JP2017509599A - 皮膚潰瘍及び創傷の治癒を促進するための組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
創傷治癒は、生きている動物の正常な特徴であり、様々なタイプの細胞及び細胞外マトリクスが関与する動的な相互作用プロセスで、その速度及び効率は様々な内部及び外部因子に依存する。正常な治癒プロセスは、1)止血、2)炎症、3)増殖、及び4)再構成を含む4つのプログラム化された段階で記述することができる。
多くの要因により、長期にわたる治癒の失敗(非治癒性創傷)を含む、異常な又は不完全な創傷治癒が引き起こされ得る。このような創傷は、一般的に、治癒の正常な段階を経て進行せず、遅延した、不完全な又は協調性のない治癒プロセスのために、しばしば病的な炎症段階に入る。これらの創傷は、典型的には、一種または複数種の細菌がコロニー化するか又は感染しており、炎症を悪化及び長期化させ、治癒の遅延の一因となっている。
創傷治癒不全の炎症期において、細菌は常に潰瘍を汚染し、浸透段階において、コロニー形成及び臨界的定着を経て感染へと移行する。臨界的定着は常に感染の明らかな兆候と関連しているわけではないが、治癒の失敗、低品質の肉芽組織、創傷の脆弱性の増大及び滲出の増大をもたらし得る(Frank C et al., 2005)。潰瘍などの慢性創傷のミクロフローラはバイオフィルム表現型中に最も多く存在し、正常な治癒経過を顕著に欠いていることが知られている(Smith DM et al., 2010)。標準的な治療は、局所抗菌剤(ヨウ素と銀の調合液)又は局所抗生剤(単独又は様々な組み合わせのムピロシン、フシジン酸、アミノグリコシド、バシトラシン、ポリミキシンB、グラミシジン及びメトロニダゾール)の二週間程度の使用を含む。この後、関連する経口抗生剤の投与が続いてもよい。
慢性皮膚潰瘍における定着及び感染に関与する細菌の種類は、典型的には、対側又は周辺の損傷していない皮膚に存在しているが、糖尿病性潰瘍の研究においては、例えばコリネバクテリウム、シュードモナス、ストレプトコッカス、エスケリッチャ、シゲラ及びセラシア)を含むある細菌の属の存在が、大きく増加する(Gontcharova V et al, 2010)。フィネゴルディア、ペプトニフィラス等の嫌気性の細菌属もまた一般的である。一方で、スタフィロコッカスは属としては過剰に存在しておらず、慢性潰瘍がスタフィロコッカス.アウレウス(S.aureus)に感染することは重大であると捉えなければならない。褥瘡性潰瘍の分析において、最も多い細菌属と同定されたのは、ストレプトコッカス属、コリネバクテリウム属、スタフィロコッカス属、フィネゴルディア属、アナエロコッカス属、シュードモナス属及びペプトニフィラス属である。機能的に等価な多くのパソグループ(pathogroup)(宿主を犠牲にして相乗的に自身の生存率を促進するようふるまう、異なる非病原性種の共生コロニー)が、慢性創傷病原性バイオフィルムとして、コロニーを形成して存在したことが見いだされ、これらは慢性創傷における最初の感染病原体と認められた(Smith DM et al., 2010)。
すべての非治癒性創傷及び潰瘍の標準的な治療は、壊死組織の創面切除、感染制御及び部分的な創傷ケアを含む。各カテゴリの非治癒性創傷に対して、特化した治療手順が実行されなくてはならない。糖尿病性足部潰瘍に対しては、例えば、機械的オフローディング (mechanical off-loading)、厳密な血糖制御及び足部ケアについての患者の教育に注意を払わなくてはならない。静脈性潰瘍に対しては、特殊な手段は、典型的には機械的圧迫及び肢を上げることで組織の浮腫を取り、静脈血流を向上させることを含む。動脈機能不全により引き起こされる潰瘍のケアは、血流を再建し、さらなる組織潅流圧の損失を最小限にすることに集中している。圧迫性潰瘍に対しては、オフローディング法又はオフローディング装置が治療の究極の標準である。
顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)はコロニー刺激因子(CSFs)ファミリーの一員であり、造血前駆細胞の増殖および成熟を刺激し、成熟エフェクター細胞の機能的活性を増強させる糖タンパク質である。要するに、成熟していない細胞のレベルにおいては、CSFはスタミナのプール(staminal pool)の自己複製を確保し、造血細胞分化の最初の段階を活性化する。続く段階においては、細胞増殖は成熟細胞の特徴を進行的に獲得し、分化している細胞数は大きく増加する。最後の段階では、それらは成熟細胞の循環と活性化を刺激する。
上記の概説したGM-CSFの活性は、創傷治癒の炎症期及び増殖期に関連する細胞増殖、成熟及び活性を刺激するばかりでなく、同様のプロセスによって、細菌感染に対する自然防御機構を増強するものです。種々のタイプの慢性創傷及び潰瘍の治癒を加速するための、局所適用する組み換えヒトGM-CSFの使用は、体系的に評価され、圧迫性潰瘍及び癌関連潰瘍に好ましい効果を有するいくつかの証拠と共に、部分的な皮下熱傷、慢性的な下肢潰瘍及びハンセン病性潰瘍に有益であると結論付けられている(Hu X et al. , 2011)。ラットにおいて、大腸菌(Escherichia coli)に感染させた実験的創傷にGM-CSFを局所適用すると、創傷の塞がりが加速したのと関連して、細菌数の減少が見られたことから、創傷の感染に対する自然防御が刺激されることが発見された(Robson M et al. , 1994).。
現在の、慢性創傷及び潰瘍の標準的なケアにおける局所抗菌剤及び抗生剤の使用は、上記で概説した。例えば、ヨウ素及び銀をベースとした調製物であるする抗菌剤は、一般的に消毒剤に例えられてよいが、一方で、強力な殺菌作用をすることがあり、創傷治癒プロセスに必須の生細胞に顕著な毒性をも発揮する。局所的な殺菌作用と宿主組織への毒性のバランスは考慮すべき重要な事項である。このバランスは、前記した抗生剤の場合は、治癒の促進に有効であり得るが、これらの抗生剤はまた、達した局所濃度において顕著な細胞毒性作用を有し得る。強力な殺菌活性の一方で創傷治癒に関係する細胞に対してはほとんど又はまったく毒性を有しない抗生剤又は抗生剤の組み合わせを選択することは、明らかに有利である。更に検討すると、抗生剤は、感染した創傷及び潰瘍において発生することが知られている主要な細菌種に対しては活性でなくてはならない。さらには、抗生剤が、目下、近年より多く見られるようになっている多くの多剤耐性菌に対して活性であれば、非常に有利である。最後に、長期間にわたり、薬剤に対する細菌抵抗性の特筆すべき増大が見られなければ非常に有利である。
ホスホマイシン(fosfomycin)は、Streptomyces fradiae株に由来し、1969年に単離同定された幅広い抗菌スペクトラムを有する抗生剤の、国際的な一般名であり、phosphomycin又はphosphonomycinともいう(Hendlin D et al. , 1969).。その構造は、(-)(IR, 2S)-1,2-エポキシプロピルホスホン酸 (Christensen BG et al. ,1969)であり、合成(IUPAC)名は[(2R,3S)-3-メチルオキシラン-2-イル]ホスホン酸であり、式量は138.1Daであると決定されている。ホスホマイシンは殺菌性で、MurAとしても知られる酵素UDP-N-アセチルグルコサミン-3-エノールピルビルトランスフェラーゼを不活性化することにより細菌の細胞壁の生合成を阻害する(Brown ED et al. , 1995)。この酵素は、ペプチドグリカン生合成において、コミット段階を触媒し、ホスホエノールピルビン酸をUDP-N-アセチルグルコサミンの3‘ヒドロキシ基にライゲーションし、N-アセチルムラミン酸を形成する。ホスホマイシンは、MurAを、活性部位のシステイン残基をアルキル化することにより阻害するホスホエノールピルビン酸アナログである。抗生剤は、グリセロリン酸トランスポーターを介して細胞壁に進入する。
ホスホマイシンは、数多くの抗生剤(ペニシリン、セファノスポリン、アミノグリコシド、マクロライド及びリンコサミド系)と組み合わせて利用したとき、上記の感受性の高い属に由来する数多くの系統の菌に対する殺菌効果について、かなりの相乗作用を示す。初期の研究では、様々な抗生剤の組み合わせについて試験した系統の約70〜100%に対して相乗作用を示したが、その後のさらなる広範囲な研究では、36〜74%の相乗作用率を示した。残りの系統では単に相加効果が見られ、個別の細菌系統に対する一つ又は二つの個別の抗生剤の組み合わせで阻害効果がみられたのみであった(Gobernado M, 2003)。ホスホマイシンが数多くの個別の抗生剤との相乗性を示し、実際に、アミノグリコシドの腎臓毒性及び中毒性難聴を含む多くの他の抗生剤の毒性を無効化するという事実は、他の抗生剤と組み合わせたホスホマイシンの使用に有利に働き、強力な殺菌作用を生み、より長期間の治療中に発達するホスホマイシン抵抗性を相殺する。
従って、本発明は、創傷、慢性潰瘍及びひりひりした痛み、又は治癒遅延もしくは非治癒性の、細菌が臨界的に定着し又は感染している皮膚及び粘膜の局所治療のための医薬組成物を提供し、前記組成物は必須に以下を含む:
1. a) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)又はその断片もしくはバリアント、及び
b) 無機塩または有機塩の形態のホスホマイシン、
を含む医薬組成物。
2. 一つ又は複数の追加の抗生剤又は抗菌剤を含む、前記1.に記載の医薬組成物。
本発明は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)又はその断片もしくはバリアント、無機塩又は有機塩の形態のホスホマイシンを含み、及び、さらなる実施形態において、追加の抗生剤又は抗菌剤を含み、よりさらなる実施形態において、創傷治癒を促進することが見いだされている追加の剤を含む組成物を提供する。このような組成物は、皮膚及び粘膜の創傷、潰瘍、ひりひりした痛み及びそのほかのタイプの傷の治療に有用であり、以下に記載する様々な方法で局所的に適用することを意図している。本発明の組成物及び方法はまた、治療方法において有用ないくつかの実施形態がある。
実用的な目的のため、本発明において使用されるGM-CSFの調製物は、充分量利用可能で、ウイルス汚染の可能性の問題が克服されていれば当然使用されることができる、精製された天然ヒトGM-CSFではないが、組み換えDNA技術によりin vitroで調製されたヒトGM-CSFである。哺乳類細胞におけるヒト組み換えGM-CSF(hrGM-CSF)の調製は、以前に記載されている(Wong GG et al. , 1985; Kaushansky K et al. , 1986)。同様の仕事で、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)細胞において非専有的な名称がレグラモスチム(regramostim)であるhrGM-CSFが産生されている(最初の報告はMoonen P et al. , 1987).である)。出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)におけるhrGM-CSFの発現は、Cantrell MAらによって1985年に報告され、調製物は非専有的な名称サルグラモスチム(sargramostim)として知られている。
i)極性側鎖(Asp、Glu、Lys、Arg、His、Asn、Gln、Ser、Thr、Tyr及びCys)
ii)非極性側鎖(Gly、Ala、Val、Leu、lie、Phe、Trp、Pro及びMet)
iii)脂肪族側鎖(Gly、Ala、Val、Leu及びlie)
iv)環状側鎖(Phe、Tyr、Trp、His及びPro)
v)芳香族側鎖(Phe、Tyr及びTrp)
vi)酸性側鎖(Asp及びGlu)
vii)塩基性側鎖(Lys、Arg及びHis)
viii)アミド側鎖(Asn及びGln)
ix)ヒドロキシル側鎖(Ser及びThr)
x)硫黄原子含有側鎖(Cys及びMet)
xi)モノアミノ-ジカルボン酸又はモノアミノ-モノカルボン酸-モノアミドカルボン酸であるアミノ酸(Asp,Glu、Asn及びGln)。
GM-CSF又はその機能的バリアントもしくはそのホモログは、様々な方法(例えば、ヒトもしくは動物の血清からの単離、又は例えば原核細胞、酵母細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、もしくは無細胞系における発現からの単離)で産生することができる。
-宿主細胞を供給するステップ、
-宿主細胞中で対象タンパク質の発現を指令することができる第二の核酸配列と作動可能に連結した、GM-CSFをコードする第一の核酸配列を含む遺伝子発現コンストラクトを調製するステップ、
-前記コンストラクトで宿主細胞を形質転換するステップ、
-宿主細胞を培養し、それによりGM-CSFの発現を得るステップ
を含む。
-宿主細胞を供給するステップ、
-宿主細胞中で対象タンパク質の発現を指令することができる第二の核酸配列と作動可能に連結した、GM-CSFをコードする第一の核酸配列を含む遺伝子発現コンストラクトを調製するステップ、
-前記コンストラクトで宿主細胞を形質転換するステップ、
-前記宿主細胞を培養し、それによりGM-CSFの発現とGM-CSFの培養培地中への分泌とを得るステップ、
-それにより、GM-CSFを含む培養培地を得るステップ
を含む。
本発明の範囲内のホスホマイシン調製物は、構造(-)(1R,2S)-1,2-エポキシプロピルホスホン酸、合成名[(2R,3S)-3-メチルオキシラン-2-イル]ホスホン酸(式量138.1Da)を含む化合物及びその塩である。この構造の遊離酸形態は、ホスホマイシンの有効量及び濃度を計算するための基礎として使用されるが、遊離酸は不安定であり、抗生剤は臨床使用のために無機塩又は有機塩として提示される。本発明の範囲内でのホスホマイシン塩の無機カウンターイオンの非限定的な例は、ナトリウム、カルシウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、マグネシウムである。本発明の範囲内でのホスホマイシン塩の有機カウンターイオンの非限定的な例は、トロメタモール(トロメタミン又はtrisとしても知られており、合成名は2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールである)、フェニルエチルアミン、及び生体適合性のある他の多くの有機アミンである。本発明の範囲内である、現在使用中のホスホマイシンの最も重要な形態は、
i)ホスホマイシン二ナトリウム(式量182.0Da)、5%溶液のpH9.0〜10.5。この塩は水への溶解性が高く、胃に刺激性で、基本的には静脈注射で使用される。
ii) ホスホマイシンカルシウム一水和物(式量194.1Da)、0.4%溶液のpH8.1〜9.6。この塩は水に溶解しにくいが、胃への刺激性がより少なく、経口治療に使用される。生物学的利用性は12%と低い(Bergan T, 1990)
iii)ホスホマイシントロメタモール(式量259.2Da)、5%溶液のpHは3.5〜5.5。この塩は水への溶解性が高く、経口で与えた時の耐容性に優れ、特に単回投与の経口治療の際の尿路感染が低く、生物学的利用性は約40%を示す。
本発明の組成物は、スタフィロコッカス・アウレウス又はシュードモナス・エルギノーザ等の重要な病原体に対する殺菌作用を強力化するため、長期の治療に対して抵抗性を発達させる任意の系統の過剰成長を抑制するため、又はカビを含むがこれに限られず、非細菌性病原体を含むよう抗菌スペクトラムを広げるための、一つ又は複数の追加の抗菌剤も含んでよい。組成物中に含まれてよい抗菌剤の非限定的な例は、フシジン酸又はフシジン酸ナトリウム、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、マクロライド、バンコマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、フルオロキノロン、ムピロシン、バシトラシン、ポリミキシンB、グラミシジン、メトロニダゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール及びナイスタチンである。とりわけ含むのに適するのは、ホスホマイシンと相乗的な殺菌作用を示す剤であり、非限定的な例は、ペニシリン、アンピシリン、カルベニシリン、メチシリン、オキサシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズトレオナム、イミペネム、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール、セファフォキシチン、セフメタゾール、セフォタキシム、セファゾリン、セフォペラゾン、セフスロジン、セフタジジム、セフェピム、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、アミカシン、エリスロマイシン、ミデカマイシン、バンコマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、テイコプラニン、ダプトマイシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサジン、ペフロキサシン、スパルフロキサシンである。ある種の抗菌剤、例えばアンピシリン、メタアンピシリン、セファロリジン、セファロチン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシンは、水性溶液中でホスホマイシンと適合せず、これはそれらを本発明の範囲内での水性組成物に不適にする特徴である。
ビタミンA及び抗酸化剤は、更に、治癒プロセスの期間中の組織を刺激する効果を有し得る。本発明の一つの実施形態において、本明細書中で定義された組成物は、さらに、ビタミンA及び/又は抗酸化剤を含んでよい。抗酸化剤の非限定的な例は、ビタミンE(α-トコフェロールの形態)、ユビキノン、イデベノン、リコペン等のカロテノイド、アスコルビン酸又はアスコルベート及びニコチンアミドである。
本発明の医薬組成物における「有効量」は、「用量」を意味し、それを必要とする対象に投与される場合、有利な生物学的効果(すなわち、体の皮膚、粘膜又は結合組織のひりひりした痛み又は創傷、潰瘍及びその他の病変等の病変の治療、防止又は緩和)を有する濃度を達成する。このような有効量は、患者参加型で医師又獣医により決定され、通常の当業者は容易にこれを確認する。治療的に有効量に影響を与える要因は、以下を含むだろう:
i)使用される治療剤の特異的活性、
ii)病変のタイプ(機械的又は熱的、全体的又は部分的肥厚など)
iii)病変の大きさ
iv)病変の深さ(全体的肥厚の場合)
v)感染の存在及び感染のタイプ
vi)損傷から経過した期間
vii)他の疾患状態の存在
viii)患者の年齢、身体的状態及び栄養状態。
患者が受けている他の薬物療法は、投与される治療剤の治療的有効量の決定に影響するだろう。
本発明の医薬組成物は、散剤、散布スプレー剤(dusting powder spray)、ペースト、軟膏剤(ointment)、ローション剤、ゲル剤、クリーム、軟膏(salve)、エマルション、懸濁剤、溶液、スプレー、スポンジ剤、ストリップ剤、プラスター剤、パッド剤、ドレッシング剤、又は、オストミープレートの形態で製剤化されてよい。組成物の活性成分は、微粉末として非水性媒体中に懸濁されるか、水性媒体中に溶解されてよい。
本発明は、急性又は慢性であってよい、皮膚、粘膜もしくは結合組織の創傷、潰瘍、ひりひりした痛み、火傷、又は体のその他の病変の治療において使用するための医薬組成物を提供する。このような病変は、広範囲の事象により引き起こされ得て、及び/又は、他の疾患と関連し得る。治療される病変は、切断、裂傷、擦過傷、水膨れ、血腫、穿刺傷、穿通性損傷、銃創、電撃傷、放射線、化学物質、外傷、挫滅(crush)、咬傷、火傷、凍傷、手術、原発性癌、又は転移癌、良性腫瘍、座瘡、(真菌又は寄生性のウイルス感染との組み合わせもあり得る)細菌感染等の感染、静脈機能不全又は動脈機能不全と関連する下肢潰瘍又は足部潰瘍等の血液循環の減少と関連する病変、褥瘡性潰瘍、褥瘡又は床ずれ及びと真性糖尿病と関連する病変を含む。
1. a. 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)又はその断片もしくはバリアント、及び
b. 無機もしくは有機塩の形態のホスホマイシン
を含む医薬組成物。
実施形態1から6のいずれかひとつに記載の組成物。
配列番号1:ヒトGM-CSF前駆体
>sp|P04141|CSF2 ヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子
OS=ヒト
MWLQSLLLLGTVACSISAPARSPSPSTQPWEHVNAIQEARRLLNLSRDTAAEMNETVEVISEMFDLQEPTCLQTRLELYKQGLRGSLTKLKGPLTMMASHYKQHCPPTPETSCATQIITFESFKENLKDFLLVIPFDCWEPVQE
>sp|P04141 |18-144
APARSPSPSTQPWEHVNAIQEARRLLNLSRDTAAEMNETVEVISEMFDLQEPTCLQT
10 RLELYKQGLRGSLTKLKGPLTMMASHYKQHCPPTPETSCATQIITFESFKENLKDFLLV
IPFDCWEPVQE
Claims (23)
- a. 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)又はその断片もしくはバリアント、及び
b. 無機もしくは有機塩の形態のホスホマイシン
を含む医薬組成物。 - 一つ又は複数の追加の抗生剤又は抗菌剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 皮膚の創傷、潰瘍、ひりひりした痛み又は火傷等の病変、病変下部の粘膜又は結合組織の治療、緩和又治癒を促進する、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 病変が慢性的である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 病変が急性である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 病変が細菌、真菌、ウイルス又は寄生生物による定着又は感染と関連している、請求項3〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 病変が真性糖尿病と関連している、請求項3〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 病変が、血液循環の減少と関連している、例えば静脈下肢潰瘍、静脈足部潰瘍、動脈下肢潰瘍、動脈足部潰瘍及び褥瘡潰瘍である、請求項3〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 局所適用のために、散剤、ペースト、軟膏剤(ointment)、ローション剤、ゲル剤、クリーム、軟膏(salve)、エマルション、懸濁剤、溶液、スプレー、スポンジ剤、ストリップ剤、プラスター剤、パッド剤、ドレッシング剤、又は、オストミープレートの形態で製剤化される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- GM-CSFが、リポソーム、ミセル、マイクロカプセル又はナノ粒子製剤中にある、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- GM-CSFバリアントは、配列番号1(SEQ ID NO:1)又は配列番号2(SEQ ID NO:2)と少なくとも70%同一性を有する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- GM-CSF断片が、配列番号1又は2のいずれか一つの少なくとも50の隣接したアミノ酸残基を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記断片が、重複範囲において配列番号1又は2と少なくとも70%同一である、請求項12に記載の医薬組成物。
- GM-CSF又はその断片もしくはバリアントを1μg/mL〜10mg/mLの濃度で含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- GM-CSF又はその断片もしくはバリアントを5μg/mL〜500μg/mLの濃度で含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- GM-CSF又はその断片もしくはバリアントを10μg/mL〜200μg/mLの濃度で含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ホスホマイシン塩を、ホスホマイシン遊離酸として100μg/mL〜10mg/mLの濃度で含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ホスホマイシン塩を、ホスホマイシン遊離酸として250μg/mL〜1mg/mLの濃度で含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ホスホマイシン塩が、ホスホマイシン二ナトリウム、ホスホマイシンカルシウム、又はホスホマイシントロメタミンとしても知られる、ホスホマイシントロメタモールである、請求項17又は18に記載の医薬組成物。
- 一つ又は複数の追加の抗生剤又は抗菌剤をさらに含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ビタミンA及び/又は抗酸化剤をさらに含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- GM-CSFバリアントが、GM-CSFの半減期を延長することができるコンジュゲートを含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- GM-CSFバリアントの半減期を延長することができるコンジュゲートが、アルブミン又は脂肪酸である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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