ES2247835T3 - Peptidos marcados radiactivamente para el diagnostico y el tratamiento de tumores de mama y prostata y metastasis de tales tumores. - Google Patents
Peptidos marcados radiactivamente para el diagnostico y el tratamiento de tumores de mama y prostata y metastasis de tales tumores.Info
- Publication number
- ES2247835T3 ES2247835T3 ES99955223T ES99955223T ES2247835T3 ES 2247835 T3 ES2247835 T3 ES 2247835T3 ES 99955223 T ES99955223 T ES 99955223T ES 99955223 T ES99955223 T ES 99955223T ES 2247835 T3 ES2247835 T3 ES 2247835T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- baselineskip
- gln
- gly
- met
- leu
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
- C07K7/086—Bombesin; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Se diagnostica y/o trata el cáncer de mama y/o próstata con un péptido o péptidomimético radiomarcado que se une a un receptor de GRP (péptido que libera gastrina).
Description
Péptidos marcados radiactivamente para el
diagnóstico y el tratamiento de tumores de mama y próstata y
metástasis de tales tumores.
Esta invención se refiere a compuestos y métodos
para el diagnóstico y tratamiento de tumores de mama y próstata, así
como de metástasis de dichos tumores.
Muchos tumores tienen receptores bioquímicos que
producen que determinadas moléculas, típicamente péptidos o
proteínas, se unan al tumor. Un método para diagnosticar tumores es
identificar un compuesto que se une a un tumor particular, marcar
radiactivamente el compuesto con un radionucleido adecuado,
administrar el compuesto al paciente (generalmente mediante
inyección intravenosa), dejar que el compuesto se una al tumor, y
después obtener imágenes de la localización en la que se produce la
desintegración radiactiva. Aunque el concepto presentado de esta
manera es bastante simple, en la práctica resulta bastante difícil.
El primer reto es identificar un compuesto candidato. Si el
compuesto no se une muy fuertemente al tumor y durante un periodo de
tiempo suficiente, no resultará posible obtener un diagnóstico
adecuado. Más aún, incluso si el compuesto se une al tumor, si
también se une al tejido sano circundante, el diagnóstico resultará
difícil o imposible. Adicionalmente, es necesario que la unión del
compuesto al radionucleido no altere la afinidad del tumor por el
compuesto. Otro aspecto es la toxicidad potencial del compuesto en
el paciente. Algunos compuestos que pueden resultar muy adecuados
desde una perspectiva de unión, pueden ser demasiado tóxicos para
ser utilizados.
Puede adoptarse un método similar en la terapia
tumoral, en el que se identifique un compuesto adecuado, se marque
radiactivamente el compuesto con un radionucleido adecuado, y se
administre el compuesto al paciente (generalmente mediante inyección
intravenosa, pero posiblemente mediante inyección directa en la masa
tumoral). Después, el radionucleido se desintegrará, liberando
energía para matar o reducir el crecimiento del tumor. De nuevo, el
concepto es simple, pero en la práctica existen muchas dificultades.
Además de los problemas mencionados anteriormente, es necesario que
exista muy poca cantidad del compuesto en cualquier lugar del cuerpo
excepto en el tumor, debido al peligro de la radiación de alta
energía para el tejido sano. Esto significa que el compuesto no sólo
debe unirse muy fuertemente al tumor, sino que debe existir muy poca
o ninguna unión a los tejidos sanos, incluso si éstos no están en el
área del tumor.
Los intentos para encontrar compuestos adecuados
han estado llenos de dificultades. Debido a que es deseable rastrear
deprisa un número alto de compuestos potenciales, se han
desarrollado muchos ensayos y modelos simplificados.
Desafortunadamente, muchas de estas técnicas han producido datos
incorrectos o erróneos.
Muchos investigadores han utilizado cultivos de
líneas celulares para rastrear compuestos. Aunque la utilización de
líneas celulares como técnica de rastreo tiene ventajas,
frecuentemente se ha visto que los cultivos de líneas celulares
tienen una afinidad de unión para compuestos que no presentan los
tumores reales. Por lo tanto, los datos obtenidos a partir de esta
técnica producen positivos falsos.
Otros investigadores han utilizado homogenados de
tumores, sometiendo una muestra del tumor a una fuerza cortante alta
en un homogeneizador de laboratorio. Un problema de esta técnica es
que no sólo el tumor, sino todos los tejidos circundantes que
estaban unidos al tumor, están incluidos en el homogenado, haciendo
por lo tanto imposible saber si la afinidad de unión era del tumor o
de los tejidos circundantes. Aún más, la fuerza cortante de la
homogeneización rompe las membranas celulares, haciendo posible la
unión que no se produciría en una célula
intacta.
intacta.
Un método de rastreo que produce resultados que
no son ambiguos es un estudio morfológico en el que las secciones
(láminas delgadas) de un tumor y tejido circundante se ponen en
contacto con un compuesto candidato que se ha marcado con un
radionucleido que es adecuado para exponerse a una película
fotográfica. Esta técnica diferencia claramente entre los receptores
que están presentes en el tumor y los presentes en el tejido
circundante. Desafortunadamente, esta técnica es muy laboriosa y
depende de la disponibilidad de muestras de tejido tumoral
adecua-
das.
das.
Se han utilizado péptidos y otros compuestos sin
marcaje radiactivo para afectar el crecimiento de tumores. Aunque
algunos de dichos compuestos también pueden ser útiles con marcaje
radiactivo para la obtención de imágenes y radioterapia, la
correlación entre compuestos útiles para quimioterapia y aquellos
útiles para radioterapia es muy
baja.
baja.
La bombesina es un péptido aislado en principio a
partir de piel de rana. Es un ejemplo de un compuesto que se une a
receptores de GRP (Péptido Liberador de Gastrina). La bombesina
tiene la estructura:
pGlu-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
Se ha realizado un trabajo considerable
intentando identificar receptores de GRP tumorales y no tumorales.
Desafortunadamente, gran parte de este trabajo ha rendido resultados
que son poco precisos o erróneos.
Breeman et al.
"[^{111}In-DTPA^{0}, Pro^{1},
Tyr^{4}]bombesin: Studies In Vitro and in Rats",
J. Nucl. Med. 39 (1998) 62P muestran que se ha encontrado una
captación alta y específica en el páncreas y tejidos del tracto GI.
La captación se bloqueó mediante una co-inyección iv
de 100 \mug de Tyr^{4}-BN con el péptido marcado
radiactivamente, pero no cuando se administra 1 hora después del
indicador radiactivo indicando la internalización del
radioligan-
do.
do.
Hoffman, Li. Sieckman, y Volkert, "Uptake and
Retention of a Rh-105 Bombesin Analogue in GRP
Receptor Expressing Neoplasms: An In Vitro Study", JNM
38 (1997) 188P-189P (resumen) muestran que se
investigó la afinidad de un análogo marcado Rh-105
de bombesina por el receptor de GRP junto a su retención celular
prolongada en la línea celular humana de cáncer de próstata
PC-3 (65% a 2 h) y en la línea celular humana
pancreática CF-PAC1 (41% a 2 h). El análogo
Rh-105 se internalizó intracelularmente rápidamente
en las dos líneas celulares estudiadas. El autor mantiene que la
afinidad selectiva y la retención prolongada en las células
neoplásicas hacen de este péptido marcado radiactivamente un
candidato potencial para radioterapia.
Hoffman, Li, Volkert, Sieckman, Higginbotham, y
Ochrymowcyz, "Synthesis and Characterization of
Rh-105 Labelled Bombesin Analogues: Enhacement of
GRP Binding Affinity Utilizing Aliphatic Carbon Chain Linkers",
Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 40
(1997) 490-492 (resumen) muestran que se
determinaron los valores CI_{50} (utilizando fibroblastos Swiss
3T3) para una serie de 4 péptidos y los análogos macrocíclicos de
azufre no metalados expresaron afinidades similares por el receptor
de GRP que el péptido BBN parental. Después de la formación del
complejo de Rh(III), que disminuye la proximidad del complejo
Rh(III)Cl_{2}-16 y S_{4} a la
región de unión de BBN, se incrementa la afinidad del péptido
metalado final por el receptor de GRP. Este dato puede tener
implicaciones para preparar otros análogos de BBN metalados que
mantienen especificidad y afinidad alta por los receptores de GRP
expresados en células neoplásicas.
Hoffman, Sieckman, Ochrymowycz, Higginbotham,
Volkert, y Ketring, "In Vitro and In Vivo
Characterization of a
Rh-105-Tetrathiamacrocycle Conjugate
of a Labelled Bombesin Analogue" J. Nucl. Med. 37 (1996)
61P muestra que estudios de biodistribución del análogo
Rh-105 en ratones normales mostraron un aclaramiento
predominante en la orina y una retención baja en los riñones. Los
datos demuestran la viabilidad de formar conjugados de
Rh-105 con análogos de BBN como agentes terapéuticos
potenciales dirigidos específicamente a células neoplásicas que
expresan receptores de BBN2.
Hoffman et al. "Rh-105
Bombesin Analogs: Selective In Vivo Targeting of Prostate
Cancer with a Radionuclide", J. Nucl. Med. 39 (1998) 982P
muestra que se evaluó un análogo Rh-105 de BBN
(7-14), con un espaciador de 4 carbonos entre el
macrociclo de azufre y el aminoácido Q en ratones desnudos que
poseían tumores de próstata PC-3. Las proporciones
tumor/músculo fueron 7,8, 7,7 y 13,6 a las 4, 24 y 48 horas p.i.,
respectivamente. La conclusión es que la afinidad selectiva y la
retención prolongada de este péptido marcado radiactivamente en
células de cáncer de próstata lo hacen un candidato atractivo para
radioterapia.
T.J. Hoffman, G.L. Sieckman, y W.A. Volkert,
"Iodinated Bombesin Analogues: Effect of
N-terminal vs. Side Chain Iodine Attachment on
BBN-GRP Receptor Binding", J. Nucl. Med.
37 (1996) 185P muestra la evaluación de análogos de BBN yodados como
vectores potenciales dirigidos frente a SCLC. En todos los casos, la
región de unión específica, BBN(8-13) o
W-A-V-G-H-L,
se mantuvo, así como la amidación del extremo carboxilo terminal.
Las determinaciones de los valores CI_{50} se llevaron a cabo
utilizando células Swiss 3T3 con [^{125}I][Tyr^{4}]BBN.
La pérdida de afinidad por el receptor del péptido
mIP-Lys^{7} conjugado sugiere que la incorporación
de Lys entre BBN(1-6) puede facilitar una
afinidad péptido-receptor incrementada. Los datos
muestran que la yodación del extremo N terminal de estos análogos
puede proporcionar una ruta viable para obtener péptidos BBN yodados
de alta
afinidad.
afinidad.
Schibli, Hoffman, Volkert, et al. "A
Tc-99m
DITHIA-DI(Bis-Hydroxymethylene)
Phosphine conjugate of Bombesin In Vivo Studies", J.
Nucl. Med. 39 (1998) 225P muestra que se evaluaron los análogos
Tc-99 de bombesina obtenidos a partir de 2 DADT BFC
diferentes y el péptido
Lys-3-bombesina de 14 aminoácidos en
un ensayo de unión competitiva frente a
[^{125}I][Tyr^{4}]bombesina utilizando membranas de
células humanas de cáncer de próstata PC-3. Los
resultados indican que los complejos Tc-99m
presentan el potencial de utilizarse en la caracterización de los
receptores de bombesina/GRP de cáncer de próstata in vivo de
forma no invasiva.
Baidoo et al. "Synthesis and Evaluation
of High Affinity Technetium Bombesin Analogs", J. Nucl.
Med. 38 (1997) 87P menciona cánceres de próstata, mama,
gástrico, de colon pancreático y scl. Los quelatos DADT (1 y 2, que
resultan en estructuras neutras o positivas) se unieron al resto de
lisina en la región N terminal del análogo de Bn potente
Pyr-Q-K-L-G-N-Q-W-A-V-G-H-L-M-NH_{2}.
Cuando un péptido DADT se marcó con Tc-99m o
Tc-99, resultaron 2 isómeros. Los análogos
Tc-99 presentaron una afinidad alta en un ensayo de
unión en membrana de cortex de rata frente a
[^{125}I][Tyr^{4}]bombesina.
B. Rogers, D. Curiel, K. Laffoon, D. Buchsbaum,
"Synthesis and Radiolabeling of Bombesin Derivatives with
Copper-64 and Binding to Cells Expressing the
Gastrin Releasing Peptide Receptor", Journal of Labelled
Compounds and Radiopharmaceuticals 40 (1997) 482 (resumen)
concluye que
Cu-64-TETA-Aoc-BBN(7-14)
es un producto farmacéutico marcado radiactivamente potencialmente
terapéutico que puede utilizarse para tratar tumores positivos para
GRPr.
A. Safavy, M. Khazaeli, H. Qin y D. Buchsbaum,
"Synthesis of Bombesin Analogues for Radiolabeling
Rhenium-188", Cancer 80 (1997)
2354-2359 muestra que se sintetizo el análogo de BBN
de 7 aminoácidos y se conjugó con el ligando de hidroxamato
trisuccina. El marcaje radiactivo con Re-188 se
llevó a cabo con un rendimiento de > 90%. La unión celular que se
llevó a cabo con BNR-11 (células de fibroblastos de
ratón 3T3) y células de carcinoma de próstata humano
PC-3 positivas para GRPA resultó en una unión
positiva.
B. Rogers et al. "Tumor Localization of
a Radiolabeled Bombesin Analog in Mice Bearing Human Ovarian Tumors
Induced to Express GRP Receptor by an Adenoviral Vector",
Cancer 80 (1997) 2419-2424 muestra un estudio
que se llevó a cabo para determinar el nivel de localización de
[^{125}I/^{131}I]-mIP-bombesina
en tumores.
Rogers, Buchsbaum, et al. "Localization
of
I-125-mIP-Des-Met14-bombesin(7-13)NH_{2}
in Ovarian Carcinoma Induced to Express the GRPr by Adenoviral
Vector-Mediated Gene Tranfer", J. Nucl.
Med. 38 (1997) 1221-1229 muestra que se comparó
[^{125}I][Tyr^{4}]bombesina con
[^{125}I]-mIP-bombesina (un
análogo de BN de 7 aa) respecto a la unión e internalización in
vitro en células tumorales y la localización en tumores in
vitro, y los resultados mostraron que el último tiene
características más favorables respecto a la localización tumoral y
la internalización y retención celular.
Zinn, Buchsbaum, et al. "Imaging
Adenoviral-Mediated Gene Transfer of GRPr Using a
Tc-99m-Labelled Bombesin
Analogue", J. Nucl. Med. 39 (1998)
224P-225P muestra que se modificó el análogo de BBN
(QWAVGHLM) con HYNIC y se marcó radiactivamente con
Tc-99m utilizando tricina como transquelante. Se
demostró una unión específica y de alta afinidad a células que
expresan GRPr mediante análisis de Scatchard. Se observaron una
biodistribución y una formación de imágenes favorables.
M.E. Rosenfeld et al. "Adenoviral
Mediated Delivery of GRPr Results in Specific Tumor Localization of
a Bombesin Analogue In Vivo", Clin. Cancer Res. 3
(1997), 1187-1194 muestra un trabajo similar a la
publicación previa que aparece más arriba.
T.J. Hoffman, G.L. Sieckman y W.A. Volkert.
"Targeting Small Cell Lung Cancer Using Iodinated Peptide
Analogs" muestra 5 análogos preparados utilizando SPPS y la
evaluación in vitro de la unión al receptor de BB2 utilizando
fribroblastos Swiss 3T3. Ni los aminoácidos #1-6 ni
el resto Met del extremo C terminal son esenciales para mantener la
especificidad del receptor. Los resultados significan que la
incorporación de I-123 o I-131 como
un resto m-yodofenilo puede utilizarse para
diagnosticar o tratar sclc.
La Patente de EEUU 5.686.410 Novartis Albert
muestra bombesina y antagonistas marcados radiactivamente,
incluyendo su utilización para la obtención de imágenes y terapia
tumoral (Ejemplos 11 y 12).
Existen numerosos artículos y patentes que
discuten la unión de análogos de bombesina no radiactivos a
diferentes tejidos tales como SCLC (cáncer de pulmón de células
pequeñas), y tumores de pituitaria, adrenales, y de piel.
Se ha visto que los receptores de GRP están
sobreexpresados en cáncer de próstata, cáncer de mama, y metástasis
de dichos cánceres. Se introducen diferentes modificaciones
isostéricas nuevas en el extremo N terminal para permitir la
introducción de grupos quelantes y en la tercera posición de las
moléculas de bombesina. Esto resulta en la retención del agonista y
en las propiedades de internalización de las moléculas. El marcaje
radiactivo de estas moléculas con isótopos para obtener imágenes y
terapéuticos tiene aplicaciones en la detección y tratamiento de
tumores positivos para el receptor de GRP y Bombesina.
En un aspecto, la invención se refiere a tres
clases de péptidos o peptidomiméticos marcados o no radiactivamente,
para el diagnóstico y/o terapia de tumores positivos para el
receptor de GRP.
a. Para el marcaje radiactivo de la bombesina y
análogos, la presencia de p-Glu en el extremo N
terminal de la cadena peptídica no da lugar por sí misma a la unión
de restos quelantes mencionados más arriba bien mediante métodos
convencionales o mediante métodos de fase sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere a la sustitución del
resto p-Glu por aminoácidos cíclicos sin perder las
características de unión. Los restos sustituyentes incluyen
específicamente Prolina (Pro) y otros análogos cíclicos para
proporcionar las mismas estructuras terciarias en el extremo N
terminal. Dicha sustitución proporciona un resto reactivo para la
unión de grupos quelantes poliamino carboxilato, agentes quelantes
N_{t}S_{4-t} y otros.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dicha sustitución isostérica de pGlu por Pro
mantiene las características de unión del péptido. Otras
sustituciones incluyen ácido pipecólico y homólogos, y sus isómeros,
y compuestos cíclicos que contienen al menos una amina reactiva a la
que está unida el agente quelante.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n =
0-5
(Nota: n = 0 es Prolina, n = 1 es ácido
pipecólico e isómeros).
Otros compuestos cíclicos para la sustitución de
pGlu incluyen la presencia de otro heteroátomo en el anillo
carbocíclico y la presencia de -COOH, NCS (isotiocianato), NCO
(isocianato), grupo carbamoilo (OCOX en el que X es un resto
reactivo como halógeno u otro resto reactivo). Estos grupos
reactivos también pueden separarse del resto cíclico mediante grupos
espaciadores.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
n =
1-6
Z = O, S, N-R (R = grupos alquilo
C_{1}-C_{6} normales o ramificados),
Espaciador = cadena de alquilo ramificada o
normal con o sin heteroátomos intermedios.
Los grupos reactivos para la unión a la cadena
peptídica indicados pueden localizarse en cualquier posición del
anillo y pueden separarse mediante un espaciador.
Si la unión del grupo reactivo está localizada
adyacente al átomo N que contiene el resto quelante o el heteroátomo
(Z), la unión puede tener bien configuración L o D.
En todo lo anterior el agente quelante es DTPA,
DTPA', DOTA, N_{t}S_{4-t},
b. En otro aspecto, la invención se refiere a la
sustitución del tercer aminoácido de la secuencia, Arg, por un
equivalente químico. Dichos equivalentes químicos incluyen, pero no
están limitados a, los siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
n' = 0-2
(p-gPhe (n' = 0), p-gmPhe (n' = 1),
p-gePhe (n' =
2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
n = 1-3 y n' =
0-3
g-Cpa (n = 1, n' = 0),
gm-Cpa (n = 1, n' = 1), ge-Cpa (n =
1, n' = 2), gp-Cpa (n = 1, n' = 3)
g-Cha (n = 2, n' = 0),
gm-Cha (n = 2, n' = 1), ge-Cha (n =
2, n' = 2), gp-Cha (n = 2, n' = 3)
g-Chpa (n = 2, n' = 0),
gm-Chpa (n = 2, n' = 1), ge-Chpa (n
= 2, n' = 2), gp-Chpa (n = 2, n' = 3).
c. En otro aspecto de la invención, pGlu de la
bombesina está sustituido por L o
D-His-AA_{1} o
L-His-b-Asp-AA_{1}
o D-His-Asp-AA_{1}
(Nota: AA_{1} es el mismo que en la parte a, más arriba).
L-(D-)-His-AA_{1}-Gln-AA_{3}-AA_{4}-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-AA_{14}-NH_{2}
L-(D-)-His-b-Asp-AA_{1}-Gln-AA_{3}-AA_{4}-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-AA_{14}-NH_{2}
d. En otro aspecto la invención se refiere a la
unión de halógenos marcados radiactivamente. Los compuestos
siguientes pueden utilizarse sin perder las características de unión
de los análogos de la bombesina por los receptores.
Para todos los compuestos anteriores, el agente
quelante se sustituye por o-, m- o p-Yodo
(^{123}I, ^{124}I, ^{131}I para la obtención de imágenes) y
^{125}I, ^{129}I, ^{131}I para terapia).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En esta especificación y reivindicaciones, los
valores e intervalos numéricos no son críticos a no ser que se
indique otra cosa, es decir, los valores e intervalos numéricos
deben entenderse como si estuvieran precedidos por la palabra
"aproximadamente" o "sustancialmente".
La invención proporciona péptidos que son
análogos de la bombesina. Por "análogos de la bombesina" se
quiere decir cualquier compuesto que se une al receptor de GRP. Un
análogo de la bombesina especialmente preferido tiene la
fórmula:
p-Glu-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
Este compuesto también se conoce como
Tyr4-bombesina.
La síntesis de los péptidos puede lograrse
mediante técnicas muy conocidas. Las técnicas adecuadas implican
generalmente condensaciones sucesivas de aminoácidos protegidos.
Dichas técnicas son muy conocidas en la técnica.
Los ejemplos de péptidos adecuados incluyen los
compuestos siguientes. Los compuestos se muestran con DTPA como
ejemplo de un agente quelante. DTPA puede sustituirse por DTPA',
DOTA, I, Br-Bn, His, His-Asp,
etc.
pGlu-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pro-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pip-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
(Pip = ácido pipecólico)
DTPA-hPip-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gan-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
(Pip = ácido homopipecólico)
DTPA-Pro-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Nle-NH_{2}
DTPA-Pip-Gb-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Nle-NH_{2}
(Pip = ácido pipecólico)
DTPA-hPip-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Nle-NH_{2}
(Pip = ácido homopipecólico)
DTPA-Moc-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gtn-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
(Moc = ácido morfolino
2-carboxílico)
DTPA-Mtc-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
(Mac = ácido tiomorfolino
2-carboxilico)
DTPA-Pro-Gln-gPhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pro-Gln-gmPhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pro-Gln-gePhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pip-Gln-gPhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pip-Gln-gmPhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pip-Gln-gePhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-hPip-Gln-gPhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Moc-Gln-grnPhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Moc-Gln-gePhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pro-Gln-gCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pro-Gln-gmCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pro-Gln-geCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-ProLn-gpCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Tip-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pro-Gln-gCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pro-Gln-gmCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pro-Gln-geCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pro-Gln-gpCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pro-Gln-gCCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pro-Gln-gmChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pro–Gln-gcChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pro-Gln-gpChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pip-Gln-gCpa-Tyr-Gly-Asti-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pip-Gln-gmCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pip-Gln-geCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pip-Gln-gpCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pip-Gln-gCha-Tyr-GlyAsn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pip-Gln-gCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pip-Gln-geCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTTPA-Pip-Gln-gpCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pip-Gln-gChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
URA-Pip-Gln-gmChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pip-Gln-geChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Pip-Gln-gpChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DtPA-hPip-Gln-gCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-hPip-Gln-gmCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-hPip-Gln-geCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-hPip-Gln-gpCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-hPip-Gln-gCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-hPip-Gln-gmCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-hPip-Gln-geCha-Tyrr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-hPip-Gln-gpCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-hPip-Gln-gChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Lest-Met-NH_{2}
DTPA-hPip-Gln-gmChpa-Tyr-Gly-Asn-Orin-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-hPip-Gln-geChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-A1a-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-hPip-Gln-gpChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Ttp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Moc-Gln-gCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Moc-Gln-gmCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Moc-Gln-geCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Moc-Gln-gpCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Moc-Gln-gCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Moc-Gln-gmCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Moc-Gln-geCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Moc-Gln-gpCha-Tyr-Gly-Mn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Moc-Gln-gChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTM-Moco-Gln-gmChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-Leu-Leu-NH_{2}
DTPA-Moc-Gln-geChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Moc-Gln-gpChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Mtc-Gln-gCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Mtc-Gln-gmCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Mtc-Gln-geCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Mtc-Gln-gpCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Mtc-Gln-gCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Mtc-Gln-gmCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Mtc-Gln-geCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Mtc-Gln-gpCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTFA-Mtc-Gln-gChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Moc-Gln-gmChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Moc-Gln-geChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
DTPA-Moc-Gln-gpChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
Los péptidos están unidos a un radionucleido
adecuado, Para diagnóstico, los radionucleidos adecuados incluyen
^{133m}In, ^{99m}Tc, ^{67}Ga, ^{68}Ga, ^{72}As,
^{111}In, ^{97}Ru, ^{203}Pb, ^{62}Cu, ^{64}Cu, ^{52}Fe,
^{52m}Mn, ^{51}Cr, ^{157}Gd, ^{123}I, ^{124}I, ^{131}I,
^{75}Br, ^{76}Br, ^{77}Br, y ^{82}Br siendo preferidos
^{99m}Tc, ^{67}Ga, ^{111}In, y ^{123}I. Para terapia, los
radionucleidos adecuados incluyen ^{186}Re, ^{188}Re, ^{77}As,
^{90}Y, ^{67}Cu, ^{169}Er, ^{121}Sn, ^{127}Te,
^{142}Pr, ^{143}Pr, ^{198}Au, ^{199}Au, ^{161}Tb,
^{109}Pd, ^{166}Dy, ^{166}Ho, ^{149}Pm, ^{151}Pm,
^{153}Sm, ^{159}Gd, ^{172}Tm, ^{169}Yb, ^{175}Yb,
^{177}Lu, ^{105}Rh, ^{111}Ag, ^{131}I, ^{129}I y
^{177m}Sn, siendo preferidos ^{186}Re, ^{188}Re, ^{90}Y,
^{153}Sm, ^{177}Lu, y
^{131}I.
^{131}I.
El radionucleido y el péptido deben estar unidos
entre sí. Si el radionucleido es un halógeno radiactivo, el halógeno
radiactivo puede estar unido directamente al péptido, como mediante
una reacción química a un resto de Tyr o Trp del péptido.
Si el radionucleido es un metal radiactivo, el
metal radiactivo puede estar unido al péptido mediante un agente
quelante. Un grupo quelante puede estar unido al péptido mediante un
enlace amida o a través de un grupo espaciador.
Los grupos quelantes adecuados para quelar dichos
átomos de metal son agentes quelantes tetradenato
N_{t}S_{(4-t)}, en los que t =
2-4, o grupos obtenidos a partir de ácido etilen
diamino tetra-acético (EDTA), ácido dietilen
triamino penta-acético (DTPA), ácido ciclohexil
1,2-diamino tetra-acético (CDTA),
ácido
etilenglicol-0,0'-bis(2-aminoetil)-N,N,N',N'-tetra-acético
(EGTA), ácido
N,N-bis(hidroxibencil)-etilendiamino-N,N'-diacético
(HBED), ácido trietilen tetramino hexa-acético
(TTHA), ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N',N'',N'''-tetra-acético
(DOTA), ácido hidroxietildiamino triacético (HEDTA), ácido
1,4,8,11-tetra-azaciclotetradecano-N,N',N'',N'''-tetra-acético
(TETA), DTPA sustituido, EDTA sustituido, o a partir de un compuesto
de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es un radical
hidrocarbilo ramificado o no ramificado, sustituido opcionalmente,
que puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos
seleccionados de N, O y S y/o por uno o más grupos NH, y Q es un
grupo que es capaz de reaccionar con un grupo amino del péptido y
que se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en
carbonilo, carbimidoilo,
N-alquilcarbimidoilo(C_{1}-C_{6}),
N-hidroxicarbimidoilo y
N-alcoxicarbimidoilo
(C_{1}-C_{6}).
(C_{1}-C_{6}).
Los agentes quelantes
N_{t}S_{(4-t)}, en los que t =
2-4, se seleccionan preferiblemente de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que:
R_{6}-R_{20} son cada uno de
manera individual átomos de halógeno o grupos alquilo
(C_{1}-C_{4}), con la condición de que al menos
uno de C_{6} a C_{9} es el símbolo Y;
R_{21} es un átomo de hidrógeno o un grupo
CO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4});
R_{22} y R_{23} son cada uno de manera
individual grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) o grupos
fenilo;
v es 0 ó 1;
t es 2 ó 3;
R_{24} es CH_{2}COOH o un derivado funcional
de éste;
A es alquileno (C_{1}-C_{4}),
sustituido si se desea con CO_{2}alquilo, CH_{2}Coalquilo,
CONH_{2}, CONHCH_{2}CO_{2}alquilo; fenileno, fenileno
sustituido con CO_{2}alquilo, en el que los grupos alquilo tienen
1 a 4 átomos de carbono;
G es NH o S;
Y es un grupo funcional capaz de unirse a un
grupo amino libre del péptido o al grupo espaciador;
y Z es S o O.
Dicho grupo funcional Y comprende preferiblemente
isocianato, isotiocianato, formilo,
o-halonitrofenilo, diazonio, epoxi,
tricloro-s-triacinilo, etilenimino,
clorosulfonilo, alcoxicarb-imidoilo (sustituido o no
sustituido), alquilcarboniloxicarbonilo, alquilcarbonilimidazoilo,
succinimido-oxicarbonilo; estando unido dicho grupo
a un birradical hidrocarburo (C_{1}-C_{10}). Los
ejemplos adecuados de birradicales de hidrocarburo son birradicales
obtenidos a partir de benceno, alcanos
(C_{1}-C_{6}), alquenos
(C_{2}-C_{6}) y alquilbencenos
(C_{1}-C_{4}).
Los ejemplos de quelantes adecuados de la fórmula
general II están descritos en la solicitud de patente internacional
WO 89/07456, tales como
2-imino-tiolanos y
2-imino-tiaciclohexanos, sustituidos
o sin sustituir, en particular
2-imino-4-mercaptometiltiolano.
Los ejemplos adecuados de grupos espaciadores, si
están presentes en la molécula de péptido marcada con metal, son
grupos de la fórmula general
en la que R_{3} es un grupo
alquileno C_{1}-C_{10}, un grupo alquilideno
C_{1}-C_{10} o un grupo alquenileno
C_{2}-C_{10}, y X es un grupo tiocarbonilo o un
grupo de la fórmula
general
(XI)---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
\uelm{C}{H _{2} } --- S --- (CH_{2})_{p} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{NH}}
---
en la que p es
1-5.
Los conjugados con avidina o biotina se forman
como describe Paganelli et al. (Int. J. Cancer 1988,
2, 121), Kalofonos et al. (J. Nucl. Med. 1990,
31, 1791) y Anderson et al. (FEBS LETT. 1991,
282/1, 35-40).
Los péptidos marcados pueden combinarse con
materiales transportadores, como disolución salina, y adyuvantes,
como ácidos o bases añadidos para cambiar el pH, tampones, y
conservantes. La utilización de transportadores y adyuvantes es muy
conocida para los expertos en la técnica.
La invención puede proporcionarse al usuario
proporcionando un péptido marcado radiactivamente adecuado de la
invención en un transportador, con o sin adyuvantes, o
proporcionando alguno o todos los componentes necesarios en un kit.
La utilización de un kit es particularmente conveniente ya que
algunos de los componentes tienen una duración a temperatura
ambiente limitada, particularmente cuando están combinados. Un kit
adecuado puede incluir uno o más de los componentes siguientes (i)
un péptido, (ii) un agente quelante, (iii) una disolución
transportadora, (iv) un radioisótopo, (v) un agente reductor, y (vi)
instrucciones para su combinación. Dependiendo de la forma del
radionucleido, el agente reductor puede ser necesario para preparar
el radionucleido para reaccionar con el péptido. Los agentes
reductores adecuados incluyen Ce(III), Fe(II),
Cu(I), Ti(III), Sb(III), y Sn(II). De
éstos, Sn(II) es particularmente preferido.
Por razones de estabilidad, generalmente se
prefiere que el péptido esté en un estado seco, liofilizado. El
usuario puede añadir la disolución transportadora al péptido seco
para reconstituirlo. Si se desea proporcionar el péptido en forma de
disolución, puede ser necesario almacenarlo a temperaturas menores
que las de la forma seca.
Como se ha mencionado anteriormente, el péptido y
el agente quelante puede incluirse en el kit de manera
independiente. Alternativamente, el péptido puede haberse combinado
previamente con el agente quelante.
Debido a la corta duración a temperatura ambiente
de los radionucleidos adecuados, frecuentemente lo más conveniente
es proporcionar el kit sin el radionucleido al usuario, que pedirá
el radionucleido por separado cuando lo necesite para un proceso. Si
el radionucleido se incluye en el kit, lo más probable es que el kit
se suministre al usuario justo antes de que se necesite.
Para el diagnóstico de tumores, los compuestos
marcados radiactivamente se administran en una cantidad eficaz para
permitir la obtención de imágenes de los tumores. La cantidad
cuantitativa variará dependiendo de la captación del compuesto por
el tumor, del radioisótopo elegido, y de la sensibilidad del equipo
de detección (por ejemplo, cámara gamma). Una cantidad demasiado
pequeña de compuesto no permitirá una radiación suficiente como para
permitir el diagnóstico. Demasiado compuesto producirá unas
concentraciones altas del compuesto en la sangre o en órganos no
diana, y también puede presentar un riesgo innecesario de toxicidad
para el paciente. La selección de la cantidad eficaz está dentro de
la capacidad de los expertos en la técnica.
Para el tratamiento de tumores, los compuestos
marcados radiactivamente se administran en una cantidad eficaz desde
un punto de vista terapéutico. Mediante "cantidad eficaz desde un
punto de vista terapéutico" se entiende una cantidad que al menos
inhibirá el crecimiento o la expansión del tumor, y preferiblemente
producirá una reducción del tumor o su eliminación completa. La
cantidad cuantitativa variará dependiendo de la captación del
compuesto por el tumor y del radioisótopo elegido. Una cantidad
demasiado pequeña del compuesto no tendrá un efecto suficiente.
Demasiado compuesto presentará una exposición a la radiación y un
riesgo de toxicidad innecesarios para el paciente. La selección de
la cantidad eficaz está dentro de la capacidad de un oncólogo de
radiación.
El péptido
pGlu-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
([Tyr^{4}]bombesina) se sintetizó
utilizando técnicas convencionales de fase sólida. Se marcó con
^{125}I mediante el proceso de yodación de la cloramina T, de
acuerdo con Greenwood, et al., Biochemical Journal 1963,
89, 114-123. El compuesto resultante
pGlu-Gln-Arg-Tyr*-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
([^{125}I-Tyr^{4}]bombesina,
el "radioligando") se purificó mediante HPLC, y tuvo una
actividad específica de 1.000 Ci/mmol.
Se recogieron varias muestras de tejido tumoral,
incluyendo tejido circundante, de pacientes humanos y/o cadáveres
humanos, y se congelaron. Las muestras se cortaron en un criostato,
se montaron en portas de microscopio, y después se almacenaron a
-20ºC durante al menos 3 días hasta al menos 3 días para mejorar la
adhesión del tejido al porta. Se dejó que las secciones de tejido
montadas en portas alcanzaran la temperatura ambiente y se
preincubaron en 50 mmoles/l de Tris-HCl, 130
mmoles/l de NaCl, 4,7 mmoles/l de KCl, 5 mmoles/l de MgCl_{2}, 1
mmol/l de ácido etilen
glicol-bi(b-aminoetiléter)-N,N,N',N'-tetraacético,
y 0,5% de albúmina de suero bovino, pH 7,4 (disolución de
preincubación), durante 30 min a 25ºC. Después, los portas se
incuban en una disolución que contiene el mismo medio que la
disolución de preincubación excepto en que se omite la albúmina de
suero bovino, y se añaden los compuestos siguientes: 20.000 dpm/100
ml del radioligando del Ejemplo 1, 0,025% de bacitracina, 1 mmol/l
de ditiotreitol, 2 mg/ml de quimostatina, y 4 mg/ml de leupeptina,
pH = 6,5. Los portas se incuban a temperatura ambiente con el
radioligando durante 150 min, como describe Mantyh et al.
(Gasteroenterology 1994, 107, 1019-30).
Después de la incubación, los portas se lavan con cuatro lavados de
30 segundos cada uno en disolución de preincubación enfriada en
hielo, pH 7,4, se meten en agua enfriada en hielo, y después se
secan rápidamente en una nevera bajo una corriente de aire frío.
Posteriormente, las secciones se exponen a
^{3}H-Ultrofilm durante 1 semana, para detectar la
localización precisa de la radiactividad.
Las películas se evaluaron para determinar la
capacidad de distinguir el tumor del tejido circundante. Los
resultados se muestran en la Tabla 1.
| Tejido | Número de muestras | Número de positivos | % de Positivos |
| Cáncer de Colon | 18 | 1 | 6 |
| Cáncer Gástrico | 27 | 0 | 0 |
| Cáncer Pancreático | 28 | 0 | 0 |
| Carcinoma de Pulmón de Células no Pequeñas | 34 | 0 | 0 |
| Carcinoma de Pulmón de Células Pequeñas | 10 | 2 | 20 |
| Gastrinomas | 4 | 4 | 100 |
| Melanomas | 8 | 1 | 12 |
| Glioblastomas | 9 | 6 | 67 |
| Cáncer de Próstata | 28 | 28 | 100 |
| Metástasis de Cáncer de Próstata | 5 | 5 | 100 |
| Cáncer de Mama | 95 | 66 | 69 |
| Metástasis de Cáncer de Mama | 5 | 5 | 100 |
| Tumor Leiomiosarcoma de Útero | 3 | 1 | 33 |
En la Tabla 1, un tumor se considera
"positivo" si (1) un examen histológico tradicional del tejido
verifica que el tumor está presente, (2) la película muestra una
imagen clara del tumor, distinguiéndolo del tejido circundante, y
(3) la película no muestra una imagen del tumor, si el tejido se
bloquea en primer lugar con una muestra del péptido sin marcar
radiactivamente.
Los datos muestran que (1) gastrinomas,
glioblastomas, cáncer de próstata, metástasis de cáncer de próstata,
cáncer de mama, y metástasis de cáncer de mama muestran una
incidencia alta de receptores de bombesina (en el caso de
gastrinomas, cáncer de próstata, metástasis de cáncer de próstata, y
metástasis de cáncer de mama, 100%); y (2) varios tumores humanos
que en la bibliografía se dice que son positivos para el receptor de
la bombesina no muestran resultados positivos o muestran muy pocos
resultados positivos.
Los datos negativos de la Tabla 1 son importantes
para entender la presente invención. Se ha publicado extensamente
(véase, por ejemplo, Moody et al., Peptides,
683-686 (1993)), que el cáncer de pulmón de células
pequeñas tiene receptores de bombesina. Sin embargo, los datos de la
Tabla 1 muestran que sólo puede detectarse el 20% de dichos tumores.
Debido a la naturaleza altamente específica del método utilizado
para obtener los datos de la Tabla 1, los datos sugieren que las
técnicas utilizadas en las técnicas anteriores tenían defectos
fundamentales.
El péptido
DTPA-Pro-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}
[DTPA^{0}-Pro^{1},Tyr^{4}]bombesina)
se sintetizó utilizando técnicas convencionales de fase sólida. Se
introdujo DTPA durante la síntesis en fase sólida utilizando
tri-t-butilDTPA. El marcaje con
^{111}In se llevó a cabo de acuerdo con el proceso descrito por
W.H. Bakker, et al., Life Sciences, Vol 49, 1583 (1991),
rindiendo
[^{111}In-DTPA^{0}-Pro^{1},Tyr^{4}]bombesina
con una actividad específica de 100 MBq/\mug.
El receptor del péptido liberador de gastrina
tiene una afinidad alta por el péptido de 14 aminoácidos bombesina.
Un análogo de la bombesina,
[^{111}In-DTPA^{0}-Pro^{1},
Tyr^{4}]bombesina, mostró una afinidad alta por el receptor
de la bombesina, y actividades agonistas en la secreción de
prolactina estimulada por la bombesina en células 7315b intactas con
una CI50 de 8nM. Después de marcar con IN-111 hasta
un nivel de 100 Mbq por \mug, el radioligando fue estable desde un
punto de vista radioquímico (>95%) durante 2 h, como se demostró
por HPLC. En ratas, se vio una captación alta y específica en
páncreas y tejidos del tracto GI. La captación de la radiactividad
pudo bloquearse mediante cGlnyección iv de 100 \mug de
Tyr^{4}bombesina con el radioligando, pero no cuando se administró
1 h después del radioligando, indicando su internalización. Se vio
una función en forma de campana entre masa inyectada y % ID por g de
tejidos positivos para el receptor de la bombesina a \approx
0,025-0,1 \mug. La cámara gamma dinámica mostró un
aclaramiento rápido de la radiactividad del compartimento sanguíneo,
captación renal y excreción urinaria: \approx 35% en 1 h, 70% en
20 h con una retención corporal total de 10%. Se vio una captación
específica en prolactinoma positivo para los receptores de la
bombesina 7315b inoculado en ratas Lewis hembra y también pudo
visualizarse mediante escintigrafía. El tiempo de residencia de la
radiactividad estuvo de acuerdo con péptidos conjugados con DTPA
similares. Por lo tanto, el radioligando
[^{111}In-DTPA^{0}-Pro^{1},Tyr^{4}]bombesina
es adecuado para escintigrafía de los receptores de la bombesina
in vivo.
| \mug | Páncreas | Colon | Estómago | Adrenal | Sangre |
| 0,01 | 1,0(1.210) | 0,072(85) | 0,035(40) | 0,029(34) | 0,0009 |
| 0,025 | 1,2(1.217) | 0,063(64) | 0,065(64) | 0,030(30) | 0,0010 |
| 0,1 | 0,72(856) | 0,061(73) | 0,042(50) | 0,022(26) | 0,0009 |
| 0,5 | 0,43(574) | 0,039(52) | 0,036(50) | 0,014(18) | 0,0008 |
<110> Breeman, W. A. P.
\hskip1cmReubi, Jean-Claude
\hskip1cmSrinivasan, Ananthachar
\hskip1cmMallinckrodt Inc.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Péptidos Marcados Radiactivamente
para el Diagnóstico y Tratamiento de Tumores de Mama y Próstata y de
Metástasis de Dichos Tumores.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 1670-225
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> PCT/EEUU 99/12414
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
1999-06-03
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> EEUU 60/088074
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
1998-06-05
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> EEUU 60/088517
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
1998-06-08
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 85
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver. 2.0
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Bombina orientalis
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es piroglutamilo (pGlu).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Arg Leu Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Trp Ala Val Gly His Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es piroglutamilo (pGlu).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Lys Leu Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gln Trp Ala Val Gly His Leu Met}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es L o D-His
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa (que se muestra como AA1 en la
especificación) es un resto de aminoácido cíclico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa (que se muestra como AA3 en la
especificación) es cualquier resto de aminoácido L o D.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa (que se muestra como AA4 en la
especificación) es cualquier resto de aminoácido L o D.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (15)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa (que se muestra como AA14 en la
especificación) es cualquier resto de aminoácido L o D y termina con
una amida (Xaa-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Gln Xaa Xaa Gly Asn Gln Trp Ala Val
Gly His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es L- o
D-His.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es beta-Asp.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa (que se muestra como AA1 en la
especificación) es un resto de aminoácido cíclico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa (que se muestra como AA3 en la
especificación) es cualquier resto de aminoácido L o D.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa (que se muestra como AA4 en la
especificación) es cualquier resto de aminoácido L o D.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (16)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa (que se muestra como AA14 en la
especificación) es cualquier resto de aminoácido L o D y termina con
una amida (Xaa-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Xaa Gln Xaa Xaa Gly Asn Gln Trp Ala
Val Gly His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es piroglutamilo (pGlu).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina en una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Arg Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es piroglutamilo (pGlu).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina en una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Arg Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen
triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Arg Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con
DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina en una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Arg Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico)
con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina en una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Arg Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen
triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es norleucina que termina con una
amida (Nle-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Pro Gln Arg Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val
Gly His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con
DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es norleucina que termina en una
amida (Nle-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Arg Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico)
con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es norleucina que termina con una
amida (Nle-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Arg Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Moc (ácido morfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina en una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Arg Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Mtc (ácido tiomorfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina en una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 16
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Arg Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen
triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es guanidinofenilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 17
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Arg Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val
Gly His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen
triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinometilfenilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 18
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Arg Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val
Gly His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen
triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es guanidinoetilfenilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 19
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con
DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es guanidinofenilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 20
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con
DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinometilfenilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 21
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con
DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es guanidinoetilfenilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 22
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico)
con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es guanidinofenilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 23
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Moc (ácido morfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinometilfenilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 24
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Mtc (ácido tiomorfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es guanidinoetilfenilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 25
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen
triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinociclopentilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 26
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen
triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinometilciclopentilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 27
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen
triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinoetilciclopentilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 28
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen
triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinopropilciclopentilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 29
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen
triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinociclohexilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 30
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen
triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinometilciclohexilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 31
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen
triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinoetilciclohexilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 32
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen
triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinopropilciclohexilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 33
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen
triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinocicloheptilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 34
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen
triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinometilcicloheptilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 35
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen
triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinoetilcicloheptilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 36
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pro con DTPA (ácido dietilen
triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinopropilcicloheptilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 37
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con
DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinociclopentilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 38
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con
DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinometilciclopentilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 39
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con
DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinoetilciclopentilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 40
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 41
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con
DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinopropilciclopentilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 41
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 42
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con
DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinociclohexilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 42
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 43
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con
DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinometilciclohexilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 43
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con
DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinoetilciclohexilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 44
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 45
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con
DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinopropilciclohexilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 45
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 46
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con
DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinocicloheptilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 46
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 47
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con
DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinometilcicloheptilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 47
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 48
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con
DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinoetilcicloheptilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 48
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 49
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Pip (ácido pipecólico) con
DTPA (ácido dietilen triamino penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinopropilcicloheptilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 49
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico)
con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinociclopentilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 50
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 51
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico)
con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinometilciclopentilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 51
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 52
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico)
con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinoetilciclopentilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 52
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 53
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico)
con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinopropilciclopentilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 53
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 54
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico)
con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinociclohexilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 54
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico)
con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinometilciclohexilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 55
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 56
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico)
con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinoetilciclohexilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 56
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 57
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico)
con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinopropilciclohexilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 57
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 58
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico)
con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinocicloheptilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 58
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 59
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico)
con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinometilcicloheptilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 59
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 60
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico)
con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinoetilcicloheptilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 60
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 61
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es hPip (ácido homopipecólico)
con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinopropilcicloheptilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 61
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 62
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Moc (ácido morfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinociclopentilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 62
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 63
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Moc (ácido morfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinometilciclopentilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 63
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 64
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Moc (ácido morfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinoetilciclopentilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 64
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 65
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Moc (ácido morfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinopropilciclopentilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 65
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 66
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Moc (ácido morfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinociclohexilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 66
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 67
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Moc (ácido morfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinometilciclohexilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 67
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 68
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Moc (ácido morfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinoetilciclohexilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 68
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 69
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Moc (ácido morfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinopropilciclohexilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 69
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 70
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Moc (ácido morfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinocicloheptilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 70
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 71
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Moc (ácido morfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinometilcicloheptilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 71
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 72
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Moc (ácido morfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinoetilcicloheptilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 72
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 73
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Moc (ácido morfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinopropilcicloheptilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 73
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 74
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Mtc (ácido tiomorfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinociclopentilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 74
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 75
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Mtc (ácido tiomorfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinometilciclopentilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 75
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 76
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Mtc (ácido tiomorfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinoetilciclopentilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 76
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 77
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Mtc (ácido tiomorfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinopropilciclopentilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 77
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 78
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Mtc (ácido tiomorfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinociclohexilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 78
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 79
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Mtc (ácido tiomorfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinometilciclohexilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 79
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 80
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Mtc (ácido tiomorfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinoetilciclohexilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 80
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 81
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Mtc (ácido tiomorfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinopropilciclohexilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 81
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 82
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Mtc (ácido tiomorfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinocicloheptilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 82
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 83
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Moc (ácido morfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinometilcicloheptilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 83
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 84
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Moc (ácido morfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinoetilcicloheptilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 84
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 85
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Moc (ácido morfolino
2-carboxílico) con DTPA (ácido dietilen triamino
penta-acético).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es
guanidinopropilcicloheptilalanina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Met que termina con una amida
(Met-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
análogo de Bombesina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 85
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Gln Xaa Tyr Gly Asn Gln Trp Ala Val Gly
His Leu Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (19)
1. Un péptido
AA_{1}-Gln-AA_{3}-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
en el que AA_{1} es un aminoácido cíclico de la fórmula
en la que n = 0 a 5;
y
en el que AA_{3} se selecciona del grupo que
consiste en Arg,
en la que n' = 0 a 2,
y
en la que n = 1 a 3 y n' = 0 a
3.
2. El péptido según la Reivindicación 1, en el
que AA_{1} se selecciona del grupo que consiste en Pro, Pip, hPip,
Moc y Mtc, y AA_{3} se selecciona del grupo que consiste en Arg,
gPhe, gmPhe, gePhe, gCpa, gmCpa, gpCpa, gCha, gmCha, geCha, gpCha,
gChpa, gmChpa, geChpa y gpChpa.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El péptido según la Reivindicación 1, en el
que AA_{1} se selecciona del grupo que consiste en
L-His-AA_{1},
D-His-AA_{1},
L-His-Asp-AA_{1} y
D-His-Asp-AA_{1}.
4. El péptido según la Reivindicación 1, en el
que el anillo cíclico incluye además un heteroátomo seleccionado del
grupo que consiste en O, S y N-R, en el que R =
grupos alquilo C_{1}-C_{6} normales o
ramificados.
5. El péptido según la Reivindicación 1, en el
que el grupo -CO- se reemplaza por una cadena alquilo ramificada o
normal con o sin heteroátomos intermedios y un grupo reactivo
seleccionado del grupo que consiste en COOH, NCS, NCO y OCOX, en el
que X es un resto reactivo.
6. El péptido según la Reivindicación 1, que
incluye además un radionucleido de diagnóstico o terapéutico
acoplado al péptido mediante un agente quelante.
7. El péptido según la Reivindicación 6, en el
que el radionucleido de diagnóstico se selecciona del grupo que
consiste en ^{133m}In, ^{99m}Tc, ^{67}Ga, ^{68}Ga,
^{72}As, ^{111}In, ^{97}Ru, ^{203}Pb, ^{62}Cu, ^{64}Cu,
^{133m}In, ^{51}Cr, ^{157}Gd, ^{123}I, ^{124}I, ^{131}I,
^{75}Br, ^{76}Br, ^{77}Br, y ^{82}Br.
8. El péptido según la Reivindicación 6, en el
que el radionucleido terapéutico se selecciona del grupo que
consiste en ^{186}Re, ^{90}Y, ^{67}Cu, ^{169}Er, ^{121}Sn,
^{127}Te, ^{142}Pr, ^{143}Pr, ^{198}Au, ^{199}Au,
^{161}Tb, ^{109}Pd, ^{188}Re, ^{77}As, ^{166}Dy,
^{166}Ho, ^{149}Pm, ^{151}Pm, ^{153}Sm, ^{159}Gd,
^{172}Tm, ^{169}Yb, ^{175}Yb, ^{177}Lu, ^{105}Rh,
^{111}Ag, ^{131}I, ^{129}I y ^{177m}Sn.
9. El péptido según la Reivindicación 6, en el
que el agente quelante se selecciona del grupo que consiste en DTPA,
DTPA', DOTA y N_{t}S_{4-t}.
10. Una composición farmacéutica que comprende el
péptido marcado de las Reivindicaciones 6 a 9 y un material
transportador o adyuvante.
11. Un kit para el diagnóstico de tumores de mama
o próstata o de metástasis de dichos tumores en un ser humano, que
comprende
(a) un péptido según la reivindicación 1;
(b) un radioisótopo; y
(c) adyuvantes adecuados para unir el
radioisótopo al péptido y administrar la combinación resultante a un
ser humano.
12. Un péptido según la reivindicación 1, para
utilizarse en dignóstico.
13. Utilización de un péptido según la
reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el
diagnóstico de tumores positivos para el receptor de GRP.
14. Utilización de un péptido según la
reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el
diagnóstico de cáncer de próstata, cáncer de mama y de metástasis de
dichos cánceres.
15. Un kit para el tratamiento de tumores de mama
o próstata o de metástasis de dichos tumores en un ser humano, que
comprende
(a) un péptido según la reivindicación 1;
(b) un radioisótopo; y
(c) adyuvantes adecuados para unir el
radioisótopo al péptido y administrar la combinación resultante a un
ser humano.
16. Un péptido según la reivindicación 1, para
utilizarse en terapia.
17. Utilización de un péptido según la
reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de tumores positivos para el receptor de GRP.
18. Utilización de un péptido según la
reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de cáncer de próstata, cáncer de mama y de metástasis de
dichos cánceres.
19. Un péptido seleccionado del grupo que
consiste en
DTPA-Pip-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DIPA-hPip-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Pro-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Nle-NH_{2},
DTPA-Pip-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Nle-NH_{2},
DTPA-hPip-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Nle-NH_{2},
DTPA-Moc-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln
Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Mtc-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Pro-Gln-gPhe-Tyr-Gly-Asn-Gln
Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Pro-Gln-gmPhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Pro-Gln-gePhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DiTPA-Pip-Gln-gPhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Pip-Gln-gmPhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Pip-Gln-gePhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-hPip-Gln-gPhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Ttp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Moc-Gln-gmPhe-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Mtc-Gln-gePhe-Tyr-Gly-Asn-Gtn-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Pro-Gln-gCPa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}.
DTPA-Pro-Gln-gmCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Pro-Gln-geCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Pro-Gln-gpCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Pro-Gln-gCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Pro-Gln-gmCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Pro-Gln-gmCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Ala-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Pro-Gln-gpCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Pro-Gln-gChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Pro-Gln-gmCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Pro-Gln-gChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Pro-Gln-gpCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
LYTPA-Pip-Gln-gCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Pip-Gln-geCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Pip-Gln-geCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Prp-Gln-gpCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Pip-Gln-gCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Pip-Gln-geCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Pip-Gln-geCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Pip-Gln-geCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Pip-Gtn-gcha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA
Pip-Gln-gmChpa-Tyr-Gly-Asn-Gtn-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Pip-Gln-geChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Pip-Gln-gpChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-hPip-Gln-gCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-hPip-Gln-gmCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-hPip-Gln-gpCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-hPip-Gln-gpCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-hPip-Gln-gCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-hPip-Gln-gmCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Let-Met-NH_{2},
DTPA-hPip-Gln-geCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-hPip-Gln-gpCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-hPip-Gln-gChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-hPip-Gln-gmChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-hPip-Gln-geChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Met-NH_{2},
DTPA-hPip-Gln-gpChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Moc-Gln-gCpa-Tyr-Gly-Asp-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Moc-Gln-gCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Let-Met-NH_{2},
DTPA-Moc-Gln-gcCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Moc-Gln-gpCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Moc-Gln-gCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Moc-Gln-gmCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Moc-Gln-gpCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Moc-Gln-gCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Moc-Gln-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Moc-Gln-gmeChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Moc-Gln-gpChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Moc-Gln-geCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Mtce-Gln-geCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Mtc-Gln-gpCpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Mtc-Gln-gCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Mtc-Gln-gmCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Mtc-Gln-geCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Mtc-Gln-gpCha-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Mtc-Gln-gChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DIPA-Moc-Gln-gmChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
DTPA-Moc-Gln-geChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2},
y
DTPA-Moc-Gln-gpChpa-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH_{2}.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8807498P | 1998-06-05 | 1998-06-05 | |
| US88074P | 1998-06-05 | ||
| US8851798P | 1998-06-08 | 1998-06-08 | |
| US88517P | 1998-06-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2247835T3 true ES2247835T3 (es) | 2006-03-01 |
Family
ID=26778250
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99955223T Expired - Lifetime ES2247835T3 (es) | 1998-06-05 | 1999-06-03 | Peptidos marcados radiactivamente para el diagnostico y el tratamiento de tumores de mama y prostata y metastasis de tales tumores. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1001977B1 (es) |
| JP (1) | JP4295921B2 (es) |
| AT (1) | ATE305940T1 (es) |
| CA (1) | CA2299389A1 (es) |
| DE (1) | DE69927568T2 (es) |
| DK (1) | DK1001977T3 (es) |
| ES (1) | ES2247835T3 (es) |
| WO (1) | WO1999062563A2 (es) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6869591B2 (en) * | 2002-03-26 | 2005-03-22 | Barnes-Jewish Hospital | Paramagnetic particles that provide improved relaxivity |
| US7922998B2 (en) | 2003-01-13 | 2011-04-12 | Bracco Imaging S.P.A. | Gastrin releasing peptide compounds |
| US8420050B2 (en) | 2003-01-13 | 2013-04-16 | Bracco Imaging S.P.A. | Gastrin releasing peptide compounds |
| US7850947B2 (en) | 2003-01-13 | 2010-12-14 | Bracco Imaging S.P.A. | Gastrin releasing peptide compounds |
| US7226577B2 (en) | 2003-01-13 | 2007-06-05 | Bracco Imaging, S. P. A. | Gastrin releasing peptide compounds |
| US7611692B2 (en) | 2003-01-13 | 2009-11-03 | Bracco Imaging S.P.A. | Gastrin releasing peptide compounds |
| CA2631784A1 (en) * | 2005-11-29 | 2007-06-07 | Mallinckrodt Inc. | Bifunctional metal chelating conjugates |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5750646A (en) * | 1987-09-24 | 1998-05-12 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Bradykinin analogs with non-peptide bond |
| HU219336B (en) * | 1989-07-20 | 2001-03-28 | Novartis Ag | Process for producing peptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds and diagnostic unit containing such compounds |
-
1999
- 1999-06-03 AT AT99955223T patent/ATE305940T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-03 EP EP99955223A patent/EP1001977B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-03 DK DK99955223T patent/DK1001977T3/da active
- 1999-06-03 JP JP2000551817A patent/JP4295921B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-03 CA CA002299389A patent/CA2299389A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-03 WO PCT/US1999/012414 patent/WO1999062563A2/en active IP Right Grant
- 1999-06-03 ES ES99955223T patent/ES2247835T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-03 DE DE69927568T patent/DE69927568T2/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69927568T2 (de) | 2006-06-14 |
| CA2299389A1 (en) | 1999-12-09 |
| EP1001977B1 (en) | 2005-10-05 |
| WO1999062563A2 (en) | 1999-12-09 |
| WO1999062563A3 (en) | 2000-02-10 |
| EP1001977A2 (en) | 2000-05-24 |
| JP2002516882A (ja) | 2002-06-11 |
| DE69927568D1 (de) | 2006-02-16 |
| ATE305940T1 (de) | 2005-10-15 |
| JP4295921B2 (ja) | 2009-07-15 |
| DK1001977T3 (da) | 2005-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6866837B2 (en) | Radiolabeled peptides for the diagnosis and treatment of breast and prostate tumors and metastases of such tumors | |
| ES2615805T3 (es) | Conjugados de antagonista de péptido análogo de la bombesina | |
| JP5308829B2 (ja) | 癌の画像化および処置 | |
| US6007792A (en) | Radiolabeled vasoactive intestinal peptides for diagnosis and therapy | |
| Jamous et al. | PEG spacers of different length influence the biological profile of bombesin-based radiolabeled antagonists | |
| Okarvi et al. | Synthesis and evaluation of a technetium-99m labeled cytotoxic bombesin peptide conjugate for targeting bombesin receptor-expressing tumors | |
| WO1998033531A9 (en) | Method for the detection and localization of malignant human tumours | |
| KR20200019948A (ko) | 진단 및 치료를 위한 개선된 약동학 및 콜레시스토키닌-2 수용체(cck2r) 표적화 | |
| Morais et al. | Evaluation of novel 99m Tc (I)-labeled homobivalent α-melanocyte-stimulating hormone analogs for melanocortin-1 receptor targeting | |
| ES2247835T3 (es) | Peptidos marcados radiactivamente para el diagnostico y el tratamiento de tumores de mama y prostata y metastasis de tales tumores. | |
| RO120711B1 (ro) | Reactivi de legare a receptorului de calcitonină şi variante marcate ale acestora | |
| De et al. | HYNIC and DOMA conjugated radiolabeled bombesin analogs as receptor-targeted probes for scintigraphic detection of breast tumor | |
| US20210402016A1 (en) | Radiolabeled bombesin-derived compounds for in vivo imaging of gastrin-releasing peptide receptor (grpr) and treatment of grpr-related disorders | |
| US6855308B2 (en) | PACAP compositions and methods for tumor imaging and therapy | |
| IL301342A (en) | Novel CXCR4-targeting compounds | |
| AU2020405585A1 (en) | Modified GRPR antagonist peptides for imaging and therapy of cancer | |
| WO1996023527A9 (en) | Method for the detection and localization of malignant human tumours | |
| US20040185510A1 (en) | Use of labelled CCK-B receptor ligands for the detection and localization of malignant human tumours | |
| JP4318985B2 (ja) | ソマトスタチンアナログ誘導体およびその利用 | |
| Morais et al. | Evaluation of novel Tc (I)-labeled homobivalent α-melanocyte-stimulating hormone analogs for melanocortin-1 receptor targeting. |