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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Freisetzungstestsystem gemäß dem Oberbegriff des Patentanspruchs 1.
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In der Entwicklung medizinischer Wirkstoffe besteht ein wichtiger Aspekt darin, wie ein medizinischer Wirkstoff vom menschlichen Körper aufgenommen wird. Ein wichtiger Einflussfaktor dabei ist der Zustand des medizinischen Wirkstoffes bzw. einer bestimmten Darreichungsform des medizinischen Wirkstoffes und deren Veränderung im menschlichen Körper. Darreichungsformen können beispielsweise von vorn herein in flüssiger Form vorliegen. Sie können aber auch zunächst in fester Form, dann als Flüssigkeits-Feststoff-Gemisch und schließlich in flüssiger Form beziehungsweise vollständig gelöster Form vorliegen. In der Regel ist eine Zustandsverkettung der Darreichungsform, bevor sie letztendlich vom Körper absorbiert werden kann, bei festen Darreichungsformen länger als bei von vorn herein flüssigen Darreichungsformen. Dies hängt damit zusammen, dass feste Darreichungsformen vor der Absorption durch den Körper in der Regel fein zerkleinert werden und in Lösung gehen müssen. Innerhalb des menschlichen Körpers erfolgen diese Vorgänge beispielsweise unter Verwendung von Kauwerkzeugen oder auch durch bestimmte Bedingungen im Inneren des menschlichen Körpers, die zu einer Zustandsveränderung der medizinischen Wirkstoffe führen. Exemplarisch seien hier mechanische, physikalische und chemische Einflüsse im Bereich der Magen-Darm-Passage genannt. Durch dort vorherrschende Einflussfaktoren, wie Temperatur, Anwesenheit von Körperflüssigkeiten, pH-Wert, Anwesenheit von Gasen, Druckverhältnissen, Anwesenheit weiterer Feststoffe sowie mechanische Einflüsse infolge von Muskelkontraktionen des Magens und Darms wird eine Zustandsveränderung des medizinischen Wirkstoffs hervorgerufen. Diese Zustandsveränderung kann beispielsweise eine Veränderung von einem festen Zustand in Form einer Tablette, über fein zerkleinerte Fragmente der Tablette bis hin zu einem in Flüssigkeit gelösten Zustand sein.
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Da der Zustand des medizinischen Wirkstoffs am Absorptionsort im menschlichen Körper, beispielsweise im Bereichen von Magenschleimhäuten, an der Magen-Darm-Passage oder im Darm, einen großen Einfluss auf die Effektivität der Aufnahme und damit der Wirkung des medizinischen Wirkstoffs hat, gilt es medizinische Wirkstoffe so zu entwickeln, dass deren Zustandsveränderung im menschlichen Körper eine definierte Charakteristik aufweist, die die Aufnahme begünstigt. Hierbei sind umfangreiche Laboruntersuchungen erforderlich, beispielsweise zur Untersuchung des Freisetzungsverhaltens einer Darreichungsform in einer Testflüssigkeit.
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Die
WO 2013/164629 A1 beschreibt beispielsweise eine Vorrichtung zur Testung der Lösbarkeit einer medizinischen Darreichungsform. Diese umfasst eine Kammer, in der sich ein Lösungsmedium befindet. Die Vorrichtung umfasst Mittel zur Einstellung des pH-Werts.
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Hierbei ergeben sich besondere Herausforderungen bei der Handhabung der medizinischen Wirkstoffe.
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So können medizinische Wirkstoffe unerwünschte toxische, krebserzeugende, erbgutverändernde, fruchtbarkeitsgefährdende oder andere potentiell gefährliche Wirkungen hervorrufen. Dies stellt eine gesundheitliche Gefahr bei der Handhabung der Wirkstoffe dar.
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Es gilt daher zu vermeiden, dass der medizinische Wirkstoff aus einem Testsystem in die Umgebung austreten kann. Konventionell wird diesen Herausforderungen durch Verwendung geeigneter Schutzkleidung bei Personal sowie mit Vorsehung aufwändiger Umgebungskontrollsysteme und isolierter Sicherheitsarbeitsbereiche begegnet.
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All dies bringt einen hohen Aufwand mit Hinblick auf die getroffenen technischen, organisatorischen und personenbezogenen Schutzmaßnahmen mit sich.
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Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, ein neues Testsystem für medizinische Wirkstoffe zu schaffen, das mit geringem Aufwand herstellbar und benutzbar ist und gleichzeitig äußerst sicher in Hinblick auf die Arbeitsbedingungen und die erzielbaren Testergebnisse ist.
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Die Aufgabe wird durch den Gegenstand des unabhängigen Patentanspruchs 1 gelöst. Bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den übrigen, in den Unteransprüchen genannten Merkmalen.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Freisetzungstestsystem zur Simulation der Zustandsveränderung von medizinischen Wirkstoffen im Bereich eines menschlichen oder tierischen Organs, umfassend wenigstens:
- - einen Grundkörper eines Freisetzungstestgefäßes;
- - einen Deckel des Freisetzungstestgefäßes;
- - technische Steuermittel zur Beeinflussung innerhalb des Freisetzungstestgefäßes herrschender Simulationsbedingungen, wobei die technischen Steuermittel zumindest eine Rührmechanik und eine Temperierungsvorrichtung umfassen; und weiterhin
- - eine Probenentnahmevorrichtung.
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Erfindungsgemäß ist vorgesehen, dass der Deckel und zumindest die Rührmechanik auf Dauer angelegt miteinander verbunden sind und zwischen dem Grundkörper und dem Deckel eine unlösbare Verbindung besteht.
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Für die Komponenten des Freisetzungstestsystems, die beim Gebrauch mit medizinischen Wirkstoffen in Kontakt kommen können, werden vorzugsweise inerte Werkstoffe verwendet. Beispielsweise kann Edelstahl verwendet werden, vorzugsweise kommt ein Kunststoff zum Einsatz. Dieser ist kostengünstig und lässt sich leicht verarbeiten. Der Deckel und der Grundkörper sind derart miteinander verbunden, dass sich diese, wenn sie einmal zusammengesetzt sind, nicht mehr zerstörungsfrei voneinander trennen lassen. Der Deckel und der Grundkörper werden dann integrale Bestandteile des Freisetzungstestgefäßes. Der Deckel und die Rührmechanik sind vorzugsweise als gemeinsame Baugruppe konzipiert, weiterhin vorzugsweise nicht mehr demontierbar, wenn der Deckel mit dem Grundkörper verbunden ist und weiterhin vorzugsweise nicht mehr zerstörungsfrei demontierbar, wenn der Deckel und die Rührmechanik einmal miteinander montiert worden sind. Das Freisetzungstestsystem insgesamt eignet sich auf Grund seines Aufbaus insbesondere zur einmaligen Verwendung beziehungsweise als Einwegsystem.
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Das erfindungsgemäße Freisetzungstestsystem bietet den Vorteil, dass es sehr einfach aufgebaut und mit geringem Aufwand herstellbar ist. Dies ist auch darauf zurückzuführen, dass konstruktiv keine Möglichkeit für eine Demontage vorgesehen werden muss, was einen Zuwachs an Gestaltungsfreiheit mit sich bringt. Das Freisetzungstestsystem ist auch besonders sicher, da nach der Vorbereitung für die Simulation, also nach Befüllen des Grundkörpers mit einer Testflüssigkeit, Temperierung der Testflüssigkeit und Bestücken des Grundkörpers mit der zu testenden Darreichungsform des medizinischen Wirkstoffs, gefolgt von einer Montage des Deckels auf den Grundkörper, so dass das Freisetzungstestgefäß auf Dauer geschlossen ist, kein Zugang zum Inneren des Freisetzungstestgefäßes unter Lösung des Deckels mehr möglich ist. Nach Abschluss der Simulation kann das Freisetzungstestgefäß bzw. der Grundkörper inklusive Deckel als Einheit entsorgt werden, so dass ein Austritt kontaminierten Materials ausgeschlossen ist. Konventionelle Systeme sind auf Grund ihrer Kosten nicht für eine Einmalverwendung geeignet und müssen daher aufwändig und risikoreich gereinigt werden. Eine solche Verwendung ist bei der vorliegenden Erfindung durch die konstruktiv getroffenen Maßnahmen ausgeschlossen.
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Das Freisetzungstestsystem eignet sich besonders gut zur Untersuchung eines Lösungsverhaltens medizinischer Wirkstoffe unter Bedingungen, wie sie im Bereich der menschlichen Magen-Darm-Passage herrschen.
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In bevorzugter Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ist vorgesehen, dass der Deckel mit dem Grundkörper formschlüssig und/oder kraftschlüssig und/oder stoffschlüssig verbindbar oder verbunden ist.
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Bevorzugt können der Grundkörper und der Deckel über eine Rastverbindung, eine Presspassung, eine Klebeverbindung oder eine Ultraschallverschweißung miteinander verbunden sein. Eine Rastverbindung, als Beispiel für eine formschlüssige oder form- und kraftschlüssige Verbindung, bietet hier den Vorteil, dass das Freisetzungstestgefäß zunächst im offenen Zustand, also ohne eine zwischen dem Grundkörper und dem Deckel bestehende Verbindung, ausgeliefert werden kann und dann am Verwendungsort auf Dauer geschlossen werden kann.
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Selbiges gilt für eine Klebeverbindung als Beispiel für eine flexibel herstellbare stoffschlüssige Verbindung, wobei diese besondere Vorteile hinsichtlich der Dichtheit mit sich bringt.
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Eine Presspassung, als Beispiel für eine kraftschlüssige Verbindung, bietet den Vorteil, dass der Grundkörper und der Deckel auf Dauer und äußerst dicht miteinander verbunden werden können, ohne dass hierfür zusätzliche Teile oder Hilfsstoffe vorgesehen werden müssen. Dies reduziert die konstruktive Komplexität des Freisetzungstestsystems.
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Die Ultraschallverschweißung, als weiteres Beispiel für eine stoffschlüssige Verbindung, bietet eine signifikant gesteigerte Dichtigkeit, Dauerbeständigkeit und Sicherheit gegen eine ungewünschte Trennung des Deckels vom Grundkörper.
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Der Fachmann ist in Anbetracht der hier offenbarten technischen Lehre fortan in der Lage, weitere geeignete Verbindungstechniken auszuwählen.
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In weiterer bevorzugter Ausgestaltung des Freisetzungstestsystems der Erfindung ist vorgesehen, dass der Deckel gegen den Grundkörper hermetisch abgedichtet oder abdichtbar ist. Vorzugsweise kommen hier geeignete Dichtungselemente zum Einsatz. Besonders gut geeignet sind Flachdichtungen, Dichtringe und auch Dichtungspasten.
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All dies bietet gleich mehrere Vorteile. Zum einen wird die Sicherheit gegen Austreten kontaminierten Materials signifikant erhöht. Zum anderen lassen sich so innerhalb des Freisetzungstestgefäßes, beispielsweise durch die technischen Steuermittel zur Beeinflussung der innerhalb des Freisetzungstestgefäßes herrschenden Simulationsbedingungen, definierte Druckverhältnisse erzeugen. Beispielsweise kann hier ein Unterdruck erzeugt werden. Dieser gewährleistet, dass auch im Falle unerwünschter Undichtigkeiten am Freisetzungstestgefäß keinerlei kontaminiertes Material nach außen treten kann. Es kann aber auch ein Überdruck erzeugt werden, um beispielsweise Gasansammlungen im Magen zu simulieren.
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In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung des Freisetzungstestsystems der Erfindung ist vorgesehen, dass die Rührmechanik eine Antriebsschnittstelle aufweist, die nur von außerhalb des Freisetzungstestgefäßes her zugänglich ist. Die Antriebsschnittstelle kann beispielsweise ein Wellenende einer Antriebswelle der Rührmechanik umfassen. Das Wellenende kann auf Passung gefertigt sein oder auch eine Passfeder oder Verzahnung aufweisen. Zweckmäßigerweise steht das Wellenende aus dem Deckel des Freisetzungstestgefäßes hervor, wobei der Deckel entsprechende mechanische Schnittstellen zur Befestigung beispielsweise eines elektrischen Antriebs umfassen kann. Vorzugsweise ist die Antriebswelle in dem Deckel über Wälzlager oder Gleitlager fest verbaut.
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Der beschriebene Aufbau reduziert weiterhin die konstruktive Komplexität des Freisetzungstestsystems und stellt eine einfache und äußerst sichere Bedienbarkeit von außen her sicher. Zudem ist vorteilhaft sichergestellt, dass die Rückmechanik innerhalb des Freisetzungstestgefäßes stets an derselben Position angeordnet ist. Wenn beispielsweise Simulationsreihen durchgeführt werden, zweckmäßigerweise mit unterschiedlichen, zur einmaligen Verwendung vorgesehenen Freisetzungstestsystemen, lassen sich die Ergebnisse so besser miteinander vergleichen.
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Besonders bevorzugt kann die Rührmechanik derart in den Deckel integriert sein, dass sie erst mit Herstellung der dauerhaften Verbindung des Deckels mit dem Grundkörper hinsichtlich einer durchführbaren Rührbewegung freigegeben wird. Hierzu kann beispielsweise ein Sperrelement vorgesehen sein, das beim Verschluss des Grundkörpers mit dem Deckel gegenüber der Rührmechanik von einer Sperrstellung in eine Freigabestellung verlagert wird.
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Das Sperrelement kann gewährleisten, dass eine Benutzung der Rührmechanik tatsächlich erst bei geschlossenem Deckel möglich ist. So kann eine unsachgemäße Handhabung ausgeschlossen werden. In der betrieblichen Praxis kommt es bekanntermaßen vor, dass motiviert durch hohen Kostendruck Sicherheitsaspekte in den Hintergrund treten. Somit ist nicht auszuschließen, dass Versuche unternommen werden, ein zur Einmalverwendung vorgesehenes System mehrfach zu verwenden. Das Sperrelement unterbindet solche Versuche zuverlässig.
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Vorzugsweise wird das Sperrelement derart ausgelegt, dass die Antriebsschnittstelle der Rührmechanik unbrauchbar wird (rein beispielhaft durch eine Sollbruchstelle in der Antriebswelle), wenn versucht wird, die Rührmechanik bei geöffnetem Deckel (also mit Sperrelement in Sperrstellung) mit Gewalt in Gang zu setzen. Auf diese Weise ist sichergestellt, dass die Funktion des Sperrelements auch nicht mit Gewalt umgangen werden kann.
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In weiter bevorzugter Ausgestaltung des Freisetzungstestsystems der Erfindung ist vorgesehen, dass die Probenentnahmevorrichtung wenigstens ein Probenentnahmeröhrchen oder dazu zusätzlich ein Probenrückführungsröhrchen umfasst, die jeweils in einer komplementären Aufnahme des Deckels arrangierbar oder angeordnet sind. Die jeweilige komplementäre Aufnahme ist vorzugsweise so ausgebildet, dass es in keiner räumlichen Lage des Freisetzungstestgefäßes zu einem Austritt von kontaminiertem Material kommen kann. Vorzugsweise können das Probeentnahmeröhrchen und gegebenenfalls Probenrückführungsröhrchen über dicht anliegende Gleitlager in dem Deckel geführt werden. Bei den Gleitlagern kann es sich beispielsweise um Bereiche aus elastischem Material handeln, durch welche unter elastischer Deformation des Materials das Probenentnahmeröhrchen bzw. Probenrückführungsröhrchen hindurchführbar ist. Rein exemplarisch können hierfür Gummieinsätze vorgesehen sein. Es können aber auch vorzugsweise mehrere hintereinander angeordnete Dichtringe vorgesehen sein. Als Auslegungsanforderung für die komplementäre Aufnahme wird eine vollständige Dichtigkeit des Freisetzungstestgefäßes gefordert, selbst dann, wenn die gesamte Flüssigkeitssäule der innerhalb des Freisetzungstestgefäßes befindlichen Testflüssigkeit und des in dieser ganz oder teilweise gelösten medizinischen Wirkstoffs auf die komplementäre Aufnahme wirkt. Gegebenenfalls kann hier noch ein Sicherheitsfaktor unter Berücksichtigung von in dem Freisetzungstestgefäß erzeugbaren Überdruck hinzugerechnet werden. Der Fachmann ist in Anbetracht der hier offenbarten technischen Lehre fortan in der Lage, weitere geeignete Abdichtungstechniken auszuwählen.
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All dies bietet den Vorteil, dass eine Probe mit geringem Aufwand aus dem Freisetzungstestgefäß entnommen werden kann. Hierzu kann beispielsweise ein Schlauch an das Probenentnahmeröhrchen angesteckt werden, der mit einem Unterdruck beaufschlagt wird.
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Als Druckausgleich kann durch das Probenrückführungsröhrchen die entsprechende Menge Luft nachströmen. Alternativ ist so auch eine Kreislaufführung einer entnommenen Probe möglich.
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Das Probenentnahmeröhrchen kann auch eine teleskopartige Konstruktion aufweisen. Beispielsweise kann ein inneres Röhrchen in einem äußeren Röhrchen verschiebbar geführt sein. Ein restliches Spiel zwischen dem inneren Röhrchen und dem äußeren Röhrchen kann vorzugsweise durch ein Gleitmittel abgedichtet sein.
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Dies bietet den Vorteil, dass eine kleine definierte Probe durch kurzes Eintauchen in die Testflüssigkeit entnommen werden kann. Hier bietet sich die Ausnutzung der Kapillarwirkung an. Durch Ansaugen, beispielsweise mit einer Pumpe, ist es technisch anspruchsvoller, eine Probe mit sehr kleinem Volumen zu entnehmen.
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In weiterer bevorzugter Ausgestaltung des Freisetzungstestsystems der Erfindung ist vorgesehen, dass eines oder mehrere der folgenden Merkmale konstruktiv in die Rührmechanik integriert sind: ein Zuführweg für flüssige und/oder gasförmige Stoffe; technische Mittel zur Messung eines pH-Wertes; technische Mittel zur Messung einer Temperatur.
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Eine Integration in die Rückmechanik bietet zunächst den Vorteil, dass vorhandener Bauraum effektiv ausgenutzt wird und die genannten technischen Mittel durch die Rührmechanik direkt bis an die Testflüssigkeit innerhalb des Freisetzungstestgefäßes herangeführt werden können. Zuführwege sind derart ausgebildet und gegebenenfalls abgedichtet, dass stets vermieden wird, dass Testflüssigkeit aus dem Inneren des Freisetzungstestgefäßes austreten kann. So können die Zuführwege beispielsweise derart in sich verwunden sein, dass ein Auslaufen von Testflüssigkeit von allein nicht möglich ist. Auch können die Zuführwege entsprechend dünn ausgeführt sein. Des Weiteren lassen sich die zuvor beschriebenen Abdichtungstechniken einsetzen.
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Der Zuführweg bietet den Vorteil, dass beispielsweise Titer in das Freisetzungstestgefäß geführt werden können.
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Die technischen Mittel zur Messung des pH-Wertes und der Temperatur lassen sich weiterhin vorteilhaft zur Regelung der innerhalb des Freisetzungstestgefäßes herrschenden Simulationsbedingungen verwenden.
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In weiter bevorzugter Ausgestaltung des Freisetzungstestsystems der Erfindung ist vorgesehen, dass im Innern des Freisetzungstestgefäßes ein elastischer Ballon angeordnet oder arrangierbar ist, der mit einem Druckmedium beaufschlagbar oder beaufschlagt ist.
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Dies bietet den Vorteil, dass ein breites Spektrum an Druckverhältnissen innerhalb des Freisetzungstestgefäßes simulierbar ist. Insbesondere können biorelevante Druckverhältnisse realistisch abgebildet werden. Die Intensität und Frequenz mit dem elastischen Ballon erzeugbarer Druckwellen eignen sich vorteilhaft für eine realitätsnahe Simulation von Druckverhältnissen an der menschlichen Magen-Darm-Passage.
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In weiter bevorzugter Ausgestaltung des Freisetzungstestsystems der Erfindung ist vorgesehen, dass ein Hilfsstoff zur Übertragung mechanischer Rührenergie auf die Testflüssigkeit in das Freisetzungstestgefäß eingebracht oder einbringbar ist. Bei dem Hilfsstoff kann es sich beispielsweise um Polystyrol-Pellets handeln.
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Der Hilfsstoff bewirkt vorteilhaft eine Erhöhung der mechanischen Beanspruchung der Darreichungsform des medizinischen Wirkstoffs innerhalb des Freisetzungstestgefäßes. Unter Anpassung einer verwendeten Testflüssigkeit und eines Rührprogramms ist so eine Simulation post-prandialer Einnahmebedingungen von schnell freisetzenden Arzneiformen möglich.
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In weiter bevorzugter Ausgestaltung des Freisetzungstestsystems der Erfindung ist vorgesehen, dass der Deckel eine oder mehrere Sollbruchstellen zur Herstellung von Schnittstellen in das Freisetzungstestgefäß aufweist, wobei im Bereich der Schnittstellen Dichtelemente oder Aufnahmen hierfür vorgesehen sind.
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Je nach Konfiguration des Freisetzungstestsystems, beispielsweise in Abhängigkeit von innerhalb des Freisetzungstestgefäßes angeordneten technischen Mitteln, wie dem elastischen Ballon, werden in dem Deckel vorteilhafterweise nur dann Strukturschwächungen erzeugt, wenn diese auch wirklich erforderlich sind. Andernfalls ist der Deckel im Bereich der Sollbruchstellen stofflich dicht, was das höchste Maß an Sicherheit bietet. Die vorhandenen Dichtelemente oder Aufnahmen können gegebenenfalls so gestaltet sein, dass sie mit geringem Aufwand anpassbar sind. Rein beispielhaft kann ein Dichtelement in Form eines flächigen Halbzeugs aus Gummi vorgesehen sein, welches bei Bedarf mit einer Nadel durchstochen wird, deren Durchmesser zweckmäßigerweise kleiner ist, als beispielsweise der Durchmesser eines in dem Dichtelement zu platzierenden Probenentnahmeröhrchens.
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Das Freisetzungstestsystem ist so äußerst flexibel konfigurierbar und zugleich sicher. Da aufgrund des Einwegcharakters nur eine einmalige Konfiguration erforderlich ist, lassen sich solch einfach gestaltete Bereiche zur Herstellung der Schnittstellen realisieren.
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In weiterhin bevorzugter Ausgestaltung des Freisetzungstestsystems der Erfindung ist vorgesehen, dass das Freisetzungstestsystem weiterhin eines oder mehrere der folgenden Merkmale umfasst: einen Antrieb für die Rührmechanik; eine Pumpe zur Förderung von Testflüssigkeit aus und/oder in das Freisetzungstestgefäß; ein Analysegerät zur Analyse der Testflüssigkeit; einen oder mehrere Stopfen zum Verschluss von Schnittstellen des Deckels.
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All dies bietet den Vorteil, dass mit dem Freisetzungstestsystem eine einfache, sichere und weitgehend automatisierbare Simulation der Zustandsveränderung der innerhalb des Freisetzungstestgefäßes befindlichen medizinischen Wirkstoffe möglich ist. Die Pumpe und das Analysegerät bieten weiterhin den besonderen Vorteil, dass eine Kreislaufführung von in Lösung gegangenen medizinischen Wirkstoffen unter simultaner Analyse möglich ist. Hierzu wird Testflüssigkeit aus dem Freisetzungstestgefäß beispielsweise über ein Probenentnahmeröhrchen mit der Pumpe angesaugt, durch das Analysegerät geleitet, dabei analysiert und schließlich über die Pumpenleistung durch das Probenrückführungsröhrchen zurück in das Freisetzungstestgefäß geleitet. Vorteilhafterweise lassen sich so auch Testläufe mit längerer Dauer realisieren, um die Zustandsveränderung der medizinischen Wirkstoffe kontinuierlich über die Zeit zu beobachten.
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Soweit nichts Gegenteiliges gesagt ist, sind die unterschiedlichen in dieser Patentanmeldung offenbarten Merkmale miteinander kombinierbar.
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Im Folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen und zugehörigen Figuren detaillierter beschrieben. Es zeigt:
- 1 ein erfindungsgemäßes Freisetzungstestsystem in einer bevorzugten Ausführungsform als Explosionsansicht;
- 2 das Freisetzungstestsystem aus 1 in einer Querschnittsansicht, einer Draufsicht und einer isometrischen Ansicht;
- 3 ein erfindungsgemäßes Freisetzungstestsystem in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform;
- 4 ein erfindungsgemäßes Freisetzungstestsystem in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform;
- 5 ein erfindungsgemäßes Freisetzungstestsystem in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform;
- 6 ein erfindungsgemäßes Freisetzungstestsystem in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform; und
- 7 Ablauf einer Simulation mit einem erfindungsgemäßen Freisetzungstestsystem in einer bevorzugten Ausführungsform.
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1 zeigt ein erfindungsgemäßes Freisetzungstestsystem 10 in einer bevorzugten Ausführungsform. Das Freisetzungstestsystem 10 ist in Explosionsansicht dargestellt. Das Freisetzungstestsystem 10 umfasst einen Grundkörper 12 und einen Deckel 14. Der Grundkörper 12 und der Deckel 14 sind zu einem Freisetzungstestgefäß 16 (vergleiche 2) montierbar. Das Freisetzungstestsystem 10 umfasst weiterhin technische Steuermittel 18 zur Beeinflussung innerhalb des Freisetzungstestgefäßes 16 herrschender Simulationsbedingungen. Die technischen Steuermittel 18 umfassen zumindest eine Rührmechanik 20 und eine Temperierungsvorrichtung 22. Die Temperierungsvorrichtung 22 ist vorliegend rein exemplarisch als Heizspirale 24 an einer Außenseite des Grundkörpers 12 dargestellt. Sie kann aber genauso in dem Freisetzungstestgefäß 16 integriert sein oder auf sonstige bekannte Weise realisiert sein. Weiterhin umfasst das Freisetzungstestsystem 10 eine Probenentnahmevorrichtung 26. Die Probenentnahmevorrichtung 26 ist in 1 lediglich in Form von Schnittstellen 28 realisiert, die ausgebildet sind, ein Probenentnahmeröhrchen 30 und ein Probenrückführungsröhrchen 32 (vergleiche jeweils 3 bis 7) aufzunehmen.
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Der in 1 gezeigte Deckel 14 ist mit dem Grundkörper 12 derart verbindbar, dass der Deckel 14 und der Grundkörper 12 nach Herstellung der Verbindung nicht mehr zerstörungsfrei voneinander lösbar sind. Hierzu weisen der Deckel 14 und der Grundkörper 12 Bereiche zur Herstellung einer Rastverbindung 34, also je nach konstruktiver Ausgestaltung einer form- oder zusätzlich kraftschlüssigen Verbindung auf. Diese Bereiche zur Herstellung einer Rastverbindung 34 sind in 2 noch detaillierter gezeigt. Sie sind derart ausgestaltet, dass nach Montage des Deckels 14 und des Grundkörpers 12 kein Zugang mehr zu ihnen besteht und die Verbindung von außen nicht mehr lösbar ist.
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Die Rührmechanik 20 ist konstruktiv in den Deckel 14 integriert und somit auf Dauer angelegt mit diesem verbunden. Diese umfasst vorliegend einen Blattrührer 36, eine Rührwelle 38, einen Lagerungsabschnitt 40 sowie einen auf dem Lagerungsabschnitt 40 und in dem Deckel 14 anordenbaren Dichtring 42. Der Lagerungsabschnitt 40 weist in einem oberen Bereich ebenfalls einen der Bereiche zur Herstellung einer Rastverbindung 34 (vergleiche 2) auf. Vorliegend kann die Rührmechanik 20 somit einfach in den Deckel 14 eingerastet und mit dem Dichtring 42 gegen diesen abgedichtet werden.
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Zur hermetischen Abdichtung des Deckels 14 gegen den Grundkörper 12 und des Freisetzungstestgefäßes 16 gegenüber der Umwelt ist im Bereich der Rastverbindung eine Flachdichtung 44 vorgesehen. Weiterhin ist der beschriebene Dichtring 42 an der hermetischen Abdichtung beteiligt. Die Schnittstellen 28 sind, sofern dort noch keine Probenentnahmevorrichtung 26 oder andere benötigte technische Zusatzelemente angeordnet sind, stofflich dicht verschlossen. In diesem Fall sind lediglich Sollbruchstellen 46 im Werkstoff des Deckels 14 vorgesehen. Solange die Schnittstellen 28 nicht benötigt werden, ist der Deckel 14 somit von sich aus hermetisch dicht. Die Abdichtung bei Verwendung der Schnittstellen 28 wird im Folgenden noch beschrieben.
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2 zeigt das Freisetzungstestsystem 10 aus 1 in einem montierten Zustand. Links oben in 2 ist das Freisetzungstestgefäß 16 mit auf dem Grundkörper 12 montiertem Deckel 14 in einer Querschnittsansicht A-A gezeigt. Die zugehörige Schnittlinie A ist im unteren linken Teil der 2 gezeigt, in der das Freisetzungstestsystem 10 in Draufsicht gezeigt ist. Im rechten unteren Teil der 2 ist das montierte Freisetzungstestsystem 10 in einer isometrischen Ansicht dargestellt.
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Der Deckel 14 und der Grundkörper 12 sind in 2 untrennbar miteinander verbunden. Gut erkennbar ist eine Antriebsschnittstelle 48, die aus dem Deckel 14 hervorsteht und so von außen gut zugänglich ist. Ebenso gut ersichtlich ist die Anordnung der Flachdichtung 44 zwischen Deckel 14 und Grundkörper 12. Dies ist in Detail B dargestellt. Detail C zeigt die Anordnung des Dichtrings 42 zwischen Lagerungsabschnitt 40 und Deckel 14. In der Querschnittsansicht A-A ist die Rührwelle 38 sichtbar. Diese ist vorliegend als Hohlwelle ausgebildet. So steht zusätzlicher Bauraum zur Verfügung, in dem bei Bedarf technische Steuermittel 18 oder auch Mittel zur Messung integriert werden können (vergleiche 6).
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3 zeigt das Freisetzungstestsystem 10 in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform. Es ist angedeutet, wie die Probenentnahmevorrichtung 26 mit dem Probenentnahmeröhrchen 30 und dem Probenrückführungsröhrchen 32 durch den Deckel 14 in das Freisetzungstestgefäß 16 hineinragt. Das Probenentnahmeröhrchen 30 ragt dabei bis in eine in dem Freisetzungstestgefäß 16 befindliche Testflüssigkeit 50 hinein. Die aus den 1 und 2 bekannten Schnittstellen 28 sind hier jeweils gegenüber dem Probenentnahmeröhrchen 30 oder dem Probenrückführungsröhrchen 32 zu komplementären Aufnahmen 52 weitergebildet. Beispielsweise können hierzu zunächst die betreffenden Sollbruchstellen 46 geöffnet worden sein. Es sind nun unterschiedliche Varianten denkbar, wie die freigelegten Schnittstellen 28 zu den komplementären Aufnahmen 52 weitergebildet werden können. Beispielsweise können von vorn herein unterhalb der Sollbruchstellen 46 Dichtelemente oder Aufnahmen hierfür vorgesehen sein. Auch können Gleitlager in dem Deckel vorgesehen sein, beispielsweise in Form von Bereichen aus elastischem Material, die gleichzeitig als Dichtelement fungieren. Die Weiterbildung zu den komplementären Aufnahmen 52 kann beispielsweise unter elastischer Deformation erfolgen. Beispielsweise können mehrere hintereinander angeordnete Dichtringe angeordnet sein, die geweitet werden, wenn das Probenentnahmeröhrchen 30 oder Probenrückführungsröhrchen 32 hindurchgeführt wird. Es ist aber auch möglich, die elastischen Bereiche zu durchdringen. Genauso ist es möglich die Gleitlager, beispielsweise elastische Elemente, erste nachträglich einzusetzen.
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In 3 ist angedeutet, dass eine Darreichungsform 54 eines medizinischen Wirkstoffs in die Testflüssigkeit 50 eingebracht ist. Exemplarisch handelt es sich dabei um eine Tablette oder Kapsel.
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Durch Rotation der Rührmechanik 20 lassen sich in dem Freisetzungstestgefäß 16 Simulationsbedingungen mechanisch beeinflussen. Durch die hier nicht dargestellte Temperierungsvorrichtung 22, die sowohl in oder am Freisetzungstestgefäß 16, als auch getrennt von diesem angeordnet sein kann, lässt sich die Testflüssigkeit 50 vor und/oder während und gegebenenfalls nach der Simulation temperieren.
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Die Probenentnahmevorrichtung 26 lässt eine reine Probenentnahme sowie Kreislaufführung zu. Hierzu kann entweder mit dem Probenentnahmeröhrchen 30 die Probe entnommen und mit dem Probenrückführungsröhrchen 32 Luft oder ein sonstiges Medium nachgegeben werden oder auch die entnommene Probe über das Probenrückführungsröhrchen 32 zurückgeführt werden.
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4 zeigt das Freisetzungstestsystem 10 in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform. Hier ist zusätzlich ein Hilfsstoff 56 zur Übertragung mechanischer Rührenergie auf die Testflüssigkeit 50 und somit die Darreichungsform 54 in die Testflüssigkeit 50 eingebracht. Bei dem Hilfsstoff 56 handelt es sich exemplarisch um Polystyrol-Pellets.
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5 zeigt das Freisetzungstestsystem 10 einer weiteren bevorzugten Ausführungsform. Hier ist ein elastischer Ballon 58 im Innern des Freisetzungstestgefäßes 16 angeordnet. Über einen Zuführweg 60, der über eine entsprechend angepasste Schnittstelle der Schnittstellen 28 realisiert ist, ist der elastische Ballon 58 mit einem Druckmedium 62 beaufschlagbar. Der elastische Ballon 58 ist in einem innerhalb des Freisetzungstestgefäßes 16 angeordneten Probenraum 64 angeordnet, wobei der Probenraum 64 fluidtechnisch mit dem restlichen innerhalb des Freisetzungstestgefäßes 16 liegenden Volumen verbunden ist. In dem Probenraum ist die Darreichungsform 54 angeordnet, die somit von der Testflüssigkeit 50 umgeben ist. Diese Ausführungsform ermöglicht es, die Darreichungsform 54 gezielt mit einem für das betreffende menschliche oder tierische Organ charakteristischen Druck oder Druckverlauf zu beaufschlagen. Der Druck kann als Druckwelle durch die Testflüssigkeit 50 oder durch Kontakt mit dem elastischen Ballon 58 auf die Darreichungsform 54 übertragen werden.
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6 zeigt das Freisetzungstestsystem 10 einer weiteren bevorzugten Ausführungsform. Diese sieht vor, dass der Zuführweg 60 direkt in die Rührmechanik 20 integriert ist. Der Zuführweg 60 kann ausgebildet sein, Stoffe 66 in das Freisetzungstestgefäß 16 zu leiten oder kontrolliert abzuführen. Der Zuführweg ist ein weiteres exemplarisches technisches Steuerungsmittel 18, sowie auch der Hilfsstoff 56 aus 4 und der elastische Ballon 58 aus 5. Die Stoffe 66 können flüssig, fest, gasförmig oder eine Mischung sein. Beispielsweise können Titer, Kohlendioxid oder Stickstoff zugeführt werden. Es können auch technische Mittel zur Messung eines pH-Wertes 68 oder technische Mittel zur Messung einer Temperatur 70 in die Rührmechanik 20 integriert sein. Vorliegend ist beispielsweise ein integrierter pH-Temperatur-Sensor 72 in die Rührwelle 38 integriert.
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7 zeigt schließlich exemplarisch, wie das erfindungsgemäße Freisetzungstestsystem 10 grundlegend zu verwenden ist. In einem Schritt I wird das Freisetzungstestgefäß 16 bereitgestellt. Der Deckel 14 und der Grundkörper 12 können wie in Schritt Ia gezeigt bereits im vormontierten Zustand angeliefert werden oder wie in Schritt Ib gezeigt im nicht montierten Zustand. Der nicht montierte Zustand macht ein Befüllen des Grundkörpers 12 mit Testflüssigkeit 50 einfacher, während der vormontierte Zustand einen sterilen Transport erleichtert. Ist der Grundkörper 12 mit dem Deckel 14 hingegen vormontiert, kann das Freisetzungstestgefäß 16 über die Schnittstellen 28 befüllt werden. Diese können danach mit beispielsweise einem oder mehreren Stopfen 74 sicher verschlossen werden.
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Spätestens in Schritt II erfolgt das Befüllen mit Testflüssigkeit 50, ein Bestücken mit der Darreichungsform, spätestens nun der Montage des Deckels 14 auf den Grundkörper 12, gefolgt von einer Temperierung der Testflüssigkeit 50.
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Spätestens in Schritt III erfolgt ein Rühren 76 mit der Rührmechanik 20. Hierzu wird ein entsprechender Antrieb 78 mit der Rührmechanik 20 verbunden. Es erfolgt weiterhin eine Entnahme einer Probe mit der Probenentnahmevorrichtung 26 über beispielsweise eine Pumpe 80 und eine Analyse der Probe mit einem Analysegerät 82. Gegebenenfalls kann wie angedeutet eine Kreislaufführung der Probe erfolgen, um einen Dauerversuch durchzuführen.
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In Schritt IV erfolgt eine Entsorgung des Freisetzungstestgefäßes 16 inklusive Rührmechanik 20, Probenentnahme- und Rückführungsröhrchen sowie der Testflüssigkeit 50 und der Darreichungsform 54. Somit werden alle kontaminierten Elemente, deren Reinigung aufwändig und riskant ist, direkt entsorgt. Die kontaminierte Testflüssigkeit 50 bleibt dabei sicher im Innern des Freisetzungstestgefäßes 16 enthalten.
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Bezugszeichenliste
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- 10
- Freisetzungstestsystem
- 12
- Grundkörper
- 14
- Deckel
- 16
- Freisetzungstestgefäß
- 18
- technische Steuermittel
- 20
- Rührmechanik
- 22
- Temperierungsvorrichtung
- 24
- Heizspirale
- 26
- Probenentnahmevorrichtung
- 28
- Schnittstellen
- 30
- Probenentnahmeröhrchen
- 32
- Probenrückführungsröhrchen
- 34
- Bereiche zur Herstellung einer Rastverbindung
- 36
- Blattrührer
- 38
- Rührwelle
- 40
- Lagerungsabschnitt
- 42
- Dichtring
- 44
- Flachdichtung
- 46
- Sollbruchstellen
- 48
- Antriebsschnittstelle
- 50
- Testflüssigkeit
- 52
- komplementären Aufnahmen
- 54
- Darreichungsform
- 56
- Hilfsstoff
- 58
- Zuführweg
- 60
- elastischer Ballon
- 62
- Druckmedium
- 64
- Probenraum
- 66
- Stoffe
- 68
- technische Mittel zur Messung eines pH-Wertes
- 70
- technische Mittel zur Messung einer Temperatur
- 72
- integrierter pH-Temperatur-Sensor
- 74
- Stopfen
- 76
- Rühren
- 78
- Antrieb
- 80
- Pumpe
- 82
- Analysegerät
