EP3529610A1 - Freisetzungstestsystem zur simulation der zustandsveränderung von medizinischen wirkstoffen - Google Patents

Freisetzungstestsystem zur simulation der zustandsveränderung von medizinischen wirkstoffen

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Publication number
EP3529610A1
EP3529610A1 EP17798103.2A EP17798103A EP3529610A1 EP 3529610 A1 EP3529610 A1 EP 3529610A1 EP 17798103 A EP17798103 A EP 17798103A EP 3529610 A1 EP3529610 A1 EP 3529610A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
release test
test system
release
lid
vessel
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP17798103.2A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Grzegorz Garbacz
Anne DEUTER
Olga FRONCZYK
Grzegorz DOMANSKI
Harald Below
Romy BAGUHL
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Physiolution GmbH
Original Assignee
Physiolution GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Physiolution GmbH filed Critical Physiolution GmbH
Publication of EP3529610A1 publication Critical patent/EP3529610A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N13/00—Investigating surface or boundary effects, e.g. wetting power; Investigating diffusion effects; Analysing materials by determining surface, boundary, or diffusion effects
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N13/00—Investigating surface or boundary effects, e.g. wetting power; Investigating diffusion effects; Analysing materials by determining surface, boundary, or diffusion effects
    • G01N2013/006—Dissolution of tablets or the like

Definitions

  • the present invention relates to a release test system according to the preamble of
  • dosage forms may be in liquid form from the outset. However, they can also initially be in solid form, then as liquid-solid mixture and finally in liquid form or completely dissolved form. In general, a state chaining of the dosage form before it can be absorbed by the body, at fixed
  • This change in state may be, for example, a change from a solid state in the form of a tablet, via finely divided fragments of the tablet, to a state dissolved in liquid.
  • State change in the human body has a defined characteristic that favors the recording. Extensive laboratory tests are required, for example for investigating the release behavior of a dosage form in a test fluid.
  • WO 2013/164629 A1 describes a device for testing the solubility of a medicinal dosage form. This includes a chamber in which a
  • the device comprises means for adjusting the pH.
  • medicinal agents may cause undesirable toxic, carcinogenic, mutagenic, fertility or other potentially hazardous effects. This represents a health hazard in the handling of the active ingredients.
  • the invention is based on the object to provide a new test system for medical drugs, which can be produced and used with little effort and at the same time is extremely safe in terms of working conditions and achievable test results.
  • the invention relates to a release test system for simulating the change in state of medicinal active substances in the region of a human or animal organ, comprising at least: a main body of a release test vessel;
  • a lid of the release test vessel a lid of the release test vessel; technical control means for influencing within the release test vessel prevailing simulation conditions, wherein the technical control means comprise at least one stirring mechanism and a tempering device; and still
  • the cover and at least the stirring mechanism are connected to one another in the long term and that a non-detachable connection can be established between the base body and the cover.
  • Active ingredients can come into contact, inert materials are preferably used.
  • stainless steel can be used, preferably a plastic comes to
  • the lid and the base are connected or connectable with each other in such a way that they, if they once
  • the lid and the body then become integral parts of the release test vessel.
  • the lid and the stirring mechanism are preferably designed as a common assembly, continue
  • the release test system according to the invention has the advantage that it is very simple in construction and can be produced with little effort. This is also due to the fact that structurally no possibility for disassembly must be provided, which is an increase
  • the release test system is also particularly safe because after the preparation for the simulation, ie after filling the base body with a test liquid, tempering the test liquid and equipping the body with the test
  • the release test system is particularly well-suited for investigating the dissolution behavior of medicinal agents under conditions that exist in the field of human gastrointestinal passage.
  • the cover with the main body positively and / or non-positively and / or materially connectable or connected.
  • the base body and the lid can be connected to one another via a latching connection, an interference fit, an adhesive connection or an ultrasonic welding.
  • a latching connection offers the advantage here that the release test vessel can initially be delivered in the open state, ie without a connection existing between the main body and the cover, and then permanently closed at the place of use can be.
  • An interference fit offers the advantage that the main body and the lid can be permanently and extremely tightly connected to each other without the need for additional parts or auxiliary materials must be provided. This reduces the constructive complexity of the release test system.
  • Ultrasonic welding as another example of a cohesive connection, provides significantly increased density, durability and safety against unwanted separation of the lid from the body.
  • the cover is hermetically sealed or sealable against the base body.
  • suitable sealing elements are used here.
  • Flat gaskets, sealing rings and also sealing pastes are particularly suitable.
  • Release test vessel for example, by the technical control means for influencing the prevailing within the release test vessel simulation conditions defined
  • a negative pressure can be generated here. This ensures that even in the case of unwanted leaks in the release test vessel no contaminated material can escape to the outside. But it can also be an overpressure generated, for example, to simulate gas collections in the stomach.
  • the stirring mechanism has a drive interface which is accessible only from outside the release test vessel.
  • the drive interface may comprise, for example, a shaft end of a drive shaft of the stirring mechanism.
  • the shaft end can be made to fit or have a key or teeth.
  • the shaft end protrudes from the cover of the release test vessel, wherein the cover can comprise corresponding mechanical interfaces for fastening, for example, an electric drive.
  • the drive shaft is permanently installed in the cover via roller bearings or plain bearings.
  • the described construction further reduces the constructive complexity of the
  • Release test vessel is always located at the same position. If, for example
  • Simulation series are carried out, expediently with different, intended for single use release test systems, the results can be better compared with each other.
  • the stirring mechanism can be integrated into the cover in such a way that it is released only when the permanent connection of the cover to the base body is produced with regard to a feasible stirring movement.
  • a blocking element can be provided, which in the closure of the base body with the lid opposite to the
  • Stirring mechanism is moved from a blocking position to a release position.
  • the blocking element can ensure that use of the stirring mechanism is actually only possible when the lid is closed. So an improper handling can be excluded.
  • business practice it is known that, motivated by high cost pressure, safety aspects take a back seat. Thus, it can not be ruled out that attempts will be made to use a single-use system several times.
  • the blocking element reliably prevents such attempts.
  • the blocking element is designed such that the drive interface of
  • Stirring mechanism is unusable (purely by way of example by a predetermined breaking point in the drive shaft) when trying to the stirring mechanism with the lid open (ie with blocking element in
  • Blocking position to start with force. In this way it is ensured that the function of the blocking element can not be circumvented by force.
  • the sampling device comprises at least one sampling tube or in addition a sample return tube, each in a complementary
  • the respective complementary receptacle is preferably designed such that no leakage of contaminated material can occur in any spatial position of the release test vessel.
  • the respective complementary receptacle is preferably designed such that no leakage of contaminated material can occur in any spatial position of the release test vessel.
  • Sampling tubes and optionally sample return tubes are guided over tight sliding bearings in the lid.
  • the plain bearings can be, for example, areas of elastic material, through which the sample collection tube or sample return tube can be guided under elastic deformation of the material.
  • rubber inserts may be provided for this purpose. But it can also be preferably provided a plurality of successively arranged sealing rings.
  • Design requirement for complementary accommodation requires complete leak-tightness of the release test vessel, even if the entire liquid column of the test fluid within the release test vessel and the medical agent dissolved therein in full or in part acts on the complementary uptake.
  • a safety factor may be added here, taking into account the overpressure that can be generated in the release test vessel.
  • the skilled artisan will be able to select other suitable sealing techniques in view of the teachings disclosed herein. All this offers the advantage that a sample can be removed from the release test vessel with little effort. For this purpose, for example, a hose to the
  • Sampling tube are infected, which is acted upon by a negative pressure. As pressure equalization, the corresponding amount of air can flow in through the sample return tube. Alternatively, a circulation of a sample taken is also possible.
  • the sampling tube may also have a telescoping construction.
  • an inner tube may be slidably guided in an outer tube.
  • a remaining game between the inner tube and the outer tube can be
  • a lubricant preferably be sealed by a lubricant.
  • Test fluid can be removed.
  • the utilization of the capillary action offers. By sucking, for example with a pump, it is technically more demanding to take a sample with a very small volume.
  • one or more of the following features are structurally integrated into the stirring mechanism: a feed path for liquid and / or gaseous substances; technical means for measuring a pH value; technical means for measuring a temperature.
  • Feed paths are designed and optionally sealed in such a way that it is always avoided that test liquid can escape from the interior of the release test vessel.
  • the feed paths can be so twisted that leakage of test fluid is not possible by itself.
  • the Zunaturalwege can be made correspondingly thin.
  • the sealing techniques described above can be used.
  • the feed path offers the advantage that, for example, titers can be passed into the release test vessel.
  • the technical means for measuring the pH and the temperature can also be advantageously used to control the pressure within the release test vessel
  • an elastic balloon which can be acted on or acted upon by a pressure medium is arranged or arrangeable in the interior of the release test vessel.
  • Release test vessel is simulated.
  • biorelevant pressure conditions can be realistically modeled.
  • the intensity and frequency with the elastic balloon can be generated pressure waves are advantageous for a realistic simulation of pressure conditions on the human gastrointestinal passage.
  • an adjuvant for transferring mechanical stirring energy to the test liquid is introduced or can be introduced into the release test vessel.
  • the excipient may be
  • Dosage form of the medical active substance within the release test vessel By adapting a used test liquid and a stirring program, a simulation of post-prandial conditions of fast-release dosage forms is possible.
  • the cover has one or more predetermined breaking points for the production of interfaces in the release test vessel, wherein in the region of the interfaces sealing elements or
  • a sealing element may be provided in the form of a flat semi-finished rubber, which is pierced when necessary with a needle whose diameter
  • the release testing system is highly configurable and safe at the same time. Since only a one-time configuration is required due to the disposable nature, such simply designed areas can be realized to fabricate the interfaces.
  • the release test system further comprises one or more of the following features: a drive for the stirring mechanism; a pump for delivering test fluid from and / or into the release test vessel; an analyzer for analyzing the test fluid; one or more plugs for closing interfaces of the lid.
  • the pump and the analyzer further offer the particular advantage that a circulation of dissolved in medical active ingredients under simultaneous analysis is possible. For this purpose is
  • test liquid from the release test tube is aspirated with the pump via a sampling tube, passed through the analyzer, analyzed, and finally pumped through the sample return tube back into the release test tube.
  • test runs with a longer duration can thus also be realized in order to observe the change in state of the medical active ingredients continuously over time.
  • FIG. 1 shows a release test system according to the invention in a preferred embodiment
  • Figure 2 shows the release test system of Figure 1 in a cross-sectional view, a
  • FIG. 3 shows a release test system according to the invention in a further preferred embodiment
  • FIG. 4 shows a release test system according to the invention in a further preferred embodiment
  • FIG. 5 shows a release test system according to the invention in a further preferred embodiment
  • FIG. 6 shows a release test system according to the invention in a further preferred embodiment
  • FIG. 7 Sequence of a simulation with a release test system according to the invention in a preferred embodiment.
  • FIG. 1 shows a release test system 10 according to the invention in a preferred embodiment
  • the release test system 10 is shown in exploded view.
  • the release test system 10 comprises a main body 12 and a lid 14.
  • the main body 12 and the lid 14 are mountable to a release test vessel 16 (see Figure 2).
  • the release test system 10 further comprises technical control means 18 for influencing the simulation test vessel 16 under prevailing simulation conditions.
  • the technical control means 18 comprise at least one stirring mechanism 20 and a tempering device 22.
  • the tempering device 22 is shown purely by way of example as a heating spiral 24 on an outer side of the base body 12. However, it can also be integrated in the release test vessel 16 or realized in any other known manner. Furthermore, this includes
  • the sampling device 26 is realized in Figure 1 only in the form of interfaces 28, which are formed
  • Sampling tube 30 and a sample return tube 32 (see each of Figures 3 to 7) record.
  • the lid 14 shown in Figure 1 is connected to the base body 12 such that the lid 14 and the base body 12 after the connection is no longer destructive are detachable from each other.
  • the cover 14 and the base body 12 areas for producing a latching connection 34 so depending on the structural design of a positive or additional non-positive connection. These areas for producing a latching connection 34 are shown in more detail in FIG. They are designed such that after installation of the lid 14 and the base body 12 no access to them and the connection from the outside is no longer solvable.
  • the stirring mechanism 20 is structurally integrated in the lid 14 and thus permanently connected to this.
  • this comprises a blade stirrer 36, a stirring shaft 38, a storage section 40 and a sealing ring 42 which can be arranged on the storage section 40 and in the cover 14.
  • the storage section 40 likewise has one of the regions for producing a latching connection 34 in an upper region (cf. FIG. 2) ) on.
  • the stirring mechanism 20 can thus be easily locked in the lid 14 and sealed with the sealing ring 42 against this.
  • a flat gasket 44 is provided in the region of the latching connection. Furthermore, the described sealing ring 42 is involved in the hermetic seal. The interfaces 28 are, if there is still no sampling device 26 or other required additional technical elements are arranged, materially sealed tight. In this case, only predetermined breaking points 46 are provided in the material of the lid 14. As long as the interfaces 28 are not needed, the lid 14 is thus hermetically sealed by itself. The seal when using the interfaces 28 will be described below.
  • FIG. 2 shows the release test system 10 from FIG. 1 in an assembled state.
  • the release test vessel 16 with the lid 14 mounted on the base 12 is shown in a cross-sectional view A-A.
  • the associated section line A is shown in the lower left part of Figure 2, in which the release test system 10 is shown in plan view.
  • the assembled release test system 10 is shown in an isometric view.
  • the lid 14 and the base body 12 are inseparably connected to each other in Figure 2.
  • a drive interface 48 which protrudes from the lid 14 and is thus easily accessible from the outside.
  • the arrangement of the flat gasket 44 between the cover 14 and the main body 12 is also clearly visible. This is shown in detail B.
  • Detail C shows the arrangement of the sealing ring 42 between storage section 40 and cover 14.
  • In the cross-sectional view AA is the
  • Stirring shaft 38 visible. This is presently designed as a hollow shaft. Thus, additional space is available in which technical control means 18 or also means for measuring can be integrated if required (cf. FIG. 6).
  • FIG. 3 shows the release test system 10 in a further preferred embodiment. It is indicated how the sampling device 26 with the sampling tube 30 and the sample recycling tube 32 projects through the lid 14 into the release test tube 16. The sampling tube 30 protrudes into a test liquid 50 located in the release test vessel 16.
  • the interfaces 28 known from FIGS. 1 and 2 are here in each case opposite the sampling tube 30 or
  • Sample return tube 32 to complementary receptacles 52 further developed.
  • the respective predetermined breaking points 46 have been opened.
  • 46 may be provided for this purpose below the predetermined breaking points 46 sealing elements or recordings from the outset.
  • slide bearings may be provided in the lid, for example in the form of areas of elastic material, which also act as a sealing element.
  • the development to the complementary receptacles 52 can be done for example under elastic deformation. For example, a plurality of successively arranged sealing rings can be arranged, which are widened when the sampling tube 30 or sample return tube 32 is passed. But it is also possible to penetrate the elastic regions. It is equally possible that
  • Plain bearing for example, elastic elements, first use later.
  • FIG. 1 indicates that a dosage form 54 of a medicinal active substance is introduced into the test liquid 50.
  • this is a tablet or capsule.
  • Tempering device 22 which may be arranged both in or on the release test vessel 16, as well as separated therefrom, the test liquid 50 before and / or during and optionally after the simulation tempered.
  • the sampling device 26 allows a pure sampling and recycling.
  • the sample can either be taken with the sampling tube 30 and be given with the sample return tube 32 air or other medium or the sample removed can be recycled via the sample return tube 32.
  • FIG. 4 shows the release test system 10 in a further preferred embodiment.
  • an auxiliary substance 56 for transferring mechanical stirring energy to the test liquid 50 and thus the dosage form 54 is additionally introduced into the test liquid 50.
  • the adjuvant 56 is exemplified by polystyrene pellets.
  • FIG. 5 shows the release testing system 10 of another preferred embodiment.
  • an elastic balloon 58 is disposed inside the release test vessel 16. Via a Zufuelweg 60, which is realized via a correspondingly adapted interface of the interfaces 28, the elastic balloon 58 with a pressure medium 62 can be acted upon.
  • the elastic balloon 58 is arranged in a sample space 64 arranged within the release test vessel 16, wherein the sample space 64 is fluidically with the remaining within the
  • Embodiment makes it possible to act on the dosage form 54 specifically with a characteristic of the human or animal organ pressure or pressure profile.
  • the pressure may be transmitted to the dosage form 54 as a pressure wave through the test fluid 50 or through contact with the elastic balloon 58.
  • FIG 6 shows the release test system 10 of another preferred embodiment.
  • the feed path 60 may be configured to pass or discharge substances 66 into the release test vessel 16.
  • the feed path is another exemplary technical control means 18, as well as the excipient 56 of Figure 4 and the elastic balloon 58 of Figure 5.
  • the substances 66 may be liquid, solid, gaseous or a mixture.
  • titers, carbon dioxide or nitrogen can be supplied.
  • FIG. 7 shows by way of example how the release test system 10 according to the invention is to be used fundamentally.
  • the release test vessel 16 is provided.
  • the lid 14 and the main body 12 can be delivered already in the preassembled state as shown in step l a or as shown in step l b in the unassembled state.
  • the unassembled state makes it easier to fill the body 12 with test fluid 50 while the pre-assembled condition facilitates sterile transportation.
  • the release test vessel 16 can be filled via the interfaces 28. These can then be securely closed with, for example, one or more plugs 74.
  • step II the filling with test liquid 50, a loading with the
  • step III a stirring 76 with the stirring mechanism 20. This is a
  • a circulation of the sample carried out to perform a long-term experiment.
  • step IV the release test vessel 16 is disposed of, including stirring mechanism 20, sampling and return tubes, and the test liquid 50 and the
  • Dosage form 54 Thus, all contaminated elements whose cleaning is complex and risky, disposed of directly.
  • the contaminated test liquid 50 remains securely contained inside the release test vessel 16.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Freisetzungstestsystem (10) zur Simulation der Zustandsveränderung von medizinischen Wirkstoffen im Bereich eines menschlichen oder tierischen Organs, umfassend wenigstens: einen Grundkörper (12) eines Freisetzungstestgefäßes (16); einen Deckel (14) des Freisetzungstestgefäßes (16); technische Steuermittel (18) zur Beeinflussung innerhalb des Freisetzungstestgefäßes (16) herrschender Simulationsbedingungen, wobei die technischen Steuermittel (18) zumindest eine Rührmechanik (20) und eine Temperierungsvorrichtung (22) umfassen; und weiterhin eine Probenentnahmevorrichtung (26). Es ist vorgesehen, dass der Deckel (14) und zumindest die Rührmechanik (20) auf Dauer angelegt miteinander verbunden sind und zwischen dem Grundkörper (12) und dem Deckel (14) eine unlösbare Verbindung herstellbar ist oder besteht.

Description

Freisetzungstestsystem zur Simulation der Zustandsveränderung
von medizinischen Wirkstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Freisetzungstestsystem gemäß dem Oberbegriff des
Patentanspruchs 1.
In der Entwicklung medizinischer Wirkstoffe besteht ein wichtiger Aspekt darin, wie ein
medizinischer Wirkstoff vom menschlichen Körper aufgenommen wird. Ein wichtiger Einflussfaktor dabei ist der Zustand des medizinischen Wirkstoffes bzw. einer bestimmten Darreichungsform des medizinischen Wirkstoffes und deren Veränderung im menschlichen Körper. Darreichungsformen können beispielsweise von vorn herein in flüssiger Form vorliegen. Sie können aber auch zunächst in fester Form, dann als Flüssigkeits-Feststoff-Gemisch und schließlich in flüssiger Form beziehungsweise vollständig gelöster Form vorliegen. In der Regel ist eine Zustandsverkettung der Darreichungsform, bevor sie letztendlich vom Körper absorbiert werden kann, bei festen
Darreichungsformen länger als bei von vorn herein flüssigen Darreichungsformen. Dies hängt damit zusammen, dass feste Darreichungsformen vor der Absorption durch den Körper in der Regel fein zerkleinert werden und in Lösung gehen müssen. Innerhalb des menschlichen Körpers erfolgen diese Vorgänge beispielsweise unter Verwendung von Kauwerkzeugen oder auch durch bestimmte Bedingungen im Inneren des menschlichen Körpers, die zu einer Zustandsveränderung der medizinischen Wirkstoffe führen. Exemplarisch seien hier mechanische, physikalische und chemische Einflüsse im Bereich der Magen-Darm-Passage genannt. Durch dort vorherrschende Einflussfaktoren, wie Temperatur, Anwesenheit von Körperflüssigkeiten, pH-Wert, Anwesenheit von Gasen, Druckverhältnissen, Anwesenheit weiterer Feststoffe sowie mechanische Einflüsse infolge von Muskelkontraktionen des Magens und Darms wird eine Zustandsveränderung des
medizinischen Wirkstoffs hervorgerufen. Diese Zustandsveränderung kann beispielsweise eine Veränderung von einem festen Zustand in Form einer Tablette, über fein zerkleinerte Fragmente der Tablette bis hin zu einem in Flüssigkeit gelösten Zustand sein.
Da der Zustand des medizinischen Wirkstoffs am Absorptionsort im menschlichen Körper, beispielsweise im Bereichen von Magenschleimhäuten, an der Magen-Darm-Passage oder im Darm, einen großen Einfluss auf die Effektivität der Aufnahme und damit der Wirkung des medizinischen Wirkstoffs hat, gilt es medizinische Wirkstoffe so zu entwickeln, dass deren
Zustandsveränderung im menschlichen Körper eine definierte Charakteristik aufweist, die die Aufnahme begünstigt. Hierbei sind umfangreiche Laboruntersuchungen erforderlich, beispielsweise zur Untersuchung des Freisetzungsverhaltens einer Darreichungsform in einer Testflüssigkeit.
Die WO 2013/164629 A1 beschreibt beispielsweise eine Vorrichtung zur Testung der Lösbarkeit einer medizinischen Darreichungsform. Diese umfasst eine Kammer, in der sich ein
Lösungsmedium befindet. Die Vorrichtung umfasst Mittel zur Einstellung des pH-Werts.
Hierbei ergeben sich besondere Herausforderungen bei der Handhabung der medizinischen Wirkstoffe.
So können medizinische Wirkstoffe unerwünschte toxische, krebserzeugende, erbgutverändernde, fruchtbarkeitsgefährdende oder andere potentiell gefährliche Wirkungen hervorrufen. Dies stellt eine gesundheitliche Gefahr bei der Handhabung der Wirkstoffe dar.
Es gilt daher zu vermeiden, dass der medizinische Wirkstoff aus einem Testsystem in die
Umgebung austreten kann. Konventionell wird diesen Herausforderungen durch Verwendung geeigneter Schutzkleidung bei Personal sowie mit Vorsehung aufwändiger
Umgebungskontrollsysteme und isolierter Sicherheitsarbeitsbereiche begegnet.
All dies bringt einen hohen Aufwand mit Hinblick auf die getroffenen technischen, organisatorischen und personenbezogenen Schutzmaßnahmen mit sich.
Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, ein neues Testsystem für medizinische Wirkstoffe zu schaffen, das mit geringem Aufwand herstellbar und benutzbar ist und gleichzeitig äußerst sicher in Hinblick auf die Arbeitsbedingungen und die erzielbaren Testergebnisse ist.
Die Aufgabe wird durch den Gegenstand des unabhängigen Patentanspruchs 1 gelöst. Bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den übrigen, in den Unteransprüchen genannten Merkmalen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Freisetzungstestsystem zur Simulation der Zustandsveränderung von medizinischen Wirkstoffen im Bereich eines menschlichen oder tierischen Organs, umfassend wenigstens: einen Grundkörper eines Freisetzungstestgefäßes;
einen Deckel des Freisetzungstestgefäßes; technische Steuermittel zur Beeinflussung innerhalb des Freisetzungstestgefäßes herrschender Simulationsbedingungen, wobei die technischen Steuermittel zumindest eine Rührmechanik und eine Temperierungsvorrichtung umfassen; und weiterhin
eine Probenentnahmevorrichtung.
Erfindungsgemäß ist vorgesehen, dass der Deckel und zumindest die Rührmechanik auf Dauer angelegt miteinander verbunden sind und zwischen dem Grundkörper und dem Deckel eine unlösbare Verbindung herstellbar ist oder besteht.
Für die Komponenten des Freisetzungstestsystems, die beim Gebrauch mit medizinischen
Wirkstoffen in Kontakt kommen können, werden vorzugsweise inerte Werkstoffe verwendet.
Beispielsweise kann Edelstahl verwendet werden, vorzugsweise kommt ein Kunststoff zum
Einsatz. Dieser ist kostengünstig und lässt sich leicht verarbeiten. Der Deckel und der Grundkörper sind derart miteinander verbunden oder verbindbar, dass sich diese, wenn sie einmal
zusammengesetzt sind, nicht mehr zerstörungsfrei voneinander trennen lassen. Der Deckel und der Grundkörper werden dann integrale Bestandteile des Freisetzungstestgefäßes. Der Deckel und die Rührmechanik sind vorzugsweise als gemeinsame Baugruppe konzipiert, weiterhin
vorzugsweise nicht mehr demontierbar, wenn der Deckel mit dem Grundkörper verbunden ist und weiterhin vorzugsweise nicht mehr zerstörungsfrei demontierbar, wenn der Deckel und die
Rührmechanik einmal miteinander montiert worden sind. Das Freisetzungstestsystem insgesamt eignet sich auf Grund seines Aufbaus insbesondere zur einmaligen Verwendung beziehungsweise als Einwegsystem.
Das erfindungsgemäße Freisetzungstestsystem bietet den Vorteil, dass es sehr einfach aufgebaut und mit geringem Aufwand herstellbar ist. Dies ist auch darauf zurückzuführen, dass konstruktiv keine Möglichkeit für eine Demontage vorgesehen werden muss, was einen Zuwachs an
Gestaltungsfreiheit mit sich bringt. Das Freisetzungstestsystem ist auch besonders sicher, da nach der Vorbereitung für die Simulation, also nach Befüllen des Grundkörpers mit einer Testflüssigkeit, Temperierung der Testflüssigkeit und Bestücken des Grundkörpers mit der zu testenden
Darreichungsform des medizinischen Wirkstoffs, gefolgt von einer Montage des Deckels auf den Grundkörper, so dass das Freisetzungstestgefäß auf Dauer geschlossen ist, kein Zugang zum Inneren des Freisetzungstestgefäßes unter Lösung des Deckels mehr möglich ist. Nach Abschluss der Simulation kann das Freisetzungstestgefäß bzw. der Grundkörper inklusive Deckel als Einheit entsorgt werden, so dass ein Austritt kontaminierten Materials ausgeschlossen ist. Konventionelle Systeme sind auf Grund ihrer Kosten nicht für eine Einmalverwendung geeignet und müssen daher aufwändig und risikoreich gereinigt werden. Eine solche Verwendung ist bei der vorliegenden Erfindung durch die konstruktiv getroffenen Maßnahmen ausgeschlossen.
Das Freisetzungstestsystem eignet sich besonders gut zur Untersuchung eines Lösungsverhaltens medizinischer Wirkstoffe unter Bedingungen, wie sie im Bereich der menschlichen Magen-Darm- Passage herrschen.
In bevorzugter Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ist vorgesehen, dass der Deckel mit dem Grundkörper formschlüssig und/oder kraftschlüssig und/oder stoffschlüssig verbindbar oder verbunden ist.
Bevorzugt können der Grundkörper und der Deckel über eine Rastverbindung, eine Presspassung, eine Klebeverbindung oder eine Ultraschallverschweißung miteinander verbunden sein. Eine Rastverbindung, als Beispiel für eine formschlüssige oder form- und kraftschlüssige Verbindung, bietet hier den Vorteil, dass das Freisetzungstestgefäß zunächst im offenen Zustand, also ohne eine zwischen dem Grundkörper und dem Deckel bestehende Verbindung, ausgeliefert werden kann und dann am Verwendungsort auf Dauer geschlossen werden kann.
Selbiges gilt für eine Klebeverbindung als Beispiel für eine flexibel herstellbare stoffschlüssige Verbindung, wobei diese besondere Vorteile hinsichtlich der Dichtheit mit sich bringt.
Eine Presspassung, als Beispiel für eine kraftschlüssige Verbindung, bietet den Vorteil, dass der Grundkörper und der Deckel auf Dauer und äußerst dicht miteinander verbunden werden können, ohne dass hierfür zusätzliche Teile oder Hilfsstoffe vorgesehen werden müssen. Dies reduziert die konstruktive Komplexität des Freisetzungstestsystems.
Die Ultraschallverschweißung, als weiteres Beispiel für eine stoffschlüssige Verbindung, bietet eine signifikant gesteigerte Dichtigkeit, Dauerbeständigkeit und Sicherheit gegen eine ungewünschte Trennung des Deckels vom Grundkörper.
Der Fachmann ist in Anbetracht der hier offenbarten technischen Lehre fortan in der Lage, weitere geeignete Verbindungstechniken auszuwählen.
In weiterer bevorzugter Ausgestaltung des Freisetzungstestsystems der Erfindung ist vorgesehen, dass der Deckel gegen den Grundkörper hermetisch abgedichtet oder abdichtbar ist. Vorzugsweise kommen hier geeignete Dichtungselemente zum Einsatz. Besonders gut geeignet sind Flachdichtungen, Dichtringe und auch Dichtungspasten.
All dies bietet gleich mehrere Vorteile. Zum einen wird die Sicherheit gegen Austreten
kontaminierten Materials signifikant erhöht. Zum anderen lassen sich so innerhalb des
Freisetzungstestgefäßes, beispielsweise durch die technischen Steuermittel zur Beeinflussung der innerhalb des Freisetzungstestgefäßes herrschenden Simulationsbedingungen, definierte
Druckverhältnisse erzeugen. Beispielsweise kann hier ein Unterdruck erzeugt werden. Dieser gewährleistet, dass auch im Falle unerwünschter Undichtigkeiten am Freisetzungstestgefäß keinerlei kontaminiertes Material nach außen treten kann. Es kann aber auch ein Überdruck erzeugt werden, um beispielsweise Gasansammlungen im Magen zu simulieren.
In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung des Freisetzungstestsystems der Erfindung ist vorgesehen, dass die Rührmechanik eine Antriebsschnittstelle aufweist, die nur von außerhalb des Freisetzungstestgefäßes her zugänglich ist. Die Antriebsschnittstelle kann beispielsweise ein Wellenende einer Antriebswelle der Rührmechanik umfassen. Das Wellenende kann auf Passung gefertigt sein oder auch eine Passfeder oder Verzahnung aufweisen. Zweckmäßigerweise steht das Wellenende aus dem Deckel des Freisetzungstestgefäßes hervor, wobei der Deckel entsprechende mechanische Schnittstellen zur Befestigung beispielsweise eines elektrischen Antriebs umfassen kann. Vorzugsweise ist die Antriebswelle in dem Deckel über Wälzlager oder Gleitlager fest verbaut.
Der beschriebene Aufbau reduziert weiterhin die konstruktive Komplexität des
Freisetzungstestsystems und stellt eine einfache und äußerst sichere Bedienbarkeit von außen her sicher. Zudem ist vorteilhaft sichergestellt, dass die Rückmechanik innerhalb des
Freisetzungstestgefäßes stets an derselben Position angeordnet ist. Wenn beispielsweise
Simulationsreihen durchgeführt werden, zweckmäßigerweise mit unterschiedlichen, zur einmaligen Verwendung vorgesehenen Freisetzungstestsystemen, lassen sich die Ergebnisse so besser miteinander vergleichen.
Besonders bevorzugt kann die Rührmechanik derart in den Deckel integriert sein, dass sie erst mit Herstellung der dauerhaften Verbindung des Deckels mit dem Grundkörper hinsichtlich einer durchführbaren Rührbewegung freigegeben wird. Hierzu kann beispielsweise ein Sperrelement vorgesehen sein, das beim Verschluss des Grundkörpers mit dem Deckel gegenüber der
Rührmechanik von einer Sperrstellung in eine Freigabestellung verlagert wird. Das Sperrelement kann gewährleisten, dass eine Benutzung der Rührmechanik tatsächlich erst bei geschlossenem Deckel möglich ist. So kann eine unsachgemäße Handhabung ausgeschlossen werden. In der betrieblichen Praxis kommt es bekanntermaßen vor, dass motiviert durch hohen Kostendruck Sicherheitsaspekte in den Hintergrund treten. Somit ist nicht auszuschließen, dass Versuche unternommen werden, ein zur Einmalverwendung vorgesehenes System mehrfach zu verwenden. Das Sperrelement unterbindet solche Versuche zuverlässig.
Vorzugsweise wird das Sperrelement derart ausgelegt, dass die Antriebsschnittstelle der
Rührmechanik unbrauchbar wird (rein beispielhaft durch eine Sollbruchstelle in der Antriebswelle), wenn versucht wird, die Rührmechanik bei geöffnetem Deckel (also mit Sperrelement in
Sperrstellung) mit Gewalt in Gang zu setzen. Auf diese Weise ist sichergestellt, dass die Funktion des Sperrelements auch nicht mit Gewalt umgangen werden kann.
In weiter bevorzugter Ausgestaltung des Freisetzungstestsystems der Erfindung ist vorgesehen, dass die Probenentnahmevorrichtung wenigstens ein Probenentnahmeröhrchen oder dazu zusätzlich ein Probenrückführungsröhrchen umfasst, die jeweils in einer komplementären
Aufnahme des Deckels arrangierbar oder angeordnet sind. Die jeweilige komplementäre Aufnahme ist vorzugsweise so ausgebildet, dass es in keiner räumlichen Lage des Freisetzungstestgefäßes zu einem Austritt von kontaminiertem Material kommen kann. Vorzugsweise können das
Probeentnahmeröhrchen und gegebenenfalls Probenrückführungsröhrchen über dicht anliegende Gleitlager in dem Deckel geführt werden. Bei den Gleitlagern kann es sich beispielsweise um Bereiche aus elastischem Material handeln, durch welche unter elastischer Deformation des Materials das Probenentnahmeröhrchen bzw. Probenrückführungsröhrchen hindurchführbar ist. Rein exemplarisch können hierfür Gummieinsätze vorgesehen sein. Es können aber auch vorzugsweise mehrere hintereinander angeordnete Dichtringe vorgesehen sein. Als
Auslegungsanforderung für die komplementäre Aufnahme wird eine vollständige Dichtigkeit des Freisetzungstestgefäßes gefordert, selbst dann, wenn die gesamte Flüssigkeitssäule der innerhalb des Freisetzungstestgefäßes befindlichen Testflüssigkeit und des in dieser ganz oder teilweise gelösten medizinischen Wirkstoffs auf die komplementäre Aufnahme wirkt. Gegebenenfalls kann hier noch ein Sicherheitsfaktor unter Berücksichtigung von in dem Freisetzungstestgefäß erzeugbaren Überdruck hinzugerechnet werden. Der Fachmann ist in Anbetracht der hier offenbarten technischen Lehre fortan in der Lage, weitere geeignete Abdichtungstechniken auszuwählen. All dies bietet den Vorteil, dass eine Probe mit geringem Aufwand aus dem Freisetzungstestgefäß entnommen werden kann. Hierzu kann beispielsweise ein Schlauch an das
Probenentnahmeröhrchen angesteckt werden, der mit einem Unterdruck beaufschlagt wird. Als Druckausgleich kann durch das Probenrückführungsröhrchen die entsprechende Menge Luft nachströmen. Alternativ ist so auch eine Kreislaufführung einer entnommenen Probe möglich.
Das Probenentnahmeröhrchen kann auch eine teleskopartige Konstruktion aufweisen.
Beispielsweise kann ein inneres Röhrchen in einem äußeren Röhrchen verschiebbar geführt sein. Ein restliches Spiel zwischen dem inneren Röhrchen und dem äußeren Röhrchen kann
vorzugsweise durch ein Gleitmittel abgedichtet sein.
Dies bietet den Vorteil, dass eine kleine definierte Probe durch kurzes Eintauchen in die
Testflüssigkeit entnommen werden kann. Hier bietet sich die Ausnutzung der Kapillarwirkung an. Durch Ansaugen, beispielsweise mit einer Pumpe, ist es technisch anspruchsvoller, eine Probe mit sehr kleinem Volumen zu entnehmen.
In weiterer bevorzugter Ausgestaltung des Freisetzungstestsystems der Erfindung ist vorgesehen, dass eines oder mehrere der folgenden Merkmale konstruktiv in die Rührmechanik integriert sind: ein Zuführweg für flüssige und/oder gasförmige Stoffe; technische Mittel zur Messung eines pH- Wertes; technische Mittel zur Messung einer Temperatur.
Eine Integration in die Rückmechanik bietet zunächst den Vorteil, dass vorhandener Bauraum effektiv ausgenutzt wird und die genannten technischen Mittel durch die Rührmechanik direkt bis an die Testflüssigkeit innerhalb des Freisetzungstestgefäßes herangeführt werden können.
Zuführwege sind derart ausgebildet und gegebenenfalls abgedichtet, dass stets vermieden wird, dass Testflüssigkeit aus dem Inneren des Freisetzungstestgefäßes austreten kann. So können die Zuführwege beispielsweise derart in sich verwunden sein, dass ein Auslaufen von Testflüssigkeit von allein nicht möglich ist. Auch können die Zuführwege entsprechend dünn ausgeführt sein. Des Weiteren lassen sich die zuvor beschriebenen Abdichtungstechniken einsetzen.
Der Zuführweg bietet den Vorteil, dass beispielsweise Titer in das Freisetzungstestgefäß geführt werden können. Die technischen Mittel zur Messung des pH-Wertes und der Temperatur lassen sich weiterhin vorteilhaft zur Regelung der innerhalb des Freisetzungstestgefäßes herrschenden
Simulationsbedingungen verwenden.
In weiter bevorzugter Ausgestaltung des Freisetzungstestsystems der Erfindung ist vorgesehen, dass im Innern des Freisetzungstestgefäßes ein elastischer Ballon angeordnet oder arrangierbar ist, der mit einem Druckmedium beaufschlagbar oder beaufschlagt ist.
Dies bietet den Vorteil, dass ein breites Spektrum an Druckverhältnissen innerhalb des
Freisetzungstestgefäßes simulierbar ist. Insbesondere können biorelevante Druckverhältnisse realistisch abgebildet werden. Die Intensität und Frequenz mit dem elastischen Ballon erzeugbarer Druckwellen eignen sich vorteilhaft für eine realitätsnahe Simulation von Druckverhältnissen an der menschlichen Magen-Darm-Passage.
In weiter bevorzugter Ausgestaltung des Freisetzungstestsystems der Erfindung ist vorgesehen, dass ein Hilfsstoff zur Übertragung mechanischer Rührenergie auf die Testflüssigkeit in das Freisetzungstestgefäß eingebracht oder einbringbar ist. Bei dem Hilfsstoff kann es sich
beispielsweise um Polystyrol-Pellets handeln.
Der Hilfsstoff bewirkt vorteilhaft eine Erhöhung der mechanischen Beanspruchung der
Darreichungsform des medizinischen Wirkstoffs innerhalb des Freisetzungstestgefäßes. Unter Anpassung einer verwendeten Testflüssigkeit und eines Rührprogramms ist so eine Simulation post-prandialer Einnahmebedingungen von schnell freisetzenden Arzneiformen möglich.
In weiter bevorzugter Ausgestaltung des Freisetzungstestsystems der Erfindung ist vorgesehen, dass der Deckel eine oder mehrere Sollbruchstellen zur Herstellung von Schnittstellen in das Freisetzungstestgefäß aufweist, wobei im Bereich der Schnittstellen Dichtelemente oder
Aufnahmen hierfür vorgesehen sind.
Je nach Konfiguration des Freisetzungstestsystems, beispielsweise in Abhängigkeit von innerhalb des Freisetzungstestgefäßes angeordneten technischen Mitteln, wie dem elastischen Ballon, werden in dem Deckel vorteilhafterweise nur dann Strukturschwächungen erzeugt, wenn diese auch wirklich erforderlich sind. Andernfalls ist der Deckel im Bereich der Sollbruchstellen stofflich dicht, was das höchste Maß an Sicherheit bietet. Die vorhandenen Dichtelemente oder Aufnahmen können gegebenenfalls so gestaltet sein, dass sie mit geringem Aufwand anpassbar sind. Rein beispielhaft kann ein Dichtelement in Form eines flächigen Halbzeugs aus Gummi vorgesehen sein, welches bei Bedarf mit einer Nadel durchstochen wird, deren Durchmesser
zweckmäßigerweise kleiner ist, als beispielsweise der Durchmesser eines in dem Dichtelement zu platzierenden Probenentnahmeröhrchens.
Das Freisetzungstestsystem ist so äußerst flexibel konfigurierbar und zugleich sicher. Da aufgrund des Einwegcharakters nur eine einmalige Konfiguration erforderlich ist, lassen sich solch einfach gestaltete Bereiche zur Herstellung der Schnittstellen realisieren.
In weiterhin bevorzugter Ausgestaltung des Freisetzungstestsystems der Erfindung ist vorgesehen, dass das Freisetzungstestsystem weiterhin eines oder mehrere der folgenden Merkmale umfasst: einen Antrieb für die Rührmechanik; eine Pumpe zur Förderung von Testflüssigkeit aus und/oder in das Freisetzungstestgefäß; ein Analysegerät zur Analyse der Testflüssigkeit; einen oder mehrere Stopfen zum Verschluss von Schnittstellen des Deckels.
All dies bietet den Vorteil, dass mit dem Freisetzungstestsystem eine einfache, sichere und weitgehend automatisierbare Simulation der Zustandsveränderung der innerhalb des
Freisetzungstestgefäßes befindlichen medizinischen Wirkstoffe möglich ist. Die Pumpe und das Analysegerät bieten weiterhin den besonderen Vorteil, dass eine Kreislaufführung von in Lösung gegangenen medizinischen Wirkstoffen unter simultaner Analyse möglich ist. Hierzu wird
Testflüssigkeit aus dem Freisetzungstestgefäß beispielsweise über ein Probenentnahmeröhrchen mit der Pumpe angesaugt, durch das Analysegerät geleitet, dabei analysiert und schließlich über die Pumpenleistung durch das Probenrückführungsröhrchen zurück in das Freisetzungstestgefäß geleitet. Vorteilhafterweise lassen sich so auch Testläufe mit längerer Dauer realisieren, um die Zustandsveränderung der medizinischen Wirkstoffe kontinuierlich über die Zeit zu beobachten.
Soweit nichts Gegenteiliges gesagt ist, sind die unterschiedlichen in dieser Patentanmeldung offenbarten Merkmale miteinander kombinierbar.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen und zugehörigen Figuren detaillierter beschrieben. Es zeigt:
Figur 1 ein erfindungsgemäßes Freisetzungstestsystem in einer bevorzugten
Ausführungsform als Explosionsansicht; Figur 2 das Freisetzungstestsystem aus Figur 1 in einer Querschnittsansicht, einer
Draufsicht und einer isometrischen Ansicht;
Figur 3 ein erfindungsgemäßes Freisetzungstestsystem in einer weiteren bevorzugten
Ausführungsform;
Figur 4 ein erfindungsgemäßes Freisetzungstestsystem in einer weiteren bevorzugten
Ausführungsform;
Figur 5 ein erfindungsgemäßes Freisetzungstestsystem in einer weiteren bevorzugten
Ausführungsform;
Figur 6 ein erfindungsgemäßes Freisetzungstestsystem in einer weiteren bevorzugten
Ausführungsform; und
Figur 7 Ablauf einer Simulation mit einem erfindungsgemäßen Freisetzungstestsystem in einer bevorzugten Ausführungsform.
Figur 1 zeigt ein erfindungsgemäßes Freisetzungstestsystem 10 in einer bevorzugten
Ausführungsform. Das Freisetzungstestsystem 10 ist in Explosionsansicht dargestellt. Das Freisetzungstestsystem 10 umfasst einen Grundkörper 12 und einen Deckel 14. Der Grundkörper 12 und der Deckel 14 sind zu einem Freisetzungstestgefäß 16 (vergleiche Figur 2) montierbar. Das Freisetzungstestsystem 10 umfasst weiterhin technische Steuermittel 18 zur Beeinflussung innerhalb des Freisetzungstestgefäßes 16 herrschender Simulationsbedingungen. Die technischen Steuermittel 18 umfassen zumindest eine Rührmechanik 20 und eine Temperierungsvorrichtung 22. Die Temperierungsvorrichtung 22 ist vorliegend rein exemplarisch als Heizspirale 24 an einer Außenseite des Grundkörpers 12 dargestellt. Sie kann aber genauso in dem Freisetzungstestgefäß 16 integriert sein oder auf sonstige bekannte Weise realisiert sein. Weiterhin umfasst das
Freisetzungstestsystem 10 eine Probenentnahmevorrichtung 26. Die Probenentnahmevorrichtung 26 ist in Figur 1 lediglich in Form von Schnittstellen 28 realisiert, die ausgebildet sind, ein
Probenentnahmeröhrchen 30 und ein Probenrückführungsröhrchen 32 (vergleiche jeweils Figuren 3 bis 7) aufzunehmen.
Der in Figur 1 gezeigte Deckel 14 ist mit dem Grundkörper 12 derart verbindbar, dass der Deckel 14 und der Grundkörper 12 nach Herstellung der Verbindung nicht mehr zerstörungsfrei voneinander lösbar sind. Hierzu weisen der Deckel 14 und der Grundkörper 12 Bereiche zur Herstellung einer Rastverbindung 34, also je nach konstruktiver Ausgestaltung einer form- oder zusätzlich kraftschlüssigen Verbindung auf. Diese Bereiche zur Herstellung einer Rastverbindung 34 sind in Figur 2 noch detaillierter gezeigt. Sie sind derart ausgestaltet, dass nach Montage des Deckels 14 und des Grundkörpers 12 kein Zugang mehr zu ihnen besteht und die Verbindung von außen nicht mehr lösbar ist.
Die Rührmechanik 20 ist konstruktiv in den Deckel 14 integriert und somit auf Dauer angelegt mit diesem verbunden. Diese umfasst vorliegend einen Blattrührer 36, eine Rührwelle 38, einen Lagerungsabschnitt 40 sowie einen auf dem Lagerungsabschnitt 40 und in dem Deckel 14 anordenbaren Dichtring 42. Der Lagerungsabschnitt 40 weist in einem oberen Bereich ebenfalls einen der Bereiche zur Herstellung einer Rastverbindung 34 (vergleiche Figur 2) auf. Vorliegend kann die Rührmechanik 20 somit einfach in den Deckel 14 eingerastet und mit dem Dichtring 42 gegen diesen abgedichtet werden.
Zur hermetischen Abdichtung des Deckels 14 gegen den Grundkörper 12 und des
Freisetzungstestgefäßes 16 gegenüber der Umwelt ist im Bereich der Rastverbindung eine Flachdichtung 44 vorgesehen. Weiterhin ist der beschriebene Dichtring 42 an der hermetischen Abdichtung beteiligt. Die Schnittstellen 28 sind, sofern dort noch keine Probenentnahmevorrichtung 26 oder andere benötigte technische Zusatzelemente angeordnet sind, stofflich dicht verschlossen. In diesem Fall sind lediglich Sollbruchstellen 46 im Werkstoff des Deckels 14 vorgesehen. Solange die Schnittstellen 28 nicht benötigt werden, ist der Deckel 14 somit von sich aus hermetisch dicht. Die Abdichtung bei Verwendung der Schnittstellen 28 wird im Folgenden noch beschrieben.
Figur 2 zeigt das Freisetzungstestsystem 10 aus Figur 1 in einem montierten Zustand. Links oben in Figur 2 ist das Freisetzungstestgefäß 16 mit auf dem Grundkörper 12 montiertem Deckel 14 in einer Querschnittsansicht A-A gezeigt. Die zugehörige Schnittlinie A ist im unteren linken Teil der Figur 2 gezeigt, in der das Freisetzungstestsystem 10 in Draufsicht gezeigt ist. Im rechten unteren Teil der Figur 2 ist das montierte Freisetzungstestsystem 10 in einer isometrischen Ansicht dargestellt.
Der Deckel 14 und der Grundkörper 12 sind in Figur 2 untrennbar miteinander verbunden. Gut erkennbar ist eine Antriebsschnittstelle 48, die aus dem Deckel 14 hervorsteht und so von außen gut zugänglich ist. Ebenso gut ersichtlich ist die Anordnung der Flachdichtung 44 zwischen Deckel 14 und Grundkörper 12. Dies ist in Detail B dargestellt. Detail C zeigt die Anordnung des Dichtrings 42 zwischen Lagerungsabschnitt 40 und Deckel 14. In der Querschnittsansicht A-A ist die
Rührwelle 38 sichtbar. Diese ist vorliegend als Hohlwelle ausgebildet. So steht zusätzlicher Bauraum zur Verfügung, in dem bei Bedarf technische Steuermittel 18 oder auch Mittel zur Messung integriert werden können (vergleiche Figur 6).
Figur 3 zeigt das Freisetzungstestsystem 10 in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform. Es ist angedeutet, wie die Probenentnahmevorrichtung 26 mit dem Probenentnahmeröhrchen 30 und dem Probenrückführungsröhrchen 32 durch den Deckel 14 in das Freisetzungstestgefäß 16 hineinragt. Das Probenentnahmeröhrchen 30 ragt dabei bis in eine in dem Freisetzungstestgefäß 16 befindliche Testflüssigkeit 50 hinein. Die aus den Figuren 1 und 2 bekannten Schnittstellen 28 sind hier jeweils gegenüber dem Probenentnahmeröhrchen 30 oder dem
Probenrückführungsröhrchen 32 zu komplementären Aufnahmen 52 weitergebildet. Beispielsweise können hierzu zunächst die betreffenden Sollbruchstellen 46 geöffnet worden sein. Es sind nun unterschiedliche Varianten denkbar, wie die freigelegten Schnittstellen 28 zu den komplementären Aufnahmen 52 weitergebildet werden können. Beispielsweise können von vorn herein unterhalb der Sollbruchstellen 46 Dichtelemente oder Aufnahmen hierfür vorgesehen sein. Auch können Gleitlager in dem Deckel vorgesehen sein, beispielsweise in Form von Bereichen aus elastischem Material, die gleichzeitig als Dichtelement fungieren. Die Weiterbildung zu den komplementären Aufnahmen 52 kann beispielsweise unter elastischer Deformation erfolgen. Beispielsweise können mehrere hintereinander angeordnete Dichtringe angeordnet sein, die geweitet werden, wenn das Probenentnahmeröhrchen 30 oder Probenrückführungsröhrchen 32 hindurchgeführt wird. Es ist aber auch möglich, die elastischen Bereiche zu durchdringen. Genauso ist es möglich die
Gleitlager, beispielsweise elastische Elemente, erste nachträglich einzusetzen.
In Figur 1 ist angedeutet, dass eine Darreichungsform 54 eines medizinischen Wirkstoffs in die Testflüssigkeit 50 eingebracht ist. Exemplarisch handelt es sich dabei um eine Tablette oder Kapsel.
Durch Rotation der Rührmechanik 20 lassen sich in dem Freisetzungstestgefäß 16
Simulationsbedingungen mechanisch beeinflussen. Durch die hier nicht dargestellte
Temperierungsvorrichtung 22, die sowohl in oder am Freisetzungstestgefäß 16, als auch getrennt von diesem angeordnet sein kann, lässt sich die Testflüssigkeit 50 vor und/oder während und gegebenenfalls nach der Simulation temperieren.
Die Probenentnahmevorrichtung 26 lässt eine reine Probenentnahme sowie Kreislaufführung zu. Hierzu kann entweder mit dem Probenentnahmeröhrchen 30 die Probe entnommen und mit dem Probenrückführungsröhrchen 32 Luft oder ein sonstiges Medium nachgegeben werden oder auch die entnommene Probe über das Probenrückführungsröhrchen 32 zurückgeführt werden.
Figur 4 zeigt das Freisetzungstestsystem 10 in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform. Hier ist zusätzlich ein Hilfsstoff 56 zur Übertragung mechanischer Rührenergie auf die Testflüssigkeit 50 und somit die Darreichungsform 54 in die Testflüssigkeit 50 eingebracht. Bei dem Hilfsstoff 56 handelt es sich exemplarisch um Polystyrol-Pellets.
Figur 5 zeigt das Freisetzungstestsystem 10 einer weiteren bevorzugten Ausführungsform. Hier ist ein elastischer Ballon 58 im Innern des Freisetzungstestgefäßes 16 angeordnet. Über einen Zuführweg 60, der über eine entsprechend angepasste Schnittstelle der Schnittstellen 28 realisiert ist, ist der elastische Ballon 58 mit einem Druckmedium 62 beaufschlagbar. Der elastische Ballon 58 ist in einem innerhalb des Freisetzungstestgefäßes 16 angeordneten Probenraum 64 angeordnet, wobei der Probenraum 64 fluidtechnisch mit dem restlichen innerhalb des
Freisetzungstestgefäßes 16 liegenden Volumen verbunden ist. In dem Probenraum ist die
Darreichungsform 54 angeordnet, die somit von der Testflüssigkeit 50 umgeben ist. Diese
Ausführungsform ermöglicht es, die Darreichungsform 54 gezielt mit einem für das betreffende menschliche oder tierische Organ charakteristischen Druck oder Druckverlauf zu beaufschlagen. Der Druck kann als Druckwelle durch die Testflüssigkeit 50 oder durch Kontakt mit dem elastischen Ballon 58 auf die Darreichungsform 54 übertragen werden.
Figur 6 zeigt das Freisetzungstestsystem 10 einer weiteren bevorzugten Ausführungsform. Diese sieht vor, dass der Zuführweg 60 direkt in die Rührmechanik 20 integriert ist. Der Zuführweg 60 kann ausgebildet sein, Stoffe 66 in das Freisetzungstestgefäß 16 zu leiten oder kontrolliert abzuführen. Der Zuführweg ist ein weiteres exemplarisches technisches Steuerungsmittel 18, sowie auch der Hilfsstoff 56 aus Figur 4 und der elastische Ballon 58 aus Figur 5. Die Stoffe 66 können flüssig, fest, gasförmig oder eine Mischung sein. Beispielsweise können Titer, Kohlendioxid oder Stickstoff zugeführt werden. Es können auch technische Mittel zur Messung eines pH-Wertes 68 oder technische Mittel zur Messung einer Temperatur 70 in die Rührmechanik 20 integriert sein. Vorliegend ist beispielsweise ein integrierter pH-Temperatur-Sensor 72 in die Rührwelle 38 integriert.
Figur 7 zeigt schließlich exemplarisch, wie das erfindungsgemäße Freisetzungstestsystem 10 grundlegend zu verwenden ist. In einem Schritt I wird das Freisetzungstestgefäß 16 bereitgestellt. Der Deckel 14 und der Grundkörper 12 können wie in Schritt la gezeigt bereits im vormontierten Zustand angeliefert werden oder wie in Schritt lb gezeigt im nicht montierten Zustand. Der nicht montierte Zustand macht ein Befüllen des Grundkörpers 12 mit Testflüssigkeit 50 einfacher, während der vormontierte Zustand einen sterilen Transport erleichtert. Ist der Grundkörper 12 mit dem Deckel 14 hingegen vormontiert, kann das Freisetzungstestgefäß 16 über die Schnittstellen 28 befüllt werden. Diese können danach mit beispielsweise einem oder mehreren Stopfen 74 sicher verschlossen werden.
Spätestens in Schritt II erfolgt das Befüllen mit Testflüssigkeit 50, ein Bestücken mit der
Darreichungsform, spätestens nun der Montage des Deckels 14 auf den Grundkörper 12, gefolgt von einer Temperierung der Testflüssigkeit 50.
Spätestens in Schritt III erfolgt ein Rühren 76 mit der Rührmechanik 20. Hierzu wird ein
entsprechender Antrieb 78 mit der Rührmechanik 20 verbunden. Es erfolgt weiterhin eine
Entnahme einer Probe mit der Probenentnahmevorrichtung 26 über beispielsweise eine Pumpe 80 und eine Analyse der Probe mit einem Analysegerät 82. Gegebenenfalls kann wie angedeutet eine Kreislaufführung der Probe erfolgen, um einen Dauerversuch durchzuführen.
In Schritt IV erfolgt eine Entsorgung des Freisetzungstestgefäßes 16 inklusive Rührmechanik 20, Probenentnahme- und Rückführungsröhrchen sowie der Testflüssigkeit 50 und der
Darreichungsform 54. Somit werden alle kontaminierten Elemente, deren Reinigung aufwändig und riskant ist, direkt entsorgt. Die kontaminierte Testflüssigkeit 50 bleibt dabei sicher im Innern des Freisetzungstestgefäßes 16 enthalten.
Bezugszeichen
10 Freisetzungstestsystem
12 Grundkörper
14 Deckel
16 Freisetzungstestgefäß
18 technische Steuermittel
20 Rührmechanik
22 Temperierungsvorrichtung
24 Heizspirale
26 Probenentnahmevorrichtung
28 Schnittstellen
30 Probenentnahmeröhrchen
32 Probenrückführungsröhrchen
34 Bereiche zur Herstellung einer Rastverbindung
36 Blattrührer
38 Rührwelle
40 Lagerungsabschnitt
42 Dichtring
44 Flachdichtung
46 Sollbruchstellen
48 Antriebsschnittstelle
50 Testflüssigkeit
52 komplementären Aufnahmen
54 Darreichungsform
56 Hilfsstoff
58 Zuführweg
60 elastischer Ballon
62 Druckmedium
64 Probenraum
66 Stoffe
68 technische Mittel zur Messung eines pH-Wertes
70 technische Mittel zur Messung einer Temperatur
72 integrierter pH-Temperatur-Sensor
74 Stopfen 76 Rühren
78 Antrieb
80 Pumpe
82 Analysegerät

Claims

Patentansprüche
1. Freisetzungstestsystem (10) zur Simulation der Zustandsveränderung von medizinischen Wirkstoffen im Bereich eines menschlichen oder tierischen Organs, umfassend wenigstens: einen Grundkörper (12) eines Freisetzungstestgefäßes (16);
einen Deckel (14) des Freisetzungstestgefäßes (16);
technische Steuermittel (18) zur Beeinflussung innerhalb des Freisetzungstestgefäßes (16) herrschender Simulationsbedingungen, wobei die technischen Steuermittel (18) zumindest eine Rührmechanik (20) und eine Temperierungsvorrichtung (22) umfassen; und weiterhin
eine Probenentnahmevorrichtung (26);
dadurch gekennzeichnet, dass
der Deckel (14) und zumindest die Rührmechanik (20) auf Dauer angelegt miteinander verbunden sind und zwischen dem Grundkörper (12) und dem Deckel (14) eine unlösbare Verbindung herstellbar ist oder besteht.
2. Freisetzungstestsystem (10) nach Anspruch 1
dadurch gekennzeichnet, dass
der Deckel (14) mit dem Grundkörper (12) formschlüssig und/oder kraftschlüssig und/oder stoffschlüssig verbindbar oder verbunden ist.
3. Freisetzungstestsystem (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass
der Deckel (14) gegen den Grundkörper (12) hermetisch abgedichtet oder abdichtbar ist.
4. Freisetzungstestsystem (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass
die Rührmechanik (20) eine Antriebsschnittstelle (48) aufweist, die von außerhalb des Freisetzungstestgefäßes (16) her zugänglich ist.
5. Freisetzungstestsystem (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass
die Probenentnahmevorrichtung (26) wenigstens ein Probenentnahmeröhrchen (30) oder dazu zusätzlich ein Probenrückführungsröhrchen (32) umfasst, die jeweils in einer komplementären Aufnahme (52) des Deckels (14) arrangierbar oder angeordnet sind.
6. Freisetzungstestsystem (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass
eines oder mehrere der folgenden Merkmale konstruktiv in die Rührmechanik (20) integriert sind: ein Zuführweg (60) für flüssige und/oder gasförmige Stoffe (66); technische Mittel zur Messung eines pH-Wertes (68); technische Mittel zur Messung einer Temperatur (70).
7. Freisetzungstestsystem (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass
im Innern des Freisetzungstestgefäßes (16) ein elastischer Ballon (58) angeordnet oder arrangierbar ist, der mit einem Druckmedium (62) beaufschlagbar ist.
8. Freisetzungstestsystem (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass
ein Hilfsstoff (56) zur Übertragung mechanischer Rührenergie auf eine Testflüssigkeit (50) in das Freisetzungstestgefäß (16) eingebracht oder einbringbar ist.
9. Freisetzungstestsystem (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass
der Deckel (14) eine oder mehrere Sollbruchstellen (46) zur Herstellung von Schnittstellen (28) in das Freisetzungstestgefäß (16) aufweist, wobei im Bereich der Schnittstellen (28) Dichtelemente oder Aufnahmen hierfür vorgesehen sind.
10. Freisetzungstestsystem (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass
das Freisetzungstestsystem (10) weiterhin eines oder mehrere der folgenden Merkmale umfasst: einen Antrieb (78) für die Rührmechanik (20); eine Pumpe (80) zur Förderung von Testflüssigkeit (50) aus und/oder in das Freisetzungstestgefäß (16); ein Analysegerät (82) zur Analyse der Testflüssigkeit (50); einen oder mehrere Stopfen (74) zum Verschluss von Schnittstellen (28) des Deckels(14).
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