ES2203758T3 - Compuestos de benzotiofeno, composiciones y procedimientos. - Google Patents
Compuestos de benzotiofeno, composiciones y procedimientos.Info
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Abstract
EN LA INVENCION SE PRESENTAN COMPUESTOS DE BENZOTIOFENO, FORMULACIONES Y METODOS PARA INHIBIR LA PERDIDA OSEA O LA RESORCION OSEA, EN PARTICULAR LA OSTEOPOROSIS, Y ESTADOS PATOLOGICOS RELACIONADOS CON TRASTORNOS CARDIOVASCULARES, INCLUIDA LA HIPERLIPIDEMIA.
Description
Compuestos de benzotiofeno, composiciones y
procedimientos.
La osteoporosis describe un grupo de enfermedades
de diversas etiologías que se caracterizan por la pérdida neta de
masa ósea por unidad de volumen. Como consecuencia de esta pérdida
de masa ósea y resultante fractura de hueso se produce un fallo del
esqueleto en proporcionar el adecuado soporte al cuerpo. Uno de los
tipos de osteoporosis más habituales se asocia con la menopausia.
La mayoría de las mujeres pierden de alrededor del 20% a
aproximadamente el 60% de la masa ósea del compartimento trabecular
del hueso en 3 a 6 años tras la interrupción de la menstruación.
Generalmente, esta rápida pérdida se asocia con un aumento de la
resorción y formación óseas. Sin embargo, el ciclo de resorción es
más dominante y el resultado es una pérdida neta de masa ósea. La
osteoporosis es una enfermedad seria y frecuente entre las mujeres
posmenopáusicas.
Solo en EE.UU. se ha estimado que existen 25
millones de mujeres afectadas con esta enfermedad. Los resultados
de la osteoporosis son personalmente perjudiciales y también
representan una gran pérdida económica a causa de su cronicidad y la
necesidad que conlleva de soporte extenso y a largo plazo
(hospitalización y asistencia sanitaria a domicilio) debido a las
secuelas que deja la enfermedad. Esto es especialmente verdadero en
las pacientes de mayor edad.
Además, aunque por lo general no se considera la
osteoporosis como un estado potencialmente letal, una tasa de
mortalidad de 20%-30% está asociada con fracturas de cadera en
mujeres de edad avanzada. Un porcentaje elevado de esta tasa de
mortalidad puede estar directamente asociado con la osteoporosis
posmenopáusica.
El tejido del hueso más vulnerable a los efectos
de la osteoporosis posmenopáusica es el hueso trabecular. Este
tejido se suele denominar hueso esponjoso o trabecular y se
concentra particularmente cerca de los extremos del hueso (cerca de
las articulaciones) y en las vértebras de la columna vertebral. El
tejido trabecular se caracteriza por pequeñas estructuras osteoides
interconectadas entre sí, así como por la existencia de tejido
cortical más sólido y denso que forma la superficie externa y la
diáfisis central del hueso. La red de trabéculas interconectada
proporciona sostén lateral a la estructura cortical externa y es
crucial para la fuerza biomecánica de la estructura general. En la
osteoporosis posmenopáusica, principalmente es la resorción neta y
la pérdida de trabéculas lo que conduce a que se produzca un fallo
y una fractura del hueso. A la luz de la pérdida de las trabéculas
en las mujeres posmenopáusicas, no es sorprendente que la mayoría de
las fracturas habituales sean aquéllas asociadas con los huesos que
son muy dependientes del sostén trabecular, por ejemplo, las
vértebras, el cuello de los huesos que soportan peso tales como el
fémur y el antebrazo. De hecho, la fractura de cadera, las fracturas
de Colles y las fracturas por compresión vertebral son
características de la osteoporosis posmenopáusica.
El procedimiento más aceptado para el tratamiento
de la osteoporosis posmenopáusica es la terapia de sustitución de
estrógenos. Aunque este tratamiento suele tener éxito, el
cumplimiento de la terapia por parte del paciente es bajo,
principalmente porque el tratamiento con estrógenos frecuentemente
produce efectos secundarios indeseados. Otro procedimiento
terapéutico sería la administración de un compuesto de bifosfonato,
como, por ejemplo, Fosamax ® (Merck y Co., Inc.).
Durante el tiempo previo a la menopausia, la
incidencia de enfermedad cardiovascular en la mayoría de las mujeres
es menor que en los varones de la misma edad. Sin embargo, tras la
menopausia, la tasa de enfermedad cardiovascular en las mujeres
aumenta lentamente hasta igualar la observada en los hombres. Esta
pérdida de protección se ha relacionado con la pérdida de
estrógenos y, en particular, con la pérdida de la capacidad de los
estrógenos para regular los niveles séricos de lípidos. La
naturaleza de la capacidad de los estrógenos para regular los
niveles séricos de lípidos no se conoce bien, aunque hasta la fecha
existen pruebas que indican que los estrógenos pueden regular por
incremento los receptores de lípidos de baja densidad (LDL) en el
hígado que eliminan el exceso de colesterol. Además, parece ser que
los estrógenos ejercen algún efecto sobre la biosíntesis del
colesterol y otros efectos beneficiosos sobre la salud
cardiovascular.
En la literatura se ha informado que los niveles
de lípidos en suero en mujeres posmenopáusicas sometidas a terapia
de sustitución de estrógenos vuelven a las concentraciones
observados en el estado premenopáusico. Por tanto, los estrógenos
parecían ser un tratamiento razonable de este trastorno. Sin
embargo, los efectos secundarios de la terapia de sustitución de
estrógenos no son aceptables para muchas mujeres, lo que limita el
uso de este tratamiento. Un tratamiento ideal de este trastorno
sería un agente que regulara los niveles séricos de lípidos de forma
análoga a los estrógenos, pero que estuviera desprovisto de los
efectos secundarios y riesgos asociados con la terapia
estrogénica.
El documento WO 95/10513 describe benzotiofenos y
compuestos relacionados como agonistas de estrógenos. Los compuestos
están indicados en el tratamiento de pérdida ósea asociada con
deficiencia de estrógenos, el tratamiento o prevención de
enfermedad cardiovascular y el tratamiento o prevención de
enfermedades o síndromes causados por un estado de deficiencia de
estrógenos en un mamífero.
El documento EP-A 0 675 121
describe productos intermedios y procedimientos para preparar
compuestos de benzotiofeno. Se describe el compuesto
6-metoxi-2(p-metoxifenil)benzo[b]tien-3-ilp-metoxifenil
cetona.
\newpage
El documento WO 96/02248 describe los compuestos
arilbenzo[b]tiofeno y benzo[b]furano,
que bloquean o inhiben los receptores cannabinoides en mamíferos o
son antagonistas de los receptores cannabinoides.
El documento US 5.532.382 describe compuestos de
benzotiofeno que son inhibidores de la enzima
5-lipooxigenasa y de leucotrienos.
En respuesta a la clara necesidad de nuevos
agentes farmacéuticos que sean capaces de aliviar los síntomas de,
entre otros, el síndrome posmenopáusico, la presente invención
proporciona nuevos compuestos benzo[b]tiofeno,
formulaciones farmacéuticas de los mismos y procedimientos para
usar tales compuestos para tratar el síndrome posmenopáusico y otros
trastornos patológicos relacionados con estrógenos.
La presente invención trata de compuestos de
fórmula I:
en la
que:
R^{1} es -H, -OH, -O(alquilo
C_{1}-C_{4}), -OCO(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-O(CO)O(alquilo
C_{1}-C_{6}), -OCOAr, -O(CO)OAr,
donde Ar es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido, o
-OSO_{2}(alquilo C_{2}-C_{6});
R^{2} es -H, -OH, -O(alquilo
C_{1}-C_{4}), -OCO(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-O(CO)O(alquilo
C_{1}-C_{6}), -OCOAr, -O(CO)OAr,
donde Ar es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido, o
-OSO_{2}(alquilo C_{2}-C_{6});
R^{3} es –CH_{3}, tiofenilo, tiazolilo o
tiazolilo opcionalmente sustituido, fenilo o fenilo opcionalmente
sustituido, 2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo o ciclohexilo; y n es de 0 a 10;
siempre que R^{3} sea –CH_{3}, n es de 2 a
10; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Además, la presente invención trata de
composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I y
del uso de dichos compuestos para al menos producir la inhibición de
la pérdida ósea o de la resorción ósea, particularmente
osteoporosis, estados patológicos relacionados con alteraciones
cardiovasculares, incluida la hiperlipidemia.
Los términos generales usados en la descripción
de los compuestos descritos en la presente invención conllevan su
significado habitual. Por ejemplo, "alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a cadenas alifáticas
lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono, incluyendo
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
n-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y
similares. De igual forma, el término "O alquilo
C_{1}-C_{4}" representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} unido a través de un oxígeno como,
por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y
similares. De estos grupos alcoxi C_{1}-C_{4},
el más preferido es el metoxi.
El término "fenil sustituido" se refiere a
un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, -O
alquilo C_{1}-C_{4}; hidroxi, nitro, cloro,
flúor o tri(cloro o flúor)metilo.
El término "grupo protector de hidroxi"
contempla numerosas funcionalidades usadas en la bibliografía para
proteger una función hidroxilo durante una secuencia química y que
puede eliminarse para dar lugar a fenol. En este grupo estarían
incluidos acilos, mesilatos, tosilatos, bencilo, alquilsililoxis,
alquilos C_{1}-C_{4} y similares. Se describen
numerosas reacciones para la formación y eliminación de tales grupos
protectores en una serie de trabajos estándar, incluidos, por
ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Pleum Press
(Londres y Nueva York, 1973); Green, T.W., Protective Groups in
Organic Synthesis, Wiley, (Nueva York, 1981); y The
Peptides, Vol. I, Schrooder y Lubke, Academic Press (Londres y
Nueva York, 1965). Los procedimientos para eliminar los grupos
protectores de hidroxi preferidos son, esencialmente, como se
describen en los Ejemplo, más adelante.
El término "grupo saliente" significa una
entidad química que es capaz de ser desplazada por una función
amino a través de una reacción SN_{2}. Tales reacciones son bien
conocidas en la técnica y tales grupos incluirían halógenos,
mesilatos, tosilatos y similares. Un grupo saliente preferido sería
bromo.
El término "solvato" representa un agregado
que comprende una o más moléculas del soluto, tales como un
compuesto de fórmula I, con una o más moléculas de disolvente.
El término "inhibe" incluye su significado
generalmente aceptado que incluye prohibir, prevenir, restringir y
enlentecer, parar o invertir la progresión, gravedad o aliviar un
síntoma o efecto resultante.
Los compuestos de esta invención son derivados de
un carbono localizado en posición central, por ejemplo, los restos
"-CO-", "-CHOH-" o "-CH_{2}-" en la fórmula I son
por tanto derivados de metanonas, metanoles o metanos. Por ejemplo,
un compuesto de A-CO-B se
denominaría [A][B]metanona. Además, los compuestos de fórmula
I son derivados de benzo[b]tiofeno, que se denomina y
numera según el Ring Index, The American Chemical Society, de la
siguiente manera:
Los compuestos de fórmula I incluyen, aunque no
están limitados a ellos:
[6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-(2-(ciclohexil)etoxi]fenil]metanona;
[6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-(n-hexiloxi]fenil]metanona;
[6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-(2-(ciclohexil)etoxi]fenil]metanona;
[6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-(n-hexiloxi]fenil]metanona;
[6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-(n-deciloxi]fenil]metanona;
[6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-[4-(fluoro)benciloxi]fenil]metanona;
[6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-[4-(metoxi)benciloxi]fenil]metanona;
[6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-[2-(4-metoxi)fenil]etoxi]fenil]metanona;
[6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-[2-(4-hidroxi)fenil]etoxi]fenil]metanona,
y similares.
Entre los compuestos preferidos se incluye
[6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-(2-
(ciclohexil)etoxi]fenil]metanona.
Los compuestos de partida para los compuestos de
la presente invención se preparan según procedimientos
establecidos, tales como los descritos en las patentes de EE.UU.
números 4.133.184 y 4.418.068. Véase también Jones y col., J.
Med. Chem, 27, 1057 (1984). En general, el procedimiento
comienza con un benzo[b]tiofeno con un grupo
6-hidroxilo y un grupo
2-(4-hidroxifenil). El compuesto de partida se
protege y opcionalmente se desprotege para formar los compuestos de
fórmula I. Además, los compuestos de fórmula I pueden formarse como
se desee. En la presente invención se describen preparaciones
específicas de compuestos de la presente invención. Puede ser
necesario realizar modificaciones de los procedimientos mencionados
para acomodar funcionalidades reactivas de determinados
sustituyentes. Tales modificaciones serían evidentes para, y
alcanzadas por facilidad por, aquéllos expertos en la técnica. El
esquema I ilustra la preparación de compuestos de fórmula I.
Para sustituir con diferentes grupos de R_{1} y
R_{2}, una de las posiciones se protege con un grupo protector de
hidroxi. El término "grupo protector de hidroxi" se refiere a
grupos de fácil eliminación unidos a grupos hidroxilo, tales como
los grupos tetrahidropiranilo,
2-metoxiprop-2-ilo,
1-etoxiet-1-ilo,
metoximetilo, b-metoxietoximetilo, metiltiometilo,
t-butilo, t-amilo, tritilo,
4-metoxitritilo,
4,4'-dimetoxitritilo, 4,4',
4''-trimetoxitritilo, bencilo, alilo,
trimetilsililo, (t-butildimetilsililo) y
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y similares. Por
ejemplo, el tratamiento de un compuesto de fórmula IV con un
equivalente de cloruro de t-butildimetilsililo y una
cantidad adecuada de base resulta en una mezcla estadística de
fenoles protegidos 4'- y 6-sililo, que pueden
separarse mediante cromatografía.
La especie de grupo protector de hidroxi no es
crítica en tanto que el grupo hidroxilo derivatizado sea estable en
as condiciones de la o las reacciones subsiguientes y pueda
eliminarse en un momento apropiado sin afectar al resto de la
reacción.
C.B. Reese y E. Haslam, Protective Groups in
Organic Chemistry, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, Nueva
York, N. Y., 1973, Capítulos 3 y 4, y T. W. Greene, Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley y Sons, Nueva York, N.
Y., 1981, Capítulos 2 y 3 describen otros ejemplos de grupos
protectores de hidroxi. El grupo monohidroxi protegido se somete a
las condiciones de reacción como se ha descrito previamente.
Después, se desprotege el hidroxi protegido y en su lugar se puede
colocar un sustituyente diferente.
Aunque la forma de base libre de los compuestos
de fórmula I puede usarse en los procedimientos de la presente
invención, es preferible preparar y usar una forma de sal
farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere sales formadas por la adición tanto de
bases como de ácidos de las que se sabe que no son tóxicas y que
habitualmente se usan en la literatura farmacéutica. Por lo general,
las características de solubilidad de las sales farmacéuticamente
aceptables son mayores en comparación con el compuesto del que
derivan y, por tanto, a menudo son más favorables a la formulación
como líquidos o emulsiones. Los compuestos empleados en los
procedimientos de esta invención principalmente forman sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables con una amplia
variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos, e incluyen las sales
fisiológicamente aceptables que a menudos se usan en química
farmacéutica. Tales sales también forman partes de esta
invención.
Entre los ácidos inorgánicos típicos que se
emplean para formar tales sales se incluyen ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido hipofosfórico y similares. También
se pueden emplear sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como
ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenil
sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcandioicos, ácidos
sulfónicos aromáticos y alifáticos. Por tanto, tales sales
farmacéuticamente aceptables incluyen acetato, fenilacetato,
trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato,
dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato,
o-acetoxibenzoato,
naftaleno-2-benzoato, bromuro,
isobutirato, fenilbutirato,
\beta-hidroxibutirato,
butine-1,4-dioato,
hexine-1,4-dioato, caproato,
caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formato, fumarato, glicolato,
heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato,
malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato,
oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, monohidrógenofosfato,
dihidrógenofosfato, metafosfato, pirrofosfato, propiolato,
propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato,
suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito,
sulfonato, bencenosulfonato, p-bromofenilsulfonato,
clorobencenosulfonato, etanosulfonato,
2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato,
naftaleno-1-sulfonato,
naftaleno-2-sulfonato,
p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartarato y
similares. Una sal preferida es la sal de clorhidrato.
Típicamente, las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables se forman haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula I con una cantidad equimolar o en exceso de
ácido. Generalmente, los reactivos se combinan en un disolvente
común, tales como dietiléter o acetato de etilo. Normalmente la sal
precipita de la solución en alrededor de una hora a 10 días y puede
aislarse mediante filtración, o se puede eliminar el disolvente por
medios convencionales. Además, la presente invención proporciona
formulaciones farmacéuticamente aceptables para administrar a un
mamífero, incluidos seres humanos, que necesite el tratamiento, que
comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en la presente invención, el término
"cantidad eficaz" significa una cantidad de compuesto de la
presente invención que es capaz de inhibir la pérdida ósea o la
resorción ósea, particularmente osteoporosis, y estados patológicos
relacionados con alteraciones cardiovasculares incluyendo la
hiperlipidemia y enfermedades cardiovasculares relacionadas.
Por "formulación farmacéuticamente
aceptable" se entiende que el vehículo, el diluyente, los
excipientes y la sal deben ser compatibles con el ingrediente
activo (un compuesto de fórmula I) de la formulación y no deben ser
nocivos para el receptor del mismo. Se pueden preparar
formulaciones farmacéuticas mediante procedimientos conocidos en la
técnica. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden
formularse con excipientes, diluyentes o vehículos habituales y
formarse como comprimidos, cápsulas y similares. Entre los ejemplos
de excipientes, diluyentes y vehículos que son adecuados para tales
formulaciones se incluyen los siguientes: cargas y expansores tales
como almidón, azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes
ligantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de
celulosa, alginatos, gelatina y polividona; agentes hidratantes
tales como glicerol; agentes desintegrantes tales como agar agar,
carbonato de calcio y bicarbonato de calcio; agentes para retardar
la disolución tales como parafina; aceleradores de la resorción
tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes tensioactivos
tales como alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; vehículos
de adsorción tales como caolín y bentonita; y lubricantes tales como
talco, estearato de calcio y de magnesio y polietilenglicoles
sólidos. Las formas farmacéuticas finales pueden ser: píldoras,
comprimidos, polvos, pastillas, jarabes, aerosoles, bolsitas,
sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, pomadas, supositorios,
soluciones inyectables estériles o polvos envasados estériles y
similares, en función del tipo de excipiente utilizado.
Además, los compuestos de esta invención son
adecuados para la formulación de formas de dosificación de
liberación prolongada. Asimismo, las formulaciones pueden
constituidas de forma que liberen solo el ingrediente activo o
preferiblemente en una zona determinada del tracto intestinal,
posiblemente durante un periodo de tiempo. Tales formulaciones
implicarían recubrimientos, cubiertas o matrices protectoras que
pueden estar hechas de sustancias poliméricas o ceras.
La dosis concreta de un compuesto de fórmula I
requerida para inhibir los síntomas y/o enfermedad de un mamífero,
incluyendo seres humanos, que sufren alguna de las enfermedades
mencionadas anteriormente, según esta invención dependerá de la
enfermedad en cuestión, los síntomas y gravedad. El médico al cargo
es el que mejor debe decidir las dosis, vías de administración y
frecuencia de las tomas. Generalmente, las dosis aceptadas y
eficaces oscilarán de 15 mg a 1.000 mg, y más típicamente de 15 mg a
80 mg, de una a tres veces al día. Tales dosis se administrarán a
un paciente que lo necesite, por lo general durante al menos
treinta días y más típicamente durante seis meses o de forma
crónica.
Las siguientes formulaciones se dan con
propósitos de ilustración y no se pretende que sean de ninguna
manera limitantes. La cantidad total de ingredientes activos de
tales formulaciones comprende de 0,1% a 99,9% en peso de la
formulación. El término "ingrediente activo" quiere decir un
compuesto de fórmula I.
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Ingrediente activo | 0,1-1.000 |
| Almidón NF | 0-500 |
| Polvo fluido de almidón | 0-500 |
| Líquido de silicona 350 centistokes | 0-15 |
Los ingredientes se mezclan, se pasan a través de
un tamiz de 45 malla americana y se introducen en cápsulas duras de
gelatina.
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) |
| Ingrediente activo | 2,5-1.000 |
| Almidón | 10-50 |
| Celulosa microcristalina | 10-20 |
| Polividona (en forma de solución al 10% en agua) | 5 |
| Carboximetilcelulosa de sodio | 5 |
| Estearato de magnesio | 1 |
| Talco | 1-5 |
El ingrediente activo, almidón y celulosa se
pasan a través de un tamiz de malla americana 45 y se mezclan
completamente. Se mezcla la solución de polividona con los polvos
resultantes y después se pasan a través de un tamiz de malla
americana 14. Los gránulos producidos de esta manera se secan a
50ºC-60ºC y se pasan a través de un tamiz de malla
americana 18. A los gránulos anteriores se añaden la
carboximetilcelulosa de sodio, el estearato de magnesio y el talco
previamente pasados a través de un tamiz de malla americana 60 y se
mezclan de forma exhaustiva. Se comprime el material resultante en
una máquina formadora de comprimidos dando los comprimidos.
| Ingrediente | Peso % |
| Ingrediente activo | 0,25 |
| Etanol | 29,75 |
| Propulsor 22 (Clorodifluorometano) | 70,00 |
| Total | 100,00 |
El ingrediente activo se mezcla con etanol y se
añade la mezcla a una porción del propulsor 22, se enfría hasta
30ºC y se transfiere a un dispositivo para rellenar. Después se
introduce la cantidad requerida en un contenedor de acero inoxidable
y se diluye con el resto del propulsor. Después se ajustan las
unidades valvulares dentro del contenedor.
| Ingrediente | Peso |
| Ingrediente activo ácido graso saturado | 150 mg |
| glicéridos | 3000 mg |
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz de malla americana 60 y se suspende en los glicéridos de
ácido graso previamente calentados hasta su punto de fusión. Se
vierte la mezcla en un molde de supositorios y se deja enfriar.
Suspensiones, que contienen cada una
0,1-1.000 mg de un compuesto de fórmula I por dosis
de 5 ml.
| Ingrediente | Peso |
| Ingrediente activo | 0,1-1.000 mg |
| Carboximetilcelulosa de sodio | 50 mg |
| Jarabe | 1,25 ml |
| Solución de ácido benzoico (0,1M) | 0,10 ml |
| Sabor | c.v. |
| Color | c.v. |
| Agua purificada hasta el total | Total 5 ml |
Un compuesto de fórmula I se pasa a través de un
tamiz de 45 malla americana y se mezcla con la carboximetilcelulosa
de sodio y jarabe para formar una pasta sin grumos Se añaden
solución de ácido benzoico, sabor y color diluidos en agua y se
agita la mezcla intensamente. Se añade más agua para llevar a la
formulación a su volumen final.
Se proporcionan los siguientes Ejemplos y
Preparaciones para aclarar la mejor manera de poner en práctica la
presente invención, siendo los ejemplos 4-12 y
14-17 para propósitos de comparación y están
marcados en consecuencia. Aquellos expertos en la técnica
reconocerán que se pueden realizar varias modificaciones. Todas las
publicaciones y solicitudes de patentes mencionadas en la
descripción son indicativas del nivel de los expertos en la técnica
a los que atañe esta invención.
Los datos de la RMN para los siguientes ejemplos
se generaron con un instrumento de RMN GE de 300 Hz, y como
disolvente se usó CDCl_{3} anhidro, a menos que se indique lo
contrario. El campo de fuerza para el espectro de la RMN ^{13}C
fue de 75,5 MHz, a menos que se indique lo contrario.
Todos los experimentos se realizaron en
condiciones de presión positiva de nitrógeno seco. Todos los
disolventes y reactivos se usaron como se obtuvieron. Generalmente,
los porcentajes se calculan en función del peso (p/p); a excepción
de los disolventes de la HPLC, que se calculan en función del
volumen (v/v). Los espectros de la resonancia magnética nuclear de
protones (RMN-^{1}H) se obtuvieron en un
espectrómetro Bruker AC-300 FTNMR a 300,135 MHz. Se
determinaron los puntos de fusión y se presentan sin corregir.
A una solución de cloruro de
p-anisoilo (1,54 g, 9,00 mmoles) en agitación en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (100 ml) se añadió un compuesto de fórmula
IV (1,62 g, 6,00 mmoles) de forma súbita en forma de un sólido. La
suspensión resultante se enfrió hasta 0ºC y se añadió AlCl_{3}
(1,20 g, 9,00 mmoles) en pequeñas porciones durante un periodo de
cinco minutos. Transcurrida 1 hora, la mezcla de reacción oscura se
vertió en agua helada (150 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(3 x 75 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con
NaOH (30 ml de una solución acuosa 1N), agua (25 ml) y salmuera (25
ml). Después se secaron las capas orgánicas (MgSO_{4}) y se
concentró la mezcla. El producto bruto resultante se purificó
mediante cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, EtOAc
30% en hexanos) para dar lugar a 2,25 g (93%) de un sólido de color
amarillo claro. Después se purificó el producto mediante
recristalización en acetona/metanol dando 2,11 g (87%): RMN ^{1}H
(300 MHz, DEMO-d_{6}) d 7,64-7,69
(m, 3H), 7,29-7,32 (m, 3H).
6,86-7,00 (m, 5H), 3,83 (s, 3H) 3,76 (s, 3H); RMN
^{13}C (75,5 MHz, DEMO-d_{6}) d 192, 163,6,
159,4, 157,3, 141, 139,3, 133,1, 131,8, 130, 129,6, 125,1, 123,2,
115,0, 114,3, 114,0, 105,1, 55,4, 55,1; IR (CHCl_{3}) 3020, 3015,
2970, 2940, 2840, 1600, 1475, 1253, 1218, 1167 cm^{-1}; EM (FD)
404 (M+); Calculado para C_{24}H_{20}O_{4}S: C, 71,27; H,
4,98; S, 7,93; O, 15,82. Encontrado: C, 71,50; H, 5,00; S, 7,98; O,
15,77.
Al compuesto puesto como ejemplo en la
Preparación 1 (0,40 g, 1,00 mmol) en agitación en DMF (2 ml) se
añadió EtSNa (3,0 ml de solución en DMF 0,50 M). La temperatura de
reacción se calentó hasta 80ºC. Después de 4 horas, la mezcla se
diluyó con EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). A continuación se
neutralizó la mezcla con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x 20
ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (4
x 20 ml). se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron
dando un sólido de color amarillo claro. Después se purificó el
sólido mediante cromatografía radial (2 mm, gel de sílice, EtOAc al
5% en CH_{2}Cl_{2}) para dar lugar a 0,31 g (79%) de un sólido
espumoso de color amarillo. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d
7,70-7,73 (d, 2H, J= 8,6 Hz),
7,52-7,55 (d, 1H, J= 8,5 Hz).
7,31-7,34 (m, 3H), 6,94-6,98 (dd,
1H, J= 9,0 Hz, J= 2,4 Hz), 6,73-6,76 (d, 2H, J= 8,7
Hz), 6,66-6,69 (d, 2H, J= 9,1 Hz), 3,88 (s, 3H),
3,74 (s, 3H); RMN ^{13}C (75,5 MHz, CDCl_{3}) d 192,9, 159,9,
158,5, 156,5, 141,9, 138,9, 132,7, 131,7, 129,12, 129,1, 128,8,
124,7, 122,8, 114,3, 113,7, 112,9, 103,4, 54,5, 54,1; IR
(CHCl_{3}) 3585, 3265, 3022, 3012, 2970, 2940, 2840, 1602, 1476,
1254, 1163 cm^{-1}; EM (FD) 390 (M^{+}); AE Calculado para
C_{23}H_{18}O_{4}S: C, 70,75; H, 4,65. Encontrado: C, 70,93;
H, 4,56.
Al compuesto puesto como ejemplo en la
Preparación 2 (0,97 g, 2,50 mmoles) y tridenilfosfina (1,31 g, 5,00
mmoles) en agitación en THF (50 ml) a temperatura ambiente se
añadió 2-ciclohexiletanol (0,70 ml, 5,0 mmoles)
seguido por azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (0,79 ml, 5,0
mmoles). Tras 2 horas, se concentró la reacción y se purificó el
sólido resultante mediante cromatografía radial (gel de sílice, 4
mm, hexanos: NEt_{3} 17:3) para dar lugar a 1,01 g (81%) del
producto deseado: IR (CHCl_{3}) 3012, 2928, 1855, 1599, 1476,
1254, 1166 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d
7,75-7,78 (d, 2H, J= 8,8 Hz),
7,49-7,52 (d, 1H, J= 8,9 Hz).
7,31-7,36 (m, 3H), 6,93-6,96 (dd,
1H, J= 8,9 Hz, J= 2,2 Hz), 6,73-6,78(m, 4H),
3,95-3,99 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,74
(s, 3H), 0,83-1,80 (13H); EM (FD) 500 (M+).
Al compuesto puesto como ejemplo en la
Preparación 2 (1,17 g, 3,00 mmoles) en agitación en DMF (20 ml) a
temperatura ambiente se añadió K_{2}CO_{3} base (1,035 g, 7,50
mmoles) y se calentó la mezcla hasta 100ºC. Transcurridos 15
minutos, se añadió 1-bromohexano (4,21 ml, 30
mmoles) y se agitó la reacción durante otra hora a 100ºC. La mezcla
se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. Se diluyó el
filtrado con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 20 ml),
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron dando 1,36
g (96%) del producto deseado: IR (CHCl_{3}) 3011, 2959, 2937,
1599, 1476, 1254, 1166 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
d 7,76-7,79 (d, 2H, J= 9 Hz),
7,50-7,53 (d, 1H, J= 9 Hz).
7,34-7,37 (d, 2H, J= 9 Hz),
7,31-7,32 (d, 1H, J= 2 Hz),
6,93-6,96 (dd, 1H, J= 9 Hz),
6,73-6,77(m, 4H), 3,90-3,95
(t, 2H, J= 6,5 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,74 (s, 3H),
1,68-1,78 (m, 2H), 1,26-1,46 ((m,
6H), 0,86-0,90 (t, 3H, J= 6,5 Hz); RMN ^{13}C
(75,5 MHz, CDCl_{3}) d 193,3, 163,4, 159,7, 157,6, 142,3, 140,1,
134,7, 132,4, 130,7, 130,2, 130,2, 126,1, 124,1, 114,8, 114,1,
114,1, 104,5, 68,2, 55,6, 55,2, 31,5, 29,0, 25,6, 22,6, 14,0; EM
(FD) 474 (M+); Calculado para C_{29}H_{30}O_{4}S: C, 73,39;
H, 6,37;. Encontrado: C, 73,66; H, 6,30.
Al compuesto del ejemplo 1 (1,01 g, 2,01 mmoles)
en agitación en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a temperatura ambiente se
añadió AlCl_{3} (1,68 g, 12,1 mmoles)seguido por EtSH
(0,78 ml, 11 mmoles). La reacción se agitó enérgicamente durante 30
minutos y después se extinguió con bicarbonato sódico. Cualquier
residuo sin disolver se extrajo con MeOH. Después se extrajo esta
mezcla con EtOAc (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados
se lavaron con salmuera (4 x 20 ml), se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron. La purificación del material
resultante mediante cromatografía radial (4mm, gel de sílice,
14/5/1 de hexanos/EtOAc/MeOH) rindió 0,67 g (71%) de producto en
forma de un sólido blancuzco: IR (CHCl_{3}) 3357, 2923, 2848,
1587, 1449, 1252, 1163; RMN ^{1}H (300 MHz, MeOHd_{4}) d
7,67-7,70 (d, 2H, J= 8,6 Hz),
7,37-7,40 (d, 1H, J= 8,8 Hz).
7,24-7,25 (d, 1H, J= 2,3 Hz),
7,17-7,20 (d, 2H, J= 8,7 Hz),
6,83-6,87 (dd, 1H, J= 8,8 Hz, J= 2,1 Hz),
6,78-6,81 (d, 2H, J= 8,7 Hz),
6,61-6,64 (d, 2H, J= 9,0 Hz),
3,97-4,01 (t, 2H, J= 6,6 Hz),
0,90-1,80 (m, 13H); EM (FD) 472 (M+).
Ejemplo 4
(Comparativo)
La reacción del compuesto de la Preparación 2
(1,5 g, 3,7 mmoles), 3-piridilcarbinol (0,5 g, 4,6
mmoles), PPh_{3} (1,2 g, 4,6 mmoles) y DEAD (0,8 g, 4,6 mmoles) en
THF (150 ml) a 25ºC durante 48 horas según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 3 proporcionó un rendimiento cuantitativo de
312871 en forma de un aceite de color amarillo: RMN ^{1}H (300
MHz, DEMO-d_{6}) d 7,41-7,80
(complejo, 8H), 7,38-7,39 (m, 1H).
7,27-7,33 (m, 2H), 6,96-7,03 (m,
2H), 6,85-6,88 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H),
3,82 (s, 3H), 3,68 (s, 3H); EM (FD) 481 (M+).
Ejemplo 5
(Comparativo)
La reacción de un compuesto del Ejemplo 4 (2,75
g, 4,42 mmoles),AlCl_{3} (4,60 g, 34,3 mmoles), EtSH (2,13 g,
34,3 mmoles), CH_{2}Cl_{2} (200 ml) a 25ºC durante 0,5 horas
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 proporcionó un
rendimiento del 41% del producto deseado en forma de un sólido de
color amarillo: IR (KBr) 3292, 1597, 1571, 1536, 1507, 1437, 1382,
1355, 1309, 1264, 1168, 1126, 1032, 907, 839, 808 cm^{-1}; RMN
^{1}H (300 MHz, DEMO-d_{6}) d 9,86 (br s, 2H),
8,62-8,63 (s, 1H), 8,52-8,53 (m,
1H), 7,81-7,84 (d, 1H, J= 8,0 Hz),
7,64-7,68 (m, 2H), 7,37-7,41 (m,
1H), 7,32 (s, 1H), 7,22-7,32 (d, J= 9,0 Hz, 1H),
7,12-7,16 (complejo, 2H), 6,99 (d, 2H, J= 8,8 Hz),
6,81-6,82 (complejo, 1H), 6,65 (d, 2H, J= 8,6 Hz),
5,14 (s, 2H); EM (FD) 454 (M+); Anal. Calculado para
C_{27}H_{19}NO_{4}S: C, 71,51; H, 4,22; N, 3,09. Encontrado:
C, 71,65; H, 4,23; N, 3,17.
Ejemplo 6
(Comparativo)
La reacción del compuesto de la Preparación 2
(2,0 g, 5,2 mmoles), 4-piridilcarbinol (0,7 g, 6,5
mmoles), PPh_{3} (1,7 g, 6,5 mmoles) y DEAD (1,13 g, 6,5 mmoles)
en THF (150 ml) a 25ºC durante 4 horas según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 3 proporcionó un rendimiento cuantitativo
del producto deseado en forma de un aceite de color amarillo: RMN
^{1}H (300 MHz, DEMO-d_{6}) d
7,59-7,62 (complejo, 3H), 7,26-7,38
(complejo, 7H). 6,96-7,06 (complejo, 3H), 6,86 (d,
J= 9,1 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (s,
3H); EM (FD) 481 (M+).
Ejemplo 7
(Comparativo)
La reacción de un compuesto del Ejemplo 6 (4,63
g, 9,60 mmoles), AlCl_{3} (7,70 g, 57,7 mmoles) y EtSH (3,60 g,
57,7 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) a 25ºC durante 0,5 horas
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 proporcionó un
rendimiento del 27% del producto deseado en forma de un sólido de
color amarillo: IR (KBr) 1640, 1597, 1536, 1502, 1468, 1420, 1353,
1258, 1166, 1119, 1035, 907, 834, 807, 723, 694, 541 cm^{-1}; RMN
^{1}H (300 MHz, DEMO-d_{6}) d 9,64 (s, 1H), 9,73
(s, 1H), 8,54 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,50-7,67
(complejo, 2H), 7,36-7,38 (complejo, 2H), 7,32 (s,
1H), 7,24-7,25 (complejo, 1H), 7,14 (d, 2H, J= 8,5
Hz), 6,97 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,84 (m, 1H),
6,63-6,66 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 5,19 (s, 2H); EM (FD)
454 (M^{+}); Anal. Calculado para C_{27}H_{19}NO_{4}S: C,
71,51; H, 4,22; N, 3,09. Encontrado: C, 71,27; H, 4,22; N, 3,00.
Ejemplo 8
(Comparativo)
La reacción del compuesto de la Preparación 2
(1,23 g, 3,2 mmoles), 2-piridilcarbinol (0,44 g,
4,0 mmoles), PPh_{3} (1,1 g, 4,0 mmoles) y DEAD (0,7 g, 4,0
mmoles)en THF (150 ml) a 25ºC durante 48 horas según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 3 proporcionó un rendimiento
cuantitativo del producto deseado en forma de un aceite de color
amarillo: ; RMN ^{1}H (300 MHz, DEMO-d_{6}) d
7,29-7,64 (complejo, 8H), 7,33-7,37
(complejo, 4H). 6,88-7,02 (complejo, 2H), 6,85 (d,
J= 9,0 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (s, 3H); EM (FD)
481 (M^{+}).
Ejemplo 9
(Comparativo)
La reacción del Ejemplo 8 (2,13 g, 4,42 mmoles),
AlCl_{3} (3,54 g, 26,6 mmoles) y EtSH (1,62 g, 26,0 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (200 ml) a 25ºC durante 0,5 horas según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 3 proporcionó un rendimiento
del 85% del producto deseado en forma de un sólido de color
amarillo: IR (KBr) 3294, 2891, 1711, 1641, 1597, 1573, 1537, 1503,
1458, 1348, 1264, 1229, 1166, 1061, 1036, 835 cm^{-1}; RMN
^{1}H (300 MHz, DEMO-d_{6}) d 9,70 (s, 1H), 9,90
(s, 1H), 7,50-7,70 (complejo, 8H), 7,43 (d, 1H, J=
2,3 Hz), 7,37-7,39 (m, 1H),
7,22-7,24 (d, 1H, J= 9,0 Hz),
7,13-7,20 (d, 1H), 6,99-7,20 (d,
1H, J= 8,9 Hz), 6,82-6,84 (m, 1H),
6,63-6,40 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 5,20 (s, 2H); EM (FD)
453 (M^{+}); Anal. Calculado para C_{27}H_{19}NO_{4}S: C,
71,51; H, 4,22; N, 3,09. Encontrado: C, 71,53; H, 4,50; N,
3,32.
Ejemplo 10
(Comparativo)
La reacción del compuesto de la Preparación 2
(0,39 g, 1,00 mmoles), PPh_{3} (0,39 g, 1,50 mmoles),
3-tiofenometanol (0,24 ml, 1,50 mmoles) y DEAD (0,14
ml, 1,50 mmoles) en THF (5 ml) según el procedimiento descrito en el
Ejemplo 3 proporcionó un rendimiento del producto deseado del 77%
en forma de un aceite de color amarillo: RMN ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) d 7,78 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J= 8,9 Hz, 1H),
7,29-7,38 (complejo, 4H), 7,10 (d, J= 8,7 Hz, 1H),
6,96 (dd, J= 8,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,77 (d, J= 8,8
Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 3H); IR (CHCl_{3})
1646, 1599 cm^{-1}; EM (FD) 486 (M+).
Ejemplo 11
(Comparativo)
La reacción de un compuesto de la Preparación 2
(0,39 g, 1,00 mmoles), PPh_{3} (0,39 g, 1,50 mmoles)
4-metil-5-tiazaol-etanol
(0,18 ml, 1,50 mmoles) y DEAD (0,14 ml, 1,50 mmoles) en THF (5 ml)
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 proporcionó un
rendimiento del producto deseado del 77% en forma de un aceite de
color amarillo: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 8,60 (s, 1H),
7,77 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,52 (d, J= 8,9 Hz, 1H),
7,31-7,36 (complejo, 3H), 6,97 (dd, J= 9,0, 2,4 Hz,
1H), 6,75 (d, J= 9,0 Hz, 4H), 4,12 (d, J= 3,6 Hz, 2H), 3,90 (s,
3H), 3,74 (s, 3H), 3,22 (t, J= 3,5 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H).
Ejemplo 12
(Comparativo)
La reacción de un compuesto del Ejemplo 11 (0,27
g, 0,52 mmoles), AlCl_{3} (0,42 g, 3,12 mmoles) y EtSH (0,19 ml,
2,6 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a temperatura ambiente
durante 0,5 horas según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3
proporcionó un rendimiento del 95% del producto deseado en forma de
un sólido de color amarillo: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d
9,91 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,67 (d, J= 8,7 Hz, 2H),
7,35 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 8,9
Hz, 2H), 6,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,86 (dd, J= 8,9, 2,3 Hz, 1H),
6,66 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,19 (t, J= 3,3 Hz, 2H), 3,20 (t, J= 3,6
Hz, 2H), 2,32 (s, 3H); IR (lámina fina) 3299, 1700, 1635 cm^{-1};
EM (FD) 488 (M+); Anal. Calculado para
C_{25}H_{21}O_{4}NS_{2}; calculado/encontrado: C
(66,51/66,88), H (4,34/4,49), N (2,88/2,95).
Ejemplo 13
(Comparativo)
La reacción de un compuesto del Ejemplo 2 (1,20
g, 2,54 mmoles), AlCl_{3} (2,03 g, 15,2 mmoles) y EtSH (12,7
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a temperatura ambiente durante
0,5 horas según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3
proporcionó un rendimiento del 86% del producto deseado en forma de
un sólido de color amarillo: IR (CHCl_{3}) 3357, 2956, 2928,
1597, 1252, 1164 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz,
MeOH-d_{4}) d 7,67-7,70 (d, 2H,
J= 8,7 Hz), 7,37-7,40 (d, 1H, J= 8,8 Hz),
7,24-7,25 (d, 1H, J= 2,1 Hz),
7,17-7,20 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 6,85 (dd, 1H, J= 8,7
Hz, J= 2,3 Hz), 6,79 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 6,63 (d, 2H, J= 8,6 Hz),
3,96 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 1,68-1,77 (m, 2H),
1,30-1,45 (m, 6H), 0,85 (t, 3H, J= 6,6 Hz); RMN
^{13}C (62,9 MHz, MeOH-d_{4}) d 195,7, 165,1,
159,1, 156,7, 143,7, 141,4, 134,3, 133,5, 131,3, 126,1, 124,7,
116,5, 116,0, 115,2, 107,9, 69,4, 32,6, 30,1, 26,7, 23,6, 14,4; EM
(FD) 446 (M+).
Ejemplo 14
(Comparativo)
La reacción de un compuesto de la Preparación 2
(1,17 g, 3,00 mmoles), K_{2}CO_{3} (1,03 g, 7,50 mmoles) y
1-bromopropano (2,73 ml, 30 mmoles) en DMF (20 ml) a
100ºC durante 40 minutos según el procedimiento descrito en el
Ejemplo 2 proporcionó un 80% del producto deseado en forma de un
aceite de color amarillo: IR (CHCl_{3}) 3011, 2974, 2944, 1599,
1476, 1254, 1166 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d
7,75-7,78 (d, 2H, J= 8,7 Hz),
7,49-7,52 (d, 1H, J= 8,8 Hz),
7,33-7,36 (d, 2H, J= 8,9 Hz),
7,31-7,32 (d, 1H, J= 2,7 Hz),
6,93-6,97 (dd, 1H, J= 9,1 Hz, J= 2,7 Hz),
6,73-6,78 (m, 4H), 3,88-3,92 (t,
2H, J= 3,6 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,74 (s, 3H),
1,72-1,83 (m, 2H), 0,98-1,03 (t, 3H,
J= 7,4 Hz); RMN ^{13}C (75,5 MHz, CDCl_{3}) d 193,3, 163,4,
159,7, 157,7, 142,2, 140,0, 134,0, 132,4, 130,7, 130,2, 130,2,
126,1, 124,1, 114,8, 114,1, 114,1, 104,5, 69,67, 55,6, 55,2, 22,4,
10,4: EM (FD) 432 (M+); Anal. Calculado para
C_{26}H_{24}O_{4}S: C, 72,20; H, 5,59; Encontrado: C, 72,00;
H, 5,65.
Ejemplo 15
(Comparativo)
La reacción de un compuesto del Ejemplo 14 (0,86
g, 2,00 mmoles), AlCl_{3} (1,60 g, 12,0 mmoles) y EtSH (10
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a temperatura ambiente durante
0,5 horas según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3
proporcionó un rendimiento del 91% del producto deseado en forma de
un sólido de color amarillo: IR (CHCl_{3}) 3333, 3020, 2958,
1597, 1468, 1265, 1239, 1168; RMN ^{1}H (300 MHz,
MeOH-d_{4}) d 7,68-7,71 (d, 2H, J=
8,9 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,24 (d, 1H, J= 2,5 Hz),
7,17-7,20 (d, 2H, J= 8,6 Hz),
6,84-6,87 (dd, 1H, J= 8,8, 2,3 Hz), 6,81 (d, 2H, J=
8,9 Hz), 6,61-6,64 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 3,94 (t, 2H,
J= 6,5 Hz), 1,70-1,80 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J= 7,4
Hz); RMN ^{13}C (75,5 MHz, MeOH-d_{4}) d 195,0,
164,4, 158,4, 156,0, 143,0, 140,7, 133,6, 132,7, 130,6, 125,3,
123,9, 115,7, 115,3, 114,5, 107,1, 70,1, 22,6, 9,9; EM (FD) 405
(M+).
Ejemplo 16
(Comparativo)
La reacción de un compuesto de la Preparación 2
(1,17 g, 3,00 mmoles), K_{2}CO_{3} (1,04 g, 7,50 mmoles) y
1-yodobutano (3,41 ml, 30 mmoles) en DMF (20 ml) a
100ºC durante 40 minutos según el procedimiento descrito en el
Ejemplo 2 proporcionó un rendimiento del 77% del producto deseado
en forma de un aceite de color amarillo: IR (CHCl_{3}) 3011,
2963, 2938, 1599, 1476, 1254, 1166 ; RMN ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) d 7,74-7,77 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,50 (d,
2H, J= 9 Hz), 7,34 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,31 (d, 1H, J= 2,5 Hz),
6,93-6,96 (dd, 1H, J= 9,0, 2,5 Hz),
6,73-6,78 (m, 4H), 3,94 (t, 2H, 7,0 Hz), 3,88 (s,
3H), 3,74 (s, 3H), 1,69-1,79 (m, 2H),
1,40-1,50 (m, 2Hz, 0,95 (t, 3H, J= 7,0 Hz)); RMN
^{13}C (75,5 MHz, CDCl_{3}) d 193,3, 163,4, 159,7, 157,6, 142,3,
140,0, 134,0, 132,4, 130,6, 130,2, 130,1, 126,0, 124,0, 114,8,
114,1, 114,1, 104,5, 67,9, 55,6, 55,2, 31,0, 19,1, 13,8; EM (FD)
446.
Ejemplo 17
(Comparativo)
La reacción de un compuesto del Ejemplo 16 (0,89
g, 2,00 mmoles), AlCl_{3} (1,60 g, 12,0 mmoles) y EtSH (10
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a temperatura ambiente durante
0,5 horas según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3
proporcionó un rendimiento del 79% del producto deseado en forma de
un sólido de color amarillo: IR (CHCl_{3}) 3344, 3116, 3025,
2958, 1598, 1254, 1168 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz,
MeOH-d_{4}) d 7,68 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,38 (d,
1H, J= 8,8 Hz), 7,24 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,19 (d, 2H, J= 8,5 Hz),
6,86 (dd, 1H, J= 8,7, 2,3 Hz), 6,79 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,63 (d, 2H,
J= 8,5 Hz), 3,95 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 1,68-1,75 (m,
2H), 1,41-1,51 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J= 7,4 Hz); RMN
^{13}C (75,5 MHz, MeOH-d_{4}) d 194,9, 164,3,
158,4, 155,9, 142,8, 140,6, 133,5, 132,6, 130,5, 130,4, 125,2,
123,8, 115,6, 115,2, 114,4, 107,1, 68,2, 31,3, 19,3, 13,2; EM (FD)
419 (M+); Anal. Calculado para C_{25}H_{22}O_{4}S: C, 71,75;
H, 5,30; Encontrado C, 71,5; H, 5,54.
La reacción de un compuesto de la Preparación 2
(1,17 g, 3,00 mmoles), K_{2}CO_{3} (1,04 g, 7,50 mmoles) y
1-yododecano (6,40 ml, 30 mmoles) en DMF (20 ml) a
100ºC durante 40 minutos proporcionó un rendimiento cuantitativo del
producto deseado que fue sometido a las condiciones de la reacción
de desprotección sin más purificación. De este modo, la reacción
con AlCl_{3} (2,3 g, 17,0 mmoles) y EtSH (14,1 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a temperatura ambiente durante 0,5 horas
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 proporcionó un 70%
del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo: IR
(CHCl_{3}) 3300, 2929, 2857, 1598, 1469, 1262, 1166; RMN ^{1}H
(300 MHz, MeOH-d_{4}) d 7,68 (d, 2H, J= 9 Hz),
7,38 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J= 2 Hz), 7,17 (d, 2H, J= 9,1
Hz), 6,87 (dd, 1H, J= 9,2 Hz), 6,80 (d, 2H, J= 9 Hz), 6,63 (d, 2H,
J= 9 Hz), 3,94 (t, 2H, J= 6 Hz), 1,68-1,76 (m, 2H),
1,25-1,46 (m, 14H), 0,88 (t, 3H, J= 6 Hz); RMN
^{13}C (75,5 MHz, DEMO-d_{6}) d 192,5, 162,9,
157,8, 155,4, 140,2, 139,2, 132,3, 131,8, 129,7, 129,6, 129,5,
123,8, 123,3, 115,6, 115,1, 114,3, 107,1, 67,8, 31,2, 28,9, 28,9,
28,7, 28,6, 28,4, 25,3, 22,0, 13,9; EM (FD) 502 (M+); Anal.
Calculado para C_{31}H_{34}O_{4}S: C, 74,07; H, 6,82;
Encontrado C, 73,85; H, 6,94.
El compuesto puesto como ejemplo en la
Preparación 2 (0,75 g, 1,92 mmoles) se disolvió en 15 ml de DMF y
esta solución se agitó a 100ºC durante 10-15
minutos. Después se añadieron K_{2}CO_{3} (0,53 g, 3,84 mmoles)
y cloruro de p-fluorobencilo (0,83 g, 5,76 mmoles)
y la reacción se agitó a 100ºC durante 1,5 horas. Se filtró el
K_{2}CO_{3} mientras estaba caliente y se lavó con EtOAc
caliente (10 ml). Se evaporó el disolvente y se purificó el aceite
resultante de color amarillo oscuro mediante cromatografía de
rotación (gel de sílice, EtOAc/Hex al 25%) dando 0,869 g (91%) de un
aceite amarillo. IR (CHCl_{3}) 3016, 2960, 2940, 1645, 1600,
1514, 1476, 1253, 1166, 1157, 1048, 1034, 832 cm^{-1}; RMN
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 7,78-7,81 (d, 2H, J=
8,9 Hz), 7,53-7,56 (d, 1H, J= 8,5 Hz),
7,33-7,39 (m, 5H), 7,05-7,10 (app t,
2H, J= 7,5 Hz), 6,95-6,99 (dd, 1H, J= 8,4 Hz, J=
1,8 Hz), 6,82-6,85 (d, 2H, J= 9,0 Hz),
6,76-6,79 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,01 (s, 2H), 3,90
(s, 3H), 3,76 (s, 3H); RMN ^{13}C (75,481 MHz, CDCl_{3}) d
193,19, 162,65, 159,77, 157,69, 142,65, 140,08, 132,38, 130,75,
130,51, 130,31, 129,44, 129,32, 126,03, 124,07, 115,75, 115,46,
114,83, 114,44, 114,08, 104,95, 104,51, 69,39, 55,63, 55,26; EM + FD
para C_{30}H_{23}FO_{4}S= 498; Anal. Calculado para
C_{30}H_{23}FO_{4}S: C, 72,27; H, 4,65; Encontrado: C, 71,36;
H, 4,74.
Un compuesto de la Preparación 2 (1,00 g, 2,56
mmoles) se disolvió en 15 ml de DMF y la solución se agitó a 100ºC
durante 10 minutos, seguido por la adición de K_{2}CO_{3} (0,708
g, 5,12 mmoles) y cloruro de bencilo (1,203 g, 7,68 mmoles). La
reacción se agitó a 100ºC durante 2 horas, transcurridas las cuales
se filtró el K_{2}CO_{3} mientras la reacción todavía estaba
caliente Se evaporó el disolvente dando un aceite de color amarillo
oscuro que se purificó mediante cromatografía de rotación (gel de
sílice, EtOAc/Hex al 25%) para dar 0,778 g (84%) de un aceite
amarillo. IR (CHCl_{3}) n_{max} 3015, 1645, 1599, 1517, 1476,
1251, 1179, 1166, 1035, 832 ; RMN ^{1}H (300 MHz, DEMO) d
7,78-7,81 (d, 2H, J= 9 Hz),
7,52-7,55 (d, 1H, J= 9 Hz),
7,30-7,38 (m, 5H), 6,95-6,99
(dd,^{1}H, J= 9 Hz; J= 2,1 Hz), 6,90-6,93 (d, 2H,
J= 8,7 Hz), 6,83-6,86 (d, 2H, J= 8,5 Hz),
6,76-6,79 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,98 (s, 2H), 3,90
(s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H); RMN ^{13}C (75,481 MHz,
CDCl_{3}) d 193,31, 162,98, 159,75, 159,66, 157,66, 142,46,
140,07, 134,01, 132,36, 130,60, 130,51, 130,27, 129,30, 128,07,
126,04, 124,07, 114,79, 114,47, 114,08, 104,50, 69,92, 55,63,
55,29, 55,25; EM + FD para C_{31}H_{26}O_{5}S= 510; Anal.
Calculado para C_{31}H_{26}O_{5}S: C, 72,92; H, 5,13;
Encontrado: C, 72,33; H, 5,20.
A una solución en agitación de alcohol
p-metoxifenetílico (0,974 g, 6,40 mmoles) y THF
anhidro (20 ml), a temperatura ambiente, se añadieron
trifenilfosfina (1,34 g, 5,12 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo
(0,892 g, 5,12 mmoles). Esta mezcla se agitó durante 5 minutos y
después se añadió el compuesto de la Preparación 2 (1,00 g, 2,56
mmoles) en forma de sólido. La reacción se agitó durante la noche a
temperatura ambiente y se templó con H_{2}O (20 ml). Se separó la
capa orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 15 ml).
Los extractos y la capa orgánica combinados se lavaron con salmuera
(3 x 30 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar un
aceite de color amarillo que se purificó mediante cromatografía de
rotación (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}) dando 0,98 g (73%) de un
aceite amarillo. IR (CHCl_{3}) 3016, 2960, 2940, 1646, 1600, 1514,
1476, 1252, 1179, 1166, 1048, 1033, 832 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}) d 7,75-7,78 (d, 2H, J= 8,7 Hz),
7,51-7,54 (d, 1H, J= 8,9 Hz),
7,34-7,37 (d, 2H, J= 8,8 Hz),
7,32-7,33 (d, 1H, J= 2,3 Hz),
7-16-7,19 (d, 2H, J= 8,5 Hz),
6,94-6,98 (dd, 1H, J= 8,9 Hz, J= 2,4 Hz),
6,85-6,88 (d, 2H, J= 8,6 Hz),
6,75-6,78 (d, 4H, J= 8,7 Hz),
4,10-4,15 (t, 2H, J= 7,1 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,80
(s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,99-3,04 (t, 2H, J= 7,0 Hz);
RMN ^{13}C (75,481 MHz, CDCl_{3}) d 193,22, 163,01, 159,73,
158,39, 157,64, 142,41, 140,05, 133,98, 132,34, 130,57, 130,35,
130,24, 129,93, 129,74, 126,01, 124,04, 114,77, 114,27, 114,15,
114,06, 113,96, 104,48, 69,03, 55,61, 55,23, 34,63; EM + FD para
C_{32}H_{28}O_{5}S= 524; Anal. Calculado para
C_{32}H_{28}O_{5}S: C, 73,26; H, 5,38; Encontrado: C, 73,30;
H, 5,18.
Un compuesto del Ejemplo 21 (0,100 g, 0,19
mmoles) se disolvió en diclorometano (2 ml) seguido por la adición
de AlCl (0,153 g, 1,15 mmoles) en agitación a 25ºC. Se agitó esta
mezcla durante 5 minutos y se añadió EtSH (0,060 g, 0,95 mmoles).
Después de agitar durante 30 minutos a 25ºC, la reacción se templó
con NaHCO_{3} (30 ml) saturado y se diluyó con 50 ml de EtOAc. Se
eliminó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x
25 ml). La capa orgánica y los extractos se combinaron y lavaron
con NaHCO_{3} saturado (2 x 30 ml), H_{2}O (2 x 35 ml) y
salmuera (2 x 50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron dando
un aceite amarillo. La cromatografía de rotación (gel de sílice,
EtOAc/Hex 25%-75%) dio lugar a un aceite de color amarillo que
produjo espuma tras el secado al vacío y formó un sólido amarillo
0,090 g (98%). RMN ^{1}H (300 MHz, DEMO) d 9,76 (S, H), 9,72 (s,
1H), 9,19 (s, 1H), 7,60-7,63 (d, 2H, J= 8,7 Hz),
7,30-7,31 (app t, 1H), 7,20-7,23 (d,
1H, J= 8,8 Hz), 7,12-7,15 (d, 2H, J= 8,5 Hz),
7,03-7,06 (d, 2H, J= 8,3 Hz),
6,86-6,89 (d, 2H, J= 8,8 Hz),
6,79-6,83 (dd, 1H, J= 8,8 Hz, J= 2,2 Hz),
6,63-6,66 (d, 4H, J= 8,5 Hz),
4,07-4,11 (t, 2H, J= 6,8 Hz),
2,83-2,87 (t, 2H, J= 6,7 Hz); RMN ^{13}C (75,481
MHz, DEMO) d 192,69, 162,91, 162,45, 157,98, 156,03, 155,57, 140,54,
139,38, 132,45, 132,26, 132,98, 130,00, 129,85, 128,02, 123,95,
123,49, 115,86, 115,55, 115,27, 114,64, 107,28, 69,06, 34,04, EM +
FD para C_{29}H_{22}O_{5}S= 482.
En los ejemplos que ilustran los procedimientos,
se usó un modelo posmenopáusico en el que se determinaron los
efectos de diferentes tratamientos sobre los lípidos
circulantes.
De Charles River Laboratories (Portage, MI) se
obtuvieron ratas hembras Sprague Dawley de 75 días de edad (con un
peso variable de 200 a 225 g). En los animales se realizó una
ovariectomía bilateral (OVX) o se expusieron a una intervención
quirúrgica de Sham en los laboratorios Charles River, transcurrida
una semana se enviaron. Tras su llegada, las ratas se introdujeron
en jaulas de metal colgadas en grupos de 3 ó 4 por jaula, donde
tenían acceso libre a agua y alimentos (con un contenido en calcio
de 0,5% aproximadamente) durante una semana. Se mantuvo la
temperatura de la habitación a 22,2ºC \pm 1,7ºC con una humedad
relativa mínima de 40%. El fotoperiodo en la habitación era de 12
horas de luz y 12 horas de oscuridad.
Tras un periodo de aclimatación de una semana
(por tanto dos semanas tras la OVX), se inició la administración de
la dosis diaria del compuesto de prueba. Se administró
17a-etinil estradiol o el compuesto de prueba por
vía oral, a menos que se indique lo contrario, como suspensión en
carboximetilcelulosa al 1% o disueltos en ciclodextrina al 20%. Los
animales recibieron la dosis diaria durante 4 días. Tras el régimen
de dosificación, los animales se pesaron y se anestesiaron con una
mezcla de ketamina:xilazina (2:1, V:V) y se obtuvo una muestra de
sangre mediante punción cardíaca. Después se sacrificaron los
animales mediante asfixia con CO_{2}, se extrajo el útero
haciendo una incisión en la línea media y se determinó el peso
húmedo del útero.
Se dejaron coagular las muestras de sangre a
temperatura ambiente durante 2 horas y se obtuvo el suero tras
centrifugación durante 10 minutos a 3000 rpm. El colesterol sérico
se determinó usando un ensayo de determinación del colesterol de
alto rendimiento de Boehringer Mannheim Diagnostics. Brevemente, el
colesterol se oxidó a
colest-4-en-3-ona
y peróxido de hidrógeno. Después se hizo reaccionar el peróxido de
hidrógeno con fenol y 4-aminofenazona en presencia
de peroxidasa dando una imina p-quinona coloreada,
que se leyó espectrofotométricamente a 500 nm. Después se calculó
la concentración de colesterol frente a una curva estándar.
Los úteros se mantuvieron a 4ºC hasta el momento
de realizar el análisis enzimático. A continuación, se
homogeneizaron los úteros en 50 volúmenes de tampón Tris 50 mM (pH
8,0) con Triton X-100 al 0,005%. Tras la adición de
peróxido de hidrógeno al 0,01% y o-fenilendiamina 10
mM (concentraciones finales) en tampón Tris, se controló el aumento
de la absorbancia durante un minuto a 450nm. La presencia de
eosinófilos en el útero es indicativa de actividad estrogénica de
un compuesto. La velocidad máxima de un intervalo de 15 segundos se
determinó sobre la porción lineal inicial de la curva de
reacción.
Influencia de los compuestos de fórmula I sobre
los niveles séricos de colesterol y determinación de actividad
agonista/no agonista
Los datos presentados en la Tabla 1 más adelante
muestran resultados comparativos entre ratas ovariectomizadas,
ratas tratadas con 17a-etinil estradiol (EE_{2};
una forma de estrógeno disponible oralmente) y ratas tratadas con
ciertos compuestos de la presente invención. Aunque el EE_{2}
provocó una disminución de los niveles séricos de colesterol cuando
se administró por vía oral a 0,1 mg/kg/día, también ejerció una
acción estimuladora sobre el útero, de manera que el peso del útero
de las ratas a las que se administró EE_{2} fue mucho mayor que
el peso del útero de los animales de prueba ovariectomizados. Esta
respuesta uterina al estrógeno está bien reconocida en la
técnica.
No solo los compuestos de la presente invención
generalmente redujeron los niveles séricos de colesterol comparados
con los animales control ovariectomizados, sino que el peso del
útero solo aumentó mínimamente o disminuyó ligeramente con la
mayoría de los compuestos de la fórmula probados. Comparados con
los compuestos estrogénicos conocidos en la técnica, el beneficio de
la reducción de los niveles séricos de colesterol sin afectar de
forma adversa al peso del útero es bastante raro y deseable.
Como se expresa en los datos mostrados a
continuación, también se valoró la estrogeneicidad evaluando la
respuesta adversa de la infiltración de eosinófilos en el interior
del útero. Los compuestos de la presente invención no produjeron
ningún aumento en el número de eosinófilos observados en la capa
estromal de las ratas ovariectomizadas, mientras que el estradiol
provoca un aumento grande y esperado de la infiltración
eosinófila.
Los datos presentados en la Tabla 1 a
continuación reflejan la respuesta de 5 a 6 ratas por
tratamiento.
| Compuesto nº | Dosis mg/kg | Peso útero % inc OVX | EPO uterino (V max) | % dec Colesterol OVX |
| EE2 | 0,1 | 223,2* | 265,2* | 91,2* |
| Ejemplo 5 | 0,01 | 33,8* | 4,2 | 65,5* |
| (Comparativo) | 0,1 | 45,7 | 4,8 | 55,6* |
| 1 | 121,3* | 63,4* | 90,2* | |
| Ejemplo 7 | 0,01 | 1,5 | 3,6 | 41,3* |
| (Comparativo) | 0,1 | 11 | 3 | 48,3* |
| 1 | 40,5* | 2,4 | 58,8* | |
| Ejemplo 9 | 0,01 | -3,3 | 3,7 | 31,4* |
| (Comparativo) | 0,1 | 10,5 | 4,6 | 33,4* |
| 1 | -5 | 3,7 | 37,3* | |
| Ejemplo 10 | 0,01 | 7 | 2,4 | 30,4* |
| (Comparativo) | 0,1 | -8,3 | 1,9 | 31,3* |
| 1 | 20,9 | 2,6 | 20,9* | |
| Ejemplo 12 | 0,01 | -14,2 | 2,0 | 18,1 |
| (Comparativo) | 0,1 | -0,3 | 2,5 | 38,0* |
| 1 | 46,5* | 9,0 | 58,9* | |
| Ejemplo 3 | 0,01 | 102 | 2,9 | 11,8 |
| 0,1 | 17,2 | 2,3 | 27,2* | |
| 1 | 67,7* | 16,0* | 58,6* | |
| Ejemplo 13 | 0,01 | -12,2 | 2,2 | 12 |
| 0,1 | -25,2* | 1,9 | 78,9* | |
| 1 | 51,3* | 39,2 | 100* | |
| Ejemplo 15 | 0,01 | -19 | 3,0 | 10,2 |
| (Comparativo) | 0,1 | -23,5 | 4,0 | 32,8* |
| 1 | 63,3* | 121,7* | 92,1* |
| Compuesto nº | Dosis mg/kg | Peso útero % inc OVX | EPO uterino (V max) | % dec Colesterol OVX |
| Ejemplo 17 | 0,01 | -33,9* | 1,6 | 10,2 |
| (Comparativo) | 0,1 | -3,6 | 7,8 | 32,8* |
| 1 | 54,5* | 279,6* | 92,1* | |
| Ejemplo 18 | 0,01 | -0,9 | 2,8 | 10,3 |
| 0,1 | 24,4 | 3,2 | 71,8 | |
| 1 | 73,9* | 2,9 | 100* |
Además de los beneficios demostrados de los
compuestos de la presente invención, los datos anteriores
claramente demuestran que los compuestos de fórmula I no son
miméticos de los estrógenos. Es más, con ningún tratamiento se
observaron efectos toxicológicos nocivos (por ejemplo, números de
supervivencia).
Procedimiento de prueba de osteoporosis
Tras el Procedimiento de Preparación General,
infra, las ratas se tratan diariamente durante 35 días (6
ratas por grupo de tratamiento) y el día 36 se sacrificaron
mediante asfixia con dióxido de carbono. El periodo de tiempo de 35
días es suficiente para que se produzca la máxima reducción de la
densidad ósea, medida como se describe en la presente invención. En
el momento de sacrificio, se extraen los úteros, se elimina el
tejido extraño y se extrae el contenido de fluidos antes de la
determinación del peso húmedo, para confirmar la deficiencia
estrogénica asociada con la ovariectomía completa. Por lo general
el útero se reduce alrededor de un 75% en respuesta a la
ovariectomía. Después se colocan los úteros en formalina neutral
tamponada al 10% para realizar el posterior análisis
histológico.
Se extirparon los fémures derechos y se generaron
rayos x digitalizados y se analizaron mediante un programa de
análisis de imagen (imagen NIH) en la metáfisis distal. La cara
proximal de las tibias de estos animales también se analizan
mediante tomografía computarizada cuantitativa.
De acuerdo con los procedimientos mencionados, a
los animales de prueba se les administra por vía oral compuestos de
la presente invención y etinil estradiol (EE_{2}) en
hidroxipropil-b-ciclodextrina al
20%. Los resultados de los datos procedentes de las metáfisis del
fémur distal y de la tibia proximal se expresan en forma de
protección porcentual relativa a la ovariectomía.
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula I
en la
que:
R^{1} es -H, -OH, -O(alquilo
C_{1}-C_{4}), -OCO(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-O(CO)O(alquilo
C_{1}-C_{6}), -OCOAr, -O(CO)OAr,
donde Ar es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido, o
-OSO_{2}(alquilo C_{2}-C_{6});
R^{2} es -H, -OH, -O(alquilo
C_{1}-C_{4}), -OCO(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-O(CO)O(alquilo
C_{1}-C_{6}), -OCOAr, -O(CO)OAr,
donde Ar es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido, o
-OSO_{2}(alquilo C_{2}-C_{6});
R^{3} es –CH_{3}, tiofenilo, tiazolilo o
tiazolilo opcionalmente sustituido, fenilo o fenilo opcionalmente
sustituido, 2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo o ciclohexilo; y n es de 0 a 10;
siempre que cuando R^{3} sea –CH_{3},
entonces n es de 2 a 10;
Cuando R^{1} o R^{2} es -OH o
-O(alquilo-C_{1}-C_{4}) y
R^{3} es -CH_{3}, n es 4-10; y cuando R^{1} o
R^{2} es -H, -OH, -O(alquilo
C_{1}-C_{4}), OCO(alquilo
C_{1}-C_{6}) o -OCOAr y R^{3} es tiofenilo,
tiazolilo, tiazolilo opcionalmente sustituido,
2-piridilo, 3-piridilo o
4-piridilo, entonces n es 0 ó
8-10;
o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente
aceptable.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{3} es tiazolilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{3} se selecciona del grupo constituido en
2-piridilo, 3-piridilo y
4-piridilo.
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1, o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente una cantidad eficaz de
estrógeno o progestágeno, combinados con un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de fórmula I
en la
que:
R^{1} es -H, -OH, -O(alquilo
C_{1}-C_{4}), -OCO(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-O(CO)O(alquilo
C_{1}-C_{6}), -OCOAr, -O(CO)OAr,
donde Ar es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido, o
-OSO_{2}(alquilo C_{2}-C_{6});
R^{2} es -H, -OH, -O(alquilo
C_{1}-C_{4}), -OCO(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-O(CO)O(alquilo
C_{1}-C_{6}), -OCOAr, -O(CO)OAr,
donde Ar es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido, o
-OSO_{2}(alquilo C_{2}-C_{6});
R^{3} es –CH_{3}, tiofenilo, tiazolilo o
tiazolilo opcionalmente sustituido, fenilo o fenilo opcionalmente
sustituido, 2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo o ciclohexilo; y n es de 0 a 10;
siempre que cuando R^{3} sea –CH_{3},
entonces n es de 2 a 10;
y cuando R^{1} o R^{2} es -H, -OH,
-O(alquilo-C_{1}-C_{4}),
-OCO(alquilo C_{1}-C_{6}) o -OCOAr y
R^{3} es tiofenilo, tiazolilo, tiazolilo opcionalmente
sustituido, 2-piridilo, 3-piridilo ó
4-piridilo, entonces n es 0 ó
8-10;
o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente
aceptable, para usar para aliviar los síntomas del síndrome
posmenopáusico.
6. Un compuesto de fórmula I como se define en la
reivindicación 5 para usar para aliviar los síntomas del estado
patológico de la osteoporosis síndrome posmenopáusico.
7. Un compuesto de fórmula I como se define en la
reivindicación 5 para usar para aliviar los síntomas del estado
patológico relacionado con una enfermedad cardiovascular del
síndrome posmenopáusico.
8. Un compuesto de fórmula I como se define en la
reivindicación 5 para usar para aliviar los síntomas de una
enfermedad cardiovascular relacionada con hiperlipidemia.
9. Un compuesto de fórmula I como se define en la
reivindicación 5 para usar para aliviar los síntomas del estado
patológico del cáncer dependiente de estrógenos del síndrome
posmenopáusico.
10. Un compuesto de fórmula I como se define en
la reivindicación 5 para usar para aliviar los síntomas de cáncer
de útero o de mama.
11. Un compuesto de fórmula I como se define en
la reivindicación 5 para usar para aliviar los síntomas de la
enfermedad fibroide uterina.
12. Un compuesto de fórmula I como se define en
la reivindicación 5 para usar para aliviar los síntomas de la
endometriosis.
13. Un compuesto de fórmula I como se define en
la reivindicación 5 para usar para aliviar los síntomas de la
proliferación de células musculares lisas en la aorta.
\newpage
14. Un compuesto de fórmula I como se define en
la reivindicación 5 para usar para aliviar los síntomas de la
restenosis.
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