EP2691974A1 - Verfahren zur dielektrisch behinderten elektosprayionisierung von flüssigen proben und zur nachfolgenden massenspektrometrischen analyse der erzeugten probenionen - Google Patents

Verfahren zur dielektrisch behinderten elektosprayionisierung von flüssigen proben und zur nachfolgenden massenspektrometrischen analyse der erzeugten probenionen

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EP2691974A1
EP2691974A1 EP12717215.3A EP12717215A EP2691974A1 EP 2691974 A1 EP2691974 A1 EP 2691974A1 EP 12717215 A EP12717215 A EP 12717215A EP 2691974 A1 EP2691974 A1 EP 2691974A1
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EP
European Patent Office
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mass spectrometer
inlet
electrode
trap
square
Prior art date
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Application number
EP12717215.3A
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English (en)
French (fr)
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EP2691974B1 (de
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Joachim Franzke
Ann-Kathrin Stark
Michael Schilling
Dirk Janasek
Günter JESTEL
Rüdiger Wilberg
Cordula Meyer
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Leibniz Institut fuer Analytische Wissenschaften ISAS eV
Original Assignee
Leibniz Institut fuer Analytische Wissenschaften ISAS eV
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Publication date
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    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01J—ELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
    • H01J49/00—Particle spectrometers or separator tubes
    • H01J49/02—Details
    • H01J49/10—Ion sources; Ion guns
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01J—ELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
    • H01J49/00—Particle spectrometers or separator tubes
    • H01J49/0027—Methods for using particle spectrometers
    • H01J49/0031—Step by step routines describing the use of the apparatus
    • H—ELECTRICITY
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    • H01J49/00—Particle spectrometers or separator tubes
    • H01J49/02—Details
    • H01J49/10—Ion sources; Ion guns
    • H01J49/16—Ion sources; Ion guns using surface ionisation, e.g. field-, thermionic- or photo-emission
    • H01J49/165—Electrospray ionisation

Definitions

  • the invention relates to a method for dielectrically impeded electrospray ionization of liquid samples and the subsequent mass spectrometric analysis of the sample ions generated, in which the respective liquid sample is passed into a capillary feed channel, the enclosing wall at the outer side spaced from the free end by a separating layer of a dielectric material of the wall having a separate electrode, wherein at a distance from the free end of the feed channel to form an ionization free space a counterelectrode forming inlet of a mass spectrometer is arranged, through which the ions formed enter an open and closeable case of the mass spectrometer, wherein between a square-wave voltage is applied to the electrode and the inlet for generating the sample ions, and the trap of the mass spectrometer is opened and closed alternately, and by the trap of the mass spectrometer ers arriving sample ions are analyzed in the mass spectrometer.
  • electrospray describes the dispersion of a liquid into many small charged droplets with the help of an electric field. In the electric field, the ions are transferred to the gas phase at atmospheric pressure, whereby this process is divided into four steps:
  • a first step small charged electrolyte droplets are formed.
  • a continuous solvent loss of these droplets takes place by evaporation, whereby the charge density at the droplet surface increases.
  • repeated spontaneous decay of the droplets into micro-droplets takes place.
  • a desolvation of the analyte molecules takes place during the transfer into the mass spectrometer.
  • the electrospray ionization process begins with a conti Continuous feeding of the dissolved analyte to the top of a capillary-shaped feed channel.
  • the electrical contacting takes place in conventional methods via the direct connection of an electrical conductor with the analyte solution.
  • the applied electric field also penetrates the analyte solution between the free end of the capillary-shaped feed channel and the inlet of the mass spectrometer.
  • the positive ions are drawn to the liquid surface.
  • the negative ions are pushed in the opposite direction until the electric field within the liquid is canceled by the redistribution of negative and positive ions or by electron exchange these ions are neutralized.
  • the positive ions accumulated on the liquid surface are further drawn toward the cathode.
  • the cone When the electric field is sufficiently high, the cone is stable and emits a continuous, filament-like liquid stream of a few micrometers in diameter from its tip. This becomes unstable some distance from the anode and breaks up into tiny strands.
  • the surface of the droplets is enriched with positive charges that no longer have any negative counterions, resulting in a net positive charge.
  • the electrophoretic separation of the ions is responsible for the charges in the droplets.
  • the positive ions (as well as after polarity reversal of the field, the negative ions) observed in the spectrum are always the ions already present in the (electrolyte) solution. Additional ions and also fragment ions of the analyte to be detected are only observed at very high voltage when electrical discharges occur at the capillary tip (corona discharges).
  • the electrode is directly associated with the liquid or sample to be analyzed.
  • the life of this device is severely limited, since the electrode inevitably corrodes so strongly after a certain period of use that it is no longer usable.
  • the maximum voltage applied limited, otherwise unwanted corona discharges.
  • a device and a method for dielectrically impeded electrospray ionization of liquid samples has become known for the first time.
  • the respective liquid sample is conducted into a capillary-shaped feed channel, the surrounding wall at the outer side spaced from the free end by a separating layer of a dielectric material from the wall separate electrode, wherein at a distance from the free end of the feed channel to form a Ionen Struktursoko- space one, a counter electrode forming plate is arranged.
  • the electrospray ionization is thus carried out by contactless application of a voltage, since the electrode of the feed channel does not have direct contact with the sample liquid by dielectrically coupling the electric field.
  • a method having the features of the preamble of claim 1 is also known from the document "STARK et al: Electronic coupling and scaling effects during dielectric barrier electrospray ionization. Anal. Bioanal. Chem., 2011, Vol. 400, pp. 561-569 ".
  • the object of the invention is therefore to further develop a generic method such that, while retaining the advantages of applying a square-wave voltage, only positive or negative sample ions enter the mass spectrometer.
  • This object is achieved in a method of the type described in the present invention, that between the electrode and the inlet an unbalanced square wave voltage is applied, in which the duty cycle of the positive and negative polarities is different.
  • the method of the invention thus uses a square wave voltage for electrospray ionization which is not symmetric, i. in which the duty cycle between alternating positive and negative potentials is not identical, but deviates from it. This makes it possible, depending on the frequency of the voltages, to set the electrospray ionization so that only positive or only negative sample ions enter the mass spectrometer.
  • the high voltage used is on the order of 2 to 6 kV.
  • an asymmetrical square-wave voltage to be applied between the electrode and the inlet, in which case the clock ratio is selected such that only positive or negative sample ions are formed.
  • This procedure is particularly suitable for the use of rectangular voltages with higher frequencies, eg. On the order of 200 Hz, the duty cycle of the square-wave voltage may be e.g. preferably set to 80:20. At such a duty ratio, the time and thus the number of unwanted (e.g., negative) sample ions formed is insufficient to form a negative electrospray. In this case, only a positive electrospray is generated, and thus a signal with only one polarity. This signal is larger by about a factor of 2 than in the generic method, which uses a symmetrical square-wave voltage.
  • an asymmetrical square-wave voltage is applied between the electrode and the inlet. is set, wherein the frequency of the positive or negative polarities of the opening frequency of the trap of the mass spectrometer corresponds.
  • This procedure is preferred when working with rectangular voltages of lower frequencies, for example in the lower Hertz range.
  • the start of the positive electrospray begins with the opening of the ion trap of the mass spectrometer and ends with the respective closing of the ion trap. The dielectrically impeded electrospray is thus triggered to the frequency of the opening of the trap.
  • This process control makes it possible in a preferred development that a plurality of capillary feed channels are arranged in a star shape relative to the inlet of the mass spectrometer such that the respectively formed ion beams strike the inlet, whereby an asymmetrical square voltage is applied between the electrode of the respective feed channel and the inlet whose clock ratio of the positive or negative polarities is matched to the opening frequency of the trap of the mass spectrometer that the ion sprays originating from the various feed channels successively enter the trap of the mass spectrometer through the inlet.
  • FIG. 1 is a schematic representation of an electrospray ionization device with a feed channel and an indicated inlet of a mass flow spectrometer
  • FIG. 5 shows the diagrams (partially) of FIG. 4 with spread time axis
  • FIG. 8 is a schematic representation of a star-shaped arrangement of several electrospray ionization devices with respect to the inlet of the
  • Fig. 9 in the upper diagram, the time course of the opening time of the trap of the mass spectrometer and in the diagrams arranged underneath the temporal voltage curve of the various electrospray ionization devices.
  • FIG. 1 shows in general form an electrospray ionization apparatus 10 which initially has a capillary-shaped feed channel 1, the tubular wall of which is designated by 2 in this example.
  • the feed channel 1 is arranged so that its axis of symmetry 3 coincides with the axis of symmetry 3 'of an inlet 4 of a mass spectrometer (not shown).
  • the wall 2 consists of e.g. made of glass, ie of a dielectric material.
  • a sample to be analyzed is introduced at the rear end 4 of the feed channel 1 in the feed channel and exits at the front free end 5.
  • the dielectric separation layer wall 2
  • tubular electrode 6 is arranged. This electrode 6 is connected to a high voltage source, not shown, as well as the inlet 4 of the mass spectrometer, which is designed as a counter electrode.
  • a gap is provided between the free end 5 of the feed channel 1 and the inlet 4, which forms a desolvation space 7.
  • Essential for the method according to the invention is the type of voltage applied to the electrodes. Basically, it is known from "Anal. Bioanal Chem. (2010), pages 1767 to 1772", a normal, i. symmetrical square-wave voltage, to use. A voltage curve of a rectangular voltage is shown in FIG. As can be seen, the resulting current waveform alternately has positive and negative current ranges, i. alternating positive and negative ions are generated.
  • FIG. 3 shows in an enlarged and quantitative representation a positive current signal with dielectrically impeded electrospray ionization with square-wave voltage compared to a current signal with non-dielectrically impeded conventional electrospray ionization.
  • an unbalanced square-wave voltage is applied in which the clock ratio of the square-wave voltage is preferably 80:20.
  • Such a rectangular voltage profile is shown in the middle diagram of FIG. 6. This results in a current profile, which can be seen in the lower diagram of FIG. 6.
  • the time and thus the number of negative ions formed is insufficient to form a negative electrospray.
  • only positive electrospray ions are formed, so that the current signal can be increased by a factor of 2 compared to a symmetrical square-wave voltage.
  • This procedure is particularly suitable for high-frequency square-wave voltages with a frequency in the order of 200 Hz.
  • an asymmetrical square-wave voltage having a frequency in the Hertz range is used, it is provided according to a second embodiment of the method according to the invention that an asymmetrical square-wave voltage is applied between the electrode 6 and the inlet 4 of the mass spectrometer in which the frequency of the positive or negative polarities corresponds to the opening frequency of the trap of the mass spectrometer.
  • This process is shown in FIG. 7. It can be seen that the time-dependent profile of the opening time of the mass spectrometer (upper diagram of FIG. 7) corresponds to the time-dependent profile of the square-wave voltage signal (middle diagram of FIG. 7).
  • the start of the positive electrospray is synchronized with the opening of the ion trap of the mass spectrometer, i. the dielectric electrospray is triggered at the frequency of the opening of the trap of the mass spectrometer.
  • a plurality in the exemplary embodiment according to FIG. 8 five electrospray ionization devices 10 are arranged in a star or semicircular manner relative to the inlet of the mass spectrometer indicated at 4 such that the respectively formed ion spray S strikes the inlet 4.
  • a square-wave voltage is applied between the electrode of the respective electrospray ionization device 10 and the inlet 4 of the mass spectrometer whose clock ratio of the positive (or negative) polarities is matched to the opening frequency of the mass spectrometer trap such that this originates from the various electrospray ionization devices 10 Ion spray enters the trap of the mass spectrometer one after the other through the inlet.
  • the corresponding voltage curve is shown in FIG. 9.
  • the upper slide 9 shows the time-dependent course of the opening time of the trap of the mass spectrometer. Including Ui to U 5, the square-wave voltage waveforms of the five feed channels are shown.
  • the square-wave voltage Ui of the first electrospray ionization device 10 is triggered to the frequency of the trap opening of the mass spectrometer that the square-wave voltage signal is synchronized in time to the first opening interval of the trap and then to the sixth, eleventh, etc.
  • the voltage signal U 2 of the second electrospray ionmaschinesvorraum 10th is set so that the positive square wave voltage signal is synchronous with the second opening interval of the trap, and subsequently with the seventh, twelfth, and so forth.
  • electrospray ionization devices 10 of this type according to FIG. 8 can be integrated on a microchip, for example. All feed channels of the chip should be of the same length, on the one hand to avoid delay of the separated analytes and, on the other hand, hydrodynamic differences between the channels. Such hydrodynamic differences could disrupt the separation.
  • the free ends or exits of the electrospray ionization devices 10 can, as shown, be arranged in a star shape in a semicircle around the inlet 4 of the mass spectrometer.
  • the radius of this arrangement should be preferably correspond to the distance of the free end of a feed channel 1 to the inlet 4 of the mass spectrometer.
  • each Elektrospray- iontechnischsvorraum 10 is equipped with its own electrode which is applied to the chip. With the aid of high-voltage transistors, each electrode can be actuated in succession and a negative electrospray can be generated with one rising edge each, and one positive and each falling edge of the high-voltage square-wave signal. It switches so fast that the hydrodynamic properties of the river are not disturbed. In this way, the analytes sprayed from the various feed channels can be measured by mass spectrometry and averaged over several cycles.

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Abstract

Ein Verfahren zur dielektrisch behinderten Elektrosprayionisierung von flüssigen Proben und zur nachfolgenden massenspektrometrischen Analyse der erzeugten Probenionen, bei welchem die jeweilige flüssige Probe in einen kapillarförmigen Zuführkanal geleitet wird, dessen umschließende Wand an der Außenseite beabstandet vom freien Ende eine durch eine Trennschicht aus einem dielektrischen Material von der Wand getrennte Elektrode aufweist, wobei in einem Abstand vom freien Ende des Zuführkanales unter Ausbildung eines Ionenbildungsfreiraumes ein eine Gegenelektrode bildender Einlass eines Massenspektrometers angeordnet ist, durch den die gebildeten Ionen in eine öffen- und schließbare Falle des Massenspektrometers gelangen, wobei zwischen der Elektrode und dem Einlass zur Erzeugung der Probenionen eine Rechteckspannung angelegt und die Falle des Massenspektrometers abwechselnd geöffnet und geschlossen wird, und wobei die durch die Falle des Massenspektrometers gelangenden Probenionen im Massenspektrometer analysiert werden, soll so weiter entwickelt werden, dass bei Beibehaltung der Vorteile der Anlegung einer Rechteckspannung nur positive oder negative Probenionen in das Massenspektrometer gelangen. Dies wird dadurch erreicht, dass zwischen der Elektrode und dem Einlass eine unsymmetrische Rechteckspannung angelegt wird, bei welcher das Taktverhältnis der positiven und negativen Polaritäten unterschiedlich ist.

Description

"Verfahren zur dielektrisch behinderten Elektrosprayionisierung von flüssigen Proben und zur nachfolgenden massenspektrometrischen Analyse der erzeugten Probenionen"
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur dielektrisch behinderten Elektrosprayionisierung von flüssigen Proben und zur nachfolgenden massenspektrometrischen Analyse der erzeugten Probenionen, bei welchem die jeweilige flüssige Probe in einen kapillarförmigen Zuführkanal geleitet wird, dessen umschließende Wand an der Außenseite beabstandet vom freien Ende eine durch eine Trennschicht aus einem dielektrischen Material von der Wand getrennte Elektrode aufweist, wobei in einem Abstand vom freien Ende des Zuführkanales unter Ausbildung eines lonenbiidungsfreiraumes ein eine Gegenelektrode bildender Einlass eines Massenspektrometers angeordnet ist, durch den die gebildeten Ionen in eine offen- und schließbare Falle des Massenspektrometers gelangen, wobei zwischen der Elektrode und dem Einlass zur Erzeugung der Probenionen eine Rechteckspannung angelegt und die Falle des Massenspektrometers abwechselnd geöffnet und geschlossen wird, und wobei die durch die Falle des Massenspektrometers gelangenden Probenionen im Massenspektrometer analysiert werden.
Der Begriff "Elektrospray" beschreibt die Dispersion einer Flüssigkeit in sehr viele kleine geladene Tröpfchen mit Hilfe eines elektrischen Feldes. Im elektrischen Feld werden die Ionen bei Atmosphärendruck in die Gasphase transferiert, wobei sich dieser Prozess in vier Schritte unterteilt:
In einem ersten Schritt werden kleine geladene Elektrolyt-Tröpfchen gebildet. In einem zweiten Schritt findet ein kontinuierlicher Lösungsmittelverlust dieser Tröpfchen durch Verdampfen statt, wobei die Ladungsdichte an der Tröpfchenoberfläche zunimmt. In einem dritten Schritt erfolgt ein wiederholter spontaner Zerfall der Tröpfchen in Mikro-Tröpfchen (Coulomb-Explosionen). Schließlich findet in einem vierten Schritt eine Desolvatisierung der Analytmoleküle beim Transfer in das Massenspektrometer statt.
Für den Nachweis, z. B. positiv geladener Ionen (positiver Modus des Massenspektrometers), beginnt der Elektrosprayionisierungsprozess mit einer konti- nuierlichen Zuführung des gelösten Analyten an die Spitze eines kapillarförmi- gen Zuführkanales. Die elektrische Kontaktierung erfolgt bei herkömmlichen Verfahren über die direkte Verbindung eines elektrischen Leiters mit der Analyt- lösung. Dabei durchdringt das angelegte elektrische Feld zwischen dem freien Ende des kapillär-förmigen Zuführkanales und dem Einlass des Massenspektro- meters auch die Analytlösung. Die positiven Ionen werden an die Flüssigkeitsoberfläche gezogen. Entsprechend werden die negativen Ionen in die entgegengesetzte Richtung geschoben, bis das elektrische Feld innerhalb der Flüssigkeit durch die Umverteilung negativer und positiver Ionen aufgehoben ist bzw. durch Elektronenaustausch werden diese Ionen neutralisiert. Dadurch werden andere mögliche Formen als die der weichen Ionisierung unterdrückt, etwa die Ionisierung durch Entfernung eines Elektrons aus dem Analytmolekül, wozu sehr hohe elektrische Felder benötigt würden.
Die an der Flüssigkeitsoberfläche akkumulierten positiven Ionen werden weiter in Richtung Kathode gezogen. Dadurch entsteht ein charakteristischer Flüssigkeitskonus (Taylor-Konus), weil die Oberflächenspannung der Flüssigkeit dem elektrischen Feld entgegenwirkt. Bei ausreichend hohem elektrischen Feld ist der Konus stabil und emittiert von seiner Spitze einen kontinuierlichen, filament- artigen Flüssigkeitsstrom von wenigen Mikrometern Durchmesser. Dieser wird in einiger Entfernung von der Anode instabil und zerfällt in winzige aneinander gereihte Tröpfchen. Die Oberfläche der Tröpfchen ist mit positiven Ladungen angereichert, die keine negativen Gegenionen mehr aufweisen, so dass eine positive Nettoladung resultiert.
Die elektrophoretische Trennung der Ionen ist für die Ladungen in den Tröpfchen verantwortlich. Die positiven Ionen (wie auch nach Umpolung des Feldes die negativen Ionen), die im Spektrum beobachtet werden, sind stets die Ionen, die bereits in der (Elektrolyt-)Lösung vorhanden sind. Zusätzliche Ionen und auch Fragmentionen des nachzuweisenden Analyten werden erst bei sehr hoher Spannung beobachtet, wenn elektrische Entladungen an der Kapillarspitze auftreten (Korona-Entladungen).
Herkömmliche Vorrichtungen zur Elektrosprayionisierung weisen als Zuführkanal für die flüssige Probe eine elektrisch kontaktierte Kapillare auf, an welche ein Potential angelegt wird, d.h . die Kapillarspitze selbst bildet die Elektrode. Alternativ ist es auch bekannt, den benötigten kapillär-förmigen Zuführkanal in einen Mikrochip zu integrieren. Eine spezielle Lösung dieser Art ist beispielsweise in DE 199 47 496 C2 beschrieben.
Sowohl bei herkömmlichen Vorrichtungen mit Kapillaren als auch bei herkömmlichen Vorrichtungen, die aus einem Mikrochip bestehen, wird die Elektrode mit der zu analysierenden Flüssigkeit bzw. Probe direkt in Verbindung gebracht. Dadurch ist die Lebensdauer dieser Vorrichtung stark begrenzt, da die Elektrode zwangsläufig nach einer gewissen Nutzungszeit so stark korrodiert, dass sie nicht mehr brauchbar ist. Außerdem ist bei diesen bekannten Vorrichtungen die maximal anlegbare Spannung begrenzt, da ansonsten ungewünschte Korona- Entladungen entstehen.
Aus DE 10 2005 061 381 AI ist erstmalig eine Vorrichtung und ein Verfahren zur dielektrisch behinderten Elektrosprayionisierung von flüssigen Proben bekannt geworden. Dabei wird die jeweilige flüssige Probe in einen kapillarförmi- gen Zuführkanal geleitet, dessen umschließende Wand an der Außenseite beabstandet vom freien Ende eine durch eine Trennschicht aus einem dielektrischen Material von der Wand getrennte Elektrode aufweist, wobei im Abstand vom freien Ende des Zuführkanales unter Ausbildung eines Ionenbildungsfrei- raumes eine, eine Gegenelektrode bildende Platte angeordnet ist. Die Elektrosprayionisierung erfolgt somit durch kontaktloses Anlegen einer Spannung, da die Elektrode des Zuführkanales keinen direkten Kontakt zur Probenflüssigkeit hat, indem das elektrische Feld dielektrisch gekoppelt wird. Das elektrische Feld wird durch eine dielektrische Verschiebung der Ladungen durch die Kanalwandungen übertragen, ohne dass damit der Funktionsmechanismus beeinträchtigt wird. Da kein direkter Kontakt der Elektroden mit der Probenflüssigkeit besteht, wird eine Korrosion der Elektroden vollständig vermieden, so dass sich die Lebensdauer der Vorrichtung wesentlich vergrößert. Ferner können bei einer solchen Verfahrensführung wesentlich höhere Spannungen angelegt und höhere Ströme induziert werden, ohne dass eine Korona-Entladung zündet. Bei einer Weiterentwicklung dieses Verfahrens, welches in der Druckschrift "STARK et al : Characterization of dielectric barrier electrospray ionisation for mass spectrometic detection. Anal. Bioanal. Chem., 2010, Vol. 397, S. 1767 - 1772" beschrieben ist und welches die Merkmale des Oberbegriffes des Patentanspruches 1 offenbart, ist herausgefunden worden, dass es bei der dielektrisch behinderten Elektrosprayionisierung besonders günstig ist, zwischen den Elektroden eine Rechteckspannung anzulegen, z.B. mit einem Hochspannungssignal von 5 kV und einer Frequenz von 0,5 Hz. Eine solche Elektrosprayionisierung ermöglicht massenspektrometrische Messungen, sowohl im positiven als auch im negativen Modus des Massenspektrometers, ohne die Polarität des angelegten Potentials verändern zu müssen, und es vermindert das Risiko ungewünschter Entladungen, welche durch hohe elektrische Ströme induziert werden. Mit einer solchen dielektrisch behinderten Elektrosprayionisierung lassen sich gegenüber herkömmlicher Elektrosprayionisierung wesentlich höhere Ionisierungsströme und damit Messsignale erreichen. Diese liegen ohne die Gefahr einer Fragmentierung in einer Größenordnung von 1 μΑ, während bei nicht dielektrisch behinderter Elektrosprayionisierung ein konstanter Elektrospraystrom von ca. 50 nA erzielbar ist, bei höheren Strömen tritt eine Fragmentierung auf.
Da die Mehrzahl heutiger Massenspektrometer je nach Polaritätsmodus nur negative oder positive Ionen messen kann, ist bei einem gattungsgemäßen Verfahren, bei dem eine Rechteckspannung mit höherer Frequenz verwendet wird, nur ein gepulstes Signal innerhalb der Messzeit des Massenspektrometers zu erreichen, das etwa halb so groß ist wie ein konstantes Signal, das entstehen würde, wenn eine Gleichspannung angelegt würde. Es wäre deshalb wünschenswert, ein Verfahren bereit zu stellen, bei dem die Vorteile der Verwendung einer Rechteckspannung bei der dielektrisch behinderten Elektrosprayionisierung und gleichzeitig erhöhte (Mess-)Signale erhalten werden könnten.
Ein Verfahren mit den Merkmalen des Oberbegriffs des Patentanspruchs 1 ist auch aus der Druckschrift ""STARK et al : Electronic coupling and scaling effects during dielectric barrier electrospray ionization. Anal . Bioanal. Chem ., 2011, Vol. 400, S. 561 - 569" bekannt. Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, ein gattungsgemäßes Verfahren so weiter zu entwickeln, dass bei Beibehaltung der Vorteile der Anlegung einer Rechteckspannung nur positive oder negative Probenionen in das Massenspektrometer gelangen.
Diese Aufgabe wird bei einem Verfahren der eingangs bezeichneten Art erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass zwischen der Elektrode und dem Einlass eine unsymmetrische Rechteckspannung angelegt wird, bei welcher das Taktverhältnis der positiven und negativen Polaritäten unterschiedlich ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren verwendet somit zur Elektrosprayionisierung eine Rechteckspannung, welche nicht symmetrisch ist, d.h. bei welcher das Taktverhältnis zwischen alternierenden positivem und negativem Potential nicht identisch ist, sondern davon abweicht. Dies ermöglicht es, je nach Frequenz der Spannungen die Elektrosprayionisierung so einzustellen, dass nur positive oder nur negative Probenionen in das Massenspektrometer gelangen. Die verwendete Hochspannung liegt in einer Größenordnung von 2 bis 6 kV.
Nach einer ersten bevorzugten Ausgestaltung ist dabei vorgesehen, dass zwischen der Elektrode und dem Einlass eine unsymmetrische Rechteckspannung angelegt wird, bei welcher das Taktverhältnis so gewählt wird, dass nur positive oder negative Probenionen gebildet werden. Diese Verfahrensführung eignet sich insbesondere bei der Verwendung von Rechteckspannungen mit höheren Frequenzen, z. B. in der Größenordnung von 200 Hz, das Taktverhältnis der Rechteckspannung kann z.B. vorzugsweise auf 80 : 20 eingestellt werden. Bei einem solchen Taktverhältnis reicht die Zeit und damit die Anzahl der gebildeten unerwünschten (z.B. negativen) Probenionen nicht aus, um ein negatives Elek- trospray zu bilden. Es entsteht in diesem Falle nur ein positives Elektrospray und damit ein Signal mit nur einer Polarität. Dieses Signal ist um etwa einen Faktor 2 größer als beim gattungsgemäßen Verfahren, welches eine symmetrische Rechteckspannung verwendet.
Nach einer bevorzugten weiteren Ausgestaltung ist vorgesehen, dass zwischen der Elektrode und dem Einlass eine unsymmetrische Rechteckspannung ange- legt wird, bei welcher die Frequenz der positiven oder negativen Polaritäten der Öffnungsfrequenz der Falle des Massenspektrometers entspricht. Diese Verfahrensführung ist dann bevorzugt, wenn mit Rechteckspannungen geringerer Frequenzen, etwa im unteren Hertz-Bereich, gearbeitet werden soll. Der Start des positiven Elektrosprays beginnt jeweils mit der Öffnung der Ionenfalle des Massenspektrometers und endet mit dem jeweiligen Schließen der Ionenfalle. Das dielektrisch behinderte Elektrospray ist somit auf die Frequenz der Öffnung der Falle getriggert.
Diese Verfahrensführung ermöglicht es in einer bevorzugten Weiterbildung, dass eine Mehrzahl von kapillarförmigen Zuführkanälen sternförmig derart gegenüber dem Einlass des Massenspektrometers angeordnet werden, dass die jeweils gebildeten Ionenstrahlen auf den Einlass treffen, wobei zwischen der Elektrode des jeweiligen Zuführkanales und dem Einlass jeweils eine unsymmetrische Rechteckspannung angelegt wird, deren Taktverhältnis der positiven oder negativen Polaritäten so an die Öffnungsfrequenz der Falle des Massenspektrometers an- gepasst ist, dass die aus den verschiedenen Zuführkanälen stammenden Ionensprays nacheinander durch den Einlass in die Falle des Massenspektrometers eintreten.
Auf diese Weise lassen sich mehrere Elektrosprays aus verschiedenen Zuführkanälen quasi simultan, und zwar in Abhängigkeit der Öffnung der Falle des Massenspektrometers betreiben. Wird z.B. beim Betrieb von fünf Zuführkanälen die erste ansteigende Flanke zum Start des ersten Zuführkanales verwendet, die zweite für den zweiten Zuführkanal und nach dem fünften Zuführkanal wieder der erste Zuführkanal angesteuert, können aus verschiedenen Zuführkanälen nacheinander mit nur einem Massenspektrometer Analyte aus verschiedenen Zuführkanälen analysiert werden.
Die Erfindung ist nachstehend anhand der Zeichnung beispielhaft näher erläutert. Diese zeigt in
Fig. 1 eine schematische Darstellung einer Elektrosprayionisierungsvorrichtung mit einem Zuführkanal und einem angedeuteten Einlass eines Massen- spektrometers,
Fig. 2 den zeitabhängigen Verlauf einer symmetrischen Rechteckspannung im oberen Diagramm und im unteren Diagramm den zugehörigen zeitabhängigen Stromverlauf,
Fig. 3 in vergrößerter Darstellung die mittels dielektrisch behinderter Elektro- sprayionisierung erreichbare Stromstärke im Vergleich zur herkömmlichen Elektrosprayionisierung,
Fig. 4 im oberen Diagramm den zeitabhängigen Verlauf der Öffnungszeiten
der Falle eines Massenspektrometers, im mittleren Diagramm einen hochfrequenten Spannungsverlauf einer symmetrischen Rechteckspannung und im unteren Diagramm den zugehörigen Stromverlauf,
Fig. 5 die Diagramme (teilweise) nach Fig. 4 mit gespreizter Zeitachse,
Fig. 6 im oberen Diagramm den zeitabhängigen Verlauf der Öffnungszeit der Falle eines Massenspektrometers, im mittleren Diagramm den zeitabhängigen Verlauf einer unsymmetrischen Rechteckspannung, im unteren Diagramm den zugehörigen zeitabhängigen Stromverlauf,
Fig. 7 im oberen Diagramm wiederum den zeitabhängigen Verlauf der Öffnungszeit der Falle eines Massenspektrometers, im mittleren Diagramm den zeitabhängigen Spannungsverlauf mit einer unsymmetrischen, an die Öffnungsfrequenz der Falle des Massenspektrometers angepassten Rechteckspannung und im unteren Diagramm den zugehörigen zeitabhängigen Stromverlauf,
Fig. 8 eine schematische Darstellung einer sternförmigen Anordnung mehrerer Elektrosprayionisierungsvorrichtungen gegenüber dem Einlass des
Massenspektrometers und in
Fig. 9 im oberen Diagramm den zeitlichen Verlauf der Öffnungszeit der Falle des Massenspektrometers und in den darunter angeordneten Diagrammen den zeitlichen Spannungsverlauf der verschiedenen Elektrosprayioni- sierungsvorrichtungen.
In Fig. 1 ist in allgemeiner Form eine Elektrosprayionisierungsvorrichtung 10 dargestellt, welche zunächst einen kapillarförmigen Zuführkanal 1 aufweist, dessen in diesem Beispiel rohrförmige Wand mit 2 bezeichnet ist. Der Zuführkanal 1 ist so angeordnet, dass seine Symmetrieachse 3 mit der Symmetrieachse 3' eines Einlasses 4 eines nicht weiter dargestellten Massenspektrometers zusammenfällt.
Um eine dielektrisch behinderte Elektrosprayionisierung zu erreichen, besteht die Wand 2 z.B. aus Glas, also aus einem dielektrischen Material .
Eine zu analysierende Probe wird am hinteren Ende 4 des Zuführkanals 1 in den Zuführkanal eingeleitet und tritt am vorderen freien Ende 5 aus. Deutlich beabstandet vom vorderen freien Ende 5 ist durch die dielektrische Trennschicht (Wand 2) vom Zuführkanal 1 getrennt eine z. B. rohrförmige Elektrode 6 angeordnet. Diese Elektrode 6 ist an eine nicht dargestellte Hochspannungsquelle angeschlossen, genauso wie der Einlass 4 des Massenspektrometers, welcher als Gegenelektrode ausgebildet ist.
Ferner ist zwischen dem freien Ende 5 des Zuführkanales 1 und dem Einlass 4 ein Abstand vorgesehen, welcher einen Desolvatisierungsfreiraum 7 ausbildet.
Wird eine nachfolgend im Massenspektrometer zu analysierende Probe in flüssiger Form in den Zuführkanal 1 eingeleitet, besteht zwischen der flüssigen Probe innerhalb des Zuführkanales 1 und der Elektrode 6 kein Kontakt. Wenn zwischen der Elektrode 6 und der vom Einlass 4 gebildeten Gegenelektrode eine Hochspannung angelegt wird und die flüssige Probe durch den Zuführkanal 1 hindurchfließt, wird das entstehende elektrische Feld durch eine dielektrische Verschiebung der Ladungen durch die Kanalwandungen (dielektrische Wand 2) übertragen. Es wird ein Elektrospray 8 erzeugt, ohne dass die Elektrode 6 in Kontakt mit der Flüssigkeit gelangt. Das erzeugte Ionenspray trifft auf den Ein- lass 4 des Massenspektrometers, die Ionen gelangen anschließend durch den Einlass 4 in eine nicht dargestellten offen- und schließbare Falle des Massenspektrometers und werden, nachdem sie die geöffnete Falle passiert haben, im Massenspektrometer analysiert.
Wesentlich für das erfindungsgemäße Verfahren ist die Art der an die Elektroden angelegten Spannung. Grundsätzlich ist es aus "Anal. Bioanal. Chem. (2010), Seiten 1767 bis 1772" bekannt, eine normale, d.h. symmetrische Rechteckspannung, zu verwenden. Ein Spannungsverlauf einer Rechteckspannung ist in Fig. 2 dargestellt. Erkennbar weist der daraus entstehende Stromverlauf abwechselnd positive und negative Strombereiche auf, d.h. es werden abwechselnd positive und negative Ionen erzeugt.
Fig. 3 zeigt in vergrößerter und quantitativer Darstellung ein positives Stromsignal bei dielektrisch behinderter Elektrosprayionisierung mit Rechteckspannung im Vergleich zu einem Stromsignal mit nicht dielektrisch behinderter herkömmlicher Elektrosprayionisierung.
Bei einer herkömmlichen Elektrosprayionisierung mit einer konstanten Gleichspannung entsteht ein konstanter Elektrospraystrom von vorzugsweise 50 nA. Dieses Stromsignal ist in Fig. 3 absteigend schraffiert. Demgegenüber ist bei einer dielektrisch behinderten Elektrosprayionisierung eine maximale Stromstärke von z. B. 1,2 μΑ (aufsteigend schraffiertes Signal) ohne Fragmentierung der Moleküle zu erreichen. Bei einer herkömmlichen Elektrosprayionisierung würde es bei derart hohen Stromstärken zu unerwünschten Fragmentierungen kommen.
Die Verwendung einer Rechteckspannung gemäß Fig. 2 bei der dielektrisch behinderten Elektrosprayionisierung bietet gegenüber einer Gleichspannung bereits Vorteile. Allerdings ergeben sich bei einem hochfrequenten Spannungsverlauf auch Nachteile, die aus den Figuren 4 und 5 hervorgehen. In den Fig. 4 und 5 ist im oberen Diagramm jeweils der zeitabhängige Verlauf der Öffnungszeit der Falle des Massenspektrometers dargestellt. Im Vergleich dazu ist jeweils aus dem mittleren Diagramm der Fig. 4 und 5 der zeitabhängige Spannungsverlauf bei einer symmetrischen Rechteckspannung höherer Frequenz zu erkennen. Es ergibt sich daraus aus dem jeweils unteren Diagramm der Fig. 4 und 5 ein Stromverlauf des Elektrospraystroms, welcher eine abwechselnde positive und negative Ionenbildung zeigt. Da ein Massenspektrometer je nach Polaritätsmodus nur negative oder positive Ionen messen kann, ist erkennbar, dass bei symmetrischen Rechteckspannungen höherer Frequenz gemäß Fig. 4 und 5 innerhalb der Messzeit, d.h . des Öffnungszeitraumes der Falle des Massenspektrome- ters, nur ein gepulstes Signal zu erreichen ist, das etwa halb so groß ist wie bei einem konstanten (aus einer Gleichspannung resultierenden) Signal.
Erfindungsgemäß ist deshalb vorgesehen, dass zwischen der Elektrode 6 und dem Einlass 4 des Massenspektrometers eine unsymmetrische Rechteckspannung angelegt wird, bei welcher das Taktverhältnis der positiven und negativen Polaritäten unterschiedlich ist.
Nach einer ersten bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, welches für hochfrequente Rechteckspannungen geeignet ist, wird gemäß Fig. 6 eine unsymmetrische Rechteckspannung angelegt, bei der das Taktverhältnis der Rechteckspannung vorzugsweise 80 : 20 beträgt. Ein solcher Rechteckspannungsverlauf ist im mittleren Diagramm der Fig. 6 dargestellt. Daraus resultiert ein Stromverlauf, der im unteren Diagramm der Fig. 6 zu erkennen ist. Bei einer solchen unsymmetrischen Rechteckspannung reicht die Zeit und damit die Anzahl der gebildeten negativen Ionen nicht aus, um ein negatives Elektrospray zu bilden. Es entstehen quasi nur positive Elektrospray- ionen, so dass das Stromsignal gegenüber einer symmetrischen Rechteckspannung etwa um einen Faktor 2 erhöht werden kann.
Diese Verfahrensführung ist bei hochfrequenten Rechteckspannungen mit einer Frequenz in einer Größenordnung von 200 Hz besonders geeignet.
Wird eine unsymmetrische Rechteckspannung mit einer Frequenz im Hertz- Bereich eingesetzt, ist nach einer zweiten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens vorgesehen, dass zwischen der Elektrode 6 und dem Einlass 4 des Massenspektrometers eine unsymmetrische Rechteckspannung angelegt wird, bei welcher die Frequenz der positiven oder negativen Polaritäten der Öffnungsfrequenz der Falle des Massenspektrometers entspricht. Diese Verfahrensführung ist der Fig. 7 zu entnehmen. Erkennbar ist, dass der zeitabhängige Verlauf der Öffnungszeit des Massenspektrometers (oberes Diagramm der Fig. 7) dem zeitabhängigen Verlauf des Rechteckspannungssignales (mittleres Diagramm der Fig. 7) entspricht.
Daraus resultiert ein Stromverlauf, der dem unteren Diagramm der Fig. 7 zu entnehmen ist, positiv geladene Ionen entstehen synchron zur Öffnungszeit der Falle des Massenspektrometers.
Bei dieser Ausführungsform ist somit der Start des positiven Elektrosprays jeweils mit der Öffnung der Ionenfalle des Massenspektrometers synchronisiert, d.h. das dielektrische Elektrospray ist auf die Frequenz der Öffnung der Falle des Massenspektrometers getriggert.
In Weiterbildung der Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens nach Fig. 7 ist es möglich, mehrere verschiedene Elektrosprays quasi simultan an einem einzigen Massenspektrometer zu betreiben.
Dazu werden, wie Fig. 8 zeigt, eine Mehrzahl beim Ausführungsbeispiel nach Fig. 8 fünf Elektrosprayionisierungsvorrichtungen 10 stern- bzw. halbkreisförmig derart gegenüber dem mit 4 angedeuteten Einlass des Massenspektrometers angeordnet, dass das jeweils gebildete Ionenspray S auf den Einlass 4 trifft.
Dabei wird zwischen der Elektrode der jeweiligen Elektrosprayionisierungsvor- richtung 10 und dem Einlass 4 des Massenspektrometers jeweils eine Rechteckspannung angelegt, deren Taktverhältnis der positiven (oder negativen) Polaritäten so an die Öffnungsfrequenz der Falle des Massenspektrometers angepasst ist, dass das aus den verschiedenen Elektrosprayionisierungsvorrichtungen 10 stammende Ionenspray nacheinander durch den Einlass in die Falle des Massenspektrometers eintritt.
Der entsprechende Spannungsverlauf ist in Fig. 9 dargestellt. Das obere Dia- gramm der Fig. 9 zeigt den zeitabhängigen Verlauf der Öffnungszeit der Falle des Massenspektrometers. Darunter sind mit Ui bis U5 die Rechteckspannungsverläufe der fünf Zuführkanäle dargestellt. Die Rechteckspannung Ui der ersten Elektrosprayionisierungsvorrichtung 10 ist so auf die Frequenz der Fallenöffnung des Massenspektrometers getriggert, dass das Rechteckspannungssignal zeitlich auf das erste Öffnungsintervall der Falle synchronisiert ist und dann wiederum auf das sechste, elfte, u.s.w. Das Spannungssignal U2 der zweiten Elektrospray- ionisierungsvorrichtung 10 ist so eingestellt, dass das positive Rechteckspannungssignal synchron zum zweiten Öffnungsintervall der Falle und nachfolgend zum siebten, zwölften, u.s.w. ist. Entsprechendes gilt für die nachfolgenden Spannungssignale U3 der dritten Elektrosprayionisierungsvorrichtung 10, U4 der vierten Elektrosprayionisierungsvorrichtung 10 und U5 der fünften Elektrospray- ionisierungsvorrichtung 10.
Auf diese Weise lassen sich mehrere, hier z. B. fünf, Elektrosprays quasi simultan, also in Abhängigkeit von der Öffnung der Falle des Massenspektrometers, betreiben. Wird beim dargestellten Betrieb von fünf Elektrosprayionisierungsvor- richtungen 10 die erste ansteigende Flanke zum Start der ersten Elektrospray- ionisierungsvorrichtung 10 verwendet, die zweite für die zweite Elektrospray- ionisierungsvorrichtung 10 und nach der fünften wieder die erste Elektrospray- ionisierungsvorrichtung 10 angesteuert, können aus verschiedenen Elektro- sprayionisierungsvorrichtungen 10 nacheinander mit nur einem Massenspektro- meter Analyte aus verschiedenen Zuleitungen gemessen werden.
Mehrere Elektrosprayionisierungsvorrichtungen 10 dieser Art gemäß Fig. 8 können beispielsweise auf einem Mikrochip integriert sein. Alle Zuführkanäle des Chips sollten gleich lang sein, um einerseits eine Verzögerung der getrennten Analyte und andererseits hydrodynamische Differenzen zwischen den Kanälen zu vermeiden. Solche hydrodynamischen Differenzen könnten die Trennung stören.
Die freien Enden bzw. Ausgänge der Elektrosprayionisierungsvorrichtungen 10 können, wie dargestellt, sternförmig in einem Halbkreis um den Einlass 4 des Massenspektrometers angeordnet sein. Der Radius dieser Anordnung sollte vor- zugsweise dem Abstand des freien Endes eines Zuführkanales 1 zum Einlass 4 des Massenspektrometers entsprechen. Selbstverständlich ist jede Elektrospray- ionisierungsvorrichtung 10 mit einer eigenen Elektrode ausgerüstet, die auf den Chip aufgebracht ist. Mit Hilfe von Hochspannungstransistoren kann jede Elektrode nacheinander angesteuert und mit jeweils einer ansteigenden Flanke ein positives und mit jeder fallenden Flanke des Hochspannungsrechtecksignals ein negatives Elektrospray erzeugt werden. Dabei wird so schnell geschaltet, dass die hydrodynamischen Eigenschaften des Flusses nicht gestört werden. Auf diese Weise können die aus den verschiedenen Zuführkanälen gesprayten Analyten massenspektrometrisch gemessen und über mehrere Zyklen gemittelt werden.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur dielektrisch behinderten Elektrosprayionisierung von flüssigen Proben und zur nachfolgenden massenspektrometrischen Analyse der erzeugten Probenionen, bei welchem die jeweilige flüssige Probe in einen kapillarförmigen Zuführkanal geleitet wird, dessen umschließende Wand an der Außenseite beabstandet vom freien Ende eine durch eine Trennschicht aus einem dielektrischen Material von der Wand getrennte Elektrode aufweist, wobei in einem Abstand vom freien Ende des Zuführkanales unter Ausbildung eines Ionenbildungs- freiraumes ein eine Gegenelektrode bildender Einlass eines Massenspektrometers angeordnet ist, durch den die gebildeten Ionen in eine offen- und schließbare Falle des Massenspektrometers gelangen, wobei zwischen der Elektrode und dem Einlass zur Erzeugung der Probenionen eine Rechteckspannung angelegt und die Falle des Massenspektrometers abwechselnd geöffnet und geschlossen wird, und wobei die durch die Falle des Massenspektrometers gelangenden Probenionen im Massenspektrometer analysiert werden,
dadurch gekennzeichnet,
dass zwischen der Elektrode und dem Einlass eine unsymmetrische Rechteckspannung angelegt wird, bei welcher das Taktverhältnis der positiven und negativen Polaritäten unterschiedlich ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass zwischen der Elektrode und dem Einlass eine unsymmetrische Rechteckspannung angelegt wird, bei welcher das Taktverhältnis so gewählt wird, dass nur positive oder negative Probenionen gebildet werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Taktverhältnis der Rechteckspannung 80 : 20 beträgt.
4. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass zwischen der Elektrode und dem Einlass eine unsymmetrische Rechteck- Spannung angelegt wird, bei welcher die Frequenz der positiven oder negativen Polaritäten der Öffnungsfrequenz der Falle des Massenspektrometers entspricht.
5. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass eine Mehrzahl von kapillarförmigen Zuführkanälen sternförmig derart gegenüber dem Einlass des Massenspektrometers angeordnet werden, dass die jeweils gebildeten Ionensprays auf den Einlass treffen, wobei zwischen der Elektrode des jeweiligen Zuführkanales und dem Einlass jeweils eine unsymmetrische Rechteckspannung angelegt wird, deren Taktverhältnis der positiven oder negativen Polaritäten so an die Öffnungsfrequenz der Falle des Massenspektrometers angepasst ist, dass die aus den verschiedenen Zuführkanälen stammenden Ionensprays nacheinander durch den Einlass in die Falle des Massenspektrometers eintreten.
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