EP2691974B1 - Verfahren zur dielektrisch behinderten elektosprayionisierung von flüssigen proben und zur nachfolgenden massenspektrometrischen analyse der erzeugten probenionen - Google Patents
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Definitions
- the invention relates to a method for the dielectrically impeded electrospray ionization of liquid samples and for the subsequent mass spectrometric analysis of the sample ions produced, in which the respective liquid sample is passed into a capillary-shaped feed channel, the surrounding wall of which is made of a dielectric material and is spaced on the outside from the free end has an electrode, an inlet of a mass spectrometer forming a counter electrode being arranged at a distance from the free end of the feed channel, forming an ion formation free space, through which the ions formed enter an openable and closable trap of the mass spectrometer, between the electrode and the inlet to generate the sample ions, a square wave voltage is applied and the trap of the mass spectrometer is alternately opened and closed, and the sample ions passing through the trap of the mass spectrometer in the mass spectrometer to be analyzed.
- electrospray describes the dispersion of a liquid in a large number of small charged droplets with the help of an electric field.
- the ions are transferred into the gas phase at atmospheric pressure, whereby this process is divided into four steps: In a first step, small charged electrolyte droplets are formed. In a second step, there is a continuous loss of solvent of these droplets by evaporation, the charge density on the droplet surface increasing. In a third step there is a repeated spontaneous disintegration of the droplets into micro droplets (Coulomb explosions). Finally, in a fourth step, the analyte molecules are desolvated upon transfer to the mass spectrometer.
- the electrospray ionization process begins with a continuous supply of the dissolved analyte to the tip of a capillary-shaped supply channel.
- electrical contact is made via the direct connection of an electrical conductor to the analyte solution.
- the applied electrical field between the free end of the capillary feed channel and the inlet of the mass spectrometer also penetrates the analyte solution.
- the positive ions are drawn to the surface of the liquid. Accordingly, the negative ions are pushed in the opposite direction until the electric field within the liquid is canceled by the redistribution of negative and positive ions or these ions are neutralized by electron exchange. This suppresses possible forms other than soft ionization, such as ionization by removing an electron from the analyte molecule, which would require very high electric fields.
- the positive ions accumulated on the liquid surface are drawn further towards the cathode.
- the surface of the droplets is enriched with positive charges that no longer have negative counterions, so that a positive net charge results.
- the electrophoretic separation of the ions is responsible for the charges in the droplets.
- the positive ions (as well as the negative ions after polarity reversal of the field) that are observed in the spectrum are always the ions that are already present in the (electrolyte) solution. Additional ions and also fragment ions of the analyte to be detected only become apparent when the voltage is very high observed when electrical discharges occur at the capillary tip (corona discharges).
- the electrode is brought into direct contact with the liquid or sample to be analyzed.
- the service life of this device is greatly limited, since the electrode inevitably corrodes so strongly after a certain period of use that it is no longer usable.
- the maximum voltage that can be applied is limited in these known devices, since otherwise undesirable corona discharges occur.
- a device and a method for the dielectric barrier electrospray ionization of liquid samples have become known.
- the respective liquid sample is passed into a capillary-shaped feed channel, the surrounding wall of which on the outside, spaced from the free end, has an electrode separated from the wall by a separating layer made of a dielectric material, one at a distance from the free end of the feed channel, forming an ion formation space , a counter electrode forming plate is arranged.
- Electrospray ionization is thus carried out by contactless application of a voltage, since the electrode of the feed channel has no direct contact with the sample liquid, by dielectric coupling of the electric field.
- the electric field is transmitted through a dielectric displacement of the charges through the channel walls without the functional mechanism being impaired. Since there is no direct contact between the electrodes and the sample liquid, corrosion of the Electrodes completely avoided, so that the life of the device is significantly increased. Furthermore, much higher voltages can be applied and higher currents can be induced with such a process control without a corona discharge igniting.
- Such an electrospray ionization enables mass spectrometric measurements, both in positive as well as in negative mode of the mass spectrometer, without having to change the polarity of the applied potential, and it reduces the risk of undesired discharges, which are induced by high electrical currents.
- a dielectric impeded electrospray ionization considerably higher ionization currents can be achieved than conventional electrospray ionization and thus reach measurement signals which, without the risk of fragmentation, are of the order of magnitude of 1 ⁇ A, whereas in the case of electrospray ionization which is not dielectrically impeded, a constant electrospray current of approximately 50 nA is achievable, fragmentation occurs at higher currents.
- the object of the invention is therefore to develop a method described above in such a way that only the positive or negative sample ions enter the mass spectrometer while maintaining the advantages of applying a square-wave voltage.
- the method according to the invention thus uses a square wave voltage for electrospray ionization which is not symmetrical, ie in which the clock ratio between alternating positive and negative potentials is not identical, but differs therefrom. Depending on the frequency of the voltages, this makes it possible to set the electrospray ionization in such a way that only positive or only negative sample ions enter the mass spectrometer.
- the high voltage used is in the order of 2 to 6 kV. It is provided that an asymmetrical square-wave voltage is applied between the electrode and the inlet, in which the clock ratio is selected such that only positive or negative sample ions are formed.
- the clock ratio of the square-wave voltage can preferably be set to 80:20, for example.
- the time and therefore the number of undesired (eg negative) sample ions formed is not sufficient to form a negative electrospray.
- only a positive electrospray is created and therefore a signal with only one polarity. This signal is about a factor 2 larger than in the generic method, which uses a symmetrical square wave voltage.
- FIG. 1 an electrospray ionization device 10 is shown in general form, which initially has a capillary-shaped feed channel 1, the tubular wall of which is denoted by 2 in this example.
- the feed channel 1 is arranged in such a way that its axis of symmetry 3 coincides with the axis of symmetry 3 'of an inlet 4 of a mass spectrometer (not shown further).
- the wall 2 is e.g. made of glass, i.e. from a dielectric material.
- a sample to be analyzed is introduced into the feed channel at the rear end 4 of the feed channel 1 and exits at the front free end 5.
- A, for example, tubular electrode 6 is arranged at a significant distance from the front free end 5 through the dielectric separating layer (wall 2) from the feed channel 1.
- This electrode 6 is connected to a high-voltage source, not shown, just like the inlet 4 of the mass spectrometer, which is designed as a counter electrode.
- a sample to be subsequently analyzed in the mass spectrometer is introduced into the feed channel 1 in liquid form, there is no contact between the liquid sample within the feed channel 1 and the electrode 6. If a high voltage is applied between the electrode 6 and the counter electrode formed by the inlet 4 and the liquid sample flows through the feed channel 1, the resulting electric field is transmitted through a dielectric displacement of the charges through the channel walls (dielectric wall 2). An electrospray 8 is generated without the electrode 6 coming into contact with the liquid. The ion spray generated hits the inlet 4 of the mass spectrometer, the ions then pass through the inlet 4 into an openable and closable trap of the mass spectrometer, not shown, and are analyzed in the mass spectrometer after they have passed the opened trap.
- the type of voltage applied to the electrodes is essential for the method according to the invention. Basically it is from “ Anal. Bioanal.Chem. (2010), pages 1767 to 1772 "known to use a normal, ie symmetrical square wave voltage. A voltage curve of a square wave voltage is in Fig. 2 shown. The resulting current profile can be seen to have alternating positive and negative current ranges, ie alternating positive and negative ions are generated.
- Fig. 3 shows an enlarged and quantitative representation of a positive current signal with dielectrically impeded electrospray ionization with square wave voltage compared to a current signal with non-dielectrically impeded conventional electrospray ionization.
- a constant electrospray current of preferably 50 nA is produced in a conventional electrospray ionization with a constant DC voltage.
- This current signal is in Fig. 3 hatched in descending order.
- undesirable fragmentations would occur at such high current intensities.
- an asymmetrical square-wave voltage is applied between the electrode 6 and the inlet 4 of the mass spectrometer, in which the clock ratio of the positive and negative polarities is different.
- asymmetrical square wave voltage is applied, in which the clock ratio of the square wave voltage is preferably 80:20.
- the clock ratio of the square wave voltage is preferably 80:20.
- Such a square-wave voltage curve is in the middle diagram Fig. 6 shown. This results in a current curve, which is shown in the diagram below Fig. 6 can be seen.
- This procedure is particularly suitable for high-frequency square-wave voltages with a frequency in the order of 200 Hz.
- an asymmetrical square-wave voltage with a frequency in the Hertz range is used, it is provided according to a second embodiment, not according to the invention, that an asymmetrical square-wave voltage is applied between the electrode 6 and the inlet 4 of the mass spectrometer, at which the frequency of the positive or negative polarities of the Opening frequency corresponds to the trap of the mass spectrometer.
- This procedure is the Fig. 7 refer to. It can be seen that the time-dependent course of the opening time of the mass spectrometer (upper diagram of the Fig. 7 ) the time-dependent course of the square-wave voltage signal (middle diagram of the Fig. 7 ) corresponds.
- the start of the positive electrospray is synchronized with the opening of the ion trap of the mass spectrometer, i.e. the dielectric electrospray is triggered on the frequency of the opening of the trap of the mass spectrometer.
- FIG. 8 shows a plurality in the embodiment Fig. 8 five electrospray ionization devices 10 arranged in a star or semicircular shape in relation to the inlet of the mass spectrometer indicated by 4 such that the ion spray S formed in each case hits the inlet 4.
- a square-wave voltage is applied between the electrode of the respective electrospray ionization device 10 and the inlet 4 of the mass spectrometer, the pulse ratio of the positive (or negative) polarities is adapted to the opening frequency of the trap of the mass spectrometer in such a way that the ion spray coming from the various electrospray ionization devices 10 is successive enters the trap of the mass spectrometer through the inlet.
- the corresponding voltage curve is in Fig. 9 shown.
- the top diagram of the Fig. 9 shows the time-dependent course of the opening time of the trap of the mass spectrometer.
- the square-wave voltage profiles of the five supply channels are shown with U 1 to U 5 .
- the square-wave voltage U 1 of the first electrospray ionization device 10 is triggered on the frequency of the trap opening of the mass spectrometer in such a way that the square-wave voltage signal is synchronized in time with the first opening interval of the trap and then in turn on the sixth, eleventh, etc.
- the voltage signal U 2 of the second electrospray ionization device 10 set so that the positive square wave voltage signal is in synchronism with the second opening interval of the trap and subsequently with the seventh, twelfth, etc. The same applies correspondingly to the subsequent voltage signals U 3 of the third electrospray ionization device 10, U 4 of the fourth electrospray ionization device 10 and U 5 of the fifth electrospray ionization device 10.
- electrosprays can be operated quasi-simultaneously, that is, depending on the opening of the trap of the mass spectrometer.
- the first rising edge is used to start the first electrospray ionization device 10
- the second for the second electrospray ionization device 10 and after the fifth again the first electrospray ionization device 10, analytes from different feed lines can be measured from different electrospray ionization devices 10 in succession with only one mass spectrometer.
- electrospray ionizers 10 of this type Fig. 8 can be integrated on a microchip, for example. All feed channels of the chip should be of the same length in order to avoid delaying the separated analytes on the one hand and hydrodynamic differences between the channels on the other. Such hydrodynamic differences could interfere with the separation.
- each electrospray ionization device 10 can be arranged in a star shape in a semicircle around the inlet 4 of the mass spectrometer.
- the radius of this arrangement should preferably correspond to the distance between the free end of a feed channel 1 and the inlet 4 of the mass spectrometer.
- each electrospray ionization device 10 is equipped with its own electrode, which is applied to the chip. With the help of high-voltage transistors, each electrode can be driven one after the other and a positive electrospray can be generated with a rising edge and a negative electrospray with every falling edge. It is switched so quickly that the hydrodynamic properties of the river are not disturbed. In this way, the analytes sprayed from the different feed channels can be measured by mass spectrometry and averaged over several cycles.
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur dielektrisch behinderten Elektrosprayionisierung von flüssigen Proben und zur nachfolgenden massenspektrometrischen Analyse der erzeugten Probenionen, bei welchem die jeweilige flüssige Probe in einen kapillarförmigen Zuführkanal geleitet wird, dessen aus einem dielektrischen Material bestehende, umschließende Wand an der Außenseite beabstandet vom freien Ende eine Elektrode aufweist, wobei in einem Abstand vom freien Ende des Zuführkanales unter Ausbildung eines Ionenbildungsfreiraumes ein eine Gegenelektrode bildender Einlass eines Massenspektrometers angeordnet ist, durch den die gebildeten Ionen in eine öffen- und schließbare Falle des Massenspektrometers gelangen, wobei zwischen der Elektrode und dem Einlass zur Erzeugung der Probenionen eine Rechteckspannung angelegt und die Falle des Massenspektrometers abwechselnd geöffnet und geschlossen wird, und wobei die durch die Falle des Massenspektrometers gelangenden Probenionen im Massenspektrometer analysiert werden.
- Der Begriff "Elektrospray" beschreibt die Dispersion einer Flüssigkeit in sehr viele kleine geladene Tröpfchen mit Hilfe eines elektrischen Feldes. Im elektrischen Feld werden die Ionen bei Atmosphärendruck in die Gasphase transferiert, wobei sich dieser Prozess in vier Schritte unterteilt:
In einem ersten Schritt werden kleine geladene Elektrolyt-Tröpfchen gebildet. In einem zweiten Schritt findet ein kontinuierlicher Lösungsmittelverlust dieser Tröpfchen durch Verdampfen statt, wobei die Ladungsdichte an der Tröpfchenoberfläche zunimmt. In einem dritten Schritt erfolgt ein wiederholter spontaner Zerfall der Tröpfchen in Mikro-Tröpfchen (Coulomb-Explosionen). Schließlich findet in einem vierten Schritt eine Desolvatisierung der Analytmoleküle beim Transfer in das Massenspektrometer statt. - Für den Nachweis, z.B. positiv geladener Ionen (positiver Modus des Massenspektrometers), beginnt der Elektrosprayionisierungsprozess mit einer kontinuierlichen Zuführung des gelösten Analyten an die Spitze eines kapillarförmigen Zuführkanales. Die elektrische Kontaktierung erfolgt bei herkömmlichen Verfahren über die direkte Verbindung eines elektrischen Leiters mit der Analytlösung. Dabei durchdringt das angelegte elektrische Feld zwischen dem freien Ende des kapillarförmigen Zuführkanales und dem Einlass des Massenspektrometers auch die Analytlösung. Die positiven Ionen werden an die Flüssigkeitsoberfläche gezogen. Entsprechend werden die negativen Ionen in die entgegengesetzte Richtung geschoben, bis das elektrische Feld innerhalb der Flüssigkeit durch die Umverteilung negativer und positiver Ionen aufgehoben ist bzw. durch Elektronenaustausch werden diese Ionen neutralisiert. Dadurch werden andere mögliche Formen als die der weichen Ionisierung unterdrückt, etwa die Ionisierung durch Entfernung eines Elektrons aus dem Analytmolekül, wozu sehr hohe elektrische Felder benötigt würden.
- Die an der Flüssigkeitsoberfläche akkumulierten positiven Ionen werden weiter in Richtung Kathode gezogen. Dadurch entsteht ein charakteristischer Flüssigkeitskonus (Taylor-Konus), weil die Oberflächenspannung der Flüssigkeit dem elektrischen Feld entgegenwirkt. Bei ausreichend hohem elektrischen Feld ist der Konus stabil und emittiert von seiner Spitze einen kontinuierlichen, filamentartigen Flüssigkeitsstrom von wenigen Mikrometern Durchmesser. Dieser wird in einiger Entfernung von der Anode instabil und zerfällt in winzige aneinander gereihte Tröpfchen. Die Oberfläche der Tröpfchen ist mit positiven Ladungen angereichert, die keine negativen Gegenionen mehr aufweisen, so dass eine positive Nettoladung resultiert.
- Die elektrophoretische Trennung der Ionen ist für die Ladungen in den Tröpfchen verantwortlich. Die positiven Ionen (wie auch nach Umpolung des Feldes die negativen Ionen), die im Spektrum beobachtet werden, sind stets die Ionen, die bereits in der (Elektrolyt-)Lösung vorhanden sind. Zusätzliche Ionen und auch Fragmentionen des nachzuweisenden Analyten werden erst bei sehr hoher Spannung beobachtet, wenn elektrische Entladungen an der Kapillarspitze auftreten (Korona-Entladungen).
- Herkömmliche Vorrichtungen zur Elektrosprayionisierung weisen als Zuführkanal für die flüssige Probe eine elektrisch kontaktierte Kapillare auf, an welche ein Potential angelegt wird, d.h. die Kapillarspitze selbst bildet die Elektrode. Alternativ ist es auch bekannt, den benötigten kapillarförmigen Zuführkanal in einen Mikrochip zu integrieren. Eine spezielle Lösung dieser Art ist beispielsweise in
DE 199 47 496 C2 beschrieben. - Sowohl bei herkömmlichen Vorrichtungen mit Kapillaren als auch bei herkömmlichen Vorrichtungen, die aus einem Mikrochip bestehen, wird die Elektrode mit der zu analysierenden Flüssigkeit bzw. Probe direkt in Verbindung gebracht. Dadurch ist die Lebensdauer dieser Vorrichtung stark begrenzt, da die Elektrode zwangsläufig nach einer gewissen Nutzungszeit so stark korrodiert, dass sie nicht mehr brauchbar ist. Außerdem ist bei diesen bekannten Vorrichtungen die maximal anlegbare Spannung begrenzt, da ansonsten ungewünschte Korona-Entladungen entstehen.
- Aus
DE 10 2005 061 381 A1 ist erstmalig eine Vorrichtung und ein Verfahren zur dielektrisch behinderten Elektrosprayionisierung von flüssigen Proben bekannt geworden. Dabei wird die jeweilige flüssige Probe in einen kapillarförmigen Zuführkanal geleitet, dessen umschließende Wand an der Außenseite beabstandet vom freien Ende eine durch eine Trennschicht aus einem dielektrischen Material von der Wand getrennte Elektrode aufweist, wobei im Abstand vom freien Ende des Zuführkanales unter Ausbildung eines Ionenbildungsfreiraumes eine, eine Gegenelektrode bildende Platte angeordnet ist. Die Elektrosprayionisierung erfolgt somit durch kontaktloses Anlegen einer Spannung, da die Elektrode des Zuführkanales keinen direkten Kontakt zur Probenflüssigkeit hat, indem das elektrische Feld dielektrisch gekoppelt wird. Das elektrische Feld wird durch eine dielektrische Verschiebung der Ladungen durch die Kanalwandungen übertragen, ohne dass damit der Funktionsmechanismus beeinträchtigt wird. Da kein direkter Kontakt der Elektroden mit der Probenflüssigkeit besteht, wird eine Korrosion der Elektroden vollständig vermieden, so dass sich die Lebensdauer der Vorrichtung wesentlich vergrößert. Ferner können bei einer solchen Verfahrensführung wesentlich höhere Spannungen angelegt und höhere Ströme induziert werden, ohne dass eine Korona-Entladung zündet. - Bei einer Weiterentwicklung dieses Verfahrens, welches in der Druckschrift "STARK et al: Characterization of dielectric barrier electrospray ionisation for mass spectrometic detection. Anal. Bioanal.Chem., 2010, Vol. 397, S. 1767 - 1772" beschrieben ist, ist herausgefunden worden, dass es bei der dielektrisch behinderten Elektrosprayionisierung besonders günstig ist, zwischen den Elektroden eine Rechteckspannung anzulegen, z.B. mit einem Hochspannungssignal von 5 kV und einer Frequenz von 0,5 Hz. Eine solche Elektrosprayionisierung ermöglicht massenspektrometrische Messungen, sowohl im positiven als auch im negativen Modus des Massenspektrometers, ohne die Polarität des angelegten Potentials verändern zu müssen, und es vermindert das Risiko ungewünschter Entladungen, welche durch hohe elektrische Ströme induziert werden. Mit einer solchen dielektrisch behinderten Elektrosprayionisierung lassen sich gegenüber herkömmlicher Elektrosprayionisierung wesentlich höhere Ionisierungsströme und damit Messsignale erreichen. Diese liegen ohne die Gefahr einer Fragmentierung in einer Größenordnung von 1 µA, während bei nicht dielektrisch behinderter Elektrosprayionisierung ein konstanter Elektrospraystrom von ca. 50 nA erzielbar ist, bei höheren Strömen tritt eine Fragmentierung auf.
- Da die Mehrzahl heutiger Massenspektrometer je nach Polaritätsmodus nur negative oder positive Ionen messen kann, ist bei einem gattungsgemäßen Verfahren, bei dem eine Rechteckspannung mit höherer Frequenz verwendet wird, nur ein gepulstes Signal innerhalb der Messzeit des Massenspektrometers zu erreichen, das etwa halb so groß ist wie ein konstantes Signal, das entstehen würde, wenn eine Gleichspannung angelegt würde. Es wäre deshalb wünschenswert, ein Verfahren bereit zu stellen, bei dem die Vorteile der Verwendung einer Rechteckspannung bei der dielektrisch behinderten Elektrosprayionisierung und gleichzeitig erhöhte (Mess-)Signale erhalten werden könnten.
- Ein weiteres Verfahren dieser Art ist auch aus der Druckschrift "STARK et al: Electronic coupling and scaling effects during dielectric barrier electrospray ionization, Anal. Bioanal.Chem., 2011, Vol. 400, S. 561 - 569" bekannt.
- Aus
US 2010/072357 A1 ist die Verwendung einer unsymmetrischen Rechteckspannung im Zusammenhang mit dielektrisch behinderter Elektrosprayionisierung bekannt. Die unsymmetrische Rechteckspannung dient dazu, das Dielektrikum zu neutralisieren, um die elektrischen Felder in der Lösung zu begrenzen. - Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, ein vorbeschriebenes Verfahren so weiter zu entwickeln, dass bei Beibehaltung der Vorteile der Anlegung einer Rechteckspannung nur positive oder negative Probenionen in das Massenspektrometer gelangen.
- Diese Aufgabe wird mit einem Verfahren mit den Merkmalen des Patentanspruches 1 gelöst.
- Das erfindungsgemäße Verfahren verwendet somit zur Elektrosprayionisierung eine Rechteckspannung, welche nicht symmetrisch ist, d.h. bei welcher das Taktverhältnis zwischen alternierenden positivem und negativem Potential nicht identisch ist, sondern davon abweicht. Dies ermöglicht es, je nach Frequenz der Spannungen die Elektrosprayionisierung so einzustellen, dass nur positive oder nur negative Probenionen in das Massenspektrometer gelangen. Die verwendete Hochspannung liegt in einer Größenordnung von 2 bis 6 kV. Dabei ist vorgesehen, dass zwischen der Elektrode und dem Einlass eine unsymmetrische Rechteckspannung angelegt wird, bei welcher das Taktverhältnis so gewählt wird, dass nur positive oder negative Probenionen gebildet werden. Diese Verfahrensführung eignet sich insbesondere bei der Verwendung von Rechteckspannungen mit höheren Frequenzen, z.B. in der Größenordnung von 200 Hz, das Taktverhältnis der Rechteckspannung kann z.B. vorzugsweise auf 80 : 20 eingestellt werden. Bei einem solchen Taktverhältnis reicht die Zeit und damit die Anzahl der gebildeten unerwünschten (z.B. negativen) Probenionen nicht aus, um ein negatives Elektrospray zu bilden. Es entsteht in diesem Falle nur ein positives Elektrospray und damit ein Signal mit nur einer Polarität. Dieses Signal ist um etwa einen Faktor 2 größer als beim gattungsgemäßen Verfahren, welches eine symmetrische Rechteckspannung verwendet.
- Die Erfindung ist nachstehend anhand der Zeichnung beispielhaft näher erläutert. Diese zeigt in
- Fig. 1
- eine schematische Darstellung einer Elektrosprayionisierungsvorrichtung mit einem Zuführkanal und einem angedeuteten Einlass eines Massenspektrometers,
- Fig. 2
- den zeitabhängigen Verlauf einer symmetrischen Rechteckspannung im oberen Diagramm und im unteren Diagramm den zugehörigen zeitabhängigen Stromverlauf,
- Fig. 3
- in vergrößerter Darstellung die mittels dielektrisch behinderter Elektrosprayionisierung erreichbare Stromstärke im Vergleich zur herkömmlichen Elektrosprayionisierung,
- Fig. 4
- im oberen Diagramm den zeitabhängigen Verlauf der Öffnungszeiten der Falle eines Massenspektrometers, im mittleren Diagramm einen hochfrequenten Spannungsverlauf einer symmetrischen Rechteckspannung und im unteren Diagramm den zugehörigen Stromverlauf,
- Fig. 5
- die Diagramme (teilweise) nach
Fig. 4 mit gespreizter Zeitachse, - Fig. 6
- im oberen Diagramm den zeitabhängigen Verlauf der Öffnungszeit der Falle eines Massenspektrometers, im mittleren Diagramm den zeitabhängigen Verlauf einer unsymmetrischen Rechteckspannung, im unteren Diagramm den zugehörigen zeitabhängigen Stromverlauf,
- Fig. 7
- im oberen Diagramm wiederum den zeitabhängigen Verlauf der Öffnungszeit der Falle eines Massenspektrometers, im mittleren Diagramm den zeitabhängigen Spannungsverlauf mit einer unsymmetrischen, an die Öffnungsfrequenz der Falle des Massenspektrometers angepassten Rechteckspannung und im unteren Diagramm den zugehörigen zeitabhängigen Stromverlauf,
- Fig. 8
- eine schematische Darstellung einer sternförmigen Anordnung mehrerer Elektrosprayionisierungsvorrichtungen gegenüber dem Einlass des Massenspektrometers und in
- Fig. 9
- im oberen Diagramm den zeitlichen Verlauf der Öffnungszeit der Falle des Massenspektrometers und in den darunter angeordneten Diagrammen den zeitlichen Spannungsverlauf der verschiedenen Elektrosprayionisierungsvorrichtungen.
- In
Fig. 1 ist in allgemeiner Form eine Elektrosprayionisierungsvorrichtung 10 dargestellt, welche zunächst einen kapillarförmigen Zuführkanal 1 aufweist, dessen in diesem Beispiel rohrförmige Wand mit 2 bezeichnet ist. Der Zuführkanal 1 ist so angeordnet, dass seine Symmetrieachse 3 mit der Symmetrieachse 3' eines Einlasses 4 eines nicht weiter dargestellten Massenspektrometers zusammenfällt. - Um eine dielektrisch behinderte Elektrosprayionisierung zu erreichen, besteht die Wand 2 z.B. aus Glas, also aus einem dielektrischen Material.
- Eine zu analysierende Probe wird am hinteren Ende 4 des Zuführkanals 1 in den Zuführkanal eingeleitet und tritt am vorderen freien Ende 5 aus. Deutlich beabstandet vom vorderen freien Ende 5 ist durch die dielektrische Trennschicht (Wand 2) vom Zuführkanal 1 getrennt eine z.B. rohrförmige Elektrode 6 angeordnet. Diese Elektrode 6 ist an eine nicht dargestellte Hochspannungsquelle angeschlossen, genauso wie der Einlass 4 des Massenspektrometers, welcher als Gegenelektrode ausgebildet ist.
- Ferner ist zwischen dem freien Ende 5 des Zuführkanales 1 und dem Einlass 4 ein Abstand vorgesehen, welcher einen Desolvatisierungsfreiraum 7 ausbildet.
- Wird eine nachfolgend im Massenspektrometer zu analysierende Probe in flüssiger Form in den Zuführkanal 1 eingeleitet, besteht zwischen der flüssigen Probe innerhalb des Zuführkanales 1 und der Elektrode 6 kein Kontakt. Wenn zwischen der Elektrode 6 und der vom Einlass 4 gebildeten Gegenelektrode eine Hochspannung angelegt wird und die flüssige Probe durch den Zuführkanal 1 hindurchfließt, wird das entstehende elektrische Feld durch eine dielektrische Verschiebung der Ladungen durch die Kanalwandungen (dielektrische Wand 2) übertragen. Es wird ein Elektrospray 8 erzeugt, ohne dass die Elektrode 6 in Kontakt mit der Flüssigkeit gelangt. Das erzeugte Ionenspray trifft auf den Einlass 4 des Massenspektrometers, die Ionen gelangen anschließend durch den Einlass 4 in eine nicht dargestellten öffen- und schließbare Falle des Massenspektrometers und werden, nachdem sie die geöffnete Falle passiert haben, im Massenspektrometer analysiert.
- Wesentlich für das erfindungsgemäße Verfahren ist die Art der an die Elektroden angelegten Spannung. Grundsätzlich ist es aus "Anal. Bioanal.Chem. (2010), Seiten 1767 bis 1772" bekannt, eine normale, d.h. symmetrische Rechteckspannung, zu verwenden. Ein Spannungsverlauf einer Rechteckspannung ist in
Fig. 2 dargestellt. Erkennbar weist der daraus entstehende Stromverlauf abwechselnd positive und negative Strombereiche auf, d.h. es werden abwechselnd positive und negative Ionen erzeugt. -
Fig. 3 zeigt in vergrößerter und quantitativer Darstellung ein positives Stromsignal bei dielektrisch behinderter Elektrosprayionisierung mit Rechteckspannung im Vergleich zu einem Stromsignal mit nicht dielektrisch behinderter herkömmlicher Elektrosprayionisierung. - Bei einer herkömmlichen Elektrosprayionisierung mit einer konstanten Gleichspannung entsteht ein konstanter Elektrospraystrom von vorzugsweise 50 nA. Dieses Stromsignal ist in
Fig. 3 absteigend schraffiert. Demgegenüber ist bei einer dielektrisch behinderten Elektrosprayionisierung eine maximale Stromstärke von z.B. 1,2 µA (aufsteigend schraffiertes Signal) ohne Fragmentierung der Moleküle zu erreichen. Bei einer herkömmlichen Elektrosprayionisierung würde es bei derart hohen Stromstärken zu unerwünschten Fragmentierungen kommen. - Die Verwendung einer Rechteckspannung gemäß
Fig. 2 bei der dielektrisch behinderten Elektrosprayionisierung bietet gegenüber einer Gleichspannung bereits Vorteile. Allerdings ergeben sich bei einem hochfrequenten Spannungsverlauf auch Nachteile, die aus denFiguren 4 und5 hervorgehen. In denFig. 4 und5 ist im oberen Diagramm jeweils der zeitabhängige Verlauf der Öffnungszeit der Falle des Massenspektrometers dargestellt. Im Vergleich dazu ist jeweils aus dem mittleren Diagramm derFig. 4 und5 der zeitabhängige Spannungsverlauf bei einer symmetrischen Rechteckspannung höherer Frequenz zu erkennen. Es ergibt sich daraus aus dem jeweils unteren Diagramm derFig. 4 und5 ein Stromverlauf des Elektrospraystroms, welcher eine abwechselnde positive und negative Ionenbildung zeigt. Da ein Massenspektrometer je nach Polaritätsmodus nur negative oder positive Ionen messen kann, ist erkennbar, dass bei symmetrischen Rechteckspannungen höherer Frequenz gemäßFig. 4 und5 innerhalb der Messzeit, d.h. des Öffnungszeitraumes der Falle des Massenspektrometers, nur ein gepulstes Signal zu erreichen ist, das etwa halb so groß ist wie bei einem konstanten (aus einer Gleichspannung resultierenden) Signal. - Erfindungsgemäß ist deshalb vorgesehen, dass zwischen der Elektrode 6 und dem Einlass 4 des Massenspektrometers eine unsymmetrische Rechteckspannung angelegt wird, bei welcher das Taktverhältnis der positiven und negativen Polaritäten unterschiedlich ist.
- Nach einer ersten bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, welches für hochfrequente Rechteckspannungen geeignet ist, wird gemäß
Fig. 6 eine unsymmetrische Rechteckspannung angelegt, bei der das Taktverhältnis der Rechteckspannung vorzugsweise 80 : 20 beträgt. Ein solcher Rechteckspannungsverlauf ist im mittleren Diagramm derFig. 6 dargestellt. Daraus resultiert ein Stromverlauf, der im unteren Diagramm derFig. 6 zu erkennen ist. - Bei einer solchen unsymmetrischen Rechteckspannung reicht die Zeit und damit die Anzahl der gebildeten negativen Ionen nicht aus, um ein negatives Elektrospray zu bilden. Es entstehen quasi nur positive Elektrosprayionen, so dass das Stromsignal gegenüber einer symmetrischen Rechteckspannung etwa um einen Faktor 2 erhöht werden kann.
- Diese Verfahrensführung ist bei hochfrequenten Rechteckspannungen mit einer Frequenz in einer Größenordnung von 200 Hz besonders geeignet.
- Wird eine unsymmetrische Rechteckspannung mit einer Frequenz im Hertz-Bereich eingesetzt, ist nach einer zweiten, nicht erfindungsgemäßen Ausführungsform vorgesehen, dass zwischen der Elektrode 6 und dem Einlass 4 des Massenspektrometers eine unsymmetrische Rechteckspannung angelegt wird, bei welcher die Frequenz der positiven oder negativen Polaritäten der Öffnungsfrequenz der Falle des Massenspektrometers entspricht. Diese Verfahrensführung ist der
Fig. 7 zu entnehmen. Erkennbar ist, dass der zeitabhängige Verlauf der Öffnungszeit des Massenspektrometers (oberes Diagramm derFig. 7 ) dem zeitabhängigen Verlauf des Rechteckspannungssignales (mittleres Diagramm derFig. 7 ) entspricht. - Daraus resultiert ein Stromverlauf, der dem unteren Diagramm der
Fig. 7 zu entnehmen ist, positiv geladene Ionen entstehen synchron zur Öffnungszeit der Falle des Massenspektrometers. - Bei dieser Ausführungsform ist somit der Start des positiven Elektrosprays jeweils mit der Öffnung der Ionenfalle des Massenspektrometers synchronisiert, d.h. das dielektrische Elektrospray ist auf die Frequenz der Öffnung der Falle des Massenspektrometers getriggert.
- In Weiterbildung der Ausführungsform des Verfahrens nach
Fig. 7 ist es möglich, mehrere verschiedene Elektrosprays quasi simultan an einem einzigen Massenspektrometer zu betreiben. - Dazu werden, wie
Fig. 8 zeigt, eine Mehrzahl beim Ausführungsbeispiel nachFig. 8 fünf Elektrosprayionisierungsvorrichtungen 10 stern- bzw. halbkreisförmig derart gegenüber dem mit 4 angedeuteten Einlass des Massenspektrometers angeordnet, dass das jeweils gebildete Ionenspray S auf den Einlass 4 trifft. - Dabei wird zwischen der Elektrode der jeweiligen Elektrosprayionisierungsvorrichtung 10 und dem Einlass 4 des Massenspektrometers jeweils eine Rechteckspannung angelegt, deren Taktverhältnis der positiven (oder negativen) Polaritäten so an die Öffnungsfrequenz der Falle des Massenspektrometers angepasst ist, dass das aus den verschiedenen Elektrosprayionisierungsvorrichtungen 10 stammende Ionenspray nacheinander durch den Einlass in die Falle des Massenspektrometers eintritt.
- Der entsprechende Spannungsverlauf ist in
Fig. 9 dargestellt. Das obere Diagramm derFig. 9 zeigt den zeitabhängigen Verlauf der Öffnungszeit der Falle des Massenspektrometers. Darunter sind mit U1 bis U5 die Rechteckspannungsverläufe der fünf Zuführkanäle dargestellt. Die Rechteckspannung U1 der ersten Elektrosprayionisierungsvorrichtung 10 ist so auf die Frequenz der Fallenöffnung des Massenspektrometers getriggert, dass das Rechteckspannungssignal zeitlich auf das erste Öffnungsintervall der Falle synchronisiert ist und dann wiederum auf das sechste, elfte, u.s.w. Das Spannungssignal U2 der zweiten Elektrosprayionisierungsvorrichtung 10 ist so eingestellt, dass das positive Rechteckspannungssignal synchron zum zweiten Öffnungsintervall der Falle und nachfolgend zum siebten, zwölften, u.s.w. ist. Entsprechendes gilt für die nachfolgenden Spannungssignale U3 der dritten Elektrosprayionisierungsvorrichtung 10, U4 der vierten Elektrosprayionisierungsvorrichtung 10 und U5 der fünften Elektrosprayionisierungsvorrichtung 10. - Auf diese Weise lassen sich mehrere, hier z.B. fünf, Elektrosprays quasi simultan, also in Abhängigkeit von der Öffnung der Falle des Massenspektrometers, betreiben. Wird beim dargestellten Betrieb von fünf Elektrosprayionisierungsvorrichtungen 10 die erste ansteigende Flanke zum Start der ersten Elektrosprayionisierungsvorrichtung 10 verwendet, die zweite für die zweite Elektrosprayionisierungsvorrichtung 10 und nach der fünften wieder die erste Elektrosprayionisierungsvorrichtung 10 angesteuert, können aus verschiedenen Elektrosprayionisierungsvorrichtungen 10 nacheinander mit nur einem Massenspektrometer Analyte aus verschiedenen Zuleitungen gemessen werden.
- Mehrere Elektrosprayionisierungsvorrichtungen 10 dieser Art gemäß
Fig. 8 können beispielsweise auf einem Mikrochip integriert sein. Alle Zuführkanäle des Chips sollten gleich lang sein, um einerseits eine Verzögerung der getrennten Analyte und andererseits hydrodynamische Differenzen zwischen den Kanälen zu vermeiden. Solche hydrodynamischen Differenzen könnten die Trennung stören. - Die freien Enden bzw. Ausgänge der Elektrosprayionisierungsvorrichtungen 10 können, wie dargestellt, sternförmig in einem Halbkreis um den Einlass 4 des Massenspektrometers angeordnet sein. Der Radius dieser Anordnung sollte vorzugsweise dem Abstand des freien Endes eines Zuführkanales 1 zum Einlass 4 des Massenspektrometers entsprechen. Selbstverständlich ist jede Elektrosprayionisierungsvorrichtung 10 mit einer eigenen Elektrode ausgerüstet, die auf den Chip aufgebracht ist. Mit Hilfe von Hochspannungstransistoren kann jede Elektrode nacheinander angesteuert und mit jeweils einer ansteigenden Flanke ein positives und mit jeder fallenden Flanke des Hochspannungsrechtecksignals ein negatives Elektrospray erzeugt werden. Dabei wird so schnell geschaltet, dass die hydrodynamischen Eigenschaften des Flusses nicht gestört werden. Auf diese Weise können die aus den verschiedenen Zuführkanälen gesprayten Analyten massenspektrometrisch gemessen und über mehrere Zyklen gemittelt werden.
Claims (2)
- Verfahren zur dielektrisch behinderten Elektrosprayionisierung von flüssigen Proben und zur nachfolgenden massenspektrometrischen Analyse der erzeugten Probenionen, bei welchem die jeweilige flüssige Probe in einen kapillarförmigen Zuführkanal geleitet wird, dessen aus einem dielektrischen Material bestehende, umschließende Wand an der Außenseite beabstandet vom freien Ende eine Elektrode aufweist, wobei in einem Abstand vom freien Ende des Zuführkanales unter Ausbildung eines Ionenbildungsfreiraumes ein eine Gegenelektrode bildender Einlass eines Massenspektrometers angeordnet ist, durch den die gebildeten Ionen in eine öffen- und schließbare Falle des Massenspektrometers gelangen, wobei zwischen der Elektrode und dem Einlass zur Erzeugung der Probenionen eine Rechteckspannung angelegt und die Falle des Massenspektrometers abwechselnd geöffnet und geschlossen wird, und wobei die durch die Falle des Massenspektrometers gelangenden Probenionen im Massenspektrometer analysiert werden, wobei zwischen der Elektrode und dem Einlass eine unsymmetrische Rechteckspannung angelegt wird, bei welcher das Taktverhältnis der positiven und negativen Polaritäten unterschiedlich ist, derart, dass nur positive oder nur negative Probenionen in das Massenspektrometer gelangen, dadurch gekennzeichnet, dass das Taktverhältnis so gewählt wird, dass nur positive oder nur negative Probenionen gebildet werden.
- Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Taktverhältnis der Rechteckspannung 80 : 20 beträgt.
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