EP2569286B1 - Composés utilisables en tant qu'inhibiteurs de la kinase atr - Google Patents

Composés utilisables en tant qu'inhibiteurs de la kinase atr Download PDF

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EP2569286B1
EP2569286B1 EP11731561.4A EP11731561A EP2569286B1 EP 2569286 B1 EP2569286 B1 EP 2569286B1 EP 11731561 A EP11731561 A EP 11731561A EP 2569286 B1 EP2569286 B1 EP 2569286B1
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    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Claims (20)

  1. Composé de formule suivante :
    Figure imgb0093
     dans laquelle
    A est N ;
    L est
    i) un cycle monocyclique saturé de 3 à 6 chaînons contenant 0 à 2 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par O, NR' et S ; ou
    ii) un groupe -CH2CH2-, -CH=CH-, -CF=CH-, C(O), -O(alkyle en C1 à C3), -NH(alkyle en C1 à C3) ou -NHSO2- ;
    L est éventuellement substitué avec 1 à 3 halo ;
    R' est H ou un alkyle en C1 à C4 ;
    R2 est -Q ou -Q-Q1 ;
    Q est un cycle aromatique monocyclique de 3 à 8 chaînons contenant 0 à 4 hétéroatomes choisis indépendamment parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ; chaque Q est indépendamment et éventuellement substitué avec 1 à 4 groupes JQ ;
    Q est éventuellement fusionné à Q1 pour former un cycle bicyclique fusionné Q-Q1 ; ou Q et Q1 sont éventuellement regroupés sur un atome de carbone pour former un cycle bicyclique spirocyclique Q-Q1 ; ou Q et Q1, pris ensemble, forment un cycle bicyclique ponté Q-Q1 dans lequel ledit pontage a une longueur de 1 à 3 atomes ;
    Q1 est un cycle monocyclique de 3 à 8 chaînons contenant 0 à 4 hétéroatomes choisis indépendamment parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ; chaque Q1 est indépendamment et éventuellement substitué avec 1 à 4 groupes JQ1 ;
    R1 est un cycle monocyclique totalement saturé, partiellement insaturé ou aromatique de 3 à 7 chaînons contenant 0 à 4 hétéroatomes choisis indépendamment parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ; ou un cycle bicyclique totalement saturé, partiellement insaturé ou aromatique de 8 à 10 chaînons contenant 0 à 6 hétéroatomes choisis indépendamment parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ; R1 est éventuellement substitué avec 1 à 5 groupes J1 ;
    chaque JQ et JQ1 est indépendamment V-R ou -(V2)m-Q3, dans lequel V est S(O)2 et V2 S(O)2 ;
    J1 est indépendamment un halo, -CN, -NO2, V-R ou - (V2) -Q3 ;
    V est une chaîne aliphatique en C1 à C10, dans laquelle 0 à 3 motifs méthylène sont éventuellement et indépendamment remplacés par un oxygène, un azote, un soufre, C(O), S(O) ou S(O)2 ; V est éventuellement substitué avec 1 à 6 occurrences de Jv ;
    V2 est une chaîne aliphatique en C1 à C10, dans laquelle 0 à 3 motifs méthylène sont éventuellement et indépendamment remplacés par un oxygène, un azote, un soufre, C(O), S(O) ou S(O)2 ; V est éventuellement substitué avec 1 à 6 occurrences de JV2 ;
    m est 0 ou 1 ;
    Q3 est un cycle monocyclique saturé ou insaturé de 3 à 8 chaînons contenant 0 à 4 hétéroatomes choisis indépendamment parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ; ou un cycle bicyclique saturé ou insaturé de 8 à 10 chaînons contenant 0 à 6 hétéroatomes choisis indépendamment parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ; chaque Q3 est éventuellement substitué avec 1 à 5 groupes JQ3 ;
    chaque JV et JV2 est indépendamment un halogène, CN, NH2, NO2, un aliphatique en C1 à C4, un NH(aliphatique en C1 à C4), un N(aliphatique en C1 à C4)2, OH, un O(aliphatique en C1 à C4) , CO2H, un CO2 (aliphatique en C1 à C4), C(O)NH2, un C(O)NH(aliphatique en C1 à C4), un C(O)N(aliphatique en C1 à C4)2, un NHCO(aliphatique en C1 à C4), un N(aliphatique en C1 à C4)CO(aliphatique en C1 à C4), un SO2 (aliphatique en C1 à C4), un NHSO2 (aliphatique en C1 à C4) ou un N(aliphatique en C1 à C4) SO2 (aliphatique en C1 à C4), ledit aliphatique en C1 à C4 étant éventuellement substitué avec un halo ;
    chaque JQ3 est indépendamment un halo, un oxo, CN, NO2, X-R ou - (X)p-Q4,
    p est 0 ou 1 ;
    X est un aliphatique en C1 à C10 ; dans lequel 1 à 3 motifs méthylène dudit aliphatique en C1 à C6 sont éventuellement remplacés par -NR-, -O-, -S-, C(O), S(O)2 ou S(O) ; dans lequel X est éventuellement et indépendamment substitué avec 1 à 4 occurrences de NH2, NH(aliphatique en C1 à C4), N(aliphatique en C1 à C4)2, halogène, aliphatique en C1 à C4, OH, O(aliphatique en C1 à C4), NO2, CN, CO(aliphatique en C1 à C4), CO2H, CO2 (aliphatique en C1 à C4), C(O)NH2, C(O)NH(aliphatique en C1 à C4), C(O)N(aliphatique en C1 à C4)2, SO(aliphatique en C1 à C4), SO2 (aliphatique en C1 à C4), SO2NH (aliphatique en C1 à C4), SONH (aliphatique en C1 à C4)2, NHC(O) (aliphatique en C1 à C4), N(aliphatique en C1 à C4)C(O) (aliphatique en C1 à C4), NHSO2(aliphatique en C1 à C4) ou N (aliphatique en C1 à C4) SO2 (aliphatique en C1 à C4), ledit aliphatique en C1 à C4 étant éventuellement substitué avec 1 à 3 occurrences de halo ;
    Q4 est un cycle monocyclique saturé ou insaturé de 3 à 8 chaînons contenant 0 à 4 hétéroatomes choisis indépendamment parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, ou un cycle bicyclique saturé ou insaturé de 8 à 10 chaînons contenant 0 à 6 hétéroatomes choisis indépendamment parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ; chaque Q4 est éventuellement substitué avec 1 à 5 JQ4 ;
    JQ4 est un halo, CN ou un alkyle en C1 à C4 dans lequel jusqu'à 2 motifs méthylène sont éventuellement remplacés par O, N, S, C(O), S(O) ou S(O)2 ;
    R est H ou un alkyle en C1 à C4 dans lequel ledit alkyle en C1 à C4 est éventuellement substitué avec 1 à 4 halo.
  2. Composé selon la revendication 1, dans lequel R2 est un phényle, un pyridinyle, un pyrimidinyle, un pyrazinyle ou un thiényle.
  3. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel R est un alkyle en C1 à C4 et Q3 est un cycle monocyclique saturé ou insaturé de 3 à 7 chaînons contenant 0 à 2 hétéroatomes choisis indépendamment parmi l'azote, l'oxygène et le soufre.
  4. Composé selon la revendication 3, dans lequel JQ et JQ1 sont chacun indépendamment S(O)2CH(CH3)2.
  5. Composé selon la revendication 4, dans lequel Q est un phényle et JQ est S(O)2CH(CH3)2.
  6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel L est un groupe -CH2CH2-, -CH=CH-, -CF=CH-, C(O), -O(alkyle en C1 à C3), -NH(alkyle en C1 à C3) ou -NHSO2- ; de préférence, L est un groupe -CH2CH2-, -CH=CH-, C(O), -OCH2- ou -NHCH2-.
  7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel R1 est un cycle monocyclique totalement saturé, partiellement insaturé ou aromatique de 3 à 7 chaînons contenant 0 à 4 hétéroatomes choisis indépendamment parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ; ou un cycle bicyclique totalement saturé, partiellement insaturé ou aromatique de 8 à chaînons contenant 0 à 6 hétéroatomes choisis indépendamment parmi l'azote, l'oxygène et le soufre.
  8. Composé selon la revendication 7, dans lequel R1 est un phényle.
  9. Composé selon la revendication 8, dans lequel R1 est éventuellement substitué avec OH.
  10. Composé selon la revendication 1, dans lequel L est un pipérazinyle, un pyrrolidinyle, -NHCH2-, -NHCH2CH2-, -OCH2-, -OCH2CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-, -CO-, -NHSO2- ou -CF=CH- ;
    R1 est un phényle éventuellement substitué avec OH ;
    m est 0 ; et
    R2 est un phényle éventuellement substitué avec un SO2(alkyle en C1 à C4).
  11. Composé selon la revendication 1, choisi parmi les suivants :
    Figure imgb0094
    Figure imgb0095
         V-1 V-3
    Figure imgb0096
    Figure imgb0097
    Figure imgb0098
         V-4 V-5 V-6
    Figure imgb0099
    Figure imgb0100
    Figure imgb0101
         V-7 V-8 V-9
    Figure imgb0102
    Figure imgb0103
    Figure imgb0104
         V-10 V-11 V-12
    Figure imgb0105
    Figure imgb0106
         V-13 V-14
    Figure imgb0107
         V-16
  12. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 et un support pharmaceutiquement acceptable.
  13. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ou composition selon la revendication 12, pour une utilisation dans le traitement d'un cancer chez un patient.
  14. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour une utilisation comme revendiquée dans la revendication 13, dans lequel ledit composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci est combiné avec un agent thérapeutique supplémentaire choisi parmi un agent endommageant l'ADN ; dans lequel ledit agent thérapeutique supplémentaire est approprié pour la maladie qui est traitée ; et ledit agent thérapeutique supplémentaire est combiné avec ledit composé dans une unique forme galénique ou est séparé dudit composé en tant que partie de multiples formes galéniques.
  15. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour une utilisation comme revendiquée dans la revendication 14, dans lequel ledit agent endommageant l'ADN est un traitement chimiothérapique ou une radiothérapie sélectionné ; par exemple, dans lequel ledit agent endommageant l'ADN est choisi parmi un rayonnement ionisant, la néocarzinostatine radiomimétique, un agent de platination, un inhibiteur de Topo I, un inhibiteur de Topo II, un antimétabolite, un agent alkylant, un sulfonate d'alkyle, un antimétabolite ou un antibiotique ; par exemple, dans lequel ledit agent endommageant l'ADN est choisi parmi un rayonnement ionisant, un agent de platination, un inhibiteur de Topo I, un inhibiteur de Topo II ou un antibiotique ; par exemple, dans lequel ledit agent de platination est choisi parmi le cisplatine, l'oxaliplatine, le carboplatine, le nédaplatine, le lobaplatine, le tétranitrate de triplatine, le picoplatine, le satraplatine, le prolindac et l'aroplatine ; ledit inhibiteur de Topo I est choisi parmi la camptothécine, le topotécan, l'irinotécan/SN38, le rubitécan et le bélotécan ; ledit inhibiteur de Topo II est choisi parmi l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'aclarubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, l'amrubicine, la pirarubicine, la valrubicine, la zorubicine et le téniposide ; ledit antimétabolite est choisi parmi l'aminoptérine, le méthotrexate, le pemetrexed, le raltitrexed, la pentostatine, la cladribine, la clofarabine, la fludarabine, la thioguanine, la mercaptopurine, la 6-mercaptopurine, le fluorouracile, le 5-fluorouracile, la capécitabine, le tégafur, le carmofur, la floxuridine, la cytarabine, la gemcitabine, l'azacitidine et l'hydroxyurée ; ledit agent alkylant est choisi parmi les moutardes à l'azote, les nitrosourées, les triazènes, les sulfonates d'alkyle, la méchloréthamine, le cyclophosphamide, l'ifosfamide, le trofosfamide, le chlorambucile, le melphalane, la prednimustine, la bendamustine, l'uramustine, l'estramustine, la carmustine, la lomustine, la sémustine, la fotémustine, la nimustine, la ranimustine, la streptozocine, le busulfane, le mannosulfane, le tréosulfane, la carboquone, la thiotépa, la triaziquone, la triéthylènemélamine, la procarbazine, la dacarbazine, lé témozolomide, l'altrétamine, le mitobronito ; et ledit antibiotique est choisi parmi l'hydroxyurée, les anthracyclines, les anthracènediones, les anthracènediones, la famille de Streptomyces, l'actinomycine, la bléomycine, la mitomycine et la plicamycine.
  16. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, dans lequel ledit cancer est une tumeur solide choisie parmi les cancers suivants : les cancers oraux : cavité buccale, lèvre, langue, bouche, pharynx ; les cancers cardiaques : sarcome (angiosarcome, fibrosarcome, rhabdomyosarcome, liposarcome), myxome, rhabdomyome, fibrome, lipome et tératome ; les cancers du poumon : carcinome bronchogénique (cellule squameuse ou épidermoïde, petite cellule indifférenciée, grande cellule indifférenciée, adénocarcinome), carcinome alvéolaire (bronchiolaire), adénome bronchique, sarcome, lymphome, hamartome chondromateux, mésothéliome ; les cancers gastrointestinaux : oesophage (carcinome malpighien, larynx, adénocarcinome, léiomyosarcome, lymphome), estomac (carcinome, lymphome, léiomyosarcome), pancréas (adénocarcinome canalaire, insulinome, glucagonome, gastrinome, tumeurs carcinoïdes, vipome), intestin grêle (adénocarcinome, lymphome, tumeurs carcinoïdes, sarcome de Karposi, léiomyome, hémangiome, lipome, neurofibrome, fibrome), gros intestin (adénocarcinome, adénome tubulaire, adénome villeux, hamartome, léiomyome), côlon, côlon-rectum, colorectal ; rectum, les cancers de voies génito-urinaires : rein (adénocarcinome, tumeur de Wilm [néphroblastome], lymphome), vessie et urètre (carcinome malpighien, carcinome des cellule transitionnelles, adénocarcinome), prostate (adénocarcinome, sarcome), testicule (séminome, tératome, carcinome embryonnaire, tératocarcinome, choriocarcinome, sarcome, carcinome des cellules interstitielles, fibrome, fibroadénome, tumeurs adénomatoïdes, lipome) ; les cancers du foie : hépatome (carcinome hépatocellulaire), cholangiocarcinome, hépatoblastome, angiosarcome, adénome hépatocellulaire, hémangiome, passages biliaires ; les cancers des os : sarcome ostéogénique (ostéosarcome), fibrosarcome, histiocytome fibreux malin, chondrosarcome, sarcome d'Ewing, lymphome malin (sarcome des cellules du réticulum), myélome multiple, chordome à cellules géants malignes, ostéochrondrome (exostoses ostéo-cartilagineuses), chondrome bénin, chondroblastome, chondromyxofibrome, ostéome ostéoïde et tumeurs à cellules géantes ; les cancers du système nerveux : crâne (ostéome, hémangiome, granulome, xanthome, maladie de Paget), méninges (méningiome, méningiosarcome, gliomatose), cerveau (astrocytome, médulloblastome, gliome, épendymome, germinome [pinéalome], glioblastome multiforme, oligodendrogliome, schwannome, rétinoblastome, tumeurs congénitales), neurofibrome de la moelle épinière, méningiome, gliome, sarcome) ; les cancers gynécologiques : utérus (carcinome de l'endomètre), col de l'utérus (carcinome cervical, dysplasie cervical précancéreuse), ovaires (carcinome des ovaires [cystadénocarcinome séreux, cystadénocarcinome mucineux, carcinome non classés], folliculothécome, tumeurs à cellules de Sertoli-Leydig, dysgerminome, tératome malin), vulve (carcinome malpighien, carcinome intraépithélial, adénocarcinome, fibrosarcome, mélanome), vagin (carcinome à cellules claires, carcinome malpighien, sarcome botryoïde (rhabdomyosarcome embryonnaire), tubes de Fallope (carcinome), sein ; les cancers de la peau : mélanome malin, carcinome des cellules basales, carcinome malpighien, sarcome de Karposi, kératoacanthome, naevus dysplasique, lipome, angiome, dermatofibrome, chéloïdes, psoriasis, les cancers de la thyroïde : carcinome thyroïdien papillaire, carcinome thyroïdien folliculaire, cancer thyroïdien indifférencié, carcinome thyroïdien médullaire, néoplasie endocrinienne multiple de type 2A, néoplasie endocrinienne multiple de type 2B, cancer thyroïdien médullaire familial, phéochromocytome, paragangliome ; et les cancers des glandes médullo-surrénales : neuroblastome ;
    de préférence, ledit cancer est choisi parmi un cancer du poumon, un cancer de la tête et du cou, un cancer du pancréas, un cancer gastrique et un cancer du cerveau.
  17. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ;
    pour une utilisation afin de favoriser la mort cellulaire de cellules cancéreuses ;
    pour une utilisation dans la prévention de la réparation par les cellules d'un endommagement de l'ADN ;
    pour une utilisation dans la sensibilisation de cellules à des agents endommageant l'ADN.
  18. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour une utilisation dans l'inhibition de l'ATR dans un échantillon biologique ; de préférence, ledit échantillon biologique est une cellule.
  19. Composé pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 18, dans lequel a) ladite cellule est une cellule cancéreuse présentant des défauts dans la cascade de signalisation de l'ATM ; par exemple, dans lequel ledit défaut est une expression ou activité altérée d'un ou de plusieurs des suivants : ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 ou H2AX ; et/ou b) dans lequel ladite cellule est une cellule cancéreuse exprimant des oncogènes endommageant l'ADN ; de préférence, ladite cellule cancéreuse présente une expression ou activité altérée d'un ou de plusieurs des suivants : K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2, cycline E, cycline A et Rb.
  20. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour une utilisation comme radio-sensibilisateur ou chimio-sensibilisateur ;
    pour une utilisation comme agent unique (monothérapie) pour traiter un cancer ; et/ou
    pour une utilisation dans le traitement de patients souffrant d'un cancer avec un défaut de réponse à l'endommagement de l'ADN (DDR) ;
    de préférence, ledit défaut et une mutation une perte de : ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 ou H2AX.
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