ES2203193T3 - Utilizacion de lipopeptidos o lipoproteinas para el tratamiento de heridas. - Google Patents
Utilizacion de lipopeptidos o lipoproteinas para el tratamiento de heridas.Info
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Abstract
Utilización de un lipopéptido o una lipoproteína fisiológicamente compatible, que lleva en el extremo terminal de N un grupo de dihidroxipropil-cisteína con dos ácidos grasos eventualmente de cadena larga, enlazados a modo de ésteres, que son iguales o diferentes, para la preparación de una formulación farmacéutica destinada al tratamiento de heridas de animales y seres humanos.
Description
Utilización de lipopéptidos o lipoproteinas para
el tratamiento de heridas.
Se pueden describir 5 estadios de la
cicatrización (curación de una herida):
- 1.
- coagulación de la sangre y liberación de mediadores desde trombocitos (después de algunos minutos),
- 2.
- afluencia de leucocitos, a saber inicialmente granulocitos, posteriormente macrófagos y linfocitos (días 1-3).
- 3.
- multiplicación y reproducción de diversas células tales como fibroblastos, así como células endoteliales y epiteliales (días 3-7),
- 4.
- contracción de la herida (días 7-9) y
- 5.
- reestructuración del tejido cicatricial (hasta un año)
La afluencia de granulocitos en la fase 2.
produce una recogida de desechos y una aniquilación de agentes
patógenos infecciosos, una misión, que es tomada a su cargo también
por los macrófagos. Los macrófagos son, además de esto, la fuente
de una serie de mediadores, tales como péptidos de señal, factores
de crecimiento y citocinas, tales como un factor de crecimiento
transformador (de "transforming growth factor" = TGF\beta1),
un factor de crecimiento derivado de plaquetas (de "platelet
derived growth factor" = PDGF-AA y -BB), un
factor de crecimiento de fibroblastos (de "fibroblast growth
factor" = FGF2) y los TGF-\alpha pertenecientes
a la familia de los factores de crecimiento epidérmico (de
"epidermal growth factors" = EGF). Los macrófagos segregan
también interleucina-1 (IL-1), que
induce indirectamente al FGF7 en fibroblastos. Todos estos factores
participan en diferentes estadios de la cicatrización y son
indispensables para ésta. Sin macrófagos como fuente de ellos, no es
posible ninguna cicatrización o ésta se retrasa en gran manera.
A pesar de que es posible emplear en la
cicatrización algunos de los mediadores citados con anterioridad en
una forma aislada, esto, no obstante, es difícil, puesto que la
mayor parte de estos péptidos tienen un período de tiempo de
semidescomposición (semi-vida) de sólo unos pocos
minutos. Otras dificultades consisten en que el momento natural de
la aparición de los diversos mediadores, la dosificación óptima y la
interacción de estas sustancias no se conocen en detalle
particularmente, por no hablar de que no se pueden controlar al
realizar la aplicación.
Una complicación, también de heridas quirúrgicas,
la pueden constituir también las infecciones, que conducen por regla
general a una cicatrización retardada y a una formación aumentada
de cicatrices, lo que resulta problemático especialmente en el caso
de operaciones cosméticas. En muchos lugares ya no es usual llevar
a cabo un cubrimiento profiláctico con antibióticos debido a los
problemas de resistencia y a eventuales reacciones alérgicas. En
determinados grupos de pacientes, p.ej. los diabéticos o los
pacientes más ancianos, se retarda la cicatrización.
Los micoplasmas tienen por naturaleza la
propiedad de conducir a una afluencia de leucocitos junto al sitio
de la infección, p.ej. un pulmón. Como los autores del invento
hemos podido demostrar ahora, esta propiedad está asociada con la
presencia de una determinada clase de lipopéptidos, que está
caracterizada porque tiene en el extremo terminal de N un grupo de
dihidroxipropil-cisteína con dos ácidos grasos de
cadena larga enlazados a modo de ésteres (Mühlradt y colaboradores
en J. Exp. Med., 185 (1997) 1951). Tales lipopéptidos tienen,
aparte de la propiedad ya descrita de estimular in vitro a
los macrófagos para que liberen citocinas y prostaglandinas (1 hasta
3), también la nueva capacidad, que ha sido descubierta
recientemente por nosotros, de inducir in vivo altos
títulos de las quimiocinas MIP-1\alpha,
MIP-2, MCP-1 y KC.
En la medicina tanto veterinaria como humana se
pueden emplear lipopéptidos puros, preparados por síntesis, así como
lipopéptidos que están incorporados en liposomas o acoplados a
sustancias de vehículo poliméricas, degradables biológicamente,
p.ej. en forma de pomadas, lociones o soluciones inyectables.
Aplicadas sobre las heridas o inyectadas en la proximidad de estas
heridas, las formulaciones de estos tipos han de aumentar y
acelerar la afluencia natural de granulocitos y macrófagos, y por
consiguiente prevenir una infección, así como facilitar y acelerar
la cicatrización, mediante inducción de la biosíntesis de los
mediadores que participan en la cicatrización, en el orden de
sucesión y en la concentración que son naturales. La actividad in
vivo de tales lipopéptidos procedentes de micoplasmas es
sorprendente y nueva, puesto que las aplicaciones de otros
lipopéptidos bacterianos y sus compuestos análogos sintéticos no
muestran ningún efecto en un ensayo con animales (véase Hausschildt
y colaboradores en FEMS Immunol. Med. Microbiol., 8 (1994) 77).
De acuerdo con una forma de realización, el
problema planteado por la misión en la que se basa el invento se
resuelve mediante la utilización de un lipopéptido o de una
lipoproteína fisiológicamente compatible, que lleva en el extremo
terminal de N un grupo de dihidroxipropil-cisteína
con dos ácidos grasos eventualmente de cadena larga, enlazados a
modo de ésteres, que son iguales o diferentes, para la preparación
de una formulación farmacéutica destinada al tratamiento de heridas
de animales y seres humanos.
Además, el invento se refiere a la utilización de
un lipopéptido o de una lipoproteína, que es obtenible a partir de
un clon de micoplasmas, para la preparación de un formulación
farmacéutica destinada al tratamiento de heridas de animales o
seres humanos.
Esta utilización puede estar caracterizada porque
el lipopéptido o la lipoproteína son obtenibles a partir de un
clon de Mykoplasma fermentans.
En el caso de la utilización de acuerdo con el
invento, el lipopéptido o la lipoproteína pueden ser solubles en
agua o de carácter anfótero.
De acuerdo con el invento, se pueden utilizar
S-[2,3-bispalmitoiloxi-(2RS)-propil]cisteinil-GNNDESNISFKEK
o bien S-[2,3
bispalmitoiloxi-(2R)-propil]cisteinil-GNNDESNISFKEK
o
S-[2,3-bispalmitoiloxi-(2S)-propil]cisteinil-GNNDESNISFKEK
.
En el caso de la utilización de acuerdo con el
invento, el lipopéptido o la lipoproteína puede presentarse en las
formas de una solución destinada a la aplicación por vía
epicutánea, de una solución inyectable, de una pomada, de una
loción, de una suspensión acuosa, de un emplasto impregnado o
revestido con ellas, encapsulado/a en liposomas o acoplado/a en
polímeros de vehículo biológicamente degradables.
En el caso de la utilización de acuerdo con el
invento, al referirse a las heridas puede tratarse de heridas
producidas después de lesiones o intervenciones quirúrgicas, o bien
de heridas infectadas crónicamente, de quemaduras, de úlceras
crónicas o de una úlcera venosa, o de heridas de pacientes que son
corpulentos o diabéticos, o que han sido sometidos a una
radioterapia o quimioterapia.
Las formulaciones sintéticas de lipopéptidos se
podrían preparar de manera barata y reforzarían la evolución natural
de la cicatrización, sin intervenir en cuanto a su principio en el
complicado mecanismo de regulación de los diferentes mediadores de
la cicatrización. Además de esto, se produciría una profilaxis de
las infecciones, sin que se tuvieran que emplear antibióticos u
otros agentes bacteriostáticos que perjudicasen p.ej. a la
cicatrización. Tales formulaciones de lipopéptidos se podrían
emplear también en el caso de heridas en la cara, en las que, por
causa de la toxicidad de los agentes bacteriostáticos usuales, se
aconseja precaución en el caso de existir un peligro de contacto
con los ojos o con la zona de la nariz y la boca. En el caso de una
aplicación por vía tópica, se excluye casi totalmente el peligro de
efectos sistémicos tales como fiebres.
Seguidamente, se explica el invento por medio de
Figuras y Ejemplos.
Como ejemplo de la actividad de lipopéptidos
sintéticos, o de liposomas, que se habían incorporado en tales
lipopéptidos, nos sirve el modelo de la afluencia de granulocitos y
macrófagos en el recinto peritoneal de un ratón. Se utilizan ratones
de raza de cría NMRI como animales de ensayo, para excluir
peculiaridades genéticas.
El lipopéptido racémico MALP-2 se
sintetizó de acuerdo con Mühlradt y colaboradores en (6), y los
compuestos R-MALP-2 =
S-[2,3-bispalmitoiloxi-(2R)-propil]cisteinil-GNNDESNISFKEK
así como S-MALP-2 =
S-[2,3-bispalmitoiloxi-(2S)-propil]cisteinil-GNNDESNISFKEK
se sintetizaron de acuerdo con la cita 7. Los liposomas que
contienen MALP se construyen de la siguiente manera: Los lípidos
(fosfatidil-glicerol,
fosfatidil-serina, colesterol y
NBD-PE, en la relación molar 1,08 : 1 : 0,25 :
0,005), disueltos en cloroformo o bien en una mezcla de cloroformo
y metanol (1+1), se pipetean en común con el MALP-2
disuelto en una mezcla de 2-propanol y H_{2}O, y
se concentran por medio de un evaporador rotatorio. La desecación
total de la película lipídica se efectúa durante una noche en un
banco estéril. La resuspensión de la película lipídica secada se
lleva a cabo en octil-glucósido (100 mM en NaCl
tamponado con Tris 0,05 M, de pH 7), durante 30 min. a 37ºC en un
baño de agua. Se dializa frente a un volumen 50 veces mayor de NaCl
(0,1 M, tamponado con Tris, de pH 7) a la temperatura ambiente, y se
hacen 2 cambios del material dializado externo en cada caso después
de 24 horas.
La suspensión obtenida de liposomas se lava en
total 3 veces con NaCl (se centrifuga durante 30 min. a 47.800 x g
y 4ºC) y a continuación de ello se vuelve a suspender en NaCl.
En el momento 0 se inyectan los siguientes
formulaciones en condiciones estériles y en una solución
fisiológica de cloruro de sodio en la cavidad abdominal de los
animales experimentales. Grupos de 6 ratones se sacrifican después
de diferentes períodos de tiempo, la cavidad abdominal se enjuaga
con 1,2 ml de una solución estéril de cloruro de sodio, y se
determina la cantidad y la composición de leucocitos de esta
suspensión celular.
La Figura 1 muestra la afluencia de leucocitos y
respectivamente granulocitos totales como reacción a la inyección
por vía intraperitoneal de 9 \mug de MALP-2
racémico en ratones NMRI (en grupos de 6 animales).
La Figura 2 muestra la afluencia de leucocitos y
respectivamente granulocitos totales como reacción a la inyección
por vía intraperitoneal de 0,2 mg de liposomas, que contenían 9
\mug de MALP-2, en ratones NMRI (en grupos de 6
animales).
La Figura 3 muestra la afluencia de leucocitos y
respectivamente granulocitos totales como reacción a la inyección
por vía intraperitoneal de 0,2 mg de liposomas testigos, que no
contenían nada de MALP-2, en ratones NMRI (en grupos
de 6 animales).
La Figura 4A muestra la infiltración de
leucocitos en la piel dorsal de un ratón NMRI, 3 días después de
una inyección por vía intracutánea de 2 \mug de
R-MALP, que se había incorporado en liposomas.
La Figura 4B muestra como comparación: la piel
dorsal de un ratón no tratado.
La Figura 5 muestra la zona del nuevo tejido, que
se ha formado después de la inyección de MALP, con nuevos vasos
sanguíneos (en el centro de la imagen).
En la Tabla 1 se han recopilado los valores
esenciales, es decir el aumento de los granulocitos y el posterior
aumento de los macrófagos, que tienen lugar después de la inyección
de las formulaciones. Se establece un aumento de los granulocitos en
un valor aproximadamente cien veces mayor (el céntuplo) con
respecto a los animales testigos sin tratar, mientras que los
macrófagos han aumentado después de 3 días desde el doble hasta el
triple.
Si 2 horas después de la aplicación de los
micoplasmas o de las formulaciones de lipopéptidos, se miden las
quimiocinas MIP-1\alpha, MIP-2 y
KC activas quimiotácticamente en el suero de los animales
experimentales, se encuentran unas actividades aumentadas de una
manera significativa.
| Tratamiento | células peritoneales | monocitos + macrófagos | Linfocitos | Granulocitos | |||
| (x10^{6}) | (x10^{6}) | (%) | (x10^{6}) | (%) | (x10^{6}) | (%) | |
| MALP-2 (9 \mug) | 11,2 \pm3,1^{b} | 5\pm1,2^{b} | 47,4\pm15,2 | 3,5\pm1,2 | 32\pm11^{b} | 2,6\pm2,7 | 20,2\pm13,2^{b} |
| MALP-2 (9 \mug) | 8,5\pm1,2^{c} | 4,9\pm0,9^{c} | 57,6\pm8,1^{c} | 2,9\pm1 | 33,4\pm9^{c} | 0,8\pm0,2^{c} | 9,7\pm2,2^{c} |
| encapsulado en | |||||||
| liposomas | |||||||
| liposomas | 6,4\pm1,9 | 2,9\pm1,2 | 44,5\pm6,8 | 3,2\pm0,9 | 51,8\pm6,7 | 0,2\pm0,08 | 2,9\pm 1,4 |
| testigos | |||||||
| NaCl (0,9%) | 5,8\pm0,5 | 2,8\pm0,4 | 47,9\pm1,7 | 5,8\pm0,2 | 48,8\pm1 | 0,05\pm0,03 | 0,9\pm0,6 |
| Se utilizaron grupos de 6 animales. | |||||||
| ^{b} Significativamente diferentes (P < 0,05) con respecto a animales estigos tratados con t cloruro de sodio (según el | |||||||
| ensayo t de Student) | |||||||
| ^{c} significativamente diferentes (P < 0,05) con respecto a animales que recibieron liposomas testigos (según el | |||||||
| ensayo t de Student) |
También mediante la inyección de, p.ej., 15
\mug de la endotoxina lipopolisacárido de Salmonella
typhimurium se puede conseguir la afluencia de leucocitos, pero,
no obstante, los animales testigos sufren al someterse a este
tratamiento. Esto se ha de atribuir, no en último término, a un
aumento medible del factor \alpha de necrosis tumoral (TNF) en el
suero de los animales. En el suero de los animales tratados con la
endotoxina se midieron, después de 1,5 horas, entre 2.500 y 40.000
pg/ml de TNF (en el de los animales testigos tratados con cloruro de
sodio < 250 pg/ml). Por el contrario, después de la aplicación
de los formulaciones de micoplasmas, en el Ejemplo 1 anteriormente
citado no se midió ningún aumento significativo del TNF con respecto
a los animales testigos.
La Tabla 2 muestra la importancia del átomo de C
asimétrico en la posición C2 del grupo dihidroxipropilo. Aquí se
aplicaron a grupos de 5 ratones NMRI por vía intraperitoneal, tal
como se ha descrito precedentemente, diferentes cantidades de
R-MALP-2 =
S-[2,3-bispalmitoiloxi-(2R)-propil]cisteinil-GNNDESNISFKEK
o de S-MALP-2 =
S-[2,3-bispalmitoiloxi-(2S)-propil]cisteinil-GNNDESNISFKEK y, después de 3 días, se determinaron la cantidad total así como la composición de los leucocitos peritoneales. El R-MALP-2 es claramente más eficaz.
S-[2,3-bispalmitoiloxi-(2S)-propil]cisteinil-GNNDESNISFKEK y, después de 3 días, se determinaron la cantidad total así como la composición de los leucocitos peritoneales. El R-MALP-2 es claramente más eficaz.
| PEC | macrófagos | linfocitos | neutrófilos | |||||
| (x10^{6}) | (x10^{6}) | % | (x10^{6}) | % | (x10^{5}) | (%) | ||
| Testigo | A | 5,4 | 2,9 | 54 | 2,2 | 40,7 | 0 | 0 |
| B | 6,4 | 3,8 | 58,6 | 2,4 | 38,1 | 0,19 | 0,3 | |
| C | 7,95 | 4,1 | 52,6 | 3,4 | 43,1 | 0,24 | 0,3 | |
| D | 7,5 | 2,9 | 38,5 | 4,4 | 57,9 | 0 | 0 | |
| E | 5,1 | 2,7 | 53,4 | 2,2 | 44 | 0 | 0 | |
| \phi | 6,5 \pm1,3 | 3,3\pm0,6 | 3,3\pm0,6 | 2,9\pm0,9 | 44,8\pm7,7 | 0,09\pm0,1 | 0,12\pm0,16 | |
| S-MALP | A | 11,1 | 4,5 | 40,1 | 6,3 | 56,5 | 0,56 | 0,5 |
| (10 \mug) | B | 4,05 | 2,1 | 52,4 | 1,8 | 45,2 | 0,32 | 0,8 |
| C | 11,4 | 6 | 53 | 5 | 44,2 | 0,34 | 0,3 | |
| D | 7,65 | 4 | 52,6 | 3,4 | 44,4 | 0 | 0 | |
| E | 9 | 4,6 | 51,3 | 4,1 | 45,6 | 0,27 | 0,3 | |
| \phi | 8,64\pm3 | 4,2\pm1,4 | 49,9\pm5.5 | 4,1\pm1,7 | 47,2\pm 5,2 | 0,3\pm0,2 | 0,4\pm0,3 | |
| R-MALP | A | 9,1 | 4,5 | 49,9 | 4,2 | 46,3 | 0,46 | 0,5 |
| (1 \mug) | B | 10,8 | 4,7 | 43,8 | 5,2 | 48,3 | 3 | 2,8 |
| C | 9,35 | 5,3 | 56,9 | 2,6 | 27,8 | 12 | 12,8 | |
| D | 13,7 | 8,4 | 61,6 | 4 | 29,4 | 10,1 | 7,4 | |
| E | 7,9 | 4,6 | 58,5 | 2,8 | 34,9 | 2,8 | 3,5 | |
| \phi | 10,2\pm2,2^{a} | 5,5\pm1,7^{a} | 54,1\pm7,2 | 3,8\pm1,1 | 37,3\pm9,5 | 14,8\pm17,9^{a,b} | 5,4\pm4,8^{a,b} | |
| R-MALP | A | 14,4 | 6,3 | 44,1 | 5,1 | 35,2 | 25,9 | 18 |
| (5 \mug) | B | 15,2 | 5,6 | 37,2 | 5,4 | 35,5 | 41 | 27 |
| C | 17,3 | 6,1 | 34,8 | 10 | 58,1 | 8,1 | 4,7 | |
| D | 13,1 | 5,4 | 41,5 | 2,8 | 21,5 | 45,5 | 34,7 | |
| E | 12,5 | 6,3 | 50,7 | 4,2 | 33,4 | 17,3 | 13,8 | |
| \phi | 14,5\pm1,9^{a,b} | 5,9\pm0,4^{a,b} | 41,7+7-6,2 | 5,5\pm2,7 | 36,7\pm13,3 | 27,6\pm15,7^{a,b} | 19,6\pm11,6^{a,b} | |
| ^{a} Desviaciones significativas con respecto a los animales testigos (sin inyección); | ||||||||
| ^{b} Desviaciones significativas con respecto a los animales tratados con S-MALP (10\mu g) |
Si se inyectan 2 \mug de R-MALP
libre o si se incorporan por vía intracutánea 2 \mug de
R-MALP en 0,1 mg de liposomas en la piel de ratones
NMRI, después de 3 días se forma en el sitio de la inyección una
manifiesta acumulación de leucocitos (véanse las Figuras 4A y 4B),
o bien después de 6 días se forman tejido y vasos sanguíneos nuevos
(Figura 5). Esto pone de manifiesto que las formulaciones son
activas en la piel y que son capaces de favorecer la
cicatrización.
1. Quentmeier y colaboradores en
Infect. Immun., 58 (1990)
1.273-1.280,
2. Mühlradt & Frisch en
Infect. Immun., 62 (1994)
3.801-3.807.
3. Mühlradt & Frisch en
Infect. Immun., 59 (1991)
3.969-3.974.
4. Metzger y colaboradores en Int. J.
Pep. Protein Res., 38 (1991)
545-554.
5. Metzger y colaboradores en J. Pept.
Sci., 3 (1995) 184-190.
6. Mühlradt y colaboradores en J. Exp.
Med., 185 (1997) 1.951-1.958
7. Metzger y colaboradores en J.
Medicinal Chem., 34 (1991)
1.969-1.974
Claims (7)
1. Utilización de un lipopéptido o una
lipoproteína fisiológicamente compatible, que lleva en el extremo
terminal de N un grupo de dihidroxipropil-cisteína
con dos ácidos grasos eventualmente de cadena larga, enlazados a
modo de ésteres, que son iguales o diferentes, para la preparación
de una formulación farmacéutica destinada al tratamiento de heridas
de animales y seres humanos.
2. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizada porque el lipopéptido o la lipoproteína es
obtenible a partir de un clon de micoplasmas.
3. Utilización de acuerdo con la reivindicación
2, caracterizada porque el lipopéptido o la lipoproteína se
pueden obtener a partir de un clon de Mycoplasma fermentans.
4. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones anteriores, realizándose que el lipopéptido o la
lipoproteína es soluble en agua o de carácter anfótero.
5. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones anteriores, de
S-[2,3-bispalmitoiloxi-(2RS)-propil]-cisteinil-GNNDESNISFKEK
o
S-[2,3-bispalmitoiloxi-(2R)-propil]-cisteinil-GNNDESNISFKEK
o
S-[2,3-bispalmitoiloxi-(2S)-propil]-cisteinil-GNNDESNISFKEK
como
lipopéptido
6. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones anteriores, realizándose que el lipopéptido o la
lipoproteína se puede presentar en forma de una solución destinada
a la aplicación por vía epicutánea, de una solución inyectable, de
una pomada, de una loción, de una suspensión acuosa, de un emplasto
impregnado o revestido con ellas, encapsulado/a en liposomas o
acoplado/a en polímeros de vehículo biológicamente degradables.
7. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones anteriores, realizándose, en el caso de las
heridas, que se trata de heridas producidas después de lesiones o
intervenciones quirúrgicas, de heridas infectadas crónicamente, de
quemaduras, de úlceras crónicas o de una úlcera venosa, o de heridas
de pacientes que son corpulentos o diabéticos, o que han sido
sometidos a una radioterapia o quimioterapia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19822820 | 1998-05-20 | ||
| DE19822820A DE19822820A1 (de) | 1998-05-20 | 1998-05-20 | Pharmazeutisches Präparat zur Wundbehandlung |
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|---|---|---|---|
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| AT (1) | ATE245433T1 (es) |
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