ES2199355T3 - Aparato analizador. - Google Patents
Aparato analizador.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN APARATO DE RESONANCIA DE PLASMONES EN SUPERFICIE, PARA DETECTAR UN ANALITO SOLUBLE (UNA PROTEINA, POR EJEMPLO) O UN ANALITO PARTICULAR (UNA CELULA, POR EJEMPLO). EL APARATO COMPRENDE A) UN BLOQUE DE DETECCION ADAPTADO PARA RECIBIR UN DETECTOR, TENIENDO DICHO DETECTOR (UNA MICROPLAQUETA DE ANALISIS, POR EJEMPLO) UNA SUPERFICIE DE DETECCION METALIZADA CAPAZ DE FIJAR EL ANALITO; B) UNA FUENTE LUMINOSA QUE PUEDE GENERAR UNA ONDA EVANESCENTE A LA SUPERFICIE DE DETECCION DE UNA MICROPLAQUETA DE ANALISIS PRESENTE EN EL BLOQUE A DETECTAR; C) UN PRIMER DETECTOR CAPAZ DE DETECTAR LA LUZ PROCEDENTE DE LA FUENTE LUMINOSA QUE SE REFLEJA INTERIORMENTE DESDE LA SUPERFICIE DE DETECCION Y D) UN SEGUNDO DETECTOR (UNA CAMARA DE VIDEO, POR EJEMPLO) QUE ES CAPAZ DE DETECTAR LA LUZ DIFUNDIDA O EMITIDA POR UN ANALITO FIJADO EN DICHA SUPERFICIE DE DETECCION. EVENTUALMENTE, EL APARATO COMPRENDE ADEMAS UNA SEGUNDA FUENTE LUMINOSA PARA AUMENTAR LA INTENSIDAD DE LA LUZ DIFUNDIDA OEMITIDA POR UN ANALITO FIJADO EN LA SUPERFICIE DE DETECCION, ESTANDO LA SEGUNDA FUENTE LUMINOSA PREFERENTEMENTE DISPUESTA DE MANERA QUE LIMITE AL MINIMO LA CANTIDAD DE LUZ EMITIDA POR EL ANALITO Y DETECTADA POR EL PRIMER DETECTOR. ESTA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A DETECTORES DISEÑADOS PARA UTILIZARSE EN EL APARATO Y A LOS PROCEDIMIENTOS QUE PERMITEN DETECTAR ANALITOS EN LAS MUESTRAS Y QUE CONSISTEN EN PONER DICHAS MUESTRAS EN CONTACTO CON LA SUPERFICIE DE DETECCION DEL APARATO.
Description
Aparato analizador.
La presente invención se refiere, en sentido
amplio, a aparatos para la detección de analitos. La invención se
refiere además a métodos que emplean tales aparatos.
El uso de resonancia de plasmones superficiales,
SPR (del inglés, Surface Plasmon Resonance) para la detección de
pequeños analitos solubles de una solución es bien conocido (véase,
por ejemplo, ``Advances in Biosensors - A Research Annual Vol 1.
1991'' Red. A P F Turner, Pub. Jai Press Ltd, Londres).
Brevemente, un aparato SPR comprende,
generalmente, una fuente de luz para generar luz polarizada; un
sensor, cuyo exterior está revestido de metal y puede estar en
contacto con una solución de muestra, y medios para detectar la luz
que se refleja internamente desde la superficie interior del
sensor.
En ausencia de analito fijado, la luz se refleja
internamente de modo total bajo un ángulo incidente característico
del índice de refracción (RI) del sensor y de la solución de
muestra. Bajo un ángulo incidente (el ``ángulo SPR'') particular,
la interacción del metal con la onda evanescente, constituida por
reflexión interna de la luz polarizada, causa una caída en
intensidad de la luz reflejada. Esta caída se puede observar usando
el detector de luz.
La fijación de analito a la superficie del
sensor, dentro de la zona de onda evanescente, modifica el RI del
sensor y, esto, perturba el ángulo SPR. Esta perturbación se puede
observar usando el sensor de luz y relacionar con la concentración
superficial de analito.
La detección SPR en la literatura ha estado
limitada, generalmente, al uso con analitos de tamaño molecular
solubles, por ejemplo, biomoléculas tales como proteínas y ácidos
nucleicos que se unen, específicamente, dentro de la zona
evanescente usando ligandos apropiados.
El documento
US-A-5.485.277 y el artículo
``Two-colour approach for determination of
thickness and dielectric constant of thin films using surface
plasmon resonance spectroscopy'' in Optics Communications, Vol.
130, Nº 4/06, de 1 de octubre de 1996, páginas
260-266, de Peterlinz et al., describe diversos
tipos de aparato de resonancia de plasmones superficiales (SPR). La
patente US-A-5.437.840 describe un
aparato que determina la cantidad de un analito detectando cambios
en el índice de refracción o cambios en la frecuencia de
resonancia.
No obstante, estos aparatos y técnicas no han
sido adecuados para detectar con precisión materiales de muestra
con analitos tanto solubles como insolubles en ellos. En
particular, debido al modo más limitado en el que (por ejemplo)
células aproximadamente esféricas de diámetro de varios mm
interactúan con la zona evanescente, se han detectado sólo
concentraciones bastante altas (por ejemplo, de
107-108 ml) usando SPR. Por consiguiente, a fin de
detectar células, en oposición a (por ejemplo) antígenos de
proteínas, se han requerido aparatos adicionales, y por
consiguiente más coste, tiempo y experimentación. Por ejemplo, se
han detectado frecuentemente células usando técnicas de cultivo
seguidas por detección específica.
El documento
WO-A-9005295 describe, también, un
aparato SPR y sugiere además la medición de luz dispersada por
analito. La intensidad de luz recogida se usa como una medida de
analito total presente.
Según la presente invención, un aparato de
resonancia de plasmones superficiales para detectar un analito
soluble o en partículas comprende las propiedades establecidas en
la reivindicación 1.
Preferiblemente, el primer detector que está
situado en el lado de la superficie del sensor opuesto a aquél
sobre el que es incidente luz de la fuente que genera la onda
evanescente. Sensores adecuados son portaobjetos.
Analitos posibles pueden incluir aquellos
analitos en partículas o insolubles que contienen o consisten en
biomoléculas, por ejemplo bacterias u otras células, esporas, virus
o viriones, etc., o las propias biomoléculas, tales como proteínas
o polinucleótidos. Objetivos bacterianos posibles incluyen
criptosporidio, E. coli, salmonela, etc.
El aparato se puede usar, así, con una amplia
variedad de muestras de las que se sospecha o se sabe que contienen
analitos. Por ejemplo, muestras medioambientales tales como agua,
o muestras biológicas.
Hablando en sentido amplio, el aparato funciona
como sigue: en uso, el segundo detector detecta la fijación de
analitos solubles a la superficie del sensor detectando los cambios
en la intensidad de luz internamente reflejada desde la superficie
del sensor, mientras que el primer detector detecta analitos en
partículas fijados a la superficie del sensor detectando la luz
dispersada desde ella. El aparato de la presente invención es
capaz, por lo tanto, de la detección sensible de analitos tanto
solubles como en partículas, y puede proporcionar, así, una
alternativa más rápida, más barata o más sensible a los métodos y
aparatos actualmente usados en la técnica.
Es importante subrayar las diferentes funciones
de los detectores en el aparato. El segundo detector debe estar
dispuesto para detectar luz internamente reflejada desde la
superficie del sensor, siendo la intensidad de esta luz dependiente
de los efectos SPR que se presentan, como analitos (especialmente
los solubles) que se unen a la superficie del sensor modificando el
índice de refracción de la interfase sensor/muestra. El detector
puede ser un detector de agrupaciones en 2-D, como
se describe con mayor detalle en los ejemplos que siguen.
En contraste con esto, el primer detector detecta
luz que es dispersada por analitos (especialmente los que están en
partículas) que interactúan con el campo evanescente en la
superficie del sensor. Esto puede proporcionar una sensibilidad
para detectar analitos en grandes partículas de varios órdenes de
magnitud superiores que los que se podrían obtener usando SPR puro.
Claramente, la naturaleza del primer detector usado determinará la
sensibilidad y agudeza de la detección, pero en realizaciones
preferidas, células únicas fijadas dentro de la zona evanescente se
pueden detectar y resolver usando el primer detector, mientras que
los efectos de fijación a granel de moléculas solubles se pueden
detectar usando el segundo.
En una realización, el primer detector está
situado en el mismo lado de la superficie que la fuente de luz, tal
como para ser capaz de detectar luz que se dispersa hacia atrás
cuando un analito se une a ella.
La expresión ``fuente de luz'', como se usa en
esta memoria, significa cualquier fuente de radiación de luz,
incluyendo, cuando sea apropiado, la punta de una fibra óptica que
está fijada a una fuente de radiación alejada.
En una realización diferente, el primer detector
está situado en el lado opuesto de la superficie, como el detector
de fuente de luz, tal como para ser capaz de detectar luz que se
dispersa cuando un analito está fijado a ella.
En cualquier caso, puede ser deseable que el
primer detector esté situado como para ser capaz de detectar luz
dispersada bajo un ángulo predeterminado, por ejemplo
sustancialmente normal, a la superficie del sensor. Esto minimizará
la interferencia de la luz que se está reflejando internamente en
su totalidad desde la superficie.
Generalmente, el bloque de sensores comprenderá
un prisma o un semicilindro, tal como son conocidos por los
expertos en la técnica de detección SPR. El bloque de sensores está
adaptado para recibir el sensor desmontable que proporciona la
superficie metalizada. La adaptación puede consistir, simplemente,
en proporcionar un área general para montar el sensor como un
portaobjetos, o el bloque puede estar especialmente conformado o
configurado para recibirlo, por ejemplo, en una acanaladura o en un
pocillo apropiadamente dimensionado.
El bloque y/o sensor puede, además, estar
adaptado para formar toda o parte de una pared de un canal de
flujo, a través del que puede circular una muestra de líquido en
contacto de líquido con la superficie metalizada. Un aparato que
comprende tal canal de flujo forma una realización del primer
aspecto de la invención.
Preferiblemente, la superficie del sensor
metalizada está adaptada o de otro modo funcionalizada tal como
para facilitar la inmovilización de macromoléculas que son capaces
de fijar específicamente biomoléculas a ellas. Por ejemplo, el
sensor puede tener una superficie dextran hidrófila. Se pueden
inmovilizar, entonces, anticuerpos a ella a fin de fijar,
específicamente, analitos antigénicos. Alternativamente, una sonda
de polinucleótidos se puede inmovilizar para fijar,
específicamente, unos analitos de polinucleótidos.
Preferiblemente, los anticuerpos, por ejemplo,
están fijados sólo a porciones discretas de superficie a fin de
facilitar la luz de detección que se dispersa cuando un analito
está fijado a ella.
Estas porciones, entonces, son visualizadas (y,
posiblemente, resueltas además) por el primer detector, mientras se
contrastan áreas de brillo discreto contra las porciones más
oscuras de la superficie, que no tienen macromoléculas fijadas a
ellas.
La superficie puede tener más de un tipo de
macromolécula inmovilizado a ella para fijar, específicamente, más
de un tipo de antígeno. Los diferentes tipos de, por ejemplo,
anticuerpo pueden estar fijados en áreas discretas conocidas a fin
de identificar fácilmente qué antígeno se está fijando
específicamente.
En una realización adicional de la invención, el
aparato incluye una segunda fuente de luz. Esta se puede usar para
aumentar la intensidad de la luz dispersada desde la superficie del
sensor cuando un analito se une a ella. Aunque esta realización
requiere componentes adicionales, tiene la ventaja de que se puede
optimizar la fuente de luz (por ejemplo, la longitud de onda, el
ángulo de incidencia contra la superficie del sensor, la
intensidad) para dispersión
\hbox{de luz.}
Puede ser deseable situar la segunda fuente de
luz tal como para minimizar la cantidad de luz directa emitida
desde ella, que es detectada por el segundo detector.
Esto se puede hacer situando la segunda fuente de
luz, de manera que luz emitida desde ella se desplace a lo largo
de la misma trayectoria de luz, pero en sentido opuesto a la luz de
la primera fuente de luz que se refleja internamente desde la
superficie del sensor hasta el segundo detector, como se muestra en
las figuras que siguen.
La(s) fuente(s) de luz
usada(s) se puede(n) seleccionar sin trabajo excesivo
por los expertos en la técnica. A fin de maximizar la intensidad, y
por consiguiente la sensibilidad, la o cada fuente de luz puede ser
una fuente de luz láser o un diodo emisor de luz.
En un segundo aspecto de la invención, un método
para detectar un analito soluble o en partículas comprende las
etapas establecidas en la reivindicación 8.
Por ejemplo, se puede detectar un analito soluble
en una muestra detectando los cambios en la intensidad de luz
internamente reflejada desde la superficie del sensor. Se puede
detectar un analito en partículas en una muestra detectando la luz
dispersada desde los analitos fijados a la superficie del sensor.
Preferiblemente, el aparato está dispuesto de manera que se puedan
detectar, simultáneamente, analitos solubles o en partículas.
Los medios adaptados para asegurar el primer
detector pueden comprender un soporte o una mordaza situada y/o
dimensionada para recibir la cámara y la óptica asociada, de manera
que se pueda detectar luz dispersada desde la superficie del
sensor. El soporte o la mordaza puede ser desplazable de un modo
predeterminado para facilitar la función del primer detector cuando
está en su sitio, por ejemplo, para permitir enfoque.
Preferiblemente, los medios están adaptados para
asegurar el primer detector, de manera que sea capaz de detectar
luz dispersada bajo un ángulo predeterminado, por ejemplo
sustancialmente normal, a la superficie del sensor.
El segundo detector del aparato puede estar
adaptado, también, tal como para recibir una segunda fuente de luz.
La adaptación puede ser tal que la segunda fuente de luz, cuando
está en su sitio, se configura para minimizar interferencia con el
segundo detector al ser dirigida lejos de él, como se ha descrito
anteriormente.
La Fig. 1 muestra un diagrama esquemático de un
aparato de resonancia de plasmones superficiales para detectar un
analito soluble o en partículas, como se describe con más detalle
en el Ejemplo 1.
La Fig. 2 muestra un diagrama de bloques del
instrumento completo del Ejemplo 1.
La Fig. 3 muestra cómo se puede usar el aparato
para detectar analitos múltiples. Las Figs. 3(a) y (b)
muestran la fuente de luz, el semicilindro (más la superficie de
detección) y el detector de agrupaciones de CCD esquemáticamente.
La Fig. 3(c) muestra un detalle de la agrupación de CCD.
La Fig. 4 muestra partículas fijadas que
dispersan luz de la superficie de detección metalizada de un sensor
de semicilindro. La luz puede ser detectada por una cámara de
vídeo (no mostrada).
La Fig. 5 muestra dispersión desde partículas
bacterianas encima de una superficie de plata: los puntos de luz
representan luz dispersada desde la Erwinia herbicola.
La Fig. 1 muestra un diagrama esquemático de un
aparato de resonancia de plasmones superficiales para detectar un
analito soluble o en partículas, tal como podría ser construido (a
la luz de la presente descripción) por los expertos en la técnica.
Un diagrama de bloques de los componentes del aparato se muestra en
la Fig. 2.
Este sistema se puede volver a disponer, si se
desea, por ejemplo el polarizador se puede colocar después del
semicilindro, si se requiere.
Considerando la Fig. 1, la trayectoria de luz
hasta el segundo detector (``agrupación de CCD'') es desde la
fuente de luz a la izquierda, a través del divisor de haz (que
divide una porción hasta el detector de referencia), a través de un
polarizador y de una lente de enfoque, fuera de la superficie
interna del semicilindro, a través de una lente colimadora y hacia
dentro de la agrupación de CCD.
La trayectoria de luz se muestra esquemáticamente
en la Fig. 3(a). Una fuente colimada extendida se puede usar
para iluminar la superficie del semicilindro continuamente con un
intervalo de ángulos incidentes, como se muestra en la Fig.
3(b). La agrupación de CCD está compuesta por una agrupación
pixelada de sensores de luz individuales, detectando cada uno un
ángulo reflejado diferente o usándose para detectar un analito de
muestra diferente (en este caso, 4 muestras diferentes) como se
muestra en la Fig. 3(c). Esto permite la supervisión rápida
sin partes móviles.
Considerando la Fig. 1, la trayectoria de luz
hasta el primer detector (``cámara de CCD'') es desde la fuente de
luz a la izquierda, a través del divisor de haz (que divide una
porción hasta el detector de referencia), a través de un
polarizador y de una lente de enfoque y sobre el semicilindro.
La intensidad está suplementada, en esta
realización, por luz del diodo láser visible a la derecha, que se
desplaza lejos de la agrupación de CCD y a través de la lente
colimadora a la derecha, y sobre el semicilindro. El campo
evanescente generado sobre la superficie superior metalizada del
semicilindro hace que las partículas se unan en ella para dispersar
luz, como se representa en la Fig. 4. La luz dispersada es enfocada
a través de una lente y detectada por la cámara de CCD.
Se pueden construir dispositivos según el Ejemplo
1 basándose en máquinas SPR existentes, pero teniendo los
componentes adicionales descritos anteriormente. Las máquinas y
componentes pueden ser los disponibles comercialmente. Por ejemplo,
la fuente de luz puede ser, ventajosamente, un LED emisor de borde,
como se usa en comunicaciones por fibra óptica (por ejemplo, un
S86018 de tipo EG & G). Un suministro de energía estabilizado
se puede usar para minimizar los artefactos.
El sensor puede ser un portaobjetos de
microscopio revestido de metal (o dieléctrico de grosor similar)
que se iguala en índice sobre el semicilindro con fluido de índice
de refracción similar. Una porción del semicilindro puede estar
rebajado con muela para alojar el portaobjetos.
La agrupación de CCD (con ``píxeles'' de
aproximadamente 20 \mum^{2}) puede ser de un tipo desarrollado
para uso de vídeo. Se consiguió lectura del CCD transfiriendo una
fila de áreas de muestra a un registrador de lecturas o de filas.
Se puede usar muestreo doble correlacionado, CDS (del inglés,
Correlated Double Sampling) para eliminar ruido. La salida
analógica se puede hacer pasar a un procesador de señal digital a
través de un ADC. Un procesador adecuado es un dispositivo
analógico ADSP-2105. Éste puede estar comunicado
con un PC central externo a través de un puerto paralelo
bidireccional.
La cámara de vídeo de CCD puede ser una usual
disponible comercialmente, por ejemplo, como la vendida por la
firma Hamamatsu (de Japón).
En uso, a fin de corregir diferencias en la
intensidad de la fuente a lo largo del haz colimado, se puede
llevar a cabo una calibración antes del experimento. La superficie
del sensor se expone entonces a la(s) muestra(s). El
ordenador central selecciona ángulos de visualización usando
reflectividad contra exploraciones de ángulo. Los datos son
adquiridos entonces durante un periodo de tiempo fijado y
presentados por el PC central.
A fin de ilustrar la técnica de dispersión de
luz, un portaobjetos de vidrio de microscopio se revistió con plata
para resonancia de plasmones superficiales óptima (48 nm). El
portaobjetos se montó entonces sobre un prisma semicilíndrico de
vidrio y se iluminó con un láser de helio-neón de 3
mW. El portaobjetos se cubrió con una película de bacterias
(Erwinia herbicola) a 1 x 10^{6}/ml en solución salina
tamponada con fosfato. Se permitió entonces a las bacterias
adsorber sobre la superficie del portaobjetos de plata de
microscopio.
La salida desde la agrupación de CCD encima de la
superficie SPR es una salida normal de vídeo con 256 niveles de
brillo. La observación sobre la superficie de plata mostró que,
inicialmente, todos los píxeles en la cámara de CCD proporcionaban
una lectura baja (1-20) y la superficie apareció
oscura. A medida que las bacterias se aproximaban a la superficie,
el brillo aumentó para aquellos píxeles específicamente alineados
con las áreas en las que las bacterias estaban sobre la superficie.
El nivel de brillo máximo grabado desde la luz dispersada por las
bacterias en la superficie fue 230. El aspecto de la superficie fue
el de un fondo oscuro con puntos brillantes asociados con las
bacterias sobre la superficie (véase Figura 5).
Como un control, una película de solución salina
tamponada con fosfato sin bacterias se usó para cubrir la
superficie de plata de un portaobjetos de microscopio similar. Esta
vez, no se observó dispersión desde la superficie.
Claims (9)
1. Un aparato de resonancia de plasmones
superficiales para detectar un analito soluble o en partículas,
comprendiendo el aparato:
un sensor que proporciona una superficie
metalizada para fijar el analito;
una fuente de luz dispuesta para generar una onda
evanescente en la superficie del sensor;
un primer detector dispuesto para detectar luz
dispersada por partículas de analito fijadas a la superficie
metalizada y
un segundo detector dispuesto para detectar luz
de la onda evanescente que se refleja internamente desde la
superficie metalizada:
caracterizado porque dicho primer detector
es una cámara de CCD dispuesta para permitir visualización de la
distribución del analito por la superficie del sensor a partir de
la luz dispersada por ella.
2. Un aparato según la reivindicación 1, en el
que dicho primer detector está situado en el lado de la superficie
del sensor opuesto a aquél sobre el que es incidente luz de la
fuente que genera la onda evanescente.
3. Un aparato según la reivindicación 1, en el
que el primer detector incluye medios de enfoque óptico.
4. Un aparato según cualquier reivindicación
precedente, en el que el primer detector está dispuesto para
detectar luz dispersada bajo un ángulo predeterminado con la
superficie del sensor.
5. Un aparato según cualquier reivindicación
precedente, caracterizado además por una segunda fuente de
luz para aumentar la intensidad de luz dispersada desde un analito
fijado a la superficie del sensor.
6. Un aparato según la reivindicación 5,
caracterizado además porque la segunda fuente de luz está
dispuesta para transmitir luz a lo largo de la misma trayectoria de
luz, pero en el sentido opuesto a la luz de la fuente de luz
evanescente que se refleja internamente desde la superficie del
sensor hasta el segundo detector.
7. Un aparato según la reivindicación 5 ó 6, en
el que la segunda fuente de luz transmite luz de una longitud de
onda diferente de la de la fuente de luz evanescente.
8. Un método para detectar un analito soluble o
en partículas, que comprende:
(a) fijar el analito a una superficie metalizada
comprendida en un sensor;
(b) generar una onda evanescente en la superficie
del sensor;
(c) detectar luz dispersada por partículas de
analito fijadas a la superficie metalizada usando un primer
detector y
(d) detectar luz de la onda evanescente que se
refleja internamente desde la superficie metalizada usando un
segundo detector
caracterizado porque dicho primer detector
es una cámara de CCD dispuesta para permitir visualización de la
distribución del analito por la superficie del sensor a partir de
la luz dispersada por ella.
9. Un método según la reivindicación 8, en el que
el analito se selecciona de la lista que comprende: una célula
procariota; una célula eucariota; un virus o unas proteínas de
virión y un ácido nucleico.
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