ES2087155T5 - Peptidos sinteticos para su utilizacion en la deteccion in vivo de trombos. - Google Patents

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Abstract

Método para preparar un péptido marcado radioactivamente para su utilización posterior en la visualización in vivo o detección de un trombo o un tumor mediante unión in vivo a los sitios de unión RGD en el trombo o en el tumor, caracterizado porque el método comprende la unión de una marca radioactiva a un péptido que comprende la secuencia aminoácida arginina-glicina-ácido aspártico (RGD).

Description

Péptidos sintéticos para su utilización en la detección in vivo de trombos.
La presente invención se refiere al desarrollo y utilización de péptidos para la detección de trombos tanto en los seres humanos como en los animales, pero en primer lugar, desde luego, a la detección de la enfermedad humana. Los péptidos que se describen en la presente memoria son también útiles para hacer diana en otros lugares in vivo, por ejemplo tumores, que contienen un sitio de unión RGD.
En 1984 Pierschbacher y Ruoslahti (Nature, 309, 30-33) mostraron pruebas de que la actividad del sistema de unión celular de la fibronectina podría ser imitado por pequeños fragmentos peptídicos sintéticos. Se mostró que la secuencia aminoácida responsable de esta actividad era Arg-Gly-Asp-Ser (RGDS) y se demostró que los péptidos sintéticos que contenían esta secuencia eran capaces de inhibir la unión de las células NRK (células procedentes de una progenie celular de neuroblastoma) a los sustratos recubiertos por la fibronectina. La inhibición obtenida con los péptidos que contenían RGDS se mostró que estaba relacionada con la dosis, mientras que los péptidos que no contenían la secuencia RGDS fallaban en inhibir la unión celular. El residuo de serina del tetrapéptido se ha mostrado que no es esencial, aunque sólo pueden llevarse a cabo sustituciones conservadoras con objeto de mantener la actividad biológica.
Se ha mostrado que la secuencia RGDS se presenta en el fibrinógeno, fibronectina y factor de Willebrand. Los receptores para estas proteínas se expresan en la superficie de la membrana plaquetaria después de la activación de las plaquetas. La unión de las plaquetas mediante estas proteínas citoadherentes explica las interacciones plaqueta-plaqueta dentro de un trombo. También se ha demostrado que los péptidos sintéticos que contienen RGDS son capaces de inhibir la agregación plaquetaria in vitro, Biochem. 1989, 28, 2909-2914. Esto sugeriría una interacción específica con el complejo GPIIb/IIIa (receptor glicoproteico del fibrinógeno) presente en la superficie de la membrana plaquetaria, que contiene los dominios de unión del fibrinógeno. La ampliación de la secuencia RGDS, mediante un residuo aminoácido en el extremo carboxílico y amino, conduce a una reducción de 10 veces en su actividad biológica, aunque la ampliación posterior no se asocia con una reducción posterior en la capacidad de unión. La sustitución del residuo de serina mediante la fenilalanina conduce a un péptido anti-agregatorio que es de 4 a 5 veces más potente que RGDS. Se ha sugerido también que el residuo que corresponde a la serina en la secuencia RGDS puede comunicar un grado de especificidad de reconocimiento para distintos receptores RGDS. Esto aumenta la posibilidad de que ambas, especificidad y afinidad, se pudieran modificar mediante sustitución alrededor de la secuencia RGD. También se sabe que los sitios de unión RGD se encuentran en moléculas de adhesión celular (CAMs) y en algunos tumores.
La presente invención se refiere a una nueva aproximación para la detección de trombos o tumores in vivo y que comprende la utilización de un péptido marcado radioactivamente que comprende la secuencia aminoácida arginina-glicina-ácido aspártico (RGD) en la preparación de una composición para la visualización o la detección in vivo de un trombo o tumor mediante la unión in vivo a los sitios de unión RGD en el trombo o tumor. En la detección de trombos, la composición resulta útil para la inyección intravenosa en el paciente (cuyo término aquí incluye tanto al hombre como a los animales, a menos que el contexto requiera otra cosa) de un péptido marcado radioactivamente que presenta una secuencia que contiene RGD (Arg-Gly-Asp) que posee una afinidad de unión específica para el complejo plaquetario GP IIb/IIIa y que detecta la presencia, si existe, de la marca unida al trombo. Los métodos actuales de detección trombótica que utilizan anticuerpos marcados requieren varias horas, debido al lento ritmo de difusión del anticuerpo a través del sistema; utilizando péptidos marcados según la presente invención, se espera permitir la detección de los trombos en unos minutos, facilitando mucho de esta forma el diagnóstico y tratamiento, y en un estadio muy temprano.
Para la utilización en este método de la detección de trombos in vivo, se proporciona según la presente invención un péptido que contiene la secuencia RGD, preferentemente como RGDS o RGDF, y marcado con una marca radioactiva.
Marcas radioactivas apropiadas para su utilización en la construcción de tales péptidos marcados radioactivamente incluyen: Tc^{99m}, I^{123} e In^{111}, y se unirán a los péptidos de forma conocida, por ejemplo mediante un residuo de cistina en el péptido. Otras técnicas apropiadas se describen en Science, 220, 613-615; Int. J. Nucl. Med, Biol., 12, 3-8; J. Nucl. Med, 27, 27, 685-693 y J. Nucl. Med.., 26, 293-299.
Sometida a los dictados de conveniencia de la administración parenteral y de utilidad, es decir, de acusada afinidad y especificidad por el complejo GP IIB/IIIA, la secuencia aminoácida precisa del péptido en términos de composición y longitud no será particularmente crítica, aunque por razones prácticas, es decir, economía y facilidad de síntesis, se preferirán péptidos de cadena relativamente corta que contengan, por ejemplo, de 3 a 10 residuos de aminoácidos.
Péptidos apropiados que contengan una secuencia RGD, preferentemente una RGDS o RGDF, están disponibles a partir de una variedad de fuentes distintas, o pueden ser fabricados de forma sencilla utilizando procedimientos convencionales de síntesis peptídica, y en particular, utilizando un sintetizador convencional de péptidos.
Para la detección de trombos in vivo, puede utilizarse una solución susceptible de ser administrada por vía parenteral del péptido marcado radioactivamente que contiene una secuencia RGD y un vehículo susceptible de ser administrado por vía parenteral.
Antes de seguir adelante con la descripción detallada de la invención, y para evitar dudas, las secuencias aminoácidas aquí mencionadas se identifican, bien mediante las abreviaturas de sus tres letras o mediante sus códigos de letras únicas, de la forma siguiente:
arginina
= arg. o R.
ácido aspártico
= asp. o D.
glicina
= gly. o G.
serina
= ser. o S.
tirosina
= tyr. o Y
fenilalanina
= phe. o F
cisteína
= cys. o C.
A continuación se hará referencia a la figura adjunta, que es una radiografía de un conejo tomada tras administración intravenosa de un péptido marcado radioactivamente según la invención, y que muestra la localización del péptido en un trombo inducido artificialmente en la oreja izquierda.
Refiriéndose a la invención con mayor detalle, se han llevado a cabo estudios utilizando cuatro péptidos (RGDSY, RGDFY, RGDSYC y RGDSCRGDSY) para evaluar su potencial como agentes de imágenes trombóticas.
El efecto de estos péptidos sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP se determinó y comparó con el péptido RGDS, el cual es conocido por inhibir la agregación plaquetaria. Los resultados (tabla 1) demuestran que los cuatro péptidos estudiados son capaces de inhibir la agregación plaquetaria a altas concentraciones y tienen virtualmente la misma potencia que el RGDS. Esto sugiere que la inclusión de los aminoácidos en tales secuencias péptidas, para permitir el radiomarcado, no destruye su capacidad para unir plaquetas (un requisito previo para las aplicaciones de imágenes trombóticas).
El segundo estudio se refirió al tratamiento con yodo radioactivo de RGDSY, RGDFY, RGDSYC y RGDSCRGDSY con análisis subsiguiente de su capacidad para unir plaquetas activadas en la sangre completa. Los resultados (Tabla 2) indican que los cuatro péptidos pueden unir plaquetas en sangre estimulada por ADP y que puede conseguirse una mayor incorporación en la sangre coagulada.
Se llevó a cabo un estudio utilizando RGDSY, marcado con el radioisótopo yodo-123, inyectado en un conejo que tenía un trombo preformado en la microvascularización de la oreja. Los estudios de imagen, que se muestran en la figura adjunta, demuestran una rápida captación en dicho trombo (a los 2 minutos de la inyección), que persistió durante el tiempo del estudio (20 minutos).
Estos datos demuestran que los cuatro péptidos estudiados son capaces de unirse a las plaquetas, que pueden marcarse con isótopos que emitan radiaciones gamma, y que se incorporan en los agregados plaquetarios, en sangre coagulada y estimulada. Esto proporciona un buen potencial para la detección de los trombos y el diagnóstico a través de tales péptidos in vivo que se ha confirmado, en un modelo animal experimental, utilizando uno de los
péptidos.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP (1 x 10^{-5}M)por los péptidos RGDS, RGDSY, RGDFY, RGDSYC y RGDSCRGDSY
100
TABLA 2 Unión de los péptidos marcados radioactivamente RGDSY, RGDFY, RGDSYC y RGDSCRGDSY a sangre coagulada y estimulada por ADP
101
Los resultados anteriores demuestran la aplicabilidad de la invención sobre una variedad de péptidos de diferentes tamaños todos los cuales contienen una secuencia RGD. La longitud actual de los péptidos no es crítica, pero por razones prácticas las longitudes de la cadena pueden oscilar entre 3 y 10 aminoácidos, preferentemente entre 4 y 10 y, como ya se ha indicado, bien constando de o comprendiendo una secuencia RGDS o RGDF. Muchos de tales péptidos están ya disponibles como productos comerciales conocidos. Cuando no están disponibles, pueden sintetizarse fácilmente mediante síntesis peptídica conocida y/o utilizando sintetizadores peptídicos conocidos. De modo similar, dichos péptidos pueden marcarse radioactivamente mediante técnicas conocidas, por ejemplo, mediante yodación con I^{123} de un residuo terminal de tirosina (Y) incorporado en el oligopéptido.
La preparación detallada de los péptidos marcados radioactivamente según la presente invención se ilustra por el siguiente ejemplo.
Ejemplo Preparación de péptidos marcados radioactivamente (I^{123}): RGDSY, RGDFY, RGDSYC y RGDSCRDSY
Se prepararon tubos de yodógeno disolviendo yodógeno (1,3,4,6-Tetracloro 3\alpha,6\alpha-difenilglicouril) en cloroformo a una concentración de 1 mg.ml^{-1}. Se distribuyeron alícuotas de 50 \mul (50 \mug de yodógeno) en crio-tubos de polipropileno, evaporándose el cloroformo hasta sequedad. A continuación estos tubos se conservan desecados a -20ºC hasta que se necesitaran.
Previamente al marcado radioactivo, los péptidos se disolvieron en solución tamponada salina de fosfato (PBS) a una concentración de 50 \mug.ml^{-1}. RGDSYC y RGDSCRGDSY se disolvieron en primer lugar en un pequeño volumen de dimetilsulfóxido (DMSO), de forma que la concentración final de DMSO en PBS fuera de 1% v/v.
Los tubos de yodógeno se equilibraron a temperatura ambiente antes de añadirles 200 \mul de solución peptídica y 1-10 \mul de I^{123} (en solución acuosa). La mezcla reactiva se dejó entonces durante 15 minutos a temperatura ambiente, agitándola ocasionalmente. Después del período de incubación, la mezcla reactiva se eliminó y se hizo pasar a través de una columna Sephadex G10 que se había equilibrado con PBS. La columna, que separa el péptido radiomarcado del yodo libre, se eluyó con PBS y se recuperaron fracciones de 2 ml. Se midió la radioactividad en las fracciones y los péptidos eluídos, representados por el primer pico radioactivo obtenido de la columna, se recuperaron y conservaron a 4ºC hasta que se necesitaran.
La utilidad de los péptidos marcados radioactivamente en la detección trombótica in vivo se ilustra mediante el siguiente experimento.
Experimento Administración intravenosa de RGDSY marcado radioactivamente (I^{123}) a conejos trombíticos
Un conejo macho blanco New Zealand (3 kg) fue sedado mediante inyección intramuscular de Hypnorm (0,4 ml.kg^{-1}) y a continuación anestesiado mediante inyección intravenosa de Midazolam (2 mg.kg^{-1}).
Se dispusieron externamente en la región de la vena yugular dos discos magnéticos permanentes y al conejo se le inyectaron entonces microsferas de hierro carbonilo de 0,2 g suspendidas en 1 ml de medio de contraste (Omnipaque) a través de una arteria de la oreja izquierda. Este procedimiento causa microtrombos en los lechos capilares de la oreja, mientras que las particulas de hierro que pasan a través de la oreja son atrapadas por el campo magnético e inducen la formación de trombos en la vena yugular. I^{123} - RGDSY se inyectó por vía intravenosa en la oreja contralateral 60 minutos después de la inyección del hierro. Se llevó a cabo mediante la cámara de rayos gamma la toma de imágenes dinámicas realizando un encuadre durante 20 minutos con la cámara posicionada anteriormente para incluir en el campo visual ambas orejas, la cabeza y las regiones del cuello.
Tras la administración intravenosa del péptido marcado, el conejo se radiografió y la radiografía resultante se muestra en la figura adjunta. Como se indica por la radiografía, existió una captación rápida del péptido por un trombo en la vena yugular (flecha 1) y por múltiples trombos minúsculos en la oreja izquierda (flecha 2). Esta última, en particular, demuestra la posible utilidad de la invención en la detección de pequeños trombos in vivo y la posibilidad de un diagnóstico y tratamiento tempranos.

Claims (10)

1. Método para preparar un péptido marcado radioactivamente para su utilización posterior en la visualización in vivo o detección de un trombo o un tumor mediante unión in vivo a los sitios de unión RGD en el trombo o en el tumor, caracterizado porque el método comprende la unión de una marca radioactiva a un péptido que comprende la secuencia aminoácida arginina-glicina-ácido aspártico (RGD).
2. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque el péptido es un péptido sintético.
3. Método según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el péptido es un péptido de cadena relativamente corta.
4. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el péptido comprende la secuencia aminoácida arginina-glicina-ácido aspártico-serina (RGDS) o la secuencia aminoácida arginina-glicina-ácido aspártico-fenilalanina (RGDF).
5. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el péptido presenta entre 3 y 10 aminoácidos.
6. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el péptido está constituído por cualquiera de las secuencias siguientes: RGDSY, RGDFY, RGDSYC o RGDSCRGDSY.
7. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la marca radioactiva es Tc^{99} mm, I^{123} o In^{111}.
8. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el péptido marcado radioactivamente se utiliza para la unión in vivo a los sitios de unión RGD en un trombo.
9. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el péptido marcado radioactivamente se utiliza para la unión in vivo a los sitios de unión RGD en un tumor.
10. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el procedimiento comprende adicionalmente la mezcla del péptido marcado radioactivamente con un susceptible de ser administrado por vía parenteral.
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