JP2740794B2 - 血栓の検出に使用する合成ペプチド類 - Google Patents
血栓の検出に使用する合成ペプチド類Info
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Description
【発明の詳細な説明】 この発明は、ヒトおよび動物の両者における、基本的
には勿論、ヒトの疾病における血栓の検出のための合成
ペプチド類の開発および用途に関する。この発明に使用
した方法および合成ペプチド類は、生体内の標的とする
他の部位、例えばRGD結合部位を含む細胞接着分子（CAM
s）および腫瘍にも有効である。
には勿論、ヒトの疾病における血栓の検出のための合成
ペプチド類の開発および用途に関する。この発明に使用
した方法および合成ペプチド類は、生体内の標的とする
他の部位、例えばRGD結合部位を含む細胞接着分子（CAM
s）および腫瘍にも有効である。
1987年、ピエルシュバッヘル（Pierschbacher）およ
びルオスラチ（Ruoslahti）は、フィブロネクチンの細
胞接触活性が合成ペプチドの小さい断片によって模倣的
に生ずる証拠を示した（Nature,309,30−33）。この活
性能力のあるアミノ酸配列順序は、アルキニン−グリシ
ン−アスパラギン酸−セリン（RGDS）であることが示さ
れ、この配列順序を含む合成ペプチド類は、フィブロネ
クチンで被覆された基質へのNRK細胞（神経芽腫細胞系
からの細胞）の接触を阻害し得ることが証明された。RG
DSを含むペプチド類で得られる阻害は、用量依存性があ
ることが示されているが、RGDS配列順序を含まないペプ
チド類は細胞接触を阻害することができなかった。テト
ラペプチドのセリン基は、生物学的活性を保持するため
の通常の置換体であるけれども必須なものでないことが
知られている。
びルオスラチ（Ruoslahti）は、フィブロネクチンの細
胞接触活性が合成ペプチドの小さい断片によって模倣的
に生ずる証拠を示した（Nature,309,30−33）。この活
性能力のあるアミノ酸配列順序は、アルキニン−グリシ
ン−アスパラギン酸−セリン（RGDS）であることが示さ
れ、この配列順序を含む合成ペプチド類は、フィブロネ
クチンで被覆された基質へのNRK細胞（神経芽腫細胞系
からの細胞）の接触を阻害し得ることが証明された。RG
DSを含むペプチド類で得られる阻害は、用量依存性があ
ることが示されているが、RGDS配列順序を含まないペプ
チド類は細胞接触を阻害することができなかった。テト
ラペプチドのセリン基は、生物学的活性を保持するため
の通常の置換体であるけれども必須なものでないことが
知られている。
RGDS配列順序はフィブリノゲン、フィブロネクチンお
よびフォンウイルブランド（von Willebrand）因子中に
存在することが知られている。これらの蛋白の受容器
は、血小板の活性化によって血小板の膜表面に現われ
る。これらの細胞接着蛋白による血小板の架橋は、血栓
中の血小板−血小板の相互作用の原因となる。RGDSを含
む合成ペプチド類が、生体外で血小板凝集を阻害し得る
ことも立証されている。これは、血小板膜表面に存在
し、フィブリノゲン結合領域を含むGP II b/III a（糖
蛋白質フィブリノゲン受容器）複合体との特異な相互作
用を示唆している。カルボン酸およびアミノ末端に一個
のアミノ酸基が結合することによるRGDS配列順序の延長
は、その生物学的活性において10倍の減少を起こすが、
さらに延長しても結合能力がさらに減少することはな
い。セリン基をフェニルアラニン基で置換すると、RGDS
よりも４ないし５倍強力な抗凝集蛋白になる。RGDS配列
順序においてセリンに相当する基は、異なるRGDS受容器
に対して、ある程度の認識特異性を伝達することができ
るという示唆がなされている。これは、RGD配列順序の
周辺を置換することによって、特異性および親和性の両
者を変化させ得る可能性を示している。RGD結合部位
が、細胞接着分子（CAMs）および幾つかの腫瘍にあるこ
とも知られている。
よびフォンウイルブランド（von Willebrand）因子中に
存在することが知られている。これらの蛋白の受容器
は、血小板の活性化によって血小板の膜表面に現われ
る。これらの細胞接着蛋白による血小板の架橋は、血栓
中の血小板−血小板の相互作用の原因となる。RGDSを含
む合成ペプチド類が、生体外で血小板凝集を阻害し得る
ことも立証されている。これは、血小板膜表面に存在
し、フィブリノゲン結合領域を含むGP II b/III a（糖
蛋白質フィブリノゲン受容器）複合体との特異な相互作
用を示唆している。カルボン酸およびアミノ末端に一個
のアミノ酸基が結合することによるRGDS配列順序の延長
は、その生物学的活性において10倍の減少を起こすが、
さらに延長しても結合能力がさらに減少することはな
い。セリン基をフェニルアラニン基で置換すると、RGDS
よりも４ないし５倍強力な抗凝集蛋白になる。RGDS配列
順序においてセリンに相当する基は、異なるRGDS受容器
に対して、ある程度の認識特異性を伝達することができ
るという示唆がなされている。これは、RGD配列順序の
周辺を置換することによって、特異性および親和性の両
者を変化させ得る可能性を示している。RGD結合部位
が、細胞接着分子（CAMs）および幾つかの腫瘍にあるこ
とも知られている。
本発明は、生体内における血栓の検出への新しい研究
方法であり、患者（この用語は、本文中で特に断らない
限り、ヒトおよび動物の両者を意味する）への、血小板
GP II b/III a複合体に対して特異な親和性を有し、RGD
（Arg−Gly−Asp）配列順序、好適にはRGDS（Arg−Gly
−Asp−Ser）またはRGDF（Arg−Gly−Asp−Phe）配列順
序を含む放射性で標識した合成ペプチドの静脈注射、お
よび、存在する場合には、血栓上での結合標識の存在を
検出するものである。標識した抗体を用いる血栓検出の
この方法は、系内における抗体の拡散速度が遅いため数
時間を要する；本発明の標識したペプチドを使用すると
血栓の検出がおよび数分で可能なことが期待され、診断
および治療がごく早期の段階で極めて容易になる。
方法であり、患者（この用語は、本文中で特に断らない
限り、ヒトおよび動物の両者を意味する）への、血小板
GP II b/III a複合体に対して特異な親和性を有し、RGD
（Arg−Gly−Asp）配列順序、好適にはRGDS（Arg−Gly
−Asp−Ser）またはRGDF（Arg−Gly−Asp−Phe）配列順
序を含む放射性で標識した合成ペプチドの静脈注射、お
よび、存在する場合には、血栓上での結合標識の存在を
検出するものである。標識した抗体を用いる血栓検出の
この方法は、系内における抗体の拡散速度が遅いため数
時間を要する；本発明の標識したペプチドを使用すると
血栓の検出がおよび数分で可能なことが期待され、診断
および治療がごく早期の段階で極めて容易になる。
生体における血栓検出のための用途として、本発明は
RGD、好適にはRGDSまたはRGDF配列順序を含み、放射性
で標識された合成ペプチドを提供するものである。
RGD、好適にはRGDSまたはRGDF配列順序を含み、放射性
で標識された合成ペプチドを提供するものである。
上記のような放射性で標識されたペプチド類を製造す
るために用いられる好ましい放射性標識の例としては、
Tc99m、I123およびIn111が挙げられ、既知の方法、例え
ば合成ペプチドのシステイン基により合成ペプチドに取
り入れられる。その他の適当な方法は、Science,220,61
3−615;Int.J.Nucl.Med.Biol.,12,3−8;J.Nucl.Med.,2
7,685−693およびJ.Nucl.Med.,26,293−299に記載され
ている。
るために用いられる好ましい放射性標識の例としては、
Tc99m、I123およびIn111が挙げられ、既知の方法、例え
ば合成ペプチドのシステイン基により合成ペプチドに取
り入れられる。その他の適当な方法は、Science,220,61
3−615;Int.J.Nucl.Med.Biol.,12,3−8;J.Nucl.Med.,2
7,685−693およびJ.Nucl.Med.,26,293−299に記載され
ている。
非経口投与および有効性、即ちGP II b/III a複合体
への高い親和性および特異性を妥当性の条件とすると、
組成および長さの点で、正確なアミノ酸配列順序は特に
重要ではないが、実際上の理由、例えば経済的および合
成の容易さのために、比較的短い鎖、例えば３ないし10
のペプチド単位よりなるペプチドが好ましい。
への高い親和性および特異性を妥当性の条件とすると、
組成および長さの点で、正確なアミノ酸配列順序は特に
重要ではないが、実際上の理由、例えば経済的および合
成の容易さのために、比較的短い鎖、例えば３ないし10
のペプチド単位よりなるペプチドが好ましい。
RGD、好適にはRGDSまたはRGDF配列順序を含む好まし
いペプチド類は、異なる各種の原料から入手できる、若
しくは通常のペプチド合成法、特に通常のペプチド合成
装置を用いて極めて容易に製造することができる。
いペプチド類は、異なる各種の原料から入手できる、若
しくは通常のペプチド合成法、特に通常のペプチド合成
装置を用いて極めて容易に製造することができる。
非経口的に投与できるRGD配列順序を含む放射性で標
識されたペプチド溶液および非経口的に投与できる担体
よりなる生体内での血栓検出の診断薬、および血栓の血
小板上でのRGD結合部位に結合することができるRGD配列
順序を含む放射能で標識されたペプチドを静脈注射し、
蓄積した結合性ペプチドをＸ線写真で検出することより
なる生体内で血栓を検出する方法が、この発明の範囲に
含まれる。
識されたペプチド溶液および非経口的に投与できる担体
よりなる生体内での血栓検出の診断薬、および血栓の血
小板上でのRGD結合部位に結合することができるRGD配列
順序を含む放射能で標識されたペプチドを静脈注射し、
蓄積した結合性ペプチドをＸ線写真で検出することより
なる生体内で血栓を検出する方法が、この発明の範囲に
含まれる。
この発明は、生体内でCAMsのRGD結合部位に局在化し
た放射性で標識したペプチドの用途にも関する。
た放射性で標識したペプチドの用途にも関する。
この発明の詳細な記述を行なう前に、誤解を避けるた
め、ここに記載するアミノ酸配列順序は、次のように、
三文字の短縮形または一文字の略号の何れかによって表
現する： アルギニン ＝ arg.またはR. アスパラギン酸 ＝ asp.またはD. グリシン ＝ gly.またはG. セリン ＝ ser.またはS. チロシン ＝ tyr.またはY. フェニルアラニン ＝ phe.またはF. システイン ＝ cys.またはC. 添付の図は、この発明の放射性で標識したペプチドの
静脈注射したウサギの放射線写真であり、左耳において
人工的に誘発した血栓中のペプチドの局在化を示す。
め、ここに記載するアミノ酸配列順序は、次のように、
三文字の短縮形または一文字の略号の何れかによって表
現する： アルギニン ＝ arg.またはR. アスパラギン酸 ＝ asp.またはD. グリシン ＝ gly.またはG. セリン ＝ ser.またはS. チロシン ＝ tyr.またはY. フェニルアラニン ＝ phe.またはF. システイン ＝ cys.またはC. 添付の図は、この発明の放射性で標識したペプチドの
静脈注射したウサギの放射線写真であり、左耳において
人工的に誘発した血栓中のペプチドの局在化を示す。
この発明をより詳細に説明するため、血栓造影剤とし
ての有効性を評価するための四種のペプチド（RGDSY、R
GDFY、RGDSYCおよびRGDSCRGDSY）を用いて研究を行なっ
た。
ての有効性を評価するための四種のペプチド（RGDSY、R
GDFY、RGDSYCおよびRGDSCRGDSY）を用いて研究を行なっ
た。
ADPが誘発した血小板凝集に対するこれらのペプチド
の効果を測定し、血小板凝集を阻害することが知られて
いるRGDSペプチドと比較した。この結果（表１）は、試
験した四種のペプチドすべてが高濃度で血小板凝集を阻
害し得ること、およびRGDSと殆ど同程度の効力を有する
ことを示した。これは、これらのペプチド配列順序への
放射性で標識したアミノ酸の導入が、血小板と結合する
能力を破壊しないことを示している（血栓造影処理のた
めの前提条件）。
の効果を測定し、血小板凝集を阻害することが知られて
いるRGDSペプチドと比較した。この結果（表１）は、試
験した四種のペプチドすべてが高濃度で血小板凝集を阻
害し得ること、およびRGDSと殆ど同程度の効力を有する
ことを示した。これは、これらのペプチド配列順序への
放射性で標識したアミノ酸の導入が、血小板と結合する
能力を破壊しないことを示している（血栓造影処理のた
めの前提条件）。
次の試験では、RGDSY、RGDFY、RGDSYCおよびRGDSCRGD
SYの放射性ヨウ素化、次いで全血液中の活性化された血
小板に対する結合能の解析を行なった。その結果（表
２）は、四種類のペプチドすべてが、ADPで刺激された
血液中の血小板と結合すること、および凝固した血液中
への取込みが高いことを示している。
SYの放射性ヨウ素化、次いで全血液中の活性化された血
小板に対する結合能の解析を行なった。その結果（表
２）は、四種類のペプチドすべてが、ADPで刺激された
血液中の血小板と結合すること、および凝固した血液中
への取込みが高いことを示している。
試験の一つは、ヨウ素−123の放射性同位体で標識し
たRGDSYを用い、耳の微小血管系に血栓を予め形成した
ウサギに注射して行なった。添付の図に示した画像の研
究は、この血栓に速やかに（２分以内）取込まれ、試験
の期間中（20分）残存していることを示した。
たRGDSYを用い、耳の微小血管系に血栓を予め形成した
ウサギに注射して行なった。添付の図に示した画像の研
究は、この血栓に速やかに（２分以内）取込まれ、試験
の期間中（20分）残存していることを示した。
これらのデータは、試験した四種類のペプチドが血小
板と結合し得ること、ガンマ線を放出する同位体で放射
性の標識がなされ得ること、および刺激された血液およ
び凝固した血液中の凝集血小板に取込まれることを示し
ている。これは、上記のペプチドの一つを用いた実験動
物モデルで確認された生体内での血栓の検出および診断
用に、これらのペプチドが有効であることを示してい
る。
板と結合し得ること、ガンマ線を放出する同位体で放射
性の標識がなされ得ること、および刺激された血液およ
び凝固した血液中の凝集血小板に取込まれることを示し
ている。これは、上記のペプチドの一つを用いた実験動
物モデルで確認された生体内での血栓の検出および診断
用に、これらのペプチドが有効であることを示してい
る。
上記の結果は、RGD配列順序を含む大きさの異なる一
連の合成ペプチドのすべてに対して、この発明の適用の
可能性を証拠立てている。ペプチドの実際の長さは重要
でないが、実際上の目的には、鎖の長さは３ないし10、
好適には４ないし10のペプチド単位の範囲であり、前述
のごとく、何れもRGDSまたはRGDF配列順序よりなり、若
しくは含有する。多くのかかる合成ペプチドは、既知の
製品として既に市販されている。市販されていない場合
には、既知のペプチド合成および／または既知のペプチ
ド合成装置を用いて容易に合成される。同様に、該合成
ペプチドは既知の方法、例えばこのペプチドに組込まれ
た末端のチロシン（Ｙ）をI123でヨウ素化することによ
って、放射能で標識することができる。
連の合成ペプチドのすべてに対して、この発明の適用の
可能性を証拠立てている。ペプチドの実際の長さは重要
でないが、実際上の目的には、鎖の長さは３ないし10、
好適には４ないし10のペプチド単位の範囲であり、前述
のごとく、何れもRGDSまたはRGDF配列順序よりなり、若
しくは含有する。多くのかかる合成ペプチドは、既知の
製品として既に市販されている。市販されていない場合
には、既知のペプチド合成および／または既知のペプチ
ド合成装置を用いて容易に合成される。同様に、該合成
ペプチドは既知の方法、例えばこのペプチドに組込まれ
た末端のチロシン（Ｙ）をI123でヨウ素化することによ
って、放射能で標識することができる。
この発明の放射性で標識されたペプチドの詳細な製法
は、以下の実施例によって例示される。
は、以下の実施例によって例示される。
実施例 放射性で標識された（I123）RGDSY、RGDFY、RGDSYCおよ
びRGDSCRDSYの製法 ヨードゲン（Iodogen）管を、ヨードゲン（1,3,4,6−
テトラクロロ−３α,6α−ジフェニルグリコールウリ
ル）をクロロホルムに1mg・ml-1の濃度で溶解すること
により製した。その50μ（ヨードゲン50μ）をポリ
プロピレン凍結管に分配し、クロロホルムを乾固した。
次いでこれらの管を用時まで−20℃で乾燥、貯蔵した。
びRGDSCRDSYの製法 ヨードゲン（Iodogen）管を、ヨードゲン（1,3,4,6−
テトラクロロ−３α,6α−ジフェニルグリコールウリ
ル）をクロロホルムに1mg・ml-1の濃度で溶解すること
により製した。その50μ（ヨードゲン50μ）をポリ
プロピレン凍結管に分配し、クロロホルムを乾固した。
次いでこれらの管を用時まで−20℃で乾燥、貯蔵した。
放射性標識前に、ペプチドをリン酸緩衝液（PBS）に5
0μｇ・ml-1の濃度に溶解した。最初にRGDSYCおよびRGD
SCRGDSYを、PBS中のジメチルスルホキシド（DMSO）の最
終濃度が１％v/vになるように小量のDMSOに溶解した。
0μｇ・ml-1の濃度に溶解した。最初にRGDSYCおよびRGD
SCRGDSYを、PBS中のジメチルスルホキシド（DMSO）の最
終濃度が１％v/vになるように小量のDMSOに溶解した。
ヨードゲン管を室温に平衡させ、ペプチド溶液200μ
および123I（水溶液）１〜10μを添加した。次い
で、反応混合物を15分間室温に放置し、時々振盪した。
定温放置後、反応混合物を取り出し、PBSで平衡させた
セファデックス（Sephadex）G10カラムを通した。放射
性で標識したペプチドを遊離のヨウ素から分離するた
め、カラムをPBSで溶出し、2mlづつの留分を集めた。留
分中の放射能を測定し、カラムから溶出した最初の放射
能ピークを示すペプチドを集め、用時まで４℃で貯蔵し
た。
および123I（水溶液）１〜10μを添加した。次い
で、反応混合物を15分間室温に放置し、時々振盪した。
定温放置後、反応混合物を取り出し、PBSで平衡させた
セファデックス（Sephadex）G10カラムを通した。放射
性で標識したペプチドを遊離のヨウ素から分離するた
め、カラムをPBSで溶出し、2mlづつの留分を集めた。留
分中の放射能を測定し、カラムから溶出した最初の放射
能ピークを示すペプチドを集め、用時まで４℃で貯蔵し
た。
生体内での血栓検出における放射能で標識したペプチ
ドの用途を、以下の試験例によって例示する。
ドの用途を、以下の試験例によって例示する。
試験例 放射性で標識した（I123）RGDSYの血栓症ウサギへの静
脈内投与 雄のニュージーランドホワイトウサギ（3kg）を、ヒ
プノルム（Hypnorm）（0.4ml・kg-1）の筋肉内注射で鎮
静させ、次いでミダゾラム（Midazolam）（2mg・kg-1）
を静脈注射して麻酔した。
脈内投与 雄のニュージーランドホワイトウサギ（3kg）を、ヒ
プノルム（Hypnorm）（0.4ml・kg-1）の筋肉内注射で鎮
静させ、次いでミダゾラム（Midazolam）（2mg・kg-1）
を静脈注射して麻酔した。
二個の円盤状永久磁石を頚静脈領域の外側に配置し、
次いでウサギの左耳動脈に対照溶媒［オムニパク（Omni
paque）］の1mlに懸濁した鉄カルボニルミクロスフェア
0.2gを注射した。この方法は耳の毛細管に微小な血栓を
形成する。他方、耳を通過した鉄粒子は磁場によって捕
捉され頚静脈内で血栓の形成を促す。鉄注射の60分後、
反対側の耳に123I−RGDSYを静脈注射した。ガンマカメ
ラによる動的な画像は、両耳、頭及び頚部を視野に入れ
るため、前方に配置したカメラで20分間フレーム速度１
分で撮影した。
次いでウサギの左耳動脈に対照溶媒［オムニパク（Omni
paque）］の1mlに懸濁した鉄カルボニルミクロスフェア
0.2gを注射した。この方法は耳の毛細管に微小な血栓を
形成する。他方、耳を通過した鉄粒子は磁場によって捕
捉され頚静脈内で血栓の形成を促す。鉄注射の60分後、
反対側の耳に123I−RGDSYを静脈注射した。ガンマカメ
ラによる動的な画像は、両耳、頭及び頚部を視野に入れ
るため、前方に配置したカメラで20分間フレーム速度１
分で撮影した。
標識したペプチドの静脈注射を行った後、ウサギのＸ
線写真を撮影し、得られたＸ線写真を添付した図に示し
た。Ｘ線写真で判るように、頚静脈内の血栓（矢印１）
及び左耳内の多数の小さな血栓によるペプチドの速やか
な吸収が見られた。特に、後者は生体内における小さな
血栓の検出、及び早期の診断と治療の可能性での、この
発明の有効性を示している。
線写真を撮影し、得られたＸ線写真を添付した図に示し
た。Ｘ線写真で判るように、頚静脈内の血栓（矢印１）
及び左耳内の多数の小さな血栓によるペプチドの速やか
な吸収が見られた。特に、後者は生体内における小さな
血栓の検出、及び早期の診断と治療の可能性での、この
発明の有効性を示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−13524（ＪＰ，Ａ) Ｂｌｏｏｄ，66［４］（1985）ｐ. 946−952 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂ ｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃ ｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ, 160［１］（1989）ｐ．189〜195 Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉ ｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ，263［８］（1988）ｐ．3943−1951 Ｂｌｏｏｄ，70［１］（1987）ｐ. 110−115
Claims (5)
- 【請求項１】生体内で血栓由来のアルギニン−グリシン
−アスパラギン酸（RGD）結合部位に結合することによ
り血栓を造影または検出するための放射性で標識された
ペプチドにおいて、該ペプチドがRGDSY、RGDFY、RGDSYC
またはRGDSCRGDSYである放射性で標識されたペプチド。 - 【請求項２】放射性標識がTC99mm、I123またはIn111で
ある請求項１に記載の放射性で標識されたペプチド。 - 【請求項３】ペプチドが（I123）RGDSY、（I123）RGDF
Y、（I123）RGDSYCまたは（I123）RGDSCRGDSYである請
求項１に記載の放射性で標識されたペプチド。 - 【請求項４】請求項１ないし３のいずれかに記載の放射
性で標識されたペプチドからなる、生体内で血栓由来の
アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（RGD）結合部
位に結合することにより血栓を造影または検出するため
の試薬。 - 【請求項５】該RGD結合部位が血栓である請求項４に記
載の試薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898914020A GB8914020D0 (en) | 1989-06-19 | 1989-06-19 | Synthetic peptides for use in thrombus detection |
| GB8914020.6 | 1989-06-19 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9277888A Division JPH10259195A (ja) | 1997-09-04 | 1997-09-04 | 血栓の検出に使用する合成ペプチド類 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04505330A JPH04505330A (ja) | 1992-09-17 |
| JP2740794B2 true JP2740794B2 (ja) | 1998-04-15 |
Family
ID=10658662
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2509749A Expired - Fee Related JP2740794B2 (ja) | 1989-06-19 | 1990-06-18 | 血栓の検出に使用する合成ペプチド類 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5843402A (ja) |
| EP (1) | EP0429626B2 (ja) |
| JP (1) | JP2740794B2 (ja) |
| AT (1) | ATE137245T1 (ja) |
| DE (1) | DE69026685T3 (ja) |
| DK (1) | DK0429626T4 (ja) |
| ES (1) | ES2087155T5 (ja) |
| GB (2) | GB8914020D0 (ja) |
| WO (1) | WO1990015818A1 (ja) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8914020D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Antisoma Ltd | Synthetic peptides for use in thrombus detection |
| US5985240A (en) * | 1989-08-09 | 1999-11-16 | Rhomed Incorporated | Peptide radiopharmaceutical applications |
| US5460785A (en) * | 1989-08-09 | 1995-10-24 | Rhomed Incorporated | Direct labeling of antibodies and other protein with metal ions |
| US5443816A (en) * | 1990-08-08 | 1995-08-22 | Rhomed Incorporated | Peptide-metal ion pharmaceutical preparation and method |
| EP0505385A4 (en) * | 1989-11-09 | 1993-05-05 | Smith-Kline Beecham Corporation | Anti-aggregatory peptides containing a mercaptan or sulfide moiety |
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| US7238340B1 (en) | 1991-11-27 | 2007-07-03 | Cis Bio International | Monoamine, diamide, thiol-containing metal chelating agents |
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| US6019958A (en) * | 1991-02-08 | 2000-02-01 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging inflammation |
| US5443815A (en) * | 1991-11-27 | 1995-08-22 | Diatech, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
| JP2774378B2 (ja) * | 1991-02-08 | 1998-07-09 | ダイアテク，インコーポレイテッド | 映像用テクネチウム−９９ｍ標識化ポリペプチド |
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| US5736122A (en) * | 1991-02-08 | 1998-04-07 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging |
| US6107459A (en) * | 1991-02-08 | 2000-08-22 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for diagnostic imaging |
| US5965107A (en) * | 1992-03-13 | 1999-10-12 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
| US5830856A (en) * | 1991-02-08 | 1998-11-03 | Diatide, Inc. | Radiolabeled compounds for thrombus imaging |
| GB9116925D0 (en) * | 1991-08-06 | 1991-09-18 | Antisoma Ltd | Novel reagent for tumour imaging and therapy |
| US5783170A (en) * | 1991-11-27 | 1998-07-21 | Diatide, Inc. | Peptide-metal chelate conjugates |
| US5993775A (en) * | 1991-11-27 | 1999-11-30 | Diatide, Inc. | Radioactively labeled peptides comprising a single thiol moiety |
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| US5643549A (en) * | 1992-02-20 | 1997-07-01 | Rhomed Incorporated | Leukostimulatory agent for in vivo leukocyte tagging |
| AU687080B2 (en) * | 1993-04-08 | 1998-02-19 | Cis Bio International | Radiolabeled compounds for thrombus imaging |
| US5508020A (en) * | 1992-06-05 | 1996-04-16 | Diatech, Inc. | Technetium-99M labeled peptides for imaging |
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| DK0641222T3 (da) * | 1992-05-21 | 2000-12-11 | Diatide Inc | Peptider mærket med technetium-99m til trombeafbildning |
| US5380646A (en) * | 1992-10-19 | 1995-01-10 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Thrombus detection using radiolabelled disintegrins |
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