸、一或更多非天然生成(例如合成)胺基酸、化學連結子或彼等之任何組合。在一些實施態樣中，連結子為可切割的連結子，例如蛋白酶可切割的連結子。在特定的實施態樣中，連結子係在由標靶細胞攝入時(例如在由表現CD30之細胞攝入時)經特異性切割(specifically cleaved)。在一些實施態樣中，連結子為具有下式之可切割的肽連結子：「-MC-vc-PAB-」或「-MC-val-cit-PAB-」，其中「MC」係指具有以下結構的延伸者(stretcher)順丁烯二醯亞胺基己醯基(maleimidocaproyl)：
，
「vc」及「val-cit」係指雙肽纈胺酸-瓜胺酸，及PAB係指具有以下結構的自毀型間隔子(self-immolative spacer)：
。
在一些實施態樣中，連結子之切割活化治療劑之細胞毒性活性。在一些實施態樣中，連結子為不可切割的連結子。在一些實施態樣中，不可切割的連結子具有式：「-MC-」，其中「MC」係指具有以下結構的延伸者順丁烯二醯亞胺基己醯基：
。
在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛物包含透過vc-PAB連結子與MMAE共價連結之抗CD30抗體。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛物係作為醫藥組成物遞送至患者。在一些實施態樣中，本文涵蓋之CD30抗體藥物共軛物係如美國專利案號9,211,319(以引用方式併入本文)中所述。
在一個實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物包含貝倫妥單抗維多汀。在一個特別的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物為貝倫妥單抗維多汀。貝倫妥單抗維多汀(Brentuximab vedotin)(BV；亦稱為「ADCETRIS®」)為CD30導向之抗體-藥物共軛物(ADC)，其包含嵌合抗CD30抗體(cAC10)、治療劑(MMAE)及在cAC10與MMAE之間的蛋白酶可切割的連結子，如以下結構所示：

。
藥物對抗體之比或載藥率(drug loading)係以貝倫妥單抗維多汀結構中的「p」代表且在1至8之整數值範圍內。貝倫妥單抗維多汀在醫藥組成物中的平均載藥率(average drug loading)為約4。ADCETRIS® 係由FDA批准，其在不是ASCT候選者的患者中在經自體幹細胞移植(ASCT)失敗後或經至少兩種先前的多藥劑化療方案失敗後用於治療患有何杰金氏淋巴瘤之患者，及在至少一種先前的多藥劑化療方案失敗後用於治療患有全身性退行性大細胞淋巴瘤之患者。
在一個實施態樣中，抗CD30抗體為結合至與cAC10相同的表位(例如與貝倫妥單抗維多汀相同的表位)之抗CD30抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，抗CD30抗體為具有與cAC10相同的CDR (例如與貝倫妥單抗維多汀相同的CDR)之抗體。憑藉彼等結合至CD30相同的表位區，預期結合至相同的表位之抗體具有非常類似於cAC10的功能特性。該等抗體可在標準的CD30結合檢定法(諸如Biacore分析、ELISA檢定法或流動式細胞測量術)中基於彼等例如與cAC10交叉競爭的能力而輕易地鑑定。
在一些實施態樣中，與cAC10交叉競爭(cross-compete)結合至人類CD30的抗體或結合至與cAC10相同的人類CD30之表位區的抗體為單株抗體。用於投予人類個體的該等交叉競爭抗體可為嵌合(chimeric)抗體、或可為人源化(humanized)或人類抗體。此等嵌合、人源化或人類單株抗體可以本領域熟知的方法製備及單離。可用於本揭示內容之方法的抗CD30抗體亦包括上述抗體之抗原結合部分(antigen-binding portion)。
在其他的實施態樣中，抗CD30抗體或其抗原結合部分為嵌合、人源化或人類單株抗體或其部分。在用於治療人類個體之一些實施態樣中，抗體為人源化抗體。在用於治療人類個體之其他的實施態樣中，抗體為人類抗體。可使用IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型(isotype)之抗體。

B. 調節免疫反應之方法
在一態樣中，本發明提供用於降低患有癌症之個體中的CD30+ T調節性(Treg)細胞的活性之方法，其包含對個體投予抗體-藥物共軛物，其中，抗體-藥物共軛物包含與單甲基澳瑞他汀共軛之抗CD30抗體或其抗原結合部分。
在一些實施態樣中，降低CD30+ Treg細胞的活性包含減少CD30+ Treg細胞的數目。在一些實施態樣中，CD30+ Treg細胞的數目係相對於一或更多其他類型之CD4+ T細胞的數目而減少。在一些實施態樣中，一或更多其他類型之CD4+ T細胞包含Th1細胞、Th2細胞或Th17細胞。在一些實施態樣中，一或更多其他類型之CD4+ T細胞包含Th1 CD30+ 細胞、Th2 CD30+ 細胞或Th17 CD30+ 細胞。在一些實施態樣中，CD30+ Treg細胞的數目係相對於投予抗體-藥物共軛物前之個體中的CD30+ Treg細胞的數目而減少。在一些實施態樣中，CD30+ Treg細胞的數目係相對於未以抗體-藥物共軛物治療過之個體中的CD30+ Treg細胞的數目而減少。
在一些實施態樣中，降低CD30+ Treg細胞的活性包含降低CD30+ Treg細胞的功能。在一些實施態樣中，降低CD30+ Treg細胞的功能係相對於投予抗體-藥物共軛物前之個體中的CD30+ Treg細胞的功能。在一些實施態樣中，降低CD30+ Treg細胞的功能係相對於未以抗體-藥物共軛物治療過之個體中的CD30+ Treg細胞的功能。
在一些實施態樣中，CD30+ Treg細胞為CD30+ 誘導T調節性(iTreg)細胞或CD30+ 周邊T調節性(pTreg)細胞。
在一些實施態樣中，單甲基澳瑞他汀為單甲基澳瑞他汀E (MMAE)。在一些實施態樣中，單甲基澳瑞他汀為單甲基澳瑞他汀F (MMAF)。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體為單株抗CD30抗體AC10。在一些實施態樣中，抗CD30抗體為cAC10。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛物為貝倫妥單抗維多汀。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中，重鏈可變區包含：
(i) CDR-H1，其包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列；
(ii) CDR-H2，其包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列；及
(iii) CDR-H3，其包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列；且其中，輕鏈可變區包含：
(i) CDR-L1，其包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列；
(ii) CDR-L2，其包含SEQ ID NO：5之胺基酸序列；及
(iii) CDR-L3，其包含SEQ ID NO：6之胺基酸序列。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體包含重鏈可變區(其包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列)及輕鏈可變區(其包含SEQ ID NO：8之胺基酸序列)。
在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛物進一步包含在抗CD30抗體或其抗原結合部分與單甲基澳瑞他汀之間的連結子。在一些實施態樣中，連結子係選自由可切割的連結子及不可切割的連結子所組成之群組。在一些實施態樣中，連結子為可切割的肽連結子。在一些實施態樣中，可切割的肽連結子具有式：-MC-vc-PAB-。在一些實施態樣中，連結子為具有下式之不可切割的連結子：
-MC-。
在一些實施態樣中，個體已於先前治療過癌症。在一些實施態樣中，個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過癌症。
在一些實施態樣中，癌症為淋巴瘤。在一些實施態樣中，淋巴瘤為T細胞淋巴瘤。在一些實施態樣中，淋巴瘤為B細胞淋巴瘤。
在一些實施態樣中，淋巴瘤為非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過非何杰金氏淋巴瘤，且個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為成熟性T細胞淋巴瘤。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)或皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。在一些實施態樣中，皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為蕈狀肉芽腫(MF)。在一些實施態樣中，蕈狀肉芽腫為CD30-陽性蕈狀肉芽腫(MF)。在一些實施態樣中，皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為原發性皮膚退行性大細胞淋巴瘤(pcALCL)。在一些實施態樣中，個體已先接受過全身性治療。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)。在一些實施態樣中，退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)為全身性退行性大細胞淋巴瘤(sALCL)。
在一些實施態樣中，淋巴瘤為何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過何杰金氏淋巴瘤，且個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體係在自體幹細胞移植後復發。在一些實施態樣中，個體係在第一線治療後復發，且個體不符合自體幹細胞移植的資格。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，何杰金氏淋巴瘤為典型何杰金氏淋巴瘤(cHL)。在一些實施態樣中，典型何杰金氏淋巴瘤(cHL)為進行性cHL。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過cHL。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過cHL。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含投予一或更多能夠調節免疫反應之另外的治療劑。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑不為抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為抗體或其抗原結合片段。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含投予一或更多另外的治療劑。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為基本上由多柔比星、長春鹼和達卡巴(AVD)所組成之化療方案。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為基本上由環磷醯胺、多柔比星和普賴鬆(CHP)所組成之化療方案。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為烷化劑、蒽環素、抗生素、抗葉酸劑、抗代謝物、抗微管蛋白劑、澳瑞他汀、化療增敏劑、DNA小溝結合劑、DNA複製抑制劑、倍癌黴素、依妥普賽、氟化嘧啶、萊克西托素、亞硝基尿素、鉑帝爾、嘌呤抗代謝物、嘌呤黴素、放射增敏劑、類固醇、紫杉烷、拓樸異構酶抑制劑及/或長春花生物鹼。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑係選自由下列者所組成之群組：艾黴素、雄性素、安曲黴素(AMC)、天門冬醯胺酶、5-氮雜胞苷、硫唑嘌呤、博萊黴素、補束剋、丁胱亞磺醯亞胺、喜樹鹼、卡鉑、卡莫司汀(BSNU)、CC-1065、氯芥苯丁酸、順鉑、秋水仙鹼、環磷醯胺、賽達拉敏、胞苷阿拉伯醣苷、細胞遲緩素B、達卡巴、達克黴素(以前為放線菌素)、道諾黴素、達卡巴仁、多西紫杉醇、多柔比星、雌性素、5-氟去氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短桿菌素D、羥基道諾黴素、羥基尿素、伊達比星、依弗醯胺、伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、甲氮芥、黴法蘭、6-巰基嘌呤、胺甲喋呤、光輝黴素、絲裂黴素C、米托蒽醌、硝基咪唑、太平洋紫杉醇、普卡黴素、普賴鬆、普賴鬆穠、丙卡巴肼、鏈佐黴素、替尼泊苷、6-硫鳥嘌呤、噻替哌、妥普替康、長春鹼、長春新鹼、長春瑞賓、VP-16和VM-26。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為抗體或其抗原結合片段。
在一些實施態樣中，個體患有cHL，其未於先前治療過，且一或更多另外的治療劑為艾黴素、達卡巴和長春鹼。在一些實施態樣中，cHL為進行性cHL。
在一些實施態樣中，個體患有成熟性T細胞淋巴瘤，其未於先前治療過，且一或更多另外的治療劑為環磷醯胺、羥基道諾黴素和普賴鬆。
在一些實施態樣中，個體患有成熟性T細胞淋巴瘤，其未於先前治療過，且一或更多另外的治療劑為環磷醯胺、羥基道諾黴素和普賴鬆穠。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含以照射(irradiation)治療個體。
在另一態樣中，本發明提供用於增加患有癌症之個體中的CD8+ T細胞對CD30+ T調節性(Treg)細胞之比之方法，其包含對個體投予抗體-藥物共軛物，其中，抗體-藥物共軛物包含與單甲基澳瑞他汀共軛之抗CD30抗體或其抗原結合部分。在一些實施態樣中，CD8+ T細胞對CD30+ Treg細胞之比係相對於投予抗體-藥物共軛物前之個體中的CD8+ T細胞對CD30+ Treg細胞之比而增加。
在一些實施態樣中，CD30+ Treg細胞為CD30+ 誘導T調節性(iTreg)細胞或CD30+ 周邊T調節性(pTreg)細胞。
在一些實施態樣中，單甲基澳瑞他汀為單甲基澳瑞他汀E (MMAE)。在一些實施態樣中，單甲基澳瑞他汀為單甲基澳瑞他汀F (MMAF)。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體為單株抗CD30抗體AC10。在一些實施態樣中，抗CD30抗體為cAC10。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛物為貝倫妥單抗維多汀。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中，重鏈可變區包含：
(i) CDR-H1，其包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列；
(ii) CDR-H2，其包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列；及
(iii) CDR-H3，其包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列；且其中，輕鏈可變區包含：
(i) CDR-L1，其包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列；
(ii) CDR-L2，其包含SEQ ID NO：5之胺基酸序列；及
(iii) CDR-L3，其包含SEQ ID NO：6之胺基酸序列。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體包含重鏈可變區(其包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列)及輕鏈可變區(其包含SEQ ID NO：8之胺基酸序列)。
在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛物進一步包含在抗CD30抗體或其抗原結合部分與單甲基澳瑞他汀之間的連結子。在一些實施態樣中，連結子係選自由可切割的連結子及不可切割的連結子所組成之群組。在一些實施態樣中，連結子為可切割的肽連結子。在一些實施態樣中，可切割的肽連結子具有式：-MC-vc-PAB-。在一些實施態樣中，連結子為具有下式之不可切割的連結子：-MC-。
在一些實施態樣中，個體已於先前治療過癌症。在一些實施態樣中，個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過癌症。
在一些實施態樣中，癌症為淋巴瘤。在一些實施態樣中，淋巴瘤為T細胞淋巴瘤。在一些實施態樣中，淋巴瘤為B細胞淋巴瘤。
在一些實施態樣中，淋巴瘤為非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過非何杰金氏淋巴瘤，且個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為成熟性T細胞淋巴瘤。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)或皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。在一些實施態樣中，皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為蕈狀肉芽腫(MF)。在一些實施態樣中，蕈狀肉芽腫為CD30-陽性蕈狀肉芽腫(MF)。在一些實施態樣中，皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為原發性皮膚退行性大細胞淋巴瘤(pcALCL)。在一些實施態樣中，個體已先接受過全身性治療。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)。在一些實施態樣中，退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)為全身性退行性大細胞淋巴瘤(sALCL)。
在一些實施態樣中，淋巴瘤為何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過何杰金氏淋巴瘤，且個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體係在自體幹細胞移植後復發。在一些實施態樣中，個體係在第一線治療後復發，且個體不符合自體幹細胞移植的資格。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，何杰金氏淋巴瘤為典型何杰金氏淋巴瘤(cHL)。在一些實施態樣中，典型何杰金氏淋巴瘤(cHL)為進行性cHL。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過cHL。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過cHL。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含投予一或更多能夠調節免疫反應之另外的治療劑。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑不為抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為抗體或其抗原結合片段。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含投予一或更多另外的治療劑。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為基本上由多柔比星、長春鹼和達卡巴(AVD)所組成之化療方案。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為基本上由環磷醯胺、多柔比星和普賴鬆(CHP)所組成之化療方案。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為烷化劑、蒽環素、抗生素、抗葉酸劑、抗代謝物、抗微管蛋白劑、澳瑞他汀、化療增敏劑、DNA小溝結合劑、DNA複製抑制劑、倍癌黴素、依妥普賽、氟化嘧啶、萊克西托素、亞硝基尿素、鉑帝爾、嘌呤抗代謝物、嘌呤黴素、放射增敏劑、類固醇、紫杉烷、拓樸異構酶抑制劑及/或長春花生物鹼。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑係選自由下列者所組成之群組：艾黴素、雄性素、安曲黴素(AMC)、天門冬醯胺酶、5-氮雜胞苷、硫唑嘌呤、博萊黴素、補束剋、丁胱亞磺醯亞胺、喜樹鹼、卡鉑、卡莫司汀(BSNU)、CC-1065、氯芥苯丁酸、順鉑、秋水仙鹼、環磷醯胺、賽達拉敏、胞苷阿拉伯醣苷、細胞遲緩素B、達卡巴、達克黴素(以前為放線菌素)、道諾黴素、達卡巴仁、多西紫杉醇、多柔比星、雌性素、5-氟去氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短桿菌素D、羥基道諾黴素、羥基尿素、伊達比星、依弗醯胺、伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、甲氮芥、黴法蘭、6-巰基嘌呤、胺甲喋呤、光輝黴素、絲裂黴素C、米托蒽醌、硝基咪唑、太平洋紫杉醇、普卡黴素、普賴鬆、普賴鬆穠、丙卡巴肼、鏈佐黴素、替尼泊苷、6-硫鳥嘌呤、噻替哌、妥普替康、長春鹼、長春新鹼、長春瑞賓、VP-16和VM-26。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為抗體或其抗原結合片段。
在一些實施態樣中，個體患有cHL，其未於先前治療過，且其中，一或更多另外的治療劑為艾黴素、達卡巴和長春鹼。在一些實施態樣中，cHL為進行性cHL。
在一些實施態樣中，個體患有成熟性T細胞淋巴瘤，其未於先前治療過，且一或更多另外的治療劑為環磷醯胺、羥基道諾黴素和普賴鬆。
在一些實施態樣中，個體患有成熟性T細胞淋巴瘤，其未於先前治療過，且其中，一或更多另外的治療劑為環磷醯胺、羥基道諾黴素和普賴鬆穠。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含以照射(irradiation)治療個體。
在另一態樣中，本發明提供用於調節患有癌症之個體的免疫反應之方法，其包含對個體投予抗體-藥物共軛物，其中抗體-藥物共軛物包含與單甲基澳瑞他汀共軛之抗CD30抗體或其抗原結合部分，其中，調節包含增加個體中的CD8+ T細胞對CD30+ T調節性(Treg)細胞之比。在一些實施態樣中，CD8+ T細胞對CD30+ Treg細胞之比係相對於投予抗體-藥物共軛物前之個體中的CD8+ T細胞對CD30+ Treg細胞之比而增加。在一些實施態樣中，CD8+ T細胞對CD30+ Treg細胞之比係相對於未以抗體-藥物共軛物治療過之個體中的CD8+ T細胞對CD30+ Treg細胞之比而增加。
在一些實施態樣中，CD30+ Treg細胞為CD30+ 誘導T調節性(iTreg)細胞或CD30+ 周邊T調節性(pTreg)細胞。
在一些實施態樣中，單甲基澳瑞他汀為單甲基澳瑞他汀E (MMAE)。在一些實施態樣中，單甲基澳瑞他汀為單甲基澳瑞他汀F (MMAF)。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體為單株抗CD30抗體AC10。在一些實施態樣中，抗CD30抗體為cAC10。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛物為貝倫妥單抗維多汀。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中，重鏈可變區包含：
(i) CDR-H1，其包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列；
(ii) CDR-H2，其包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列；及
(iii) CDR-H3，其包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列；且其中，輕鏈可變區包含：
(i) CDR-L1，其包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列；
(ii) CDR-L2，其包含SEQ ID NO：5之胺基酸序列；及
(iii) CDR-L3，其包含SEQ ID NO：6之胺基酸序列。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體包含重鏈可變區(其包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列)及輕鏈可變區(其包含SEQ ID NO：8之胺基酸序列)。
在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛物進一步包含在抗CD30抗體或其抗原結合部分與單甲基澳瑞他汀之間的連結子。在一些實施態樣中，連結子係選自由可切割的連結子及不可切割的連結子所組成之群組。在一些實施態樣中，連結子為可切割的肽連結子。在一些實施態樣中，可切割的肽連結子具有式：-MC-vc-PAB-。在一些實施態樣中，連結子為具有下式之不可切割的連結子：
-MC-。
在一些實施態樣中，個體已於先前治療過癌症。在一些實施態樣中，個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過癌症。
在一些實施態樣中，癌症為淋巴瘤。在一些實施態樣中，淋巴瘤為T細胞淋巴瘤。在一些實施態樣中，淋巴瘤為B細胞淋巴瘤。
在一些實施態樣中，淋巴瘤為非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過非何杰金氏淋巴瘤，且個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為成熟性T細胞淋巴瘤。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)或皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。在一些實施態樣中，皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為蕈狀肉芽腫(MF)。在一些實施態樣中，蕈狀肉芽腫為CD30-陽性蕈狀肉芽腫(MF)。在一些實施態樣中，皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為原發性皮膚退行性大細胞淋巴瘤(pcALCL)。在一些實施態樣中，個體已先接受過全身性治療。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)。在一些實施態樣中，退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)為全身性退行性大細胞淋巴瘤(sALCL)。
在一些實施態樣中，淋巴瘤為何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過何杰金氏淋巴瘤，且個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體係在自體幹細胞移植後復發。在一些實施態樣中，個體係在第一線治療後復發，且個體不符合自體幹細胞移植的資格。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，何杰金氏淋巴瘤為典型何杰金氏淋巴瘤(cHL)。在一些實施態樣中，典型何杰金氏淋巴瘤(cHL)為進行性cHL。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過cHL。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過cHL。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含投予一或更多能夠調節免疫反應之另外的治療劑。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑不為抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為抗體或其抗原結合片段。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含投予一或更多另外的治療劑。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為基本上由多柔比星、長春鹼和達卡巴(AVD)所組成之化療方案。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為基本上由環磷醯胺、多柔比星和普賴鬆(CHP)所組成之化療方案。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為烷化劑、蒽環素、抗生素、抗葉酸劑、抗代謝物、抗微管蛋白劑、澳瑞他汀、化療增敏劑、DNA小溝結合劑、DNA複製抑制劑、倍癌黴素、依妥普賽、氟化嘧啶、萊克西托素、亞硝基尿素、鉑帝爾、嘌呤抗代謝物、嘌呤黴素、放射增敏劑、類固醇、紫杉烷、拓樸異構酶抑制劑及/或長春花生物鹼。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑係選自由下列者所組成之群組：艾黴素、雄性素、安曲黴素(AMC)、天門冬醯胺酶、5-氮雜胞苷、硫唑嘌呤、博萊黴素、補束剋、丁胱亞磺醯亞胺、喜樹鹼、卡鉑、卡莫司汀(BSNU)、CC-1065、氯芥苯丁酸、順鉑、秋水仙鹼、環磷醯胺、賽達拉敏、胞苷阿拉伯醣苷、細胞遲緩素B、達卡巴、達克黴素(以前為放線菌素)、道諾黴素、達卡巴仁、多西紫杉醇、多柔比星、雌性素、5-氟去氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短桿菌素D、羥基道諾黴素、羥基尿素、伊達比星、依弗醯胺、伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、甲氮芥、黴法蘭、6-巰基嘌呤、胺甲喋呤、光輝黴素、絲裂黴素C、米托蒽醌、硝基咪唑、太平洋紫杉醇、普卡黴素、普賴鬆、普賴鬆穠、丙卡巴肼、鏈佐黴素、替尼泊苷、6-硫鳥嘌呤、噻替哌、妥普替康、長春鹼、長春新鹼、長春瑞賓、VP-16和VM-26。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為抗體或其抗原結合片段。
在一些實施態樣中，個體患有cHL，其未於先前治療過，且一或更多另外的治療劑為艾黴素、達卡巴和長春鹼。在一些實施態樣中，cHL為進行性cHL。
在一些實施態樣中，個體患有成熟性T細胞淋巴瘤，其未於先前治療過，且一或更多另外的治療劑為環磷醯胺、羥基道諾黴素和普賴鬆。
在一些實施態樣中，個體患有成熟性T細胞淋巴瘤，其未於先前治療過，且一或更多另外的治療劑為環磷醯胺、羥基道諾黴素和普賴鬆穠。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含以照射(irradiation)治療個體。

C. 治療方法
在一些實施態樣中，本揭示內容係關於治療腫瘤或罹有腫瘤的個體之方法，其包含對個體投予治療有效量的抗體-藥物共軛物，其中，抗體-藥物共軛物包含與單甲基澳瑞他汀共軛之抗CD30抗體或其抗原結合片段(「抗CD30抗體-藥物共軛物」)。在一些實施態樣中，治療個體的癌症之方法包含對個體投予抗體-藥物共軛物，其中，CD30+ T調節性(Treg)之活性係在投予抗體-藥物共軛物後降低。在一些實施態樣中，治療個體的癌症之方法包含對個體投予抗體-藥物共軛物，其中，抗體-藥物共軛物包含與單甲基澳瑞他汀共軛之抗CD30抗體或其抗原結合部分，其中，在個體中的CD8+ T細胞對CD30+ T調節性(Treg)細胞之比在投予抗體藥物共軛物後增加。在一些實施態樣中，治療個體的癌症之方法包含對個體投予抗體-藥物共軛物，其中，抗體-藥物共軛物包含與單甲基澳瑞他汀共軛之抗CD30抗體或其抗原結合部分，其中，免疫反應係在投予抗體-藥物共軛物後調節，其中，調節係包含增加個體中的CD8+ T細胞對CD30+ T調節性(Treg)細胞之比。
在一些實施態樣中，腫瘤係源自於何杰金氏淋巴瘤(HL)、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)或彼之組合。在一些實施態樣中，個體接受過一、二、三、四、五或更多先前的癌症治療。在其他的實施態樣中，個體未經治療過(treatment-naïve)。在一些實施態樣中，個體於其他的癌症治療時進展(progressed)。在一些實施態樣中，個體接受過先前的癌症治療且在先前的治療後沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體在先前的癌症治療後復發且不符合自體幹細胞移植的資格。在一些實施態樣中，個體係在自體幹細胞移植後復發。在一些實施態樣中，腫瘤再次發生。在一些實施態樣中，腫瘤為轉移的(metastatic)。在其他的實施態樣中，腫瘤為非轉移的。
在一些實施態樣中，腫瘤係源自於HL (例如包含HL之腫瘤)。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過HL。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過何杰金氏淋巴瘤，且個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體係在第一線治療後復發，且個體不符合自體幹細胞移植的資格。在一些實施態樣中，個體係在自體幹細胞移植後復發。在一些實施態樣中，HL為典型(classical)HL (cHL；例如結節性硬型(nodular sclerosing)HL、混合細胞型(mixed cellularity)HL、富含淋巴球型(lymphocyte rich)HL、或淋巴球缺乏型(lymphocyte depleted)HL)。在其他的實施態樣中，HL為結節性淋巴球爲主型(nodular lymphocyte predominant type)HL。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過cHL。在特定的實施態樣中，個體未於先前治療過cHL。在一些實施態樣中，cHL為進行性cHL。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過進行性cHL。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過進行性cHL。
在其他的實施態樣中，腫瘤係源自於NHL。在一些實施態樣中，腫瘤包含NHL。在一些實施態樣中，NHL為復發型或難治型(refractory)NHL。在一些實施態樣中，NHL未於先前治療過。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過NHL。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過NHL，且個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，NHL為B細胞淋巴瘤，例如瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma)(FL)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、免疫母細胞大細胞淋巴瘤(immunoblastic large cell lymphoma)、B前軀淋巴母細胞淋巴瘤(precursor B-lymphoblastic lymphoma)、被套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)、或彼等之任何組合。在一些實施態樣中，NHL為T細胞淋巴瘤，例如皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、蕈狀肉芽腫(mycosis fungoides)、退行性大細胞淋巴瘤、T前軀淋巴母細胞淋巴瘤(precursor T-lymphoblastic lymphoma)、或彼等之任何組合。在一些實施態樣中，NHL係選自DLBCL、PTCL、CTCL及彼之任何組合。在一些實施態樣中，NHL為CTCL，其為復發型或難治型CTCL。在一些實施態樣中，T細胞淋巴瘤為成熟性T細胞淋巴瘤。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過成熟性T細胞淋巴瘤。
在一些實施態樣中，治療個體的癌症之方法包含對個體投予抗體藥物共軛物，其中，抗體-藥物共軛物包含與單甲基澳瑞他汀共軛之抗CD30抗體或其抗原結合部分，其中，CD30+ T調節性(Treg)之活性係在投予抗體-藥物共軛物後降低。在一些實施態樣中，降低CD30+ Treg細胞的活性包含減少CD30+ Treg細胞的數目。在一些實施態樣中，CD30+ Treg細胞的數目係相對於一或更多其他類型之CD4+ T細胞而減少。在一些實施態樣中，一或更多其他類型之CD4+ T細胞包含Th1細胞、Th2細胞或Th17細胞。在一些實施態樣中，一或更多其他類型之CD4+ T細胞包含Th1 CD30+ 細胞、Th2 CD30+ 細胞或Th17 CD30+ 細胞。在一些實施態樣中，CD30+ Treg細胞的數目係相對於投予抗體-藥物共軛物前之個體中的CD30+ Treg細胞的數目而減少。在一些實施態樣中，CD30+ Treg細胞的數目係相對於未以抗體-藥物共軛物治療過之個體而減少。在一些實施態樣中，降低CD30+ Treg細胞的活性包含降低CD30+ Treg細胞的功能。在一些實施態樣中，降低CD30+ Treg細胞的功能係相對於投予抗體-藥物共軛物前之個體中的CD30+ Treg細胞的功能。在一些實施態樣中，CD30+ Treg細胞的功能之降低係相對於未以抗體-藥物共軛物治療過之個體中的CD30+ Treg細胞的功能。
在一些實施態樣中，CD30+ Treg細胞為CD30+ 誘導T調節性(iTreg)細胞或CD30+ 周邊T調節性(pTreg)細胞。
在一些實施態樣中，單甲基澳瑞他汀為單甲基澳瑞他汀E (MMAE)。在一些實施態樣中，單甲基澳瑞他汀為單甲基澳瑞他汀F (MMAF)。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體為單株抗CD30抗體AC10。在一些實施態樣中，抗CD30抗體為cAC10。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛物為貝倫妥單抗維多汀。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中，重鏈可變區包含：
(i) CDR-H1，其包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列；
(ii) CDR-H2，其包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列；及
(iii) CDR-H3，其包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列；且其中，輕鏈可變區包含：
(i) CDR-L1，其包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列；
(ii) CDR-L2，其包含SEQ ID NO：5之胺基酸序列；及
(iii) CDR-L3，其包含SEQ ID NO：6之胺基酸序列。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體包含重鏈可變區(其包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列)及輕鏈可變區(其包含SEQ ID NO：8之胺基酸序列)。
在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛物進一步包含在抗CD30抗體或其抗原結合部分與單甲基澳瑞他汀之間的連結子。在一些實施態樣中，連結子係選自由可切割的連結子及不可切割的連結子所組成之群組。在一些實施態樣中，連結子為可切割的肽連結子。在一些實施態樣中，可切割的肽連結子具有式：-MC-vc-PAB-。在一些實施態樣中，連結子為具有下式之不可切割的連結子：
-MC-。
在一些實施態樣中，個體已於先前治療過癌症。在一些實施態樣中，個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過癌症。
在一些實施態樣中，癌症為淋巴瘤。在一些實施態樣中，淋巴瘤為T細胞淋巴瘤。在一些實施態樣中，淋巴瘤為B細胞淋巴瘤。
在一些實施態樣中，淋巴瘤為非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過非何杰金氏淋巴瘤，且個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為成熟性T細胞淋巴瘤。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)或皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。在一些實施態樣中，皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為蕈狀肉芽腫(MF)。在一些實施態樣中，蕈狀肉芽腫為CD30-陽性蕈狀肉芽腫(MF)。在一些實施態樣中，皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為原發性皮膚退行性大細胞淋巴瘤(pcALCL)。在一些實施態樣中，個體已先接受過全身性治療。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)。在一些實施態樣中，退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)為全身性退行性大細胞淋巴瘤(sALCL)。
在一些實施態樣中，淋巴瘤為何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過何杰金氏淋巴瘤，且個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體係在自體幹細胞移植後復發。在一些實施態樣中，個體係在第一線治療後復發，且個體不符合自體幹細胞移植的資格。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，何杰金氏淋巴瘤為典型何杰金氏淋巴瘤(cHL)。在一些實施態樣中，典型何杰金氏淋巴瘤(cHL)為進行性cHL。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過cHL。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過cHL。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含投予一或更多能夠調節免疫反應之另外的治療劑。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑不為抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為抗體或其抗原結合片段。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含投予一或更多另外的治療劑。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為基本上由多柔比星、長春鹼和達卡巴(AVD)所組成之化療方案。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為基本上由環磷醯胺、多柔比星和普賴鬆(CHP)所組成之化療方案。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為烷化劑、蒽環素、抗生素、抗葉酸劑、抗代謝物、抗微管蛋白劑、澳瑞他汀、化療增敏劑、DNA小溝結合劑、DNA複製抑制劑、倍癌黴素、依妥普賽、氟化嘧啶、萊克西托素、亞硝基尿素、鉑帝爾、嘌呤抗代謝物、嘌呤黴素、放射增敏劑、類固醇、紫杉烷、拓樸異構酶抑制劑及/或長春花生物鹼。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑係選自由下列者所組成之群組：艾黴素、雄性素、安曲黴素(AMC)、天門冬醯胺酶、5-氮雜胞苷、硫唑嘌呤、博萊黴素、補束剋、丁胱亞磺醯亞胺、喜樹鹼、卡鉑、卡莫司汀(BSNU)、CC-1065、氯芥苯丁酸、順鉑、秋水仙鹼、環磷醯胺、賽達拉敏、胞苷阿拉伯醣苷、細胞遲緩素B、達卡巴、達克黴素(以前為放線菌素)、道諾黴素、達卡巴仁、多西紫杉醇、多柔比星、雌性素、5-氟去氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短桿菌素D、羥基道諾黴素、羥基尿素、伊達比星、依弗醯胺、伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、甲氮芥、黴法蘭、6-巰基嘌呤、胺甲喋呤、光輝黴素、絲裂黴素C、米托蒽醌、硝基咪唑、太平洋紫杉醇、普卡黴素、普賴鬆、普賴鬆穠、丙卡巴肼、鏈佐黴素、替尼泊苷、6-硫鳥嘌呤、噻替哌、妥普替康、長春鹼、長春新鹼、長春瑞賓、VP-16和VM-26。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為抗體或其抗原結合片段。
在一些實施態樣中，個體患有cHL，其未於先前治療過，且其中，一或更多另外的治療劑為艾黴素、達卡巴和長春鹼。在一些實施態樣中，cHL為進行性cHL。
在一些實施態樣中，個體患有成熟性T細胞淋巴瘤，其未於先前治療過，且一或更多另外的治療劑為環磷醯胺、羥基道諾黴素和普賴鬆。
在一些實施態樣中，個體患有成熟性T細胞淋巴瘤，其未於先前治療過，且其中，一或更多另外的治療劑為環磷醯胺、羥基道諾黴素和普賴鬆穠。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含以照射(irradiation)治療個體。
在一些實施態樣中，治療個體的癌症之方法包含對個體投予抗體-藥物共軛物，其中抗體-藥物共軛物包含與單甲基澳瑞他汀共軛之抗CD30抗體或其抗原結合部分，其中，在個體中的CD8+ T細胞對CD30+ T調節性(Treg)細胞之比係在投予抗體藥物共軛物後增加。在一些實施態樣中，CD8+ T細胞對CD30+ Treg細胞之比係相對於投予抗體-藥物共軛物前之個體中的CD8+ T細胞對CD30+ Treg細胞之比而增加。在一些實施態樣中，CD8+ T細胞對CD30+ Treg細胞之比係相對於未以抗體-藥物共軛物治療過之個體中的CD8+ T細胞對CD30+ Treg細胞之比而增加。
在一些實施態樣中，CD30+ Treg細胞為CD30+ 誘導T調節性(iTreg)細胞或CD30+ 周邊T調節性(pTreg)細胞。
在一些實施態樣中，單甲基澳瑞他汀為單甲基澳瑞他汀E (MMAE)。在一些實施態樣中，單甲基澳瑞他汀為單甲基澳瑞他汀F (MMAF)。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體為單株抗CD30抗體AC10。在一些實施態樣中，抗CD30抗體為cAC10。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛物為貝倫妥單抗維多汀。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中，重鏈可變區包含：
(i) CDR-H1，其包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列；
(ii) CDR-H2，其包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列；及
(iii) CDR-H3，其包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列；且其中，輕鏈可變區包含：
(i) CDR-L1，其包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列；
(ii) CDR-L2，其包含SEQ ID NO：5之胺基酸序列；及
(iii) CDR-L3，其包含SEQ ID NO：6之胺基酸序列。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體包含重鏈可變區(其包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列)及輕鏈可變區(其包含SEQ ID NO：8之胺基酸序列)。
在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛物進一步包含在抗CD30抗體或其抗原結合部分與單甲基澳瑞他汀之間的連結子。在一些實施態樣中，連結子係選自由可切割的連結子及不可切割的連結子所組成之群組。在一些實施態樣中，連結子為可切割的肽連結子。在一些實施態樣中，可切割的肽連結子具有式：-MC-vc-PAB-。在一些實施態樣中，連結子為具有下式之不可切割的連結子：
-MC-。
在一些實施態樣中，個體已於先前治療過癌症。在一些實施態樣中，個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過癌症。
在一些實施態樣中，癌症為淋巴瘤。在一些實施態樣中，淋巴瘤為T細胞淋巴瘤。在一些實施態樣中，淋巴瘤為B細胞淋巴瘤。
在一些實施態樣中，淋巴瘤為非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過非何杰金氏淋巴瘤，且個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為成熟性T細胞淋巴瘤。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)或皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。在一些實施態樣中，皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為蕈狀肉芽腫(MF)。在一些實施態樣中，蕈狀肉芽腫為CD30-陽性蕈狀肉芽腫(MF)。在一些實施態樣中，皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為原發性皮膚退行性大細胞淋巴瘤(pcALCL)。在一些實施態樣中，個體已先接受過全身性治療。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)。在一些實施態樣中，退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)為全身性退行性大細胞淋巴瘤(sALCL)。
在一些實施態樣中，淋巴瘤為何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過何杰金氏淋巴瘤，且個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體係在自體幹細胞移植後復發。在一些實施態樣中，個體係在第一線治療後復發，且個體不符合自體幹細胞移植的資格。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，何杰金氏淋巴瘤為典型何杰金氏淋巴瘤(cHL)。在一些實施態樣中，典型何杰金氏淋巴瘤(cHL)為進行性cHL。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過cHL。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過cHL。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含投予一或更多能夠調節免疫反應之另外的治療劑。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑不為抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為抗體或其抗原結合片段。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含投予一或更多另外的治療劑。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為基本上由多柔比星、長春鹼和達卡巴(AVD)所組成之化療方案。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為基本上由環磷醯胺、多柔比星和普賴鬆(CHP)所組成之化療方案。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為烷化劑、蒽環素、抗生素、抗葉酸劑、抗代謝物、抗微管蛋白劑、澳瑞他汀、化療增敏劑、DNA小溝結合劑、DNA複製抑制劑、倍癌黴素、依妥普賽、氟化嘧啶、萊克西托素、亞硝基尿素、鉑帝爾、嘌呤抗代謝物、嘌呤黴素、放射增敏劑、類固醇、紫杉烷、拓樸異構酶抑制劑及/或長春花生物鹼。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑係選自由下列者所組成之群組：艾黴素、雄性素、安曲黴素(AMC)、天門冬醯胺酶、5-氮雜胞苷、硫唑嘌呤、博萊黴素、補束剋、丁胱亞磺醯亞胺、喜樹鹼、卡鉑、卡莫司汀(BSNU)、CC-1065、氯芥苯丁酸、順鉑、秋水仙鹼、環磷醯胺、賽達拉敏、胞苷阿拉伯醣苷、細胞遲緩素B、達卡巴、達克黴素(以前為放線菌素)、道諾黴素、達卡巴仁、多西紫杉醇、多柔比星、雌性素、5-氟去氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短桿菌素D、羥基道諾黴素、羥基尿素、伊達比星、依弗醯胺、伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、甲氮芥、黴法蘭、6-巰基嘌呤、胺甲喋呤、光輝黴素、絲裂黴素C、米托蒽醌、硝基咪唑、太平洋紫杉醇、普卡黴素、普賴鬆、普賴鬆穠、丙卡巴肼、鏈佐黴素、替尼泊苷、6-硫鳥嘌呤、噻替哌、妥普替康、長春鹼、長春新鹼、長春瑞賓、VP-16和VM-26。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為抗體或其抗原結合片段。
在一些實施態樣中，個體患有cHL，其未於先前治療過，且其中，一或更多另外的治療劑為艾黴素、達卡巴和長春鹼。在一些實施態樣中，cHL為進行性cHL。
在一些實施態樣中，個體患有成熟性T細胞淋巴瘤，其未於先前治療過，且一或更多另外的治療劑為環磷醯胺、羥基道諾黴素和普賴鬆。
在一些實施態樣中，個體患有成熟性T細胞淋巴瘤，其未於先前治療過，且其中，一或更多另外的治療劑為環磷醯胺、羥基道諾黴素和普賴鬆穠。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含以照射(irradiation)治療個體。
在一些實施態樣中，治療個體的癌症之方法包含對個體投予抗體-藥物共軛物，其中，抗體-藥物共軛物包含與單甲基澳瑞他汀共軛之抗CD30抗體或其抗原結合部分，其中，免疫反應係在投予抗體-藥物共軛物後調節，其中，調節係包含增加個體中的CD8+ T細胞對CD30+ T調節性(Treg)細胞之比。在一些實施態樣中，CD8+ T細胞對CD30+ Treg細胞之比係相對於投予抗體-藥物共軛物前之個體中的CD8+ T細胞對CD30+ Treg細胞之比而增加。在一些實施態樣中，CD8+ T細胞對CD30+ Treg細胞之比係相對於未以抗體-藥物共軛物治療過之個體中的CD8+ T細胞對CD30+ Treg細胞之比而增加。
在一些實施態樣中，CD30+ Treg細胞為CD30+ 誘導T調節性(iTreg)細胞或CD30+ 周邊T調節性(pTreg)細胞。
在一些實施態樣中，單甲基澳瑞他汀為單甲基澳瑞他汀E (MMAE)。在一些實施態樣中，單甲基澳瑞他汀為單甲基澳瑞他汀F (MMAF)。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體為單株抗CD30抗體AC10。在一些實施態樣中，抗CD30抗體為cAC10。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛物為貝倫妥單抗維多汀。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中，重鏈可變區包含：
(i) CDR-H1，其包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列；
(ii) CDR-H2，其包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列；及
(iii) CDR-H3，其包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列；且其中，輕鏈可變區包含：
(i) CDR-L1，其包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列；
(ii) CDR-L2，其包含SEQ ID NO：5之胺基酸序列；及
(iii) CDR-L3，其包含SEQ ID NO：6之胺基酸序列。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體包含重鏈可變區(其包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列)及輕鏈可變區(其包含SEQ ID NO：8之胺基酸序列)。
在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛物進一步包含在抗CD30抗體或其抗原結合部分與單甲基澳瑞他汀之間的連結子。在一些實施態樣中，連結子係選自由可切割的連結子及不可切割的連結子所組成之群組。在一些實施態樣中，連結子為可切割的肽連結子。在一些實施態樣中，可切割的肽連結子具有式：-MC-vc-PAB-。在一些實施態樣中，連結子為具有下式之不可切割的連結子：
-MC-。
在一些實施態樣中，個體已於先前治療過癌症。在一些實施態樣中，個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過癌症。
在一些實施態樣中，癌症為淋巴瘤。在一些實施態樣中，淋巴瘤為T細胞淋巴瘤。在一些實施態樣中，淋巴瘤為B細胞淋巴瘤。
在一些實施態樣中，淋巴瘤為非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過非何杰金氏淋巴瘤，且個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為成熟性T細胞淋巴瘤。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)或皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。在一些實施態樣中，皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為蕈狀肉芽腫(MF)。在一些實施態樣中，蕈狀肉芽腫為CD30-陽性蕈狀肉芽腫(MF)。在一些實施態樣中，皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為原發性皮膚退行性大細胞淋巴瘤(pcALCL)。在一些實施態樣中，個體已先接受過全身性治療。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)。在一些實施態樣中，退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)為全身性退行性大細胞淋巴瘤(sALCL)。
在一些實施態樣中，淋巴瘤為何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過何杰金氏淋巴瘤，且個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體係在自體幹細胞移植後復發。在一些實施態樣中，個體係在第一線治療後復發，且個體不符合自體幹細胞移植的資格。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，何杰金氏淋巴瘤為典型何杰金氏淋巴瘤(cHL)。在一些實施態樣中，典型何杰金氏淋巴瘤(cHL)為進行性cHL。在一些實施態樣中，個體已於先前治療過cHL。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過cHL。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含投予一或更多能夠調節免疫反應之另外的治療劑。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑不為抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為抗體或其抗原結合片段。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含投予一或更多另外的治療劑。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為基本上由多柔比星、長春鹼和達卡巴(AVD)所組成之化療方案。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為基本上由環磷醯胺、多柔比星和普賴鬆(CHP)所組成之化療方案。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為烷化劑、蒽環素、抗生素、抗葉酸劑、抗代謝物、抗微管蛋白劑、澳瑞他汀、化療增敏劑、DNA小溝結合劑、DNA複製抑制劑、倍癌黴素、依妥普賽、氟化嘧啶、萊克西托素、亞硝基尿素、鉑帝爾、嘌呤抗代謝物、嘌呤黴素、放射增敏劑、類固醇、紫杉烷、拓樸異構酶抑制劑及/或長春花生物鹼。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑係選自由下列者所組成之群組：艾黴素、雄性素、安曲黴素(AMC)、天門冬醯胺酶、5-氮雜胞苷、硫唑嘌呤、博萊黴素、補束剋、丁胱亞磺醯亞胺、喜樹鹼、卡鉑、卡莫司汀(BSNU)、CC-1065、氯芥苯丁酸、順鉑、秋水仙鹼、環磷醯胺、賽達拉敏、胞苷阿拉伯醣苷、細胞遲緩素B、達卡巴、達克黴素(以前為放線菌素)、道諾黴素、達卡巴仁、多西紫杉醇、多柔比星、雌性素、5-氟去氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短桿菌素D、羥基道諾黴素、羥基尿素、伊達比星、依弗醯胺、伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、甲氮芥、黴法蘭、6-巰基嘌呤、胺甲喋呤、光輝黴素、絲裂黴素C、米托蒽醌、硝基咪唑、太平洋紫杉醇、普卡黴素、普賴鬆、普賴鬆穠、丙卡巴肼、鏈佐黴素、替尼泊苷、6-硫鳥嘌呤、噻替哌、妥普替康、長春鹼、長春新鹼、長春瑞賓、VP-16和VM-26。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為抗體或其抗原結合片段。
在一些實施態樣中，個體患有cHL，其未於先前治療過，且其中，一或更多另外的治療劑為艾黴素、達卡巴和長春鹼。在一些實施態樣中，cHL為進行性cHL。
在一些實施態樣中，個體患有成熟性T細胞淋巴瘤，其未於先前治療過，且一或更多另外的治療劑為環磷醯胺、羥基道諾黴素和普賴鬆。
在一些實施態樣中，個體患有成熟性T細胞淋巴瘤，其未於先前治療過，且其中，一或更多另外的治療劑為環磷醯胺、羥基道諾黴素和普賴鬆穠。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含以照射(irradiation)治療個體。
在一些實施態樣中，治療癌症之方法為治療個體的皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)之方法，其包含對個體投予抗體藥物共軛物，其中，抗體藥物共軛物包含與單甲基澳瑞他汀共軛之抗CD30抗體或其抗原結合部分。在一些實施態樣中，在個體中的CD8+ T細胞對CD30+ T調節性(Treg)之比係在投予抗體藥物共軛物後增加。在一些實施態樣中，免疫反應係在投予抗體藥物共軛物後調節，其中，調節係包含增加CD8+ T細胞對CD30+ T調節性(Treg)之比。在一些實施態樣中，CD8+ T細胞對CD30+ Treg細胞之比係相對於投予抗體-藥物共軛物前之個體中的CD8+ T細胞對CD30+ Treg細胞之比而增加。在一些實施態樣中，CD8+ T細胞對CD30+ Treg細胞之比係相對於未以抗體-藥物共軛物治療過之個體中的CD8+ T細胞對CD30+ Treg細胞之比而增加。在一些實施態樣中，個體對用於CTCL之治療沒有反應或在用於CTCL之第一線治療後復發。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過CTCL。
在一些實施態樣中，CD30+ Treg細胞為CD30+ 誘導T調節性(iTreg)細胞或CD30+ 周邊T調節性(pTreg)細胞。
在一些實施態樣中，單甲基澳瑞他汀為單甲基澳瑞他汀E (MMAE)。在一些實施態樣中，單甲基澳瑞他汀為單甲基澳瑞他汀F (MMAF)。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體為單株抗CD30抗體AC10。在一些實施態樣中，抗CD30抗體為cAC10。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛物為貝倫妥單抗維多汀。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中，重鏈可變區包含：
(i) CDR-H1，其包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列；
(ii) CDR-H2，其包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列；及
(iii) CDR-H3，其包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列；且其中，輕鏈可變區包含：
(i) CDR-L1，其包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列；
(ii) CDR-L2，其包含SEQ ID NO：5之胺基酸序列；及
(iii) CDR-L3，其包含SEQ ID NO：6之胺基酸序列。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體包含重鏈可變區(其包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列)及輕鏈可變區(其包含SEQ ID NO：8之胺基酸序列)。
在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛物進一步包含在抗CD30抗體或其抗原結合部分與單甲基澳瑞他汀之間的連結子。在一些實施態樣中，連結子係選自由可切割的連結子及不可切割的連結子所組成之群組。在一些實施態樣中，連結子為可切割的肽連結子。在一些實施態樣中，可切割的肽連結子具有式：-MC-vc-PAB-。在一些實施態樣中，連結子為具有下式之不可切割的連結子：
-MC-。
在一些實施態樣中，個體已於先前治療過癌症。在一些實施態樣中，個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過癌症。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含投予一或更多能夠調節免疫反應之另外的治療劑。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑不為抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為抗體或其抗原結合片段。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含投予一或更多另外的治療劑。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為基本上由多柔比星、長春鹼和達卡巴(AVD)所組成之化療方案。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為基本上由環磷醯胺、多柔比星和普賴鬆(CHP)所組成之化療方案。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為烷化劑、蒽環素、抗生素、抗葉酸劑、抗代謝物、抗微管蛋白劑、澳瑞他汀、化療增敏劑、DNA小溝結合劑、DNA複製抑制劑、倍癌黴素、依妥普賽、氟化嘧啶、萊克西托素、亞硝基尿素、鉑帝爾、嘌呤抗代謝物、嘌呤黴素、放射增敏劑、類固醇、紫杉烷、拓樸異構酶抑制劑及/或長春花生物鹼。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑係選自由下列者所組成之群組：艾黴素、雄性素、安曲黴素(AMC)、天門冬醯胺酶、5-氮雜胞苷、硫唑嘌呤、博萊黴素、補束剋、丁胱亞磺醯亞胺、喜樹鹼、卡鉑、卡莫司汀(BSNU)、CC-1065、氯芥苯丁酸、順鉑、秋水仙鹼、環磷醯胺、賽達拉敏、胞苷阿拉伯醣苷、細胞遲緩素B、達卡巴、達克黴素(以前為放線菌素)、道諾黴素、達卡巴仁、多西紫杉醇、多柔比星、雌性素、5-氟去氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短桿菌素D、羥基道諾黴素、羥基尿素、伊達比星、依弗醯胺、伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、甲氮芥、黴法蘭、6-巰基嘌呤、胺甲喋呤、光輝黴素、絲裂黴素C、米托蒽醌、硝基咪唑、太平洋紫杉醇、普卡黴素、普賴鬆、普賴鬆穠、丙卡巴肼、鏈佐黴素、替尼泊苷、6-硫鳥嘌呤、噻替哌、妥普替康、長春鹼、長春新鹼、長春瑞賓、VP-16和VM-26。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為抗體或其抗原結合片段。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含以照射(irradiation)治療個體。
在一些實施態樣中，治療癌症之方法為治療個體的非何杰金氏淋巴瘤或何杰金氏淋巴瘤之方法，其包含對個體投予抗體藥物共軛物，其中，抗體藥物共軛物包含與單甲基澳瑞他汀共軛之抗CD30抗體或其抗原結合部分。在一些實施態樣中，在個體中的CD8+ T細胞對CD30+ T調節性(Treg)之比係在投予抗體藥物共軛物後增加。在一些實施態樣中，免疫反應係在投予抗體藥物共軛物後調節，其中，調節係包含增加CD8+ T細胞對CD30+ T調節性(Treg)之比。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過非何杰金氏淋巴瘤或何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，癌症為非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，非何杰金氏淋巴瘤為成熟性T細胞淋巴瘤。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過成熟性T細胞淋巴瘤，且該方法進一步包含投予一或更多另外的治療劑。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑包含一或更多選自由環磷醯胺、羥基道諾黴素、普賴鬆和普賴鬆穠所組成之群組的藥劑。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為基本上由環磷醯胺、羥基道諾黴素和普賴鬆所組成之化療方案。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為基本上由環磷醯胺、羥基道諾黴素和普賴鬆穠所組成之化療方案。在一些實施態樣中，癌症為何杰金氏淋巴瘤。在一些實施態樣中，何杰金氏淋巴瘤為典型何杰金氏淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma)。在一些實施態樣中，個體未於先前治療過典型何杰金氏淋巴瘤，且該方法進一步包含投予一或更多另外的治療劑。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為基本上由艾黴素、長春鹼和達卡巴所組成之化療方案。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為基本上由艾黴素、長春鹼及達卡巴所組成之化療方案。
在一些實施態樣中，本發明之方法進一步包含投予一或更多能夠調節免疫反應之另外的治療劑。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑不為抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為抗體或其抗原結合片段。
在一些實施態樣中，本發明之方法進一步包含投予一或更多另外的治療劑。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為烷化劑、蒽環素、抗生素、抗葉酸劑、抗代謝物、抗微管蛋白劑、澳瑞他汀、化療增敏劑、DNA小溝結合劑、DNA複製抑制劑、倍癌黴素、依妥普賽、氟化嘧啶、萊克西托素、亞硝基尿素、鉑帝爾、嘌呤抗代謝物、嘌呤黴素、放射增敏劑、類固醇、紫杉烷、拓樸異構酶抑制劑及/或長春花生物鹼。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑係選自由下列者所組成之群組：艾黴素、雄性素、安曲黴素(AMC)、天門冬醯胺酶、5-氮雜胞苷、硫唑嘌呤、博萊黴素、補束剋、丁胱亞磺醯亞胺、喜樹鹼、卡鉑、卡莫司汀(BSNU)、CC-1065、氯芥苯丁酸、順鉑、秋水仙鹼、環磷醯胺、賽達拉敏、胞苷阿拉伯醣苷、細胞遲緩素B、達卡巴、達克黴素(以前為放線菌素)、道諾黴素、達卡巴仁、多西紫杉醇、多柔比星、雌性素、5-氟去氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短桿菌素D、羥基道諾黴素、羥基尿素、伊達比星、依弗醯胺、伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、甲氮芥、黴法蘭、6-巰基嘌呤、胺甲喋呤、光輝黴素、絲裂黴素C、米托蒽醌、硝基咪唑、太平洋紫杉醇、普卡黴素、普賴鬆、普賴鬆穠、丙卡巴肼、鏈佐黴素、替尼泊苷、6-硫鳥嘌呤、噻替哌、妥普替康、長春鹼、長春新鹼、長春瑞賓、VP-16和VM-26。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為艾黴素、達卡巴和長春鹼。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為環磷醯胺、羥基道諾黴素和普賴鬆。在一些實施態樣中，一或更多另外的治療劑為環磷醯胺、羥基道諾黴素和普賴鬆穠。
在其他的實施態樣中，本發明之方法包含投予有效量的抗CD30抗體-藥物共軛物。有效量的抗CD30抗體-藥物共軛物可為平坦劑量(flat dose)或基於重量的劑量(weight based dose)。
在一些實施態樣中，本揭示內容之療法(例如投予抗CD30抗體-藥物共軛物)有效地增加個體的存活期(duration of survival)。例如，個體的存活期，與以其他療法治療之其他個體相比，係增加至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、或至少約1年或更長。
在一些實施態樣中，本揭示內容之療法有效地增加個體的無進展存活期(duration of progression-free survival)。例如，個體的無進展存活期，與以其他療法治療之其他體相比，係增加至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、或至少約1年。
在一些實施態樣中，本揭示內容之療法有效地增加個體群組的反應率(response rate)。例如，個體群組的反應率，與以其他療法治療之其他個體群組相比，係增加至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約99%或至少約100%。

III. 組成物
在一些態樣中，本文提供包含本文所述之抗CD30抗體-藥物共軛物(例如結合至人類CD30之抗CD30抗體藥物共軛物)中任一者之組成物(例如醫藥組成物)。本揭示內容之抗CD30藥物-共軛物可構成為組成物，例如含有抗體-藥物共軛物及醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物。如本文所使用之「醫藥上可接受之載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」包括生理上可相容(physiologically compatible)之任何及所有溶劑、分散介質(dispersion media)、塗劑(coating)、抗菌劑(antibacterial agent)和抗真菌劑(antifungal agent)、等張劑(isotonic agent)和吸收延遲劑(absorption delaying agent)及類似者。在一些實施態樣中，用於含有抗體-藥物共軛物之組成物的載劑適合於靜脈內、肌肉內、皮下、非經腸(parenteral)、脊髓或表皮投予(例如藉由注射或輸注)。本揭示內容之醫藥組成物可包括一或更多醫藥上可接受之鹽、抗氧化劑(anti-oxidant)、水性和非水性載劑及/或佐劑(adjuvant)諸如保存劑(preservative)、潤濕劑(wetting agent)、乳化劑(emulsifying agent)和分散劑(dispersing agent)。
用於貯存之治療調配物係藉由將具有所欲純度之活性成分與視需要之醫藥上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑混合而製得(Remington ： The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Lippincott Williams & Wiklins, Pub., Gennaro Ed., Philadelphia, Pa. 2000)。可接受之載劑、賦形劑(excipient)或穩定劑(stabilizer)在所使用之劑量及濃度下對接受者無毒性，且包括緩衝劑、抗氧化劑(包括抗壞血酸(ascorbic acid)、甲硫胺酸(methionine)、維生素E、偏亞硫酸氫鈉(sodium metabisulfite))；保存劑、等滲調節劑(isotonicifier)、穩定劑、金屬複合物(metal complex)(例如Zn-蛋白複合物)、螯合劑(諸如EDTA)及/或非離子界面活性劑(non-ionic surfactant)。
緩衝劑(Buffer)可用於控制pH在使治療有效性最優化之範圍內，尤其若穩定性係取決於pH時。緩衝劑可以約50 mM至約250 mM之濃度範圍存在。適合於本發明使用之緩衝劑包括有機酸和無機酸二者及彼等之鹽。例如，檸檬酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽(succinate)、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽(fumarate)、葡萄糖酸鹽(gluconate)、草酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽。另外，緩衝劑可由組胺酸和三甲基胺鹽所組成，諸如Tris。
可添加保存劑以防止微生物生長，通常以約0.2%至1.0% (w/v)之範圍存在。適合於本發明使用之保存劑包括氯化十八烷基二甲基苄基銨(octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride)；氯化六甲雙銨(hexamethonium chloride)；苄烷銨鹵化物((benzalkonium halide)(例如氯化物、溴化物、碘化物)、氯化本索寧(benzethonium chloride)；乙汞硫柳酸鈉(thimerosal)、酚(phenol)、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷酯(alkyl paraben)(諸如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯)；兒茶酚(catechol)；間苯二酚(resorcinol)；環己醇、3-戊醇和間-甲酚(m-cresol)。
可存在張力劑(Tonicity agent)(有時稱為「穩定劑」)以調整或維持組成物中的液體之張力。當與大的帶電生物分子(諸如蛋白質及抗體)一起使用時，該等常被稱為「穩定劑」，因為該等可與胺基酸側鏈之帶電基團相互作用，藉此減低分子間與分子內相互作用的可能性。考慮到其他成分的相對量，張力劑可以介於約0.1重量％至約25重量%之間或介於約1重量％至約5％重量之間的任何量存在。在一些實施態樣中，張力劑包括多元糖醇(polyhydric sugar alcohol)，三元或更高元糖醇，諸如甘油、赤藻糖醇(erythritol)、阿拉伯糖醇(arabitol)、木糖醇(xylitol)、山梨醇(sorbitol)和甘露醇(mannitol)。
額外的賦形劑包括可充當為下列中之一或多者的劑：(1)增積劑(bulking agent)，(2)溶解增強劑(solubility enhancer)，(3)穩定劑，及(4)防止變性或黏附至容器壁之劑。此等賦形劑包括：多元糖醇(上文列舉者)；胺基酸諸如丙胺酸、甘胺酸、麩醯胺酸(glutamine)、天冬醯胺酸(asparagine)、組胺酸、精胺酸、離胺酸、鳥胺酸、白胺酸、2-苯基丙胺酸、麩胺酸(glutamic acid)、蘇胺酸等；有機糖或糖醇諸如蔗糖、乳糖、乳糖醇(lactitol)、海藻糖(trehalose)、水蘇糖(stachyose)、甘露糖(mannose)、山梨糖(sorbose)、木糖(xylose)、核糖、核糖醇(ribitol)、肌糖(myoinisitose)、肌糖醇(myoinisitol)、半乳糖、半乳糖醇(galactitol)、甘油、環糖醇(cyclitol)(例如肌醇(inositol))、聚乙二醇；含硫之還原劑諸如尿素、麩胱甘肽(glutathione)、硫辛酸(thioctic acid)、巰乙酸鈉(sodium thioglycolate)、硫甘油(thioglycerol)、α-單硫甘油(α-monothioglycerol)和硫代硫酸鈉(sodium thio sulfate)；低分子量蛋白質諸如人血清白蛋白(human serum albumin)、牛血清白蛋白、明膠(gelatin)或其他的免疫球蛋白；親水性聚合物諸如聚乙烯吡咯啶酮(polyvinylpyrrolidone)；單醣(例如木糖、甘露糖、果糖、葡萄糖)；雙醣(例如乳糖、麥芽糖、蔗糖)；三醣(trisaccharide)(諸如棉子糖(raffinose))；及多醣(諸如糊精(dextrin)或聚葡萄糖(dextran))。
可存在非離子界面活性劑(non-ionic surfactant)或清潔劑(亦稱為「潤濕劑(wetting agent)」)以助於溶解治療劑(例如抗CD30抗體-藥物共軛物)以及保護治療蛋白質(例如抗CD30抗體)免於攪動誘發之聚集，其亦允許調配物暴露於剪切面應力(shear surface stress)但不造成活性治療蛋白質變性(denaturation)。非離子界面活性劑係以約0.05毫克/毫升(mg/ml)至約1.0毫克/毫升或約0.07毫克/毫升至約0.2毫克/毫升之範圍存在。在一些實施態樣中，非離子界面活性劑係以約0.001%至約0.1% w/v、或約0.01%至約0.1% w/v、或約0.01%至約0.025% w/v之範圍存在。
適合的非離子界面活性劑包括聚山梨醇酯(polysorbate)(20、40、60、65、80等)、泊洛沙姆(polyoxamer) (184、188等)、PLURONIC®多元醇、TRITON®、聚氧乙烯去水山梨糖醇單醚(polyoxyethylene sorbitan monoether)(TWEEN®-20、TWEEN®-80等)、聚桂醇(lauromacrogol) 400、聚乙二醇40硬脂酸酯(polyoxyl 40 stearate)、聚氧乙烯氫化篦麻油(polyoxyethylene hydrogenated castor oil)10、50和60、甘油單硬脂酸酯(glycerol monostearate)、蔗糖脂肪酸酯(sucrose fatty acid ester)、甲基纖維素(methyl celluose)和羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose)。可使用之陰離子清潔劑(Anionic detergent)包括月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)、磺琥珀酸二辛酯鈉(dioctyle sodium sulfosuccinate)和二辛基磺酸鈉(dioctyl sodium sulfonate)。陽離子清潔劑(Cationic detergent)包括氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)或氯化本索寧(benzethonium chloride)。
為了使調配物用於活體內投予，彼等必須為無菌的。調配物可透過無菌過濾膜過濾而成為無菌的。本文之治療組成物通常被放入具有無菌存取口的容器中，例如具有以皮下注射針(hypodermic injection needle)可刺穿的塞子之靜脈輸液(intravenous solution)袋或小瓶。
投予途徑係依照已知且可接受之方法，諸如以適合的方式經長時期之單次或多次推注(bolus)或輸注(infusion)，例如經皮下、靜脈內、腹膜內、肌肉內、動脈內、病變內或關節內途徑之注射或輸注，局部投予、吸入，或持續釋放或延長釋放手段。
若必要時，本文之調配物亦可含有超過一種以上用於欲治療之特定適應症之活性化合物，較佳為那些具有彼此沒有不良影響的輔助活性之活性化合物。或者或另外，組成物可包含烷化劑、蒽環素、抗生素、抗葉酸劑、抗代謝物、抗微管蛋白劑、澳瑞他汀、化療增敏劑、DNA小溝結合劑、DNA複製抑制劑、倍癌黴素、依妥普賽、氟化嘧啶、萊克西托素、亞硝基尿素、鉑帝爾、嘌呤抗代謝物、嘌呤黴素、放射增敏劑、類固醇、紫杉烷、拓樸異構酶抑制劑及/或長春花生物鹼。在一些實施態樣中，組成物可包含艾黴素、雄性素、安曲黴素(AMC)、天門冬醯胺酶、5-氮雜胞苷、硫唑嘌呤、博萊黴素、補束剋、丁胱亞磺醯亞胺、喜樹鹼、卡鉑、卡莫司汀(BSNU)、CC-1065、氯芥苯丁酸、順鉑、秋水仙鹼、環磷醯胺、賽達拉敏、胞苷阿拉伯醣苷、細胞遲緩素B、達卡巴、達克黴素(以前為放線菌素)、道諾黴素、達卡巴仁、多西紫杉醇、多柔比星、雌性素、5-氟去氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短桿菌素D、羥基道諾黴素、羥基尿素、伊達比星、依弗醯胺、伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、甲氮芥、黴法蘭、6-巰基嘌呤、胺甲喋呤、光輝黴素、絲裂黴素C、米托蒽醌、硝基咪唑、太平洋紫杉醇、普卡黴素、普賴鬆、普賴鬆穠、丙卡巴肼、鏈佐黴素、替尼泊苷、6-硫鳥嘌呤、噻替哌、妥普替康、長春鹼、長春新鹼、長春瑞賓、VP-16或VM-26。在一些實施態樣中，組成物可包含環磷醯胺、多柔比星和普賴鬆(CHP)。在一些實施態樣中，組成物可包含環磷醯胺、多柔比星和普賴鬆穠。在一些實施態樣中，組成物可包含多柔比星、長春鹼和達卡巴(AVD)。此等分子適合以對意欲目的有效的組合量存在。
調整劑量方案(dosage regimen)以提供最優化所欲反應，例如最大的治療反應及/或最小的副作用。在一些實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)係以基於重量的劑量(weight-based dose)投予。用於投予抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量可在下列的範圍內：個體的體重之約0.01毫克/公斤至約20毫克/公斤、約0.05毫克/公斤至約20毫克/公斤、約0.1毫克/公斤至約20毫克/公斤、約0.1毫克/公斤至約15毫克/公斤、約0.1毫克/公斤至約10毫克/公斤、約0.1毫克/公斤至約5毫克/公斤、約0.1毫克/公斤至約4毫克/公斤、約0.1毫克/公斤至約3毫克/公斤、約0.1至約2毫克/公斤、約1至約10毫克/公斤、約1至約10毫克/公斤、約1至約8毫克/公斤、約1至約5毫克/公斤、約1至約3毫克/公斤、約1至約2毫克/公斤。例如，劑量可為個體的體重之約0.05毫克/公斤、約0.1毫克/公斤、約0.2毫克/公斤、約0.3毫克/公斤、約0.4毫克/公斤、約0.5毫克/公斤、約0.6毫克/公斤、約0.7毫克/公斤、約0.8毫克/公斤、約0.9毫克/公斤、約1.0毫克/公斤、約1.1毫克/公斤、約1.2毫克/公斤、約1.3毫克/公斤、約1.4毫克/公斤、約1.5毫克/公斤、約1.6毫克/公斤、約1.7毫克/公斤、約1.8毫克/公斤、約1.9毫克/公斤、約2.0毫克/公斤、約2.1毫克/公斤、約2.2毫克/公斤、約2.3毫克/公斤、約2.4毫克/公斤、約2.5毫克/公斤、約2.6毫克/公斤、約2.7毫克/公斤、約2.8毫克/公斤、約2.9毫克/公斤、約3毫克/公斤、約4毫克/公斤、約5毫克/公斤、約6毫克/公斤、約7毫克/公斤、約8毫克/公斤、約9毫克/公斤、約10毫克/公斤、約11毫克/公斤、約12毫克/公斤、約13毫克/公斤、約14毫克/公斤、約15毫克/公斤或約20毫克/公斤(mg/kg)。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為0.1毫克/公斤體重。在其他的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為0.2毫克/公斤體重。在其他的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為0.3毫克/公斤體重。在其他的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為0.4毫克/公斤體重。在其他的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為0.5毫克/公斤體重。在其他的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為0.6毫克/公斤體重。在其他的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為0.7毫克/公斤體重。在其他的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為0.8毫克/公斤體重。在其他的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為0.9毫克/公斤體重。在其他的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為1.0毫克/公斤體重。在其他的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為1.1毫克/公斤體重。在其他的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為1.2毫克/公斤體重。在其他的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為1.3毫克/公斤體重。在其他的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為1.4毫克/公斤體重。在其他的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為1.5毫克/公斤體重。在其他的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為1.6毫克/公斤體重。在其他的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為1.7毫克/公斤體重。在其他的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為1.8毫克/公斤體重。在其他的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為1.9毫克/公斤體重。在其他的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為2.0毫克/公斤體重。在其他的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為2.1毫克/公斤體重。在其他的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為2.2毫克/公斤體重。在其他的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為2.3毫克/公斤體重。在其他的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為2.4毫克/公斤體重。在其他的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為2.5毫克/公斤體重。在其他的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為約5毫克/公斤體重。在其他的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之劑量為約10毫克/公斤體重。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)係以平坦劑量(flat dose)投予。在一些實施態樣中，抗CD30抗體之平坦劑量為至少約1至約1500毫克、至少約10至約1000毫克之劑量(例如平坦劑量)，諸如至少約50至約800毫克、至少約100至約600毫克、至少約100至約400毫克或至少約100至約200毫克，諸如至少約1毫克、至少約3毫克、至少約5毫克、至少約8毫克、至少約10毫克、至少約20毫克、至少約30毫克、至少約40毫克、至少約50毫克、至少約60毫克、至少約70毫克、至少約80毫克、至少約90毫克、至少約100毫克、至少約110毫克、至少約120毫克、至少約130毫克、至少約140毫克、至少約150毫克、 至少約160毫克、至少約170毫克、至少約180毫克、至少約190毫克、至少約200毫克、至少約220毫克、至少約240毫克、至少約260毫克、至少約280毫克、至少約300毫克、至少約320毫克、至少約340毫克、至少約360毫克、至少約380毫克、至少約400毫克、至少約420毫克、至少約440毫克、至少約460毫克、至少約480毫克、至少約500毫克、至少約600毫克、至少約700毫克、至少約800毫克、至少約900毫克、至少約1000毫克、至少約1100毫克、至少約1200毫克、至少約1300毫克、至少約1400毫克或至少約1500毫克。
在一些實施態樣中，本文所述之抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)係以平坦劑量投予。在一些實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物之平坦劑量為約1至約1500毫克、約10至約1000毫克之劑量(例如平坦劑量)，諸如約50至約800毫克、約100至約600毫克、約100至約400毫克或約100至約200毫克，諸如約1毫克、約3毫克、約5毫克、約8毫克、約10毫克、約20毫克、約30毫克、約40毫克、約50毫克、約60毫克、約70毫克、約80毫克、約90毫克、約100毫克、約110毫克、約120毫克、約130毫克、約140毫克、約150毫克、約160毫克、約170毫克、約180毫克、約190毫克、約200毫克、約220毫克、約240毫克、約260毫克、約280毫克、約300毫克、約320毫克、約340毫克、約360毫克、約380毫克、約400毫克、約420毫克、約440毫克、約460毫克、約480毫克、約500毫克、約600毫克、約700毫克、約800毫克、約900毫克、約1000毫克、約1100毫克、約1200毫克、約1300毫克、約1400毫克或約1500毫克。
例示之劑量方案需要每週投予一次、約每2週投予一次、約每3週投予一次、約每4週投予一次、約每月投予一次、約每3至6個月投予一次或更長。在特定的實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)係約每3週投予一次。
在一些實施態樣中，抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)係以亞治療劑量(subtherapeutic dose)用於本文之方法中。在本文之方法中所使用的抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)之亞治療劑量係高於0.001毫克/公斤及低於10毫克/公斤。在一些實施態樣中，亞治療劑量為約0.001毫克/公斤至約10毫克/公斤、約0.01毫克/公斤至約10毫克/公斤、約0.01毫克/公斤至約1毫克/公斤、約0.1毫克/公斤至約1毫克/公斤或約0.001毫克/公斤至約0.1毫克/公斤體重。在一些實施態樣中，亞治療劑量為至少約0.001毫克/公斤、至少約0.005毫克/公斤、至少約0.01毫克/公斤、至少約0.05毫克/公斤、至少約0.1毫克/公斤、至少約0.2毫克/公斤、至少約0.3毫克/公斤、至少約0.4毫克/公斤、至少約0.5毫克/公斤、至少約0.6毫克/公斤、至少約0.7毫克/公斤、至少約0.8毫克/公斤、至少約0.9毫克/公斤、至少約1毫克/公斤、至少約1.1毫克/公斤、至少約1.2毫克/公斤、至少約1.3毫克/公斤、至少約1.4毫克/公斤、至少約1.5毫克/公斤、至少約1.6毫克/公斤或至少約1.7毫克/公斤體重。
在一些實施態樣中，只要觀察到臨床效益，則繼續治療，或直到發生不可接受之毒性或疾病進展為止。
劑量及頻率係取決於治療劑(例如抗CD30抗體-藥物共軛物)在個體中的半衰期(half-life)而改變。人類抗體通常顯示最長的半衰期，其次為人源化抗體、嵌合抗體及非人類抗體。投予劑量及頻率可取決於治療是否為預防性或治療性而改變。在預防性應用中，相對低的劑量通常係以相對不頻繁的間隔經長時期投予。一些患者在彼之餘生中繼續接受治療。在治療性應用中，有時以相對短的間隔需要相對高的劑量，直到降低或終止疾病的進展為止，且直到患者顯示出疾病症狀部分或完全改善為止。隨後患者可被投予預防性方案。
可改變本揭示內容之醫藥組成物中的活性成分之實際的劑量水平以獲得對特定的患者、組成物及投予模式有效達成所欲治療反應的活性成分量，對患者沒有不當的毒性。所選擇之劑量水平係取決於下列者而定：各種藥物動力學因素(包括所使用之本揭示內容特定組成物的活性)、投予途徑、投予時間、欲使用之特定化合物的排出速率、治療持續期間，與所使用之特定組成物組合使用的其他藥物、化合物及/或材料，欲治療之患者的年齡、性別、體重、狀態、一般的健康和先前的醫療史，及醫療領域中熟知的類似因素。本揭示內容之組成物可經由一或更多投予途徑使用本領域熟知的各種方法中之一或多者投予。如熟習此項技術領域者所理解，投予途徑及/或模式係取決於所欲結果而改變。

IV. 製品 (article of manufacture) 或套組 (Kit)
在本揭示內容之範圍內亦提供包含本文所述之治療劑(例如抗CD30抗體-藥物共軛物)的製品或套組。製品或套組可進一步包含治療劑(例如抗CD30抗體-藥物共軛物)在本發明之方法中的用法說明。製品或套組通常包括指示製品或套組的內容物之意欲用途的標籤及用法說明。術語標籤(label)包括在製品或套組上或隨著製品或套組的任何書寫或記錄資料。因此，在特定的實施態樣中，製品或套組包含抗CD30抗體-藥物共軛物(例如貝倫妥單抗維多汀)在本文所揭示之任何方法中的用法說明，諸如在降低患有癌症之個體中的CD30+ T調節性(Treg)細胞的活性之方法中及/或在增加患有癌症之個體中的CD8+ T細胞對CD30+ T調節性(Treg)細胞之比之方法中。在一些實施態樣中，患者為人類。
在一些實施態樣中，本文提供用於治療罹患癌症(例如患有癌症)之個體的製品或套組，套組包含：(a)約0.1毫克至約500毫克抗CD30抗體-藥物共軛物之劑量範圍；及(b)在本文所揭示之任何方法中使用抗CD30抗體-藥物共軛物之說明。在用於治療人類患者之一些實施態樣中，製品或套組包含本文所揭示之抗人類CD30抗體-藥物共軛物，例如貝倫妥單抗維多汀。
製品或套組可進一步包含容器。適合的容器包括例如瓶、小瓶(例如雙室小瓶)、注射器(諸如單或雙室注射器)及試管。容器可由各種材料形成，諸如玻璃或塑料。容器裝有調配物。
製品或套組可進一步包含在容器上或與容器相伴的標籤或包裝插頁(package insert)，其可指示調配物再配置(reconstitution)及/或使用的指導。標籤或包裝插頁可另外指示調配物有用於或意欲供皮下、靜脈內或其他模式投予個體。裝有調配物的容器可為一次用小瓶(single-use vial)或多次用小瓶(multi-use vial)，其容許重複投予再配置之調配物。製品或套組可進一步包含第二容器，其包含適合的稀釋劑。製品或套組可另外包括商業上、治療上及使用者觀點所需的其他材料，包括其他的緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器及附用法說明之包裝插頁。
在特定的實施態樣中，本發明提供用於單次劑量投予單元之套組。此等套組包含治療性抗體之水性調配物的容器，包括單室或多室預填充之注射器二者。例示性預填充之注射器(pre-filled syringe)可取自Vetter GmbH, Ravensburg, Germany。
本發明亦提供結合至CD30(例如人類CD30)之本文所述的抗CD30抗體-藥物共軛物與一或更多治療劑(例如第二治療劑)之組合，其係用於本文所揭示之任何方法中，諸如用於降低患有癌症之個體中的CD30+ T調節性(Treg)細胞的活性之方法中及/或增加患有癌症之個體中的CD8+ T細胞對CD30+ T調節性(Treg)細胞之比之方法中。在一些實施態樣中，本文之製品或套組視需要地進一步包含容器，其包含第二治療藥(例如第二治療劑)，其中抗CD30抗體-藥物共軛物為第一藥(例如第一治療劑)，且該製品或套組進一步包含在標籤或包裝插頁上關於以有效量的第二藥治療個體之用法說明。在一些實施態樣中，套組進一步包含烷化劑、蒽環素、抗生素、抗葉酸劑、抗代謝物、抗微管蛋白劑、澳瑞他汀、化療增敏劑、DNA小溝結合劑、DNA複製抑制劑、倍癌黴素、依妥普賽、氟化嘧啶、萊克西托素、亞硝基尿素、鉑帝爾、嘌呤抗代謝物、嘌呤黴素、放射增敏劑、類固醇、紫杉烷、拓樸異構酶抑制劑或長春花生物鹼。在一些實施態樣中，套組進一步包含選自由下列者所組成之群組的第二治療劑：艾黴素、雄性素、安曲黴素(AMC)、天門冬醯胺酶、5-氮雜胞苷、硫唑嘌呤、博萊黴素、補束剋、丁胱亞磺醯亞胺、喜樹鹼、卡鉑、卡莫司汀(BSNU)、CC-1065、氯芥苯丁酸、順鉑、秋水仙鹼、環磷醯胺、賽達拉敏、胞苷阿拉伯醣苷、細胞遲緩素B、達卡巴、達克黴素(以前為放線菌素)、道諾黴素、達卡巴仁、多西紫杉醇、多柔比星、雌性素、5-氟去氧尿苷、5-氟尿嘧啶、短桿菌素D、羥基道諾黴素、羥基尿素、伊達比星、依弗醯胺、伊立替康、洛莫司汀(CCNU)、甲氮芥、黴法蘭、6-巰基嘌呤、胺甲喋呤、光輝黴素、絲裂黴素C、米托蒽醌、硝基咪唑、太平洋紫杉醇、普卡黴素、普賴鬆、普賴鬆穠、丙卡巴肼、鏈佐黴素、替尼泊苷、6-硫鳥嘌呤、噻替哌、妥普替康、長春鹼、長春新鹼、長春瑞賓、VP-16和VM-26。在一些實施態樣中，套組包含環磷醯胺、多柔比星和普賴鬆(CHP)。在一些實施態樣中，套組包含環磷醯胺、多柔比星和普賴鬆穠。在一些實施態樣中，套組包含多柔比星、長春鹼和達卡巴(AVD)。
在另一實施態樣中，本文提供包含供自動注射器裝置投予之本文所述之調配物的製品或套組。自動注射器(auto-injector)可以注射裝置說明，其在啟動時遞送其內容物而無需患者或投予者額外所需動作。當遞送速率必須固定且遞送時間超過一會兒時，則彼等特別適合於治療性調配物的自行用藥(self-medication)。
應理解的是本文所述之態樣及實施態樣僅以例示說明為目的，且基於彼等得使熟習此項技術領域者思及各種修飾或變化且欲包括在本案之精神和範圍內以及所附申請專利範圍之範疇內。
參考下文的實施例會更完全地理解本發明。然而，不應該將該等理解為限制本發明之範圍。應理解的是本文所述之實施例及實施態樣僅以例示說明為目的，且基於彼等得使熟習此項技術領域者思及各種修飾或變化且欲包括在本案之精神和範圍內以及所附申請專利範圍之範疇內。

實施例
實施例 1. 抗 CD30 抗體 - 藥物共軛物減損增生誘導 T 調節性細胞 ( 試管內 (in vitro))
使用單離自健康的供體PBMC之CD4+ T細胞(Astarte Biologics, Bothell Washington)產生誘導T調節性細胞(inducible T regulatory cell)(iTreg)。iTreg分化係在6孔組織培養盤中於37°C執行1至2週。在含有IL-2(50 ng/ml)、TGFβ (50 ng/ml)、及1：100稀釋之脂質混合物1(Lipid-Mixture 1)(Sigma-Aldrich)的2至3毫升X-VIVO 15培養基(Lonza)中，培育細胞與CD3/CD28 MACS iBead粒子(Miltenyi biotec)(以1：32的小珠/細胞之比)。在Attune NXT流式細胞儀(flow cytometer)(Life Technologies)上以FACS分析來評估iTreg之FoxP3和CD30表現。在分化後，各供體iTreg群係在介於20至80% FoxP3+ 及40至70% CD30+ 的範圍內。
為了評估貝倫妥單抗維多汀(BV)及抗CD30抗體-藥物共軛物對iTreg存活率(viability)的效果，使細胞在BV或對照的(control)抗體-藥物共軛物(IgG-MMAE)存在下增生(試管內(in vitro))。簡言之，將iTreg與CD3/CD28小珠(8：1)在RPMI 10% FCS中混合且以約2.0 x 104 細胞/孔(cells/well)分配至96孔圓底盤中。將BV或對照的IgG-MMAE滴定(titration)以200µl最終體積添加至重覆孔(replicate well)中(以所列濃度)，且將盤在37°C培育4至5天。在分析的最後一天，將細胞以Zombie Aqua存活染料(Zombie Aqua Viability Dye)及非競爭(non-competing)單株αCD30-PE抗體(Biolegend)染色而用於FACS分析。BV使得來自五個獨立供體之活的iTreg總數呈劑量依賴性減少(dose-dependent reduction)(圖1A)。當分化之iTreg群展示異源性(heterogeneous)CD30表現，BV選擇性地靶向CD30表現細胞，測定CD30+ iTreg數目。與從培養物損失的總iTreg一致，BV顯示增進CD30+ iTreg耗減(圖1B)。

實施例 2. 以抗 CD30 抗體藥物 - 共軛物治療減少 iTreg 數目、去抑制 (de-repressing)CD8+ T 細胞增生 ( 試管內 )
添加T調節性細胞至活化之CD8+ T細胞(試管內)，功能上抑制CD8+ T細胞增生。如上述由兩個獨立供體產生之iTreg顯示對增生自體CD8+ T細胞(proliferating autologous CD8+ T cell)之抑制活性(試管內)。如圖2A和圖2B所示，增加各供體的iTreg/CD8+ T細胞之比，進一步止住T細胞擴增(T cell expansion)，確認抑制作用。為了評估BV對iTreg抑制的效果(試管內)，執行共培養抑制分析(co-culture suppression assay)。將iTreg與CD8+ T細胞以1：2之比混合且與CD3/CD28小珠組合。重覆孔(replicate well)係處以BV或對照IgG-MMAE滴定(titration)。在培養四天後，將存活的iTreg和CD8+ T細胞以流動式細胞測量術定量。如圖2C和圖2D所示，增加BV濃度選擇性地減少iTreg，導致兩個獨立供體之CD8+ T細胞累積(accumulation)擴大。

實施例 3. 抗 CD30 抗體藥物 - 共軛物耗減天然生成之末梢血液 Treg ，但不耗減 CD8+ T 細胞 ( 試管內 )
將富集自源於末梢血液(peripheral blood)之白血球減少系統(leukoreduction system)(LRS)室的之CD25hi CD127lo T調節性細胞或CD8+ T細胞與CD3/CD28小珠 + IL-2鋪在有BV或對照的IgG-MMAE滴定(titration)的圓底96孔組織培養盤中4至5天。在分析的最後一天，如上述將細胞染色(存活染料(viability dye)及αCD30-PE抗體)且以流動式細胞測量術(flow cytometry)評估。各供體，＞50%活化之末梢血液Treg及CD8+ T細胞表現CD30，證明BV靶向(BV targeting)之充沛的抗原表現。如iTreg培養物，BV使來自四個獨立供體之活的CD30+ Treg數目呈劑量依賴性減少(圖3A)。相對地，至多10μg/ml之BV不耗減CD30+ CD8+ T細胞(圖3B)。

實施例 4. 抗 CD30 抗體藥物 - 共軛物在異種 GVHD 模式中使人類 T 調節性細胞減少及使 CD8/Treg 之比增加
為了評估BV對活化之人類T細胞亞型(human T cell subtype)的活性(活體內(in vivo))，使用急性異種移植驅使移植物抗宿主疾病(acute xenograft-driven graft-versus-host disease)(異種GVHD(xeno-GVHD))的模式(model)。在此模式中，將免疫缺陷(immune deficient)的NSG小鼠在第0天輕度照射(lightly irradiated)(2Gy)，隨後在第1天授受性轉移(adoptive transfer)5x106 健康的供體PBMC。疾病過程係以小鼠反應性人類CD4+ 和CD8+ T細胞之活化及增生驅使，疾病動力學(disease kinetics)係藉添加人類T調節性細胞而減慢。
為了評估BV對活化之CD8+ T細胞及Treg的作用(活體內)，使異種GVHD(Xeno-GVHD)小鼠在第5天接受單i.p.(single i.p.)注射PBS或在PBS中的BV (3mg/kg)。在第12天，收穫(harvest)脾臟且透過70μm細胞過濾器(cell strainer)手動分離(dissociate)。在離心後，將各別脾臟再懸浮於3毫升ACK溶解緩衝液(lysis buffer)(Sigma)中3分鐘以移除紅血球細胞。將細胞以RPMI + 10% FCS清洗以停止RBC溶解反應。將脾臟細胞再懸浮於4毫升培養基中，且使用200微升(µl)細胞懸浮液進行染色及以流動式細胞測量術(FACS)分析。將脾臟細胞懸浮液以Zombie Aqua存活染料(Biolegend)染色，接著在4°C以靶向人類CD3、CD8、CD4、FoxP3、CD25、CD45和鼠類CD45.1的螢光標記抗體(fluorescently labeled antibody)(1：50稀釋，Biolegend)(在染色緩衝液(PBS、2%FCS、1% NRS、0.05% NaN3 )中)染色30分鐘。將細胞清洗且再懸浮於120μl染色緩衝液中，使用Attune NXT流式細胞儀進行基於平盤之FACS(plate-based FACS)。自80μl樣品收集所有的事件，且使用經FACS測量之細胞濃度計算人類免疫細胞的數目。CD8+ T細胞鑑定為存活染料neg (viability dyeneg )、hCD45+ 、mCD45.1- 、CD3+ 、CD8+ 細胞。Treg鑑定為存活染料neg (viability dyeneg )、hCD45+ 、mCD45.1- 、CD3+ 、CD4+ 、FoxP3+ 、CD25+ 細胞。
如圖4A所示，與僅PBS相比，BV顯著地減少脾臟中的人類T調節性細胞。相對地，脾臟CD8+ T細胞不受BV處理所影響，具有增加數目的趨勢(圖4B)。總而言之，BV處理使CD8+ T細胞/Treg之比增加(活體內)，與增強的細胞毒性T細胞活性一致(圖4C)。

實施例 5. 抗 CD30 抗體藥物 - 共軛物使患有典型何杰金氏淋巴瘤之患者的 CD30+ T 調節性細胞減少
以往未曾完整闡述BV對循環免疫細胞(circulating immune cell)的影響。徵召62位患有復發的或以第一線化療法難治的典型何杰金氏淋巴瘤(cHL)之成年患者進行BV治療評估的研究。若患者已於之前接受過下列先前治療，則排除之：救援性治療(salvage therapy)，包括用於難治性cHL的救援性放射線療法(salvage radiotherapy)；影響PD-1、CTLA4或CD137路徑之BV或任何免疫腫瘤學療法(immuno-oncology therapy)；及/或同種異體(allogeneic)或自體(autologous)幹細胞移植(ASCT)。BV係在第1天以1.8毫克/公斤之劑量投予患者，患者係在第8天進行評定。藉由流動式細胞測量術之末梢血液的免疫分型(Immunophenotyping)係以Q2 Solutions對肝素化全血(heparinized whole blood)執行。將得自血漿庫(plasma banking)之細胞沉澱物(Cell pellet)送至Adaptive進行T細胞受體β(T Cell Receptor β(TCRβ)定序。將末梢血液單核細胞(mononuclear cell)自CPT管單離、冷凍、接著以Caprion分批分析，使用彼等的細胞內細胞介素染色平台
(intracellular cytokine staining platform)(在肽刺激(peptide stimulation)後)。
BV治療顯然致使T輔助細胞(T helper cell)亞群(subset population)(包括調節性T細胞)減少(圖5)。因為BV為CD30靶向治療劑(CD30-targeted therapeutic)、及因為CD30短暫地表現在包括B和T細胞之免疫細胞上，所以評估患者之末梢血液細胞的CD30表現。調節性T細胞比所檢查之任何其他的 T細胞亞群表現更多CD30(圖6)。該等表現CD30之調節性T細胞在以BV治療後在末梢血液中的數目顯著地減少(圖7)。另外，與其他CD30+ T輔助細胞之減少相比，以BV治療導致更顯著地減少CD30+ 調節性T細胞。

實施例 6. CD30 表現富集在 PBMC 中的 CD25hi CCR4hi FOXP3hi 作用Treg 上
將來自健康供體的冷凍保存(Cryopreserve)之PBMC以存活染料，抗-CD3、CD4、CD8、CD45RA、FoxP3、CCR4、CD127和CD25，染色之(1：50稀釋，Biolegend)且以流動式細胞測量術評估。記憶(memory)及初始(naïve)T細胞群係以CD45RA表現(CD45RA expression)予以區分(discriminate)。T調節性細胞係以CD4、CD25、FoxP3及/或CD127之適當表現予以鑑定。如圖8A所示，與CD4+ 和CD8+ 記憶及初始T細胞亞群相比，CD30最常由T調節性細胞表現。此外，表現FoxP3之Treg(FoxP3-expressing Treg)細分成CD25hi 及CD25low/neg 群顯示CD30之表現與作用T調節性亞群(effector T regulatory subset)(FoxP3hi CD25hi CCR4hi )有高度的關聯性(圖8B)。

實施例 7. T 細胞亞群 CD30 表現的差異與藥物排出可構成對 BV 敏感性的基礎
T細胞亞群(CD4+ 、CD8+ 、CD4+ CD25+ CD127- )係藉由磁性選擇(magnetic selection)而從冷凍保存之PBMC分選且於試管內以CD3/CD28小珠(1：4)經7天活化。每天以流動式細胞測量術監測CD30表現。來自代表性供體之值係以細胞表現CD30之比例(圖9A)及以平均螢光強度(Mean Fluorescence Intensity)(MFI)之相對表現量(relative magnitude of expression)(圖9B)顯示。在活化後，與CD4+ 及CD8+ T細胞相比，富集(enriched)T調節性細胞展示增強的CD30表現動力學(CD30 expression kinetics)及整體的CD30受體水平(receptor level)。
為了檢查在T調節性細胞上增強的CD30表現是否轉成增強的負載物遞送(payload delivery)，進行內化分析(internalization assay)。在試管內刺激的第4天，在高鋒受體表現(peak receptor expression)，將T細胞亞群與條件性螢光抗CD30 mAb(conditionally fluorescent anti-CD30 mAb)培育6小時。隨著培育時程(incubation time-course)，以流動式細胞測量術分析細胞之細胞內負載物釋出(intracellular payload release)(經由淬滅之螢光報導子CD30 mAb構築體(quenched-fluorescent reporter-CD30 mAb construct)之活化)(圖9C)。相對於CD4+ 及CD8+ T細胞，T調節性細胞顯示加速及增加的螢光負載物(fluorescent payload)釋出(release)，與在第4天增強的CD30表現一致。該等數據支持CD30表現的差異可促進增強的藥物遞送至T調節性細胞(Treg)之結論。
細胞對許多化療法(包括MMAE)的敏感性受到細胞-內在性藥物排出活性(cell-intrinsic drug efflux activity)的影響。依照製造商的流程(Chemicon International, Multidrug Resistance Direct Dye Efflux Assay)，使用玫瑰紅123排出分析(rhodamine 123 efflux assay)評估T細胞亞群之相對排出幫浦活性(relative efflux pump activity)。將富集T細胞群載以玫瑰紅123，在37°C水浴中培育，以流動式細胞測量術測量經5小時時程之螢光損失(loss of fluorescence)。在T細胞亞群之中，T調節性細胞顯示最慢排出玫瑰紅-123，而CD8+ T細胞顯示快速清除(clearance)細胞內玫瑰紅-123 (圖9D)。
總而言之，活化之T調節性細胞展現增強的CD30受體表現及負載物遞送，還有受損之藥物排出能力(drug efflux capacity)，對所觀察之相對於細胞毒性CD8+ T細胞之對BV的敏感性提供機制原理。
圖 1A 和 1B 為顯示貝倫妥單抗維多汀(BV)使T調節性細胞減少(試管內(in vitro))的一系列圖形。A) BV使來自五個獨立供體之活的iTreg總數目呈劑量依賴性減少(dose-dependent reduction)。B) BV顯示增進CD30+ iTreg耗減。細胞計數(cell count)係以未治療之對照的百分比(percent of untreated control)顯示。ADC表示抗體-藥物共軛物。IgG MMAE表示對照的ADC。
圖 2A 至 D 為顯示以BV治療使誘導T調節性細胞(inducible T regulatory cell)的數目減少，同時緩解CD8+ T細胞增生之抑制(試管內)的一系列圖形。由A) 供體1或B) 供體2單離之細胞的iTreg對CD8+ T細胞之比(iTreg：CD8之比)的增加止住了T細胞擴增(T cell expansion)。增加BV治療的濃度選擇性地減少C) 供體1和D) 供體2二者之iTreg及增進CD8+ T細胞累積(accumulation)。細胞計數係以未治療之對照組(untreated control)的百分比(percent)顯示。ADC表示抗體-藥物共軛物。IgG MMAE表示對照的ADC。
圖 3A 和 3B 為顯示BV耗減天然生成之CD30+血液Treg、但不耗減CD30+ CD8+ T細胞(試管內)的一系列圖形。A) BV使來自四個獨立供體之活的CD30+ Treg數目呈劑量依賴性減少。B) BV不耗減CD30+ CD8+ T細胞。ADC表示抗體-藥物共軛物。IgG MMAE表示對照的ADC。
圖 4A 至 C 為顯示BV使異種GVHD小鼠模式(xeno-GVHD mouse model)中的T調節性細胞減少及使CD8+T細胞對Treg之比增加的一系列圖形。A) 與僅PBS (未治療)相比，BV顯著地減少脾臟中的人類T調節性細胞。B) 脾臟的CD8+ T細胞不受BV處理的影響，具有數目增加的趨勢。C) BV處理使CD8+ T細胞/Treg之比增加(活體內(in vivo))。
圖 5 為顯示以BV單一治療患有典型何杰金氏淋巴瘤之患者致使T輔助細胞(T helper cell)亞群(subset population)減少的圖形。
圖 6 為顯示在由人類血液單離之T細胞亞型(T cell subtype)中的CD30表現(expression)之圖形。
圖 7 為顯示以BV單一治療患有典型何杰金氏淋巴瘤之患者使表現CD30 (CD30+)之T調節性細胞的數目減少之圖形，其係與不表現CD30 (CD30-)之T調節性細胞的數目相比。BSLN表示基線測量(baseline measurement)。
圖 8A 和 8B 為顯示在PBMC中的CD25hi CCR4hi FoxP3hi 作用(effector)Treg上之富集(enriched) CD30表現的一系列圖形。A) 與CD4+ 和CD8+ 記憶(memory)及初始(naïve)T細胞亞群相比，CD30最常以T調節性細胞表現。B) CD30之表現與作用T調節性亞群(effector T regulatory subset)(FoxP3hi CD25hi CCR4hi )有高度的關聯性。
圖 9A 至 D 為顯示活化之T調節性細胞展現增強的CD30受體表現及負載物遞送(payload delivery)、以及受損之藥物排出能力(drug efflux capacity)的一系列圖形。A) 與CD4+ 及CD8+ T細胞相比，在活化後，更高比例的富集之T調節性細胞表現CD30。B) 與CD4+ 及CD8+ T細胞相比，在活化後，富集之T調節性細胞具有增加的CD30表現量(以平均螢光強度(Mean Fluorescence Intensity)(MFI))。C) 在內化分析(internalization assay)中，相對於CD4+ 及CD8+ T細胞，T調節性細胞顯示由條件性螢光抗CD30 mAb(conditionally fluorescent anti-CD30 mAb)之螢光負載物(fluorescent payload)的釋出(release)係加速及增加。D) 在玫瑰紅123排出分析(rhodamine 123 efflux assay)中，T調節性細胞顯示在T細胞亞群中最慢排出玫瑰紅-123，而CD8+ T細胞顯示快速清除細胞內玫瑰紅-123。

Claims (62)

  1. 一種降低患有癌症之個體中的CD30+ T調節性(Treg)細胞的活性之方法，其包含對該個體投予抗體-藥物共軛物，其中，該抗體-藥物共軛物包含與單甲基澳瑞他汀(monomethyl auristatin)共軛之抗CD30抗體或其抗原結合部分。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中，降低CD30+ Treg細胞的活性包含減少CD30+ Treg細胞的數目。
  3. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中，CD30+ Treg細胞的數目係相對於一或更多其他類型的CD4+ T細胞的數目而減少。
  4. 根據申請專利範圍第3項之方法，其中，一或更多其他類型的CD4+ T細胞包含Th1細胞、Th2細胞或Th17細胞。
  5. 根據申請專利範圍第4項之方法，其中，一或更多其他類型的CD4+ T細胞包含Th1 CD30+ 細胞、Th2 CD30+ 細胞或Th17 CD30+ 細胞。
  6. 根據申請專利範圍第2至5項中任一項之方法，其中，CD30+ Treg細胞的數目係相對於投予該抗體-藥物共軛物前之個體中的CD30+ Treg細胞的數目而減少。
  7. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中，降低CD30+ Treg細胞的活性包含降低CD30+ Treg細胞的功能。
  8. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中，降低CD30+ Treg細胞的功能係相對於投予該抗體-藥物共軛物前之個體中的CD30+ Treg細胞的功能。
  9. 一種增加患有癌症之個體中的CD8+ T細胞對CD30+ T調節性(Treg)細胞之比之方法，其包含對該個體投予抗體-藥物共軛物，其中，該抗體-藥物共軛物包含與單甲基澳瑞他汀共軛之抗CD30抗體或其抗原結合部分。
  10. 一種調節患有癌症之個體中的免疫反應之方法，其包含對該個體投予抗體-藥物共軛物，其中，該抗體-藥物共軛物包含與單甲基澳瑞他汀共軛之抗CD30抗體或其抗原結合部分，其中，該調節包含增加個體中的CD8+ T細胞對CD30+ T調節性(Treg)細胞之比。
  11. 根據申請專利範圍第9或10項之方法，其中，CD8+ T細胞對CD30+ Treg細胞之比係相對於投予該抗體-藥物共軛物前之個體中的CD8+ T細胞對CD30+ Treg細胞之比而增加。
  12. 根據申請專利範圍第1至11項中任一項之方法，其中，該CD30+ Treg細胞為CD30+ 誘導T調節性(iTreg)細胞或CD30+ 周邊T調節性(pTreg)細胞。
  13. 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之方法，其中，該單甲基澳瑞他汀為單甲基澳瑞他汀E (MMAE)。
  14. 根據申請專利範圍第1至12項中任一項之方法，其中，該單甲基澳瑞他汀為單甲基澳瑞他汀F (MMAF)。
  15. 根據申請專利範圍第1至14項中任一項之方法，其中，該抗CD30抗體為抗CD30抗體AC10。
  16. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中，該抗CD30抗體為cAC10。
  17. 根據申請專利範圍第1至16項中任一項之方法，其中，該抗體-藥物共軛物之抗CD30抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含： (i) CDR-H1，其包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列； (ii) CDR-H2，其包含SEQ ID NO：2之胺基酸序列；及 (iii) CDR-H3，其包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列；且 其中該輕鏈可變區包含： (i) CDR-L1，其包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列； (ii) CDR-L2，其包含SEQ ID NO：5之胺基酸序列；及 (iii) CDR-L3，其包含SEQ ID NO：6之胺基酸序列。
  18. 根據申請專利範圍第1至17項中任一項之方法，其中，該抗體-藥物共軛物之抗CD30抗體包含重鏈可變區，其包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列；及輕鏈可變區，其包含SEQ ID NO：8之胺基酸序列。
  19. 根據申請專利範圍第1至17項中任一項之方法，其中，該抗體-藥物共軛物之抗CD30抗體包含重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO：7之胺基酸序列至少85%相似的胺基酸序列；及輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO：8之胺基酸序列至少85%相似的胺基酸序列。
  20. 根據申請專利範圍第1至19項中任一項之方法，其中，該抗體-藥物共軛物進一步包含在該抗CD30抗體或其抗原結合部分與該單甲基澳瑞他汀之間的連結子。
  21. 根據申請專利範圍第20項之方法，其中，該連結子為可切割的肽連結子(cleavable peptide linker)。
  22. 根據申請專利範圍第21項之方法，其中，該可切割的肽連結子具有式：-MC-vc-PAB-。
  23. 根據申請專利範圍第1至22項中任一項之方法，其中，該抗體-藥物共軛物為貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)。
  24. 根據申請專利範圍第1至23項中任一項之方法，其中，該個體已於先前治療過癌症。
  25. 根據申請專利範圍第24項之方法，其中，該個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。
  26. 根據申請專利範圍第1至23項中任一項之方法，其中，該個體未於先前治療過癌症。
  27. 根據申請專利範圍第1至26項中任一項之方法，其中，該癌症為淋巴瘤(lymphoma)。
  28. 根據申請專利範圍第27項之方法，其中，該淋巴瘤為T細胞淋巴瘤(T-cell lymphoma)。
  29. 根據申請專利範圍第27項之方法，其中，該淋巴瘤為B細胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)。
  30. 根據申請專利範圍第27項之方法，其中，該淋巴瘤為非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)。
  31. 根據申請專利範圍第30項之方法，其中，該非何杰金氏淋巴瘤為成熟性T細胞淋巴瘤(mature T-cell lymphoma)。
  32. 根據申請專利範圍第30項之方法，其中，該非何杰金氏淋巴瘤為瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma)(DLBCL)、周邊T細胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma)(PTCL)、退行性大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma)(ALCL)或皮膚T細胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma)(CTCL)。
  33. 根據申請專利範圍第32項之方法，其中，該非何杰金氏淋巴瘤為皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。
  34. 根據申請專利範圍第32項之方法，其中，該非何杰金氏淋巴瘤為退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)。
  35. 根據申請專利範圍第27項之方法，其中，該淋巴瘤為何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)。
  36. 根據申請專利範圍第35項之方法，其中，該個體已於先前治療過何杰金氏淋巴瘤，且該個體係在第一線治療後對治療沒有反應或復發。
  37. 根據申請專利範圍第36項之方法，其中，該個體係在自體幹細胞移植(autologous stem cell transplant)後復發。
  38. 根據申請專利範圍第36項之方法，其中，該個體係在第一線治療後復發，且該個體不符合自體幹細胞移植的資格。
  39. 根據申請專利範圍第35項之方法，其中，該個體未於先前治療過何杰金氏淋巴瘤。
  40. 根據申請專利範圍第35至39項之方法，其中，該何杰金氏淋巴瘤為典型何杰金氏淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma)(cHL)。
  41. 根據申請專利範圍第40項之方法，其中，該典型何杰金氏淋巴瘤(cHL)為進行性(advanced)cHL。
  42. 根據申請專利範圍第40或41項之方法，其中，該個體已於先前治療過cHL。
  43. 根據申請專利範圍第40或41項之方法，其中，該個體未於先前治療過cHL。
  44. 根據申請專利範圍第1至43項中任一項之方法，其中，該方法進一步包含投予一或更多能夠調節免疫反應之另外的治療劑。
  45. 根據申請專利範圍第44項之方法，其中，該一或更多另外的治療劑不為抗體或其抗原結合片段。
  46. 根據申請專利範圍第44項之方法，其中，該一或更多另外的治療劑為抗體或其抗原結合片段(antigen-binding fragment)。
  47. 根據申請專利範圍第1至43項中任一項之方法，其中，該方法進一步包含投予一或更多另外的治療劑。
  48. 根據申請專利範圍第47項之方法，其中，該一或更多另外的治療劑為基本上由多柔比星(doxorubicin)、長春鹼(vinblastine)和達卡巴(dacarbazine)(AVD)所組成之化療方案。
  49. 根據申請專利範圍第47項之方法，其中，該一或更多另外的治療劑為基本上由環磷醯胺(Cyclophosphamide)、多柔比星和普賴鬆(Prednisone)(CHP)所組成之化療方案。
  50. 根據申請專利範圍第47項之方法，其中，該一或更多另外的治療劑為烷化劑(alkylating agent)、蒽環素(anthracycline)、抗生素、抗葉酸劑(antifolate)、抗代謝物(antimetabolite)、抗微管蛋白劑(antitubulin agent)、澳瑞他汀(auristatin)、化療增敏劑(chemotherapy sensitizer)、DNA小溝結合劑(DNA minor groove binder)、DNA複製抑制劑(DNA replication inhibitor)、倍癌黴素(duocarmycin)、依妥普賽(etoposide)、氟化嘧啶(fluorinated pyrimidine)、萊克西托素(lexitropsin)、亞硝基尿素(nitrosourea)、鉑帝爾(platinol)、嘌呤抗代謝物(purine antimetabolite)、嘌呤黴素(puromycin)、放射增敏劑(radiation sensitizer)、類固醇、紫杉烷(taxane)、拓樸異構酶抑制劑(topoisomerase inhibitor)及/或長春花生物鹼(vinca alkaloid)。
  51. 根據申請專利範圍第47項之方法，其中，該一或更多另外的治療劑係選自由下列者所組成之群組：艾黴素(adriamycin)、雄性素、安曲黴素(anthramycin)(AMC)、天門冬醯胺酶(asparaginase)、5-氮雜胞苷(5-azacytidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、博萊黴素(bleomycin)、補束剋(busulfan)、丁胱亞磺醯亞胺(buthionine sulfoximine)、喜樹鹼(camptothecin)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)(BSNU)、CC-1065、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、秋水仙鹼(colchicine)、環磷醯胺、賽達拉敏(cytarabine)、胞苷阿拉伯醣苷(cytidine arabinoside)、細胞遲緩素B(cytochalasin B)、達卡巴、達克黴素(dactinomycin)(以前為放線菌素(actinomycin))、道諾黴素(daunorubicin)、達卡巴仁(decarbazine)、多西紫杉醇(docetaxel)、多柔比星、雌性素、5-氟去氧尿苷(5-fluordeoxyuridine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、短桿菌素D(gramicidin D)、羥基道諾黴素(hydroxydaunorubicin)、羥基尿素(hydroxyurea)、伊達比星(idarubicin)、依弗醯胺(ifosfamide)、伊立替康(irinotecan)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、甲氮芥(mechlorethamine)、黴法蘭(melphalan)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、胺甲喋呤(methotrexate)、光輝黴素(mithramycin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托蒽醌(mitoxantrone)、硝基咪唑(nitroimidazole)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、普卡黴素(plicamycin)、普賴鬆、普賴鬆穠(prednisolone)、丙卡巴肼(procarbizine)、鏈佐黴素(streptozotocin)、替尼泊苷(tenoposide)、6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine)、噻替哌(thioTEPA)、妥普替康(topotecan)、長春鹼、長春新鹼(vincristine)、長春瑞賓(vinorelbine)、VP-16和VM-26。
  52. 根據申請專利範圍第47項之方法，其中，該個體患有未於先前治療過的cHL，且其中，該一或更多另外的治療劑為艾黴素、達卡巴和長春鹼。
  53. 根據申請專利範圍第52項之方法，其中，該cHL為進行性cHL。
  54. 根據申請專利範圍第47項之方法，其中，該個體患有未於先前治療過的成熟性T細胞淋巴瘤，且其中，該一或更多另外的治療劑為環磷醯胺、羥基道諾黴素和普賴鬆。
  55. 根據申請專利範圍第47項之方法，其中，該個體患有未於先前治療過的成熟性T細胞淋巴瘤，且其中，該一或更多另外的治療劑為環磷醯胺、羥基道諾黴素和普賴鬆穠。
  56. 根據申請專利範圍第47項之方法，其中，該一或更多另外的治療劑為抗體或其抗原結合片段。
  57. 根據申請專利範圍第1至56項中任一項之方法，其進一步包含以照射治療該個體。
  58. 根據申請專利範圍第34項之方法，其中，該退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)為全身性退行性大細胞淋巴瘤(systemic anaplastic large cell lymphoma)(sALCL)。
  59. 根據申請專利範圍第33項之方法，其中，該皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為蕈狀肉芽腫(mycosis fungoides)(MF)。
  60. 根據申請專利範圍第59項之方法，其中，該蕈狀肉芽腫(MF)為CD30-陽性蕈狀肉芽腫(MF)。
  61. 根據申請專利範圍第33項之方法，其中，該皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為原發性皮膚退行性大細胞淋巴瘤(primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma)(pcALCL)。
  62. 根據申請專利範圍第61項之方法，其中，該個體已先接受過全身性治療(systemic therapy)。
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