ES2201175T3 - Composiciones para el tratamiento de la piel dañada por el sol, que comprenden un antagonista de rar-alfa y un retinoide multi-selectivo. - Google Patents
Composiciones para el tratamiento de la piel dañada por el sol, que comprenden un antagonista de rar-alfa y un retinoide multi-selectivo.Info
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Abstract
COMPOSICION PARA LA REPARACION CONTINUADA DE FOTOLESIONES DE LA PIEL QUE COMPRENDE UN RETINOIDE MULTISELECTIVO QUE TRANSACTIVA TANTO LOS RECEPTORES RAR-{AL} COMO LOS RAR-{GA} HUMANOS EN COMBINACION CON UN COMPUESTO QUE INHIBE LA UNION DE DICHO COMPUESTO DE MULTISELECCION CON EL RECEPTOR RAR-{AL} HUMANO; Y UN METODO PARA LA IDENTIFICACION DE COMPUESTOS PARA SER UTILIZADOS EN DICHAS COMPOSICIONES.
Description
Composiciones para el tratamiento de la piel
dañada por el sol, que comprenden un antagonista
RAR-\alpha y un retinoide
multi-selectivo.
Los tratamientos clásicos para la piel envejecida
o fotoenvejecida generalmente se han centrado en alterar la
apariencia clínica sin abordar las causas subyacentes. Así, los
procedimientos elegidos eran la peladura química, la dermoabrasión,
las inyecciones de colágeno y la cirugía. No obstante, existen
muchos informes anecdóticos acerca de los efectos beneficiosos para
la piel que se obtienen con el uso del ácido
todo-trans retinoico en el tratamiento del acné.
Recientes estudios de doble-ciego, controlados por
vehículo, han confirmado estas observaciones y se han validado
tanto las mejoras clínicas como las histológicas (Weiss y
colaboradores, "Topical tretinoin improves photoaged skin"
("La tretinoína tópica mejora la piel fotoenvejecida"), J.
Amer. Med. Assoc., 259:527-532 (1988);
Weinstein y colaboradores, "Topical tretinoin for the treatment
of photodamaged skin: a multicenter study" ("La tretinoína
tópica en el tratamiento de la piel dañada por el sol: un estudio
multicentro"), Arch. Dermatol., 127:
659-665 (1991)). Además, se ha demostrado la
eficacia de la isotretinoína en daño inducido por el sol mediante
el uso de evaluaciones fotográficas (Armstrong y colaboradores,
"Clinical panel assessment of photodamaged skin treated with
isotretinoin using photographs" ("Evaluación del cuadro clínico
de la piel dañada por el sol y tratada con isotretinoína mediante
fotografías"), Arch. Dermatol.,
128:352-356 (1992)).
La reparación del daño solar inducido por
retinoides en el modelo de ratón lampiño fue descrita por primera
vez por Kligman y colaboradores, en 1984 (Kligman y colaboradores,
"Topical retinoic acid enhances the repair of ultraviolet damaged
dermal connective tissue" ("El ácido retinoico tópico potencia
la reparación de los tejidos conjuntivos dérmicos dañados por los
rayos ultravioletas"), Conn. Tiss. Res.,
12:139-150 (1984)). En esta publicación, se da una
descripción de la zona de reparación, es decir, del área entre la
epidermis y la banda de elastina comprimida en la dermis profunda.
Los autores midieron la anchura de esta zona en diversos puntos a
lo largo de una sección histológica y obtuvieron un valor medio. Se
dictaminó que la anchura era variable, y de hecho era cero en
algunos puntos. El término "focal" se ha usado para describir
la naturaleza intermitente de la zona de reparación. La naturaleza
focal de las zonas de reparación inducidas por retinoides ha sido
una característica consistente en la técnica anterior, sin
explicación obvia.
La presente invención comprende una composición
de aplicación tópica para la piel, que comprende:
a) un antagonista de RAR-\alpha
que:
i) inhibe la unión del ácido
todo-trans retinoico al receptor
RAR-\alpha en al menos 50%, a una concentración
de dicho antagonista menor o igual a 200 mM,
ii) inhibe la unión del ácido
todo-trans retinoico al receptor
RAR-\gamma en 50%, a una concentración de dicho
antagonista no inferior a 4000 mM,
iii) transactiva el receptor
RAR-\alpha en 50% de la transactivación máxima
obtenida por dicho antagonista a una concentración de dicho
antagonista no inferior a 1000 nM;
y
b) un retinoide multi-selectivo,
que:
i) transactiva el receptor
RAR-\gamma en 50% de la transactivación máxima
obtenida con el mismo retinoide a una concentración de dicho
retinoide de 1000 nM o inferior, y
ii) la relación entre la concentración de dicho
retinoide requerida para transactivar el receptor humano
RAR-\alpha a 50% de la transactivación máxima de
RAR-\alpha obtenida con dicho retinoide, y la
concentración molar de dicho retinoide requerida para transactivar
el receptor humano RAR-\gamma a 50% de la
transactivación máxima de RAR-\gamma obtenida con
dicho retinoide es inferior a 10;
mezclado con
c) un vehículo farmacéuticamente aceptable para
la administración tópica;
en la que la cantidad total de dicho retinoide
multi-selectivo y dicho antagonista de
RAR-\alpha se encuentra entre 0,011 - 1,1 por
ciento en peso de la composición total, encontrándose dicho
retinoide multi-selectivo presente en una cantidad
de 0,001 - 0,1 por ciento en peso de la composición total, y dicho
antagonista de RAR-\alpha presente en una cantidad
de 0,01 - 1,0 por ciento en peso de la composición total, siendo la
cantidad de dicho antagonista de RAR-\alpha al
menos 10 veces mayor en peso que la cantidad de dicho retinoide
multi-selectivo, y siendo el resto dicho vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Según la presente invención, un "retinoide"
es cualquier compuesto capaz de transactivar cualquiera o todos los
receptores de ácidos retinoicos alfa, beta y gamma
(RAR-\alpha, RAR-\beta, y
RAR-\gamma) con una DE_{50} de 1000 nM o
inferior cuando se determina mediante los procedimientos conocidos
en la técnica.
"DE_{50}" es la concentración molar del
retinoide que transactiva al receptor del ácido retinoico concreto
considerando 50% de la transactivación máxima que puede obtenerse
con dicho retinoide.
"Transactivación" es la capacidad de un
retinoide para activar la transcripción de un gen, que se inicia
mediante la unión de un ligando al receptor del ácido retinoico
concreto que se analiza, es decir, RAR-\alpha o
RAR-\gamma en este caso. La determinación de la
capacidad de un compuesto para transactivar a los receptores
RAR-\alpha o RAR-\gamma puede
llevarse a cabo mediante los procedimientos conocidos en la técnica.
Pueden encontrarse ejemplos de tales procedimientos en Bernard y
colaboradores, Biochem. and Biophys. Res. Comm.,
186:977-983 (31 de Julio, 1992) y Apfel y
colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
89:7129-7133 (Agosto, 1992). Los ensayos de
transactivación generalmente implican la
co-transfección de una línea celular con un vector
de expresión que provoca la expresión del receptor de ácido
retinoico concreto y con un gen indicador que se controla mediante
el receptor. El gen indicador dirige la expresión de un producto
que es fácilmente detectable. Cuando un ligando que posee la
capacidad de transactivar el receptor concreto se une al receptor,
el producto del gen indicador se expresa y se detecta.
De acuerdo con la invención, se ha descubierto
que los retinoides que poseen una mayor capacidad para transactivar
el receptor RAR-\gamma en comparación con su
capacidad para transactivar el receptor RAR-\alpha
inducen una reparación sustancialmente continua del daño solar en
la piel dañada por el sol. Así, dichos retinoides transactivan
selectivamente el receptor RAR-\gamma, y se les
denominará retinoides \gamma-selectivos. La
reparación sustancialmente continua efectuada por los retinoides
\gamma-selectivos contrasta con la zona de
reparación focal descrita en la técnica anterior para los retinoides
no \gamma-selectivos. El grado en el que un
retinoide transactiva el receptor RAR-\beta no se
ha visto que influya en la capacidad de los retinoides
\gamma-selectivos para inducir una reparación
sustancialmente continua del daño solar, y por lo tanto pueden ser
disgregados al poner en práctica el procedimiento de la
invención.
Así, la invención también comprende un
procedimiento para seleccionar retinoides que posean la capacidad de
inducir la reparación sustancialmente continua del daño solar en la
piel humana, en el que la zona de reparación de daño solar inducida
por los compuestos así identificados carece de la naturaleza focal
de las zonas de reparación que se obtuvieron con los compuestos de
la técnica anterior. El procedimiento comprende las etapas de 1)
medición de la actividad de transactivación de compuestos para cada
uno de los receptores humanos RAR-\alpha y
RAR-\gamma, y 2) selección de compuestos que sean
"\gamma-selectivos", es decir, que
transactiven selectivamente el receptor
RAR-\gamma.
Más específicamente, dicho procedimiento
comprende un procedimiento de identificación de un compuesto útil
para el tratamiento tópico del daño solar en la piel humana, que
comprende:
- a)
- análisis de dicho compuesto en un primer sistema de ensayo, para determinar la concentración molar de dicho compuesto que transactivará el receptor humano RAR-\alpha a 50% de la transactivación máxima obtenida con dicho compuesto;
- b)
- análisis de dicho compuesto en un segundo sistema de ensayo, para determinar la concentración molar de dicho compuesto que se requiere para que transactive el receptor humano RAR-\gamma a 50% de la transactivación máxima obtenida condicho compuesto; y
- c)
- a continuación, selección del compuesto en el que la concentración molar determinada en la etapa b) sea menor o igual a 1000 nM, y la relación entre la concentración molar determinada en la etapa a) y la concentración molar determinada en la etapa b) sea mayor o igual a 10.
Se considera que un retinoide es
\gamma-selectivo si transactiva el receptor
RAR-\gamma con una DE_{50} de 1000 nM o
inferior, y la relación entre su DE_{50} de transactivación de
RAR-\gamma y su DE_{50} de transactivación de
RAR-\gamma es mayor o igual a 10. Preferiblemente,
la relación de compuestos entre la DE_{50} de transactivación
RAR-\alpha y la DE_{50} de transactivación
RAR-\gamma será superior a 20. El procedimiento
para determinar la capacidad de un compuesto para transactivar los
receptores RAR-\alpha y
RAR-\gamma no es crítico, y puede llevarse a cabo
mediante cualquier medio convencional. Preferiblemente, la DE_{50}
de transactivación de un compuesto para los receptores
RAR-\alpha y RAR-\gamma se
determina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, descrito
en la presente invención.
De acuerdo con la invención, se ha descubierto
que los compuestos que poseen la capacidad de transactivar a ambos
receptores humanos RAR-\alpha y
RAR-\gamma ("retinoides
multi-selectivos") inducirán la reparación
continua del daño solar si se administran tópicamente,
inmediatamente después o a la vez que se administra un compuesto que
inhiba la transactivación del receptor RAR-\alpha
(un "antagonista de RAR-\alpha"). Se
considera que un retinoide es multi-selectivo para
los propósitos de la presente invención si transactiva el receptor
RAR-\alpha con una DE_{50} de 1000 nM o
inferior, y la relación entre su DE_{50} de transactivación de
RAR-\gamma y su DE_{50} de transactivación de
RAR-\alpha es inferior a 10. Los retinoides
multi-selectivos preferidos son los ácidos
todo-trans retinoico y 13-cis
retinoico, y sus sales, ésteres y amidas farmacéuticamente
aceptables. Estos retinoides multi-selectivos pueden
prepararse mediante los medios conocidos en la técnica.
\newpage
Se considera que un compuesto es un antagonista
de RAR-\alpha si su CI_{50} de unión para
RAR-\alpha es menor o igual a 200 nM, y si posee
una CI_{50} de unión para RAR-\gamma superior a
4000 nM. La DE_{50} de transactivación de
RAR-\alpha de los antagonistas de
RAR-\alpha será superior a 1000 nM,
preferiblemente. La CI_{50} de unión de un retinoide para
RAR-\alpha y RAR-\gamma puede
determinarse por cualquier procedimiento convencional.
Preferiblemente, la CI_{50} de unión se determinará mediante el
procedimiento del Ejemplo 1.
La transactivación de
RAR-\alpha llevada a cabo por un retinoide
multi-selectivo puede inhibirse mediante cualquier
procedimiento convencional. Preferiblemente, la transactivación de
RAR-\alpha se inhibirá mediante la aplicación
tópica sobre la piel a tratar de una composición que contiene un
antagonista de RAR-\alpha, que inhibe la unión del
retinoide multi-selectivo con
RAR-\alpha. En el procedimiento de la invención
puede usarse cualquier antagonista de RAR-\alpha
convencional, como los descritos en la Patente de Estados Unidos Nº
5.391.766. El antagonista de RAR-\alpha preferido
es el 1',1'-dióxido del ácido
p-{(E)-2-[3',4'-dihidro-4',4'-dimetil-7'-(heptiloxi)-2'H-1-benzotiopirano-6'-
l]propenil} benzoico (Compuesto L, en la presente
invención).
La administración del antagonista de
RAR-\alpha puede tener lugar a la vez que la
aplicación del retinoide multi-selectivo (por
ejemplo, ambos componentes pueden encontrarse en la misma
composición tópica, o en dos composiciones, conteniendo cada una de
ellas uno de los dos ingredientes activos, que se aplican
sustancialmente a la vez, es decir, una tras otra secuencialmente, o
en un intervalo de hasta cinco minutos cada una, sin ningún orden
especial). Alternativamente, la administración del antagonista de
RAR-\alpha puede preceder a la aplicación del
compuesto multi-selectivo, siempre que la
administración del compuesto multi-selectivo tenga
lugar durante el periodo de tiempo en el que la inhibición de
RAR-\alpha tiene efecto.
La capacidad de una composición de la invención
para inducir la reparación de la piel dañada por el sol, puede
determinarse mediante cualquier medio convencional. Un procedimiento
convencional para determinar la capacidad de una composición tópica
para reparar la piel dañada por el sol es el modelo de ratón lampiño
descrito por Kligman y colaboradores, supra. Preferiblemente,
el análisis del ratón lampiño se lleva a cabo de acuerdo con el
Ejemplo 3 de la presente invención. En este modelo, la reparación
se define como la aparición de una zona de dermis normalizada que se
extiende desde la epidermis hacia la capa de elastina comprimida. El
grado de reparación se refleja en la anchura de esta zona.
Siguiendo la exposición a la luz y el tratamiento según se describe
en el Ejemplo 3, se mide el área media de la zona de reparación
para todos los aumentos de microscopio 100x de una sección
histológica de entre 1-1,5 mm de longitud mediante
análisis de imagen. La anchura media de la zona de reparación se
calcula a continuación dividiendo el área por la longitud de
sección histológica que se había medido. Usando las anchuras de
reparación medias procedentes de los resultados de tres dosis
diferentes, se calcula una DE_{50} aproximada (en \mug de
compuesto de análisis aplicado a 10 cm^{2} de área de piel) a
partir de una representación gráfica de la Anchura de Reparación
frente a la Dosis. Para los retinoides de análisis que constituyen
una zona de reparación focal, se asigna entonces un valor de
actividad entre 1 y 3 al compuesto de análisis, en función de la
actividad de los retinoides patrones, ácido 13-cis
retinoico o ácido todo-trans retinoico, que
muestran un valor de 2 para una DE_{50} de 10 \mug. La escala
es la siguiente: 0: inactivo, 1: una DE_{50} de 100 \mug, 2: una
DE_{50} de 10 \mug, y 3: una DE_{50} de 1 \mug o inferior
(altamente activo). No obstante, todos estos valores de actividad
reflejan retinoides que constituyen zonas de reparación focal.
Se reserva una categoría especial, con un valor
de actividad de 4, para los especimenes de daño solar tratados que
muestran largas extensiones de zonas de reparación continua, que en
ocasiones se extienden íntegras a lo largo de toda la longitud de
la sección histológica. La anchura de la zona de reparación es
irrelevante para un valor de actividad de 4. De acuerdo con la
invención, esta capacidad para inducir la reparación
sustancialmente continua del daño solar se ha relacionado con los
retinoides \gamma-selectivos. Así pues, este tipo
de reparación se denominará como
"efecto-\gamma".
La Figura 1 muestra una comparación entre los
resultados típicos obtenidos usando un retinoide no
\gamma-selectivo (A: foto superior), y un
retinoide \gamma-selectivo elegidos de acuerdo
con la presente invención (B: foto inferior) en el modelo de ratón
lampiño del daño solar. Las zonas de reparación dérmicas se
delimitan mediante la intersección
dérmica-epidérmica y la capa de elastina comprimida
en la baja dermis. En la foto A puede apreciarse que las áreas de
reparación, señaladas por flechas, se intercalan con las áreas de
escasa o nula reparación. Con objeto de cuantificar el efecto, se
determina el área total de las zonas de reparación en una longitud
de tejido patrón mediante análisis de imagen, preferiblemente tal y
como se describe en la presente invención. En la foto B, la
característica que distingue a la reparación es la naturaleza
continua de la zona de reparación, que en la mayoría de los casos se
extiende a través de la longitud íntegra de la sección. La foto B es
un ejemplo del efecto-\gamma, para el que el
compuesto o composición de análisis recibiría un valor de actividad
de 4.
La invención también proporciona el uso de un
antagonista de RAR-\alpha y un retinoide
multi-selectivo en la elaboración de una composición
o composiciones para el tratamiento tópico del daño solar en la
piel humana. Dicho tratamiento se lleva a cabo, preferiblemente,
mediante la aplicación tópica de una única composición de la
invención, que contiene tanto el antagonista de
RAR-\alpha como el retinoide
multi-selectivo mezclados con un vehículo tópico
farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones tópicas se
describirán posteriormente. No obstante, forma parte del alcance de
la invención el tratamiento del daño solar aplicando separadamente
dos composiciones, una de las cuales contiene un retinoide
multi-selectivo mezclado con un vehículo tópico
farmacéuticamente aceptable, y la otra composición contiene el
antagonista de RAR-\alpha mezclado con un
vehículo tópico farmacéuticamente aceptable. Las dos composiciones
pueden aplicarse sustancialmente a la vez, es decir, de manera
secuencial una después de la otra, o dentro de un intervalo de hasta
cinco minutos entre una y otra, sin seguir un orden en especial.
Alternativamente, el antagonista de RAR-\alpha
puede aplicarse a la piel de modo que se absorba y ya haya actuado
para inhibir la transactivación de RAR-\alpha
cuando la composición que contiene el retinoide
multi-selectivo se aplique a la piel en el momento
subsiguiente. La composición que contiene el retinoide
multi-selectivo debería aplicarse mientras tiene
lugar la inhibición de la transactivación de
RAR-\alpha por parte del antagonista de
RAR-\alpha. La duración efectiva de la inhibición
de la transactivación de RAR-\alpha puede
determinarse de manera rutinaria mediante los procedimientos
conocidos en la técnica.
Las composiciones tópicas de la invención que
contienen un compuesto multi-selectivo y un
antagonista de RAR-\alpha constituyen otro
aspecto de la presente invención. Estas composiciones deberían
contener entre aproximadamente 0,001 por ciento y aproximadamente
0,1 por ciento en peso del retinoide
multi-selectivo, y entre aproximadamente 0,01 por
ciento y aproximadamente 1,0 por ciento en peso del antagonista de
RAR-\alpha, pero deberían contener al menos 10
veces más de antagonista, en peso, que de retinoide
multi-selectivo. Las composiciones separadas que
contienen el antagonista de RAR-\alpha o el
retinoide multi-selectivo, contendrán
preferiblemente cantidades similares de los ingredientes activos
respectivos.
Es preferible poner en práctica el procedimiento
de la invención, en el que el antagonista de
RAR-\alpha y el retinoide
multi-selectivo se aplican a la piel para la
reparación del daño solar, una o dos veces al día, durante un
periodo de al menos cinco meses, preferiblemente. Puede usarse
cualquier procedimiento convencional para aplicar el antagonista de
RAR-\alpha y el retinoide
multi-selectivo a la piel. De acuerdo con la
invención, puede usarse cualquiera de los medios convencionales de
aplicación de productos farmacéuticos en composiciones tópicas que
comprenden el/los ingrediente(s) activos y los vehículos
farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la invención,
para la administración tópica sobre la piel, pueden prepararse
mezclando el antagonista de RAR-\alpha y/o el
retinoide multi-selectivo anteriormente mencionados
con los vehículos no-tóxicos, terapéuticamente
inertes, sólidos o líquidos que se usan habitualmente en tales
composiciones. Las composiciones tópicas de la invención pueden
formularse usando cualquiera de los ingredientes convencionales
conocidos en la técnica para la preparación de vehículos
farmacéuticamente aceptables. Para la administración tópica a la
piel, las composiciones de la invención se preparan preferiblemente
como pomadas, tinturas, cremas, geles, disoluciones, lociones,
pulverizadores, suspensiones, y similares. De hecho, cualquier
composición convencional usada para su aplicación a la piel puede
usarse de acuerdo con esta invención. Entre los procedimientos
preferidos de aplicación de la composición que contiene el
ingrediente activo de la invención se encuentra la aplicación del
ingrediente activo de la invención en un vehículo farmacéuticamente
aceptable en forma de gel, loción o crema.
Para la preparación de las composiciones tópicas
descritas anteriormente, pueden usarse los aditivos convencionales
en la técnica de elaboración de compuestos farmacéuticos para
preparaciones tópicas, tales como los conservantes, espesantes,
perfumes y similares. Además, pueden incorporarse antioxidantes
convencionales en las composiciones tópicas que contienen al
compuesto multi- selectivo y al antagonista de
RAR-\alpha anteriormente mencionados. Entre los
antioxidantes convencionales que pueden usarse en estas
preparaciones se incluyen la
N-metil-\alpha-tocoferolamina,
tocoferoles, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado,
etoxiquina y similares. Además, si se desea, pueden usarse agentes
emulsionantes convencionales en las preparaciones tópicas de esta
invención.
Las formulaciones de pomadas que contienen el
compuesto multi-selectivo y el antagonista de
RAR-\alpha pueden comprender mezclas de
hidrocarburos de petróleo semi-sólido con una
dispersión del ingrediente activo de la invención en
disolvente.
Las composiciones en crema que contienen el
compuesto multi-selectivo y el antagonista de
RAR-\alpha comprenden, preferiblemente,
emulsiones formadas a partir de una fase acuosa de un humectante,
un estabilizador de la viscosidad y agua, una fase oleosa y un
alcohol de ácido graso, un hidrocarburo de petróleo
semi-sólido y un agente emulsionante, y una fase
que contiene al ingrediente activo de la invención disperso en una
disolución acuosa estabilizadora-tampón. Pueden
añadirse estabilizantes a la composición tópica. Puede usarse
cualquier estabilizante convencional de acuerdo con esta invención.
En la fase oleosa, los componentes alcohol de ácido graso funcionan
como un estabilizante. Estos componentes de alcohol de ácido graso
se derivan preferiblemente de la reducción de un ácido graso
saturado de cadena larga de al menos aproximadamente 14 átomos de
carbono. Las formulaciones farmacéuticas de base cremosa que
contienen el ingrediente activo de la invención pueden estar
compuestas de, por ejemplo, emulsiones acuosas que contienen un
alcohol de ácido graso, hidrocarburo de petróleo
semi-sólido, 1,2-etilenglicol y un
agente emulsionante.
De acuerdo con la invención, se evaluaron las
propiedades de unión y transactivación de RAR de los siguientes
compuestos, así como su capacidad para reparar el daño solar en el
modelo de ratón lampiño:
ácido
(todo-E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexén-1-il)-2,4,6,8-
nonatetraenoico (ácido todo-trans retinoico)
ácido
3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexén-1-il)-2-cis,
4,6,8-nonatetraenoico (ácido
13-cis-retinoico)
ácido
(2E,4E,6Z,8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexén-1-il)-2,4,6,8-
nonatetraenoico (ácido 9-cis retinoico)
ácido
todo-trans-9-(4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenil)-3,7-dimetil-2,4,
6,8-nonatetraenoico (acitretin)
todo-trans-9-(4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenoato
de etilo (etretinato)
ácido
P-(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil
benzoico
1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametil-6-[alfa-metil-p-
(metilsulfonil)estiril]naftaleno
1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametil-6-[(E)-alfa-metilestiril]naftaleno
Etil
p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil]fenil
sulfona
ácido
p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalencarboxamido)benzoico
ácido
p-[5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)carbamoil]benzoico
ácido
p-[(E)-2-[3',4'-dihidro-4',4'-dimetil-7'-heptiloxi)-2'H-1-benzotiopiran-
6'-il]propenil]benzoico
1',1'-dióxido
ácido
p-[(E)-2-(3-hexil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5-8,8-tetrametil-2-
naftil)vinil]benzoico
ácido
(todo-E)-7-(3-hexil-5,5,8,8-tetrametil-5,
6,7,8-tetrahidro-naftalén-2-il)-3-metil-hepta-2,4,6-trienoico
ácido
4-[(E)-2-(3-butil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-nafto-2-il)-
vinil]benzoico
ácido
(E)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pentiloxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalén-2-
il)-vinil]benzoico
ácido
(2E,4E,6E)-3-metil-7-(5,5,8,8-tetrametil-3-pentiloxi-5,6,7,8-tetrahidro-
naftalén-2-il)-hepta-2,4,6-trienoico
Los ensayos de unión se llevaron a cabo
esencialmente según se describe en Apfel y colaboradores, supra. Se
expresaron los dominios de unión de ligando putativo de
RAR-\alpha, RAR-\beta, y
RAR-\gamma (dominio-DEF,
aminoácidos 262, 255 y 296, respectivamente) en E. coli. Los
extractos que contienen los receptores se usaron en un ensayo de
unión competitivo que depende de la capacidad de aumentar
concentraciones de un retinoide para desplazar al áciido
^{3}H-retinoico. En un ensayo típico, se incubaron
de 0,2 a 0,4 picomoles de receptores en 0,2 ml de Tris HCl 50 mM,
pH 7,4, NaCl 50 mM, DETA 2 nM (tampón enlazante) que contenía 0,5%
de gelatina, 1% de DMSO, ácido ^{3}H-retinoico
2-5 nM y diversas concentraciones de retinoides no
marcados. Después de 3-5 horas a 22ºC, se añadieron
0,15 ml de una suspensión de carbón vegetal/dextrano congelada (15%
de Norit A/0,5% de dextrano T-40 en tampón
enlazante) durante 15 minutos a 4ºC. Se centrifugaron los tubos a
12.000 x g durante 15 minutos y se llevó a cabo el recuento de los
sobrenadantes. Se calcularon los parámetros de enlace a partir de
curvas de competición, usando el programa Ligand. La unión no
específica medida en presencia de ácido retinoico 1 \muM no
marcado fue de 5-10% de los recuentos totales
añadidos.
Los datos son medias de los valores obtenidos a
partir de dos o más experimentos individuales, redondeados a dos
figuras significativas. CI_{50}=concentración de retinoide a la
que la unión del ácido retinoico marcado se inhibe al 50%. Cuando
la inhibición de unión a 10.000 nM es menor de 50%, se indica
>10.000. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Se llevaron a cabo ensayos de transactivación
esencialmente según se describe en Apfel y colaboradores, supra.
Para el sistema de análisis de activación de la transcripción de
RAR, se usó como indicador el gen de fosfatasa alcalina secretable
(SeAP). Con objeto de disponer de un sistema de discriminación
específico para el receptor transfectado, se usaron receptores
quiméricos. Éstos contienen un dominio de unión de ADN del receptor
de estrógeno, y por lo tanto reconocen el elemento de respuesta del
estrógeno (ERE), que no reconocerían los RAR endógenos en las
células de mamíferos.
Se ha adaptado el sistema de ensayo de
transactivación a placas de 96 pocillos, y la mayoría de las etapas
las lleva a cabo un robot. Brevemente, en el día 1, se subcultivan
células COS confluentes a una densidad equivalente, sobre placas de
96 pocillos en DMEM + suero diluido con 10% de carbón vegetal. En el
día 2, se prepara el ADN para la transfección mezclando los
siguientes productos: 10 \mug del plásmido indicador
vit-TK-SeAP, 2 \mug de plásmido de
expresión de RAR, 2 \mug de plásmido de control de transfección y
30 \mul de Transfectam (reactivo de transfección lipopoliamina).
Las células se lavan dos veces con un medio libre de suero y se
añade una mezcla de ADN/Transfectam. Tras 1 hora, se retira el medio
y se sustituye por un medio de crecimiento que contiene a los
retinoides de análisis. En el día 4 ó 5, el sobrenadante de cultivo
se retira, se calienta a 65º durante 5 minutos para inactivar a las
fosfatasas no específicas, y se diluye con agua hasta una relación
1:10. Se añaden muestras de 20 \mul a 100 \mul de sustrato de
fosfatasa en tampón. Después de 1 hora a 37º, se mide la
luminiscencia en un luminómetro de 96 pocillos.
Se añaden 100 \mul de sustrato
\beta-galactosidasa a las células adherentes. Las
placas se incuban durante 1 hora a 37º y los sobrenadantes se
transfieren a placas separadas para cuantificar la actividad de
\beta-galactosidasa mediante medidas de
luminiscencia. Los resultados de la transactivación se expresan como
la relación de actividad de
SeAP/\beta-galactosidasa para cada pocillo, para
corregir las variaciones de pocillo a pocillo en la eficiencia de la
transfección.
Los datos son medias de los valores obtenidos a
partir de dos o más experimentos individuales, redondeados a dos
figuras significativas. Para determinar la concentración molar que
corresponde a 50% de la actividad de transactivación máxima del
compuesto de análisis (DE_{50}), se determina la actividad de
transactivación de los retinoides de análisis a diversas
concentraciones, y se elabora una representación gráfica de
Actividad frente a Concentración. La actividad de transactivación
máxima se determina a partir de la gráfica, en la que el aumento de
la dosis proporciona escasa o nula actividad adicional, es decir,
se trata del lugar donde la gráfica comienza a nivelarse. Para los
retinoides activos, la concentración más alta analizada es de 1000
nM. En el caso en el que la actividad de transactivación del
retinoide de análisis no ha alcanzado un máximo a la concentración
más alta analizada, se considera arbitrariamente que la DE_{50} es
la concentración más alta analizada (usualmente 1000 nM). También
se determinó el porcentaje de inducción máxima. % max = (nivel de
inducción obtenido con el retinoide de análisis)/(nivel de
inducción del ácido
todo-trans-retinoico) x 100, en el
mismo experimento, y con ambos retinoides a la misma concentración
(1.000 nM o 10.000 nM, en función de la concentración más alta
analizada). Los resultados se muestran en la Tabla 1.
% máx. = (nivel de inducción obtenido con el
retinoide de análisis), en el mismo experimento, y con ambos
retinoides a la misma concentración (1.000 nM o 10.000 nM, en
función de la concentración más alta analizada).
Se encerraron ratones lampiños (hembra, cepa
HRS/J, Jackson Labs, 5-7 semanas de vida al comienzo
de los experimentos) bajo luz amarilla y se irradiaron tres veces
por semana con un banco de 8 lámparas solares Westinghouse (FS 120)
situadas aproximadamente 20 cm por encima de los animales. Las dosis
diarias fueron de 0,03 J/cm^{2} durante dos semanas, 0,06
J/cm^{2} durante dos semanas y 0,08 J/cm^{2} a continuación. La
dosis de irradiación se controló mediante un Light Model IL844A
Phototherapy Exposure Control (controlador de exposición a
fototerapia del modelo''Light Modelo IL844A'') y un detector del
modelo SEE240. Apareció una elastosis significativa, detectable por
histología, tras una dosis total de aproximadamente
3,5-4,0 J/cm^{2} (acumulada a lo largo de un
periodo de 5-6 meses); esto puede confirmarse
mediante medidas de elastina en la piel completa por medio de un
ensayo de radioinmunidad para la desmosina, un aminoácido específico
de la elastina que se encuentra en las hidrosilasas de elastina, y a
la que se considera un índice fiable del contenido total de
elastina.
Para llevar a cabo la reparación del daño
dérmico, la irradiación UVB fue discontinua, y los animales se
dividieron en grupos de aproximadamente ocho y se trataron tres
veces por semana con diversas concentraciones de retinoides
disueltos en acetona. Cada semana, se prepararon disoluciones madre
nuevas bajo luz tenue, a concentraciones tales que la dosis se
administrase en 100 \mul de volumen, y se aplicó tópicamente con
una pipeta de plástico a un área de aproximadamente 10 cm^{2}
sobre la espalda del animal. Toda la dosificación se llevó a cabo
bajo luz amarilla. Se incluyó un grupo de control tratado
únicamente con acetona.
Se tomaron dos tiras de dos cm de piel dorsal
longitudinalmente hacia el centro del área irradiada (y tratada). Se
tiñeron las fibras de elastina con aldehído fucsina de Luna y
colágeno de Van Gieson. En este modelo, la reparación se define
como la aparición de una dermis normalizada que se extiende desde la
epidermis hacia la capa de elastina comprimida. El grado de
reparación se refleja mediante la anchura de esta zona. En estos
estudios, debido a que la anchura de la zona varía
considerablemente, el área de la zona de longitud patrón de la
sección histológica se mide mediante un analizador de imagen. Se
examinaron veinticuatro campos, a una magnificación de 100X, que
representan una sección de tejido de 0,57 mm de longitud para cada
uno de ellos, y se calculó el área. Los resultados se presentan
como el área media por campo en mm^{2}. Así, la anchura media de
la zona de reparación puede obtenerse dividiendo dicha área media
por 0,57. Las áreas de reparación sustancial se intercalan con áreas
en las que no se aprecia reparación alguna. Esta naturaleza
"focal" del efecto se refleja en grandes desviaciones típicas
e incrementos que en ocasiones no alcanzan una trascendencia
estadística. Todos los campos microscópicos se incluyeron en los
cálculos del área media (o anchura). Los datos se analizaron
mediante el test t de Student.
Se analizaron los compuestos a tres dosis, y se
calculó una DE_{50} aproximada. Se derivó una escala análoga
basada en la actividad de los retinoides patrón, que oscila entre 0
(inactivo) y 4 (reparación sustancialmente continua). Los
resultados se muestran en la Tabla 1.
| Compuesto | Actividad | Unión | Transactivación |
| CI_{50} | DE_{50} | ||
| A (todo-trans RA) | 2 | 14 (\alpha) | 6,7 (100) |
| 14 (\beta) | 2,8 (100) | ||
| 14 (\gamma) | 3,5 (100) | ||
| B (13-cis RA) | 2 | 125 | 16 (70) |
| 100 | 8,5 (64) | ||
| 75 | 3,0 (70) | ||
| C (9-cis RA) | 2 | 260 | 15 (105) |
| 230 | 14(108) | ||
| 260 | 13 (121) | ||
| D (acitretin) | 0 | >10000 | 60 (63) |
| >10000 | 50 (73) | ||
| >10000 | 34 (79) | ||
| E (etretinato) | 0 | >10000 | 1000 (14) |
| >10000 | 1000 (21) | ||
| >10000 | 1000 (20) | ||
| F | 1 | 36 | 2,1 (106) |
| 22 | 0,8 (105) | ||
| 15 | 3,2 (82) | ||
| G | 3 | >10000 | 1000 (23) |
| >10000 | 1000 (17) | ||
| >10000 | 1000 (36) | ||
| H | 0 | >10000 | 1000 (12) |
| >10000 | 1000 (10) | ||
| >10000 | 1000 (19) |
| Compuesto | Actividad | Unión | Transactivación |
| I | 3 | >10000 | 1000 (10) |
| >10000 | 1000 (21) | ||
| >10000 | 1000 (21) | ||
| J | 0 | 39 | 3 (95) |
| 870 | 24 (63) | ||
| 4800 | 25 (72) | ||
| K | 0 | 150 | 3 (83) |
| 5000 | 48 (96) | ||
| >10000 | 18 (109) | ||
| L | 0 | 70 | 1000 (14) |
| 4700 | 1000 (14) | ||
| 4200 | 1000 (18) | ||
| M | 4 | 2200 | 1000 (24) |
| 2300 | 88 (62) | ||
| 210 | 15 (36) | ||
| N | 4 | 1500 | 1000 (63) |
| 2900 | 1000 (60) | ||
| 170 | 64 (123) | ||
| O | 4 | 1500 | 130 (56) |
| 1800 | 30 (88) | ||
| 170 | 6 (105) | ||
| P | 4 | >10000 | 1000 (16) |
| 7600 | 150 (60) | ||
| 670 | 29 (90) | ||
| Q | 4 | >10000 | 1000 (45) |
| 9300 | 150 (81) | ||
| 2000 | 29 (96) | ||
| Unidades: | |||
| Unión: CI_{50} en nM | |||
| Transactivación: DE_{50} en nM, % max entre paréntesis |
Ejemplo
4
Se evaluó la reparación del daño solar obtenida
con el Compuesto A (ácido todo-trans retinoico) en
el modelo de ratón lampiño según se describe en el Ejemplo 3,
usando el Compuesto A tanto solo como combinado con el Compuesto L,
que es un antagonista de RAR-\alpha. El Compuesto
A solo mostró una actividad de 2. El antagonista de
RAR-\alpha por sí mismo mostró una actividad de 0
(inactivo). No obstante, la combinación de 20 \mug de Compuesto A
y 200 \mug de Compuesto L (administrado a 10 cm^{2} de piel de
ratón, según se describe en el Ejemplo 3) dio lugar a niveles de
reparación sustanciales, incluso mostrando el patrón de largas
extensiones de reparación continua (actividad = 4), que previamente
se había observado únicamente a partir de compuestos
\gamma-selectivos.
\newpage
Ejemplo
5
| A. Loción | Preferido | |
| Retinoide multi-selectivo | 0,001 - 0,1 g | |
| Antagonista de RAR-\alpha | 0,01 - 1,0 g* | |
| Propilenglicol | 5,00 - 20,00 g | 10,00 g |
| Cocoato de PEG-glicerilo** | 0,00 - 20,00 g | 10,00 g |
| dl-\alpha -tocoferol | 0,001 - 0,50 g | 0,02 g |
| Palmitato de ascorbilo | 0,01 - 0,20 g | 0,10 g |
| Galato de propilo | 0,001 - 0,02 g | 0,002 g |
| Ácido cítrico, anhídrido*** | 0,00 - 0,20 g | 0,01 g |
| Isopropanol**** | 40,00 - 90,00 g | 50,00 g |
| 100,00 g | ||
| Agua, dem. ad | 100,00 g | (resp. ml) |
| * al menos 10 veces la cantidad del retinoide multi-selectivo | ||
| ** u otros tensioactivos | ||
| *** u otros agentes de formación de complejos, por ejemplo, DETA | ||
| **** u otros alcoholes, por ejemplo, etanol |
| B. Gel | Preferido | |
| Retinoide multi-selectivo | 0,001 - 0,1 g | |
| Antagonista de RAR-\alpha | 0,01 - 1,0 g* | |
| Propilenglicol | 5,00 - 20,00 g | 10,00 g |
| Cocoato de PEG-glicerilo** | 0,00 - 20,00 g | 10,00 g |
| dl-\alpha -tocoferol | 0,001 - 0,50 g | 0,02 g |
| Palmitato de ascorbilo | 0,01 - 0,20 g | 0,10 g |
| Galato de propilo | 0,001 - 0,02 g | 0,002 g |
| Ácido cítrico, anhídrido*** | 0,00 - 0,20 g | 0,01 g |
| Isopropanol**** | 40,00 - 90,00 g | 50,00 g |
| HPMC***** | 0,50 - 5,00 g | 3,00 g |
| Agua, dem. ad | 100,00 g | 100,00 g |
* al menos 10 veces la cantidad
del retinoide multi-selectivo
** u
otros tensioactivos
*** u otros agentes de formación
de complejos, por ejemplo, DETA
**** u otros
alcoholes, por ejemplo, etanol
***** Hidroxipropil
Metilcelulosa u otro polímero, por ejemplo, Carbomer, Metil,
Celulosa Carboximetilcelulosa Sódica neutralizados
******Conservantes, por ejemplo, ésteres de Parabén (metilo,
etilo, propilo, butilo), Ácido Sórbico, Ácido Benzoico
\newpage
| C. Crema | Preferido | |
| Retinoide multi-selectivo | 0,001 - 0,1 g | |
| Antagonista de RAR-\alpha | 0,01 - 1,0 g* | |
| Glicerol | 0,00 - 10,00 g | 5,00 g |
| Na_{2}DETA | 0,001 - 0,50 g | 0,03 g |
| Glicéridos** | 5,00 - 20,00 g | 10,00 g |
| Alcohol Cetílico | 0,50 - 5,00 g | 1,00 g |
| Alcohol Estearílico | 0,50 - 5,00 g | 1,00 g |
| Monoestearato de Glicerol | 1,00 - 8,00 g | 4,00 g |
| Esteareth | 0,50 - 5,00 g | 2,00 g |
| dl-\alpha -Tocoferol | 0,001 - 0,50 | 0,02 g |
| Conservantes**** | c.s. | c.s. |
| Agua, dem. ad | 100,00 g | 100,00 g |
* al menos 10 veces la cantidad
del retinoide multi-selectivo
** por
ejemplo, triglicérido caprílico/cáprico, triglicérido
caprílico/cáprico/linoleico, glicéridos naturales, así como, por
ejemplo, propilenglicol, dicaprilato/dicaprato y ceras tales como
el estearato de estearilo, oleato de oleilo, y miristato de
isopropilo
*** Cetaereth 5-30, u
otros emulsionantes como el Polisorbato 20-80,
ésteres de Sorbitán o ácidos grasos, y ésteres de ácidos grasos de
PEG
**** Conservantes, por ejemplo, ésteres de
parabén (metilo, etilo, propilo, butilo), ácido sórbico, ácido
benzoico
Claims (9)
1. Una composición para su aplicación tópica
sobre la piel, que comprende:
a) un antagonista de RAR-\alpha
que:
- i)
- inhibe la unión del ácido todo-trans retinoico al receptor RAR-\alpha en al menos 50%, a una concentración de dicho antagonista menor o igual a 200 mM,
- ii)
- inhibe la unión del ácido todo-trans retinoico al receptor RAR-\gamma en 50%, a una concentración de dicho antagonista no inferior a 4000 mM,
- iii)
- transactiva el receptor RAR-\alpha en 50% de la transactivación máxima obtenida por dicho antagonista a una concentración de dicho antagonista no inferior a 1000 nM;
y
b) un retinoide multi-selectivo,
que:
- i)
- transactiva el receptor RAR-\gamma en 50% de la transactivación máxima obtenida con el mismo retinoide a una concentración de dicho retinoide de 1000 nM o inferior, y
- ii)
- la relación entre la concentración de dicho retinoide requerida para transactivar el receptor humano RAR-\alpha a 50% de la transactivación máxima de RAR-\alpha obtenida con dicho retinoide, y la concentración molar de dicho retinoide requerida para transactivar el receptor humano RAR-\gamma a 50% de la transactivación máxima de RAR-\gamma obtenida con dicho retinoide es inferior a 10;
mezclado con
c) un vehículo farmacéuticamente aceptable para
la administración tópica;
en la que la cantidad total de dicho retinoide
multi-selectivo y dicho antagonista de
RAR-\alpha se encuentra entre 0,011 - 1,1 por
ciento en peso de la composición total, encontrándose dicho
retinoide multi-selectivo presente en una cantidad
de 0,001 - 0,1 por ciento en peso de la composición total, y estando
dicho antagonista de RAR-\alpha presente en una
cantidad de 0,01 - 1,0 por ciento en peso de la composición total,
siendo la cantidad de dicho antagonista de
RAR-\alpha\alpha al menos 10 veces mayor en
peso que la cantidad de dicho retinoide
multi-selectivo, y siendo el resto dicho vehículo
farmacéuticamente aceptable.
2. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que el retinoide
multi-selectivo es el ácido
todo-trans retinoico.
3. La composición farmacéutica de la
reivindicación 2, en la que el antagonista de
RAR-\alpha es el 1',1'-dióxido del
ácido
p-{(E)-2-[3',4'-dihidro-4',4'-dimetil-7'-(heptiloxi)-2'H-1-benzotiopirano-6'-
il]propenil}benzoico.
4. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que el retinoide
multi-selectivo es el ácido 13-cis
retinoico.
5. La composición farmacéutica de la
reivindicación 4, en la que el antagonista de
RAR-\alpha es el 1',1'-dióxido
del ácido
p-{(E)-2-[3',4'-dihidro-4',4'-dimetil-7'-(heptiloxi)-2'H-1-benzotiopirano-6'-
il]propenil}benzoico.
6. Una composición según se define en cualquiera
de las reivindicaciones 1-5, que se encuentra en
forma de crema, loción o pomada.
7. Un procedimiento para identificar un compuesto
útil para el tratamiento tópico del daño solar en la piel humana,
que comprende:
a) análisis de dicho compuesto en un primer
sistema de ensayo, para determinar la concentración molar de dicho
compuesto que transactivará el receptor humano
RAR-\alpha a 50% de la transactivación máxima
obtenida con dicho compuesto;
b) análisis de dicho compuesto en un segundo
sistema de ensayo, para determinar la concentración molar de dicho
compuesto que se requiere para que transactive el receptor humano
RAR-\gamma a 50% de la transactivación máxima
obtenida con dicho compuesto; y
c) a continuación, selección del compuesto en el
que la concentración molar determinada en la etapa b) sea menor o
igual a 1000 nM, y la relación entre la concentración molar
determinada en la etapa a) y la concentración molar determinada en
la etapa b) sea mayor o igual a 10.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el
que la relación entre la concentración molar determinada en la etapa
a) y la concentración molar determinada en la etapa b) es superior
a 20.
9. El uso de un antagonista de
RAR-\alpha según se define en la reivindicación
1 y un retinoide multi-selectivo según se define en
la reivindicación 1, en la elaboración de una composición o
composiciones para el tratamiento tópico del daño solar en la piel
humana.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/414,242 US5807900A (en) | 1995-03-31 | 1995-03-31 | Method for identifying compounds having increased activity for the repair of skin photodamage |
| US414242 | 1995-03-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES96908071T Expired - Lifetime ES2201175T3 (es) | 1995-03-31 | 1996-03-19 | Composiciones para el tratamiento de la piel dañada por el sol, que comprenden un antagonista de rar-alfa y un retinoide multi-selectivo. |
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