EP2533812A2 - Polysaccharides anioniques fonctionnalisés par au moins deux groupements hydrophobes portés par un spacer au moins trivalent - Google Patents

Polysaccharides anioniques fonctionnalisés par au moins deux groupements hydrophobes portés par un spacer au moins trivalent

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EP2533812A2
EP2533812A2 EP11710319A EP11710319A EP2533812A2 EP 2533812 A2 EP2533812 A2 EP 2533812A2 EP 11710319 A EP11710319 A EP 11710319A EP 11710319 A EP11710319 A EP 11710319A EP 2533812 A2 EP2533812 A2 EP 2533812A2
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EP
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function
polysaccharide
chosen
hydrophobic
polysaccharides
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Withdrawn
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EP11710319A
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Richard Charvet
Rémi SOULA
Olivier Soula
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Adocia SAS
Original Assignee
Adocia SAS
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Publication date
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    • C08B37/0084—Guluromannuronans, e.g. alginic acid, i.e. D-mannuronic acid and D-guluronic acid units linked with alternating alpha- and beta-1,4-glycosidic bonds; Derivatives thereof, e.g. alginates

Definitions

  • Anionic polysaccharides functionalized by at least
  • the present invention relates to novel biocompatible polymers based on anionic polysaccharides functionalized by at least two hydrophobic groups carried by an at least trivalent spacer may be useful, especially for the administration of active principle (s) (PA) ) to humans or animals for therapeutic and / or prophylactic purposes.
  • PA active principle
  • anionic polysaccharides functionalized by at least two vicinal hydrophobic groups present, because of their structure and their biocompatibility, a particular interest in pharmacy and more particularly in the field of the stabilization of protein active ingredients by the formation of complexes.
  • the present invention relates to novel anionic polysaccharides functionalized by at least two vicinal hydrophobic groups, said identical or different hydrophobic groups being borne by a radical or spacer at least trivalent.
  • the carboxyls of the polysaccharide are partially substituted by at least two hydrophobic radicals, said identical or different hydrophobic radicals being borne by a radical or at least trivalent spacer.
  • the hydroxyls of the polysaccharides are partially substituted with at least two hydrophobic radicals, the same or different hydrophobic radicals being borne by an at least trivalent radical or spacer.
  • the polysaccharide is chosen from polysaccharides comprising carboxyls, said polysaccharides being chosen, either from polysaccharides naturally carrying carboxyls, or from synthetic polysaccharides obtained from polysaccharides naturally containing carboxyls or from neutral polysaccharides whose hydroxyls have been converted into carboxyls, and among the polysaccharides of which at least one of the carboxyls or at least one of the hydroxyls is substituted with at least two hydrophobic radicals denoted by -Hy, identical or different:
  • hydrophobic radicals (-Hy) being grafted or bound to the anionic polysaccharide by a linker R, said linker R carrying at least three reactive functions and being linked to the polysaccharide by a link F resulting from the coupling between a reactive function of the precursor of the linker R 'and a carboxyl or hydroxyl of the anionic polysaccharide and said hydrophobic radicals (-Hy) being linked to the linker R by at least one G function resulting from the coupling between a reactive function of a hydrophobic compound ( Hy ') and a reactive function of the precursor of the connecting arm R'.
  • the carboxyls of the non-functionalized anionic polysaccharide being in the form of a cation carboxylate, preferably alkaline, such as Na + or K + ,
  • G being either an amide, ester or carbamate function
  • Hy is a radical resulting from the coupling between a reactive functional group of a hydrophobic compound (Hy ') and a reactive function of the precursor of the linking arm R', consisting of a chain comprising between 4 and 50 carbon atoms, optionally branched and / or unsaturated, optionally comprising one or more heteroatoms, such as O, N or / and S, optionally comprising one or more saturated, unsaturated or aromatic rings or heterocycles,
  • R being a trivalent radical consisting of a chain comprising between 1 and 15 carbon atoms, optionally branched and / or unsaturated, optionally comprising one or more heteroatoms, such as O, M or / and S, optionally comprising one or more rings; or heterocycles saturated, unsaturated or aromatic and resulting from the reaction of a precursor R 'having at least three reactive functions, identical or different, selected from the group consisting of alcohol, acid and amine functions.
  • the invention therefore relates to anionic polysaccharides chosen from polysaccharides comprising carboxylic acids, said polysaccharides being chosen either from polysaccharides naturally carrying carboxyies, or from synthetic polysaccharides obtained from polysaccharides naturally containing carboxylic acids or from neutral polysaccharides whose hydroxyls have been converted into carboxyls, and, among the polysaccharides of which at least one of the hydroxyls is substituted by at least two hydrophobic radicals, denoted -Hy or at least one of the carboxylic groups is substituted by at least two hydrophobic radicals, -Hy c , identical or different, of formula I:
  • n c and n fl represent the degree of functionalization of the saccharide units of the polysaccharide by -F c -R c - [G C -Hy c ] rc and / or -Fn-Rn-tG h -Hy h L h and n h > 0 and n c 0 with 0.01 ⁇ n h + n c ⁇ 0.5,
  • F c is either an amide function or an ester function
  • carboxylic acids of the non-functionalized ansonic polysaccharide being in the form of cationic carboxylates, preferably alkali metal such as IMa + or K + ,
  • G or G c h being either an amide function or an ester function, a carbamate function, resulting from coupling between a reactive function of a hydrophobic compound (Hy h 'or Hy c') and a reactive function of the precursor connecting arm R h 'or R c ',
  • Hy h or Hy c are identical or different radicals resulting from the coupling between a reactive function of a hydrophobic compound (Hy h 'or Hy c ') and a reactive function of the precursor of the linking arm R h 'or R c ', Hy h or Hy c being constituted by a chain comprising between 4 and 50 carbons, optionally branched and / or unsaturated, optionally comprising one or more heteroatoms, such as 0, N or / and S, optionally comprising one or more saturated, unsaturated or aromatic rings or heterocycles,
  • R c is a trivalent radical consisting of a chain comprising between 1 and 15 carbons, optionally branched and / or unsaturated, optionally comprising one or more heteroatoms, such as O, N or / and S, optionally comprising one or more rings or saturated, unsaturated or aromatic heterocycles and resulting from the reaction of a precursor R c 'having at least three reactive functions, identical or different, chosen from the group consisting of the alcohol, acid and amine functions,
  • R h being a trivalent radical consisting of a chain comprising between 1 and 15 carbons, optionally branched and / or unsaturated, optionally comprising one or more heteroatoms, such as O, N or / and S, optionally comprising one or more rings or saturated, unsaturated or aromatic heterocycles and resulting from the reaction of a precursor R h 'having at least three reactive functions, one being an amine and the others being selected from the group consisting of alcohol, acid and amine functions,
  • r h is an integer representing the number of hydrophobic groups grafted on the linking arm R h at least trivalent and 2 ⁇ r h ⁇ 4,
  • r c is an integer representing the number of hydrophobic groups grafted on the linking arm R c at least trivalent and 2 ⁇ r c ⁇ 4.
  • n h + n c is between 0.02 and 0.4.
  • n h + n c is between 0.03 and 0.3.
  • polysaccharide according to the invention is chosen from the group of polysaccharides of formula III:
  • n c represents the degree of functionalization of the carboxyls of the polysaccharide by a sequence ⁇ F C -R c - [G C -Hy c ] rc and is between 0.01 and 0.5
  • F c , R c , G c , Hy c and r c correspond to the definitions given above,
  • the carboxyl or the polysaccharide are cation carboxylates, preferably an alkali metal such as Na + or K + ,
  • a reactive function of the non-functionalized linking arm R c when a reactive function of the non-functionalized linking arm R c is an acidic function, it is also in salified form, in the form of a cation carboxylate, preferably alkali, such as Na + or K + , and when a Reactive function of the non-functionalized linking arm R c is an amino function, it is in the form of an anion salt, preferably a halide.
  • polysaccharide according to the invention is chosen from the group consisting of polysaccharides of formula III:
  • n c, F c and R c have the meanings given above,
  • G c i and G c 2 identical or different meet the definition of G c ,
  • Hy cl and Hy c2 identical or different meet the definition of Hy c .
  • the po! Ysaccharide according to the invention is chosen from the group of polysaccharides of formula IV:
  • n c, F c and R c have the meanings given above,
  • G c i, G c 2 and G c 3 identical or different meet the definition of G c ,
  • polysaccharide according to the invention is chosen from the group of polysaccharides of formula V:
  • n h represents the degree of functionalization of the hydroxyls of the polysaccharide by a sequence -F h -R h - [G h -Hy h ] rh and is between 0.01 and 0.5
  • F h , Rh, G h , Hy hs r h are as defined above, the carboxides of the polysaccharide are in the form of cation carboxylates, preferably alkaline, such as Na + or K + ,
  • R h when a reactive function of the non-functionalized linking arm R h is an acidic function, it is also in salified form, in the form of cation carboxylate, preferably alkaline such as Na ⁇ or K ⁇ , and when a reactive function the unfunctionalized h linker is an amine function, it is in the form of a salt anion, preferably halide.
  • polysaccharide according to the invention is chosen from the group of polysaccharides of formula VI:
  • n h , F h and R h are as defined above,
  • Hy and Hy i am the same or different h2 meet the definition of Hy h.
  • polysaccharide according to the invention is chosen from the group of polysaccharides of formula VII:
  • n h , F h and R h are as defined above,
  • Hyhi, Hy h2 and Hy h3 identical or different meet the definition of Hy h .
  • Precursors such as Hy ', R' and Q ' are defined compounds which may be, for example, alcohols, amines, hydrophobic acids or amino acids which will react to give roups or derivatives or mono or multivalent radicals Hy, R and Q as defined above.
  • a ionic polysaccharide is understood to mean a cationic acid comprising non-functionalized and salifiable carboxyl groups.
  • degree of functionalization is meant the number of groups -F c -R c - [G C -Hy c ] rc and / or -F h - h - fGn-Hy ⁇ ,] per saccharide unit or in d other words the total number of units -F c -R e - [G C -Hy c ] rc and / or -F h -R h - [G h -Hy h ] rh given to the total number of saccharidic units.
  • This concept may also be expressed as a mole fraction of the hydroxyls or carboxyls of the polysaccharide functionalized with -F c -Rc- [G C -Hy c ] rc and / or -F h -R h - [G h -Hy h ] rh .
  • conversion degree is meant the number of hydroxyls converted to carboxyl by a saccharide unit or in other words the total number of hydoxylates converted to carboxyls based on the total number of saccharide units.
  • This notion can also be expressed in molar fraction.
  • polysaccharides for which the degree of conversion from hydroxyl to carboxyl per saccharide unit is 0 or greater are polysaccharides for which at least 15 carboxyls per 100 saccharide units have been recovered.
  • polymerization deg r is the average number of repeating units (monomers) per polymer chain. It is calculated by dividing the average molar mass by the average mass of the repeating unit.
  • M n number average molar mass
  • the polymers may also be characterized by the chain length distribution, also called polydispersity index (Ip), and is equal to M w divided by M n .
  • the polysaccharides comprising carboxyls are polysaccharides naturally carrying carboxyls and are selected from the group consisting of alginate, hyaluronan, galacturonan.
  • the polysaccharides comprising carboxyls are synthetic polysaccharides obtained from polysaccharides naturally comprising carboxyls or from neutral polysaccharides, for which the degree of conversion of the hydroxyls to carboxyls per saccharide unit is equal to or greater than 0.15 of general formula VIII:
  • the natural polysaccharides are chosen from the group of polysaccharides consisting mainly of monomers linked by glycoside bonds of (1,6) and / or (1,4) and / or (1,3) and / or 1,2)
  • L is a bond resulting from the coupling between a precursor of the linker Q and a function -OH of the polysaccharide and being either an ester, carbamate or ether function,
  • i represents the degree of conversion of the hydroxyls into L-Q chains per saccharide unit of the polysaccharide
  • R 3 and ", which may be identical or different, are chosen from the group consisting of -H, linear or branched alkyl in Cl, general formula X:
  • R s and R 'j which are identical or different are chosen from the group consisting of -H and a linear or branched C1 to C3 alkyl group.
  • i is between 0.1 and 3.
  • i is between 0.2 and 2.5.
  • I is between 0.5 and 1.7.
  • i is between 0.8 and 1.2.
  • the polysaccharide consists mainly of monomers linked by glycoside bonds of (1,6) type.
  • the polysaccharide consisting predominantly of monomers linked by glycoside bonds of (1,6) type is dextran.
  • the polysaccharide consists mainly of monomers linked by glycoside bonds of (1,4) type.
  • the polysaccharide consisting predominantly of monomers linked by glycoside bonds of (1,4) type is chosen from the group consisting of memefulane, alginate, hyaluronan, xylan and galacturonan. or a water-soluble cellulose.
  • the polysaccharide is a pullulan.
  • the polysaccharide is an alginate.
  • the polysaccharide is a hyaluronan.
  • the polysaccharide is a xylan.
  • the polysaccharide is a galacturonan.
  • the polysaccharide is a water-soluble cellulose, In one embodiment, the polysaccharide consists mainly of monomers linked by glycoside bonds of (1,3) type.
  • the polysaccharide consisting mainly of monomers linked by glycoside bonds of (1,3) type is a curdlane.
  • the polysaccharide consists mainly of monomers linked by glycoside bonds of (1,2) type.
  • the polysaccharide consisting predominantly of monomers linked by glycoside bonds of (1,2) type is an inulin.
  • the polysaccharide consists mainly of monomers linked by glycoside bonds of (1,4) and (1,3) type.
  • the polysaccharide consisting mainly of monomers linked by glycoside bonds of (1,4) and (1,3) type is a glucan.
  • the polysaccharide consists mainly of monomers linked by glycoside bonds of (1,4), and (1,3) and (1,2) type.
  • the polysaccharide consists mainly of monomers linked by glycoside bonds of (1,4) type, and (1,3) and (1,2) is mannan.
  • the polysaccharide according to the invention is characterized in that the sequence L-Q is selected from the group consisting of the following sequence, L having the meaning given above;
  • the polysaccharide according to the invention is characterized in that the sequence L-Q is chosen from the group consisting of the following sequence, L having the meaning given above:
  • the polysaccharide according to the invention is characterized in that the sequence LQ is chosen from the group consisting of the following sequences, L having the meaning given above:
  • polysaccharide according to the invention is characterized in that the sequence LQ is the following sequence, L having the above meaning:
  • polysaccharide according to the invention is characterized in that the sequence LQ is the following sequence, L having the above meaning:
  • the polysaccharides are chosen from the polysaccharides of formula II, III or IV in which the radical -Hy c is a radical derived from a hydrophobic alcohol resulting from the coupling between the hydroxyl function of the hydrophobic alcohol and at least one reactive function carried by the precursor R c 'of the radica l at least trivalize c , and
  • G c is either an ester function or a carbamate function
  • R c and F c having the definitions given above.
  • the polysaccharides are chosen from polysaccharides of formulas V, VI or VII in which the radical -Hy is a radical derived from a hydrophobic alcohol resulting from the coupling between the hydroxyl function of the hydrophobic alcohol. and at least one reactive function carried by the precursor R h 'of the radica l at least trivial R h , and, G is either an ester function or a carbamate function,
  • the hydrophobic alcohol is chosen from fatty alcohols.
  • the hydrophobic alcohol is chosen from alcohols consisting of an unsaturated or saturated, branched or unbranched alkyl chain comprising from 4 to 18 carbons.
  • the hydrophobic alcohol is chosen from alcohols consisting of an unsaturated or saturated, branched or unbranched alkyl chain comprising more than 18 carbons.
  • the hydrophobic alcohol is octanol.
  • the hydrophobic alcohol is dodecanol.
  • the hydrophobic alcohol is 2-ethylbutanol.
  • the hydrophobic alcohol is chosen from myristyl, cetyl, stearyl, cetearyl, butyl, oféyl and lanolin.
  • the water-repellent alcohol is chosen from cholesterol derivatives.
  • the cholesterol derivative is cholesterol
  • the hydrophobic alcohol is chosen from menthol derivatives.
  • the hydrophobic alcohol is menthol in its racemic form.
  • the hydrophobic alcohol is the D-isomer of menthol.
  • the hydrophobic alcohol is the L-isomer of menthol.
  • the hydrophobic alcohol is chosen from tocopherols.
  • the tocopherol is alpha tocopherol.
  • alpha tocopherol is the racemic alpha tocopherol.
  • tocopherol is the D isomer of alpha tocopherol.
  • the tocopherol is the L isomer of alpha tocopherol.
  • the hydrophobic alcohol is chosen from alcohols bearing an aryl group.
  • the aryl group-bearing alcohol is chosen from benzyl alcohol and phenethyl alcohol.
  • the hydrophobic alcohol is chosen from unsaturated fatty alcohols.
  • the unsaturated fatty alcohols are chosen from the group consisting of geraniol, ⁇ -citronelloi and farnesol.
  • the hydrophobic alcohol is 3,7-dimethyl-1-octanol.
  • the polysaccharides are chosen from polysaccharides of formula II, III or IV in which the radical ⁇ Hy c is a radical derived from a hydrophobic acid resulting from the coupling between the carboxyl function of the hydrophobic acid. and at least one reactive function carried by the precursor R c 'of the at least trivalent radical R c , and,
  • G c is either an ester function or an amide function
  • R c and F c having the definitions given above.
  • the polysaccharides are chosen from polysaccharides of formulas V, VI or VII in which the radical -Hyh is a radical derived from a hydrophobic acid resulting from the coupling between the carboxyl function of the hydrophobic acid and at least one reactive function carried by the precursor R h 'of the at least trivalent radical R h , and,
  • Gh is either an ester function or an amide function
  • the hydrophobic acid is selected from fatty acids.
  • the fatty acids are chosen from the group consisting of acids consisting of an unsaturated or saturated, branched or unbranched alkyl chain comprising from 6 to 50 carbons.
  • the fatty acids are selected from the group consisting of linear fatty acids.
  • the linear fatty acids are selected from the group consisting of caproic acid, oenanthic acid, caprylic acid, capric acid, nonanoic acid, decanoic acid, undecanoic acid, dodecanoic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, acid behenic acid, tricosanoic acid, lignoceric acid, heptacosanoic acid, octacosanoic acid and melissic acid.
  • the fatty acids are chosen from the group consisting of unsaturated fatty acids.
  • the unsaturated fatty acids are chosen from the group consisting of myristoleic acid, palmitoleic acid, oleic acid, elaidic acid, linoleic acid, alpha-alpha acid and the like. lirtoletic acid, arachidonic acid, eicosapentaenoic acid, erucic acid and docosahexaenoic acid.
  • the fatty acids are chosen from the group consisting of bile acids and their derivatives.
  • the acids of the bile and their derivatives are selected from the group consisting of cholic acid, dehydrocholic acid, deoxycholic acid and chenodeoxycholic acid.
  • the fatty acids are chosen from acids carrying an aryl group.
  • the fatty acid bearing an aryl group is phenylacetic acid.
  • the polysaccharides are chosen from the polysaccharides of formula II, III or IV in which the radical -Hy c is a radical derived from a hydrophobic amine resulting from the coupling between the amine function of the hydrophobic amine. and at least one reactive function carried by the precursor R c 'of the radical at least trivial R c , and,
  • - G c is either an amide function or a carbamate function
  • R c and F c having the definitions given above.
  • the polysaccharides are chosen from polysaccharides of formulas V, VI or VII in which the radical -Hyh is a radical derived from a hydrophobic amine resulting from the coupling between the amine function of the hydrophobic amine and at least one reactive function carried by the precursor R h 'of the radical at least trivial R h , and,
  • Gh is either an amide function or a carbamate function
  • the hydrophobic amine is chosen from fatty amines. In one embodiment, the hydrophobic amine is chosen from amines consisting of an unsaturated or saturated, branched or linear alkyl chain comprising from 6 to 18 carbons.
  • the fatty amine is dodecylamine.
  • the fatty amine is selected from myristyl, cetyl, stearyl, cetearyl, butyl, oleyl.
  • the hydrophobic amine is selected from amines carrying an aryl group.
  • the amine carrying an aryl group is chosen from benzylamine and phenethyl amine.
  • the precursors described below are classified according to the nature of their reactive functions, these are at least three in number, but some of the precursors described below may comprise four or more reactive functions.
  • the at least trivalent precursors R c 'and R h ' are chosen from amino acids carrying two acid functions.
  • amino acids carrying two acid functional groups are chosen from the group consisting of aspartic acid, giutamic acid, methyl-aspartic acid, gamma-carboxygiutamic acid, 2-aminopimelic acid, 2-aminoadtopic acid and O-succinylhomoserine.
  • the at least trivalent precursors R c 'and R h ' are aspartic acids.
  • the at least trivalent precursors R c 'and R h ' are chosen from amino acids carrying two amino functions
  • amino acids carrying two amino functional groups are chosen from the group consisting of lysine, 5-hydroxylysine, 2,4-diaminobutyric acid, 2,3-diaminopropionic acid, ornithine and p-aminopropane. -aminophénylalanine.
  • the at least trivalent precursors R c 'and R h ' are lysines.
  • the at least trivalent precursors R c 'and R h ' are chosen from amino acids carrying an alcohol function.
  • amino acids carrying an alcohol function are chosen from the group consisting of serine, threonine and tyrosine, homoserine and alpha-methylserine.
  • the at least trivalent precursors R c 'and R h ' are serines. In one embodiment, the at least trivalent precursors R c 'and R h ' are chosen from alcoholamines.
  • the alcoholamines are chosen from the group consisting of tromethamine (Tris), 3-amino-1,2-propanediol, triethanolamine, hydroxymethyltyrosine, tyrosinof, serino! (2-amino-1,2-propanediol) and threoninol.
  • the at least trivalent precursors R c 'and R h ' are either tromethamines or 3-amino-1,2-propanediols. In one embodiment, the at least trivalent precursor R c 'is chosen from diacideamides.
  • the diacide alcohols are selected from the group consisting of 3-hydroxy-3-methylglutaric acid, malic acid and IM- (2-hydroxyethyl) iminodiacetic acid.
  • the at least trivalent precursor R c ' is selected from dlcoolacids.
  • the diaicooiacids are chosen from the group consisting of bicine, 2,2-bis (hydroxymethyl) propionic acid, 2,4-dihydroxycinnamic acid and 3,4-dihydroxyhydrocinnamic acid. 4,4-bis (4-hydroxyphenyl) valeric acid.
  • the at least trivalent precursors R c 'and R h ' are chosen from triamines.
  • the triamines are selected from the group consisting of 2- (aminomethyl) -2-methyl-1,3-propanediamine and tris- (2-aminoethyl) amine.
  • the triamines are obtained by reaction between an amino diacid and two diamines to lead to the formation of a triamine having two amide functions.
  • amino diacids are chosen from the group consisting of aspartic acid, glutamic acid, methyl-aspartic acid, gamma-carboxyglutamic acid, 2-aminopimelic acid, 2-aminoadipic acid. and O-succinylhomoserine.
  • the amino diacid is aspartic acid
  • the diamines are chosen from the group consisting of ethylene diamine and decarboxylated lysine and its derivatives. In one embodiment, the diamines are chosen from the group consisting of diethylglycoldiamine and triethyleneglycoldiamine,
  • the triamine is di (2-aminoethyl) aspartamide.
  • the at least trivalent precursor R c ' is chosen from triacide alcohols.
  • the triacide alcohols are chosen from the group constituted by the citric acid.
  • the at least trivalent precursor R c ' is chosen from among the trialcools,
  • the triols are selected from the group consisting of 2-hydroxymethyl-1,3-propanediol, phloroglucinol and 1,1,1-tris (hydroxymethylpropane).
  • the at least trivalent precursor R c ' is chosen from triacoolacids.
  • the triacoolacids are chosen from the group consisting of aleuritic acid.
  • the at least trivalent precursor R c ' is chosen from polyols.
  • the polyols are selected from the group consisting of lycerol, diglycerol and triglycerol, pentaerythritol and alpha, alpha-diglycerol.
  • the polysaccharides according to the invention carry two groups ⁇ Hy ci and -Hy c2 or -Hytu and - Hyh2 identical or different maize q ui have the same reactive function and the bonds G ci and G c2 or Ghi and Gh2 are identical.
  • F c is an ester function
  • G ci and G c2 are ester functions
  • R c ' is a diacide alcohol
  • Hy cl and Hy c2 are groups derived from hydrophobic alcohol.
  • F c is an ester function
  • G below G c2 are ester functional groups
  • R c 'is a trialcoo! and Hy cl and Hy C 2 are groups derived from a hydrophobic acid.
  • F c is an ester function
  • G ci and G c2 are amide functions
  • R c 'is an occupantdiamine and Hy cl and Hy c2 are groups derived from a hydrophobic acid.
  • F c is an ester function
  • G c and G i c2 are carbamate functions
  • fV is a pillardiamine Hy latter and Hy c2 are groups derived from a hydrophobic alcohol.
  • F c is an ester function
  • G c i and G c 2 are amide functions
  • R c ' is an occupantdiacide
  • Hy c i and Hy c 2 are groups derived from a hydrophobic mineral.
  • F c is an ester function
  • G c 1 and G c 2 are functional groups
  • R c is a trihydric alcohol
  • Hy c 1 and Hy c 2 are groups derived from a hydrophobic amine.
  • F c is an amide function
  • G above and G c2 are ester functional groups
  • R c ' is an amino diacid
  • Hy and Hy cl c2 are groups derived from hydrophobic alcohol
  • F c is an amide function
  • G c and G c 2 are ester functions
  • R c ' is a diaicoolamine
  • Hy c 1 and Hy c 2 are groups derived from a hydrophobic acid.
  • F c is an amide function
  • G c i and G c 2 are amide functions
  • R c ' is a triamine
  • Hy c i and Hy c 2 are groups derived from a hydrophobic acid.
  • F c is an amide function
  • G cl and G c2 are amide functions
  • R c ' is an amino diacid
  • Hy cl and Hy c2 are groups derived from a hydrophobic amine.
  • F c is an amide function
  • G c 1 and G c 2 are carbamate functions
  • R c ' is a diaicoolamine
  • Hy c 1 and Hy c 2 are compounds derived from a hydrophobic amine.
  • F c is an amide function
  • G ci and G c2 are carbamate functions
  • R c ' is a triamine
  • Hy ci and Hy c2 are groups derived from a hydrophobic alcohol.
  • F is a carbamate functional group
  • Gtu and G ⁇ are ester functional groups
  • Hyhi and Hy 2 are groups derived from hydrophobic aicool.
  • Fh is a carbamate function
  • G 1 and Gh 2 are ester functions
  • Hy 1 and Hy 2 are groups derived from a hydrophobic acid.
  • F is a carbamate function
  • Ghi and Gh 2 are amide functions
  • R 'is a triamine and Hyt and Hy ? are groups derived from a hydrophobic acid.
  • F h is a carbamate function, Ghi and Gh 2.
  • F h is a carbamate function
  • R h ' is a diacideamine
  • Hym and Hyh 2 are groups derived from a hydrophobic amine.
  • F h is a carbamate function, Ghi and Gh 2.
  • the polysaccharides according to the invention carry two different groups Hy c 1 and Hy c 2 or Hy 1 and Hy 1 - 2, but the bonds G c 1 and G c 2 or Ghi and Gh 2 are identical.
  • F c is an ester function
  • G below G c2 are ester functional groups
  • R c ' is a diorganacide
  • Hy is a radical derived from a hydrophobic aicool
  • Hy is a C 2 radical derived from a hydrophobic acid.
  • F c is an ester function
  • G c i and G c 2 are amide functions
  • R c ' is an alcoholic acid
  • Hy c is a radical derived from a hydrophobic acid
  • Hy c 2 is a radical derived from a hydrophobic amine.
  • F c is an amide function
  • G cl and G c2 are ester functions
  • R c ' is an alcoholic acid
  • Hy a is a radical derived from a hydrophobic alcohol
  • Hy c 2 is a radical. derived from a hydrophobic acid.
  • F c is an amide function
  • G ci and G c2 are amide functions
  • R c ' is a diamino acid
  • Hy c i is a radical derived from a hydrophobic acid
  • Hy c2 is a radical derived from a hydrophobic amine.
  • F h is a carbamate function
  • Ghi and G (3 ⁇ 4 are ester functions
  • h ' is an alcoholic acid
  • Hym is a radical derived from a hydrophobic alcohol
  • Hyh 2 is a radical derived from a hydrophobic acid.
  • F h is a carbamate function
  • Ghi and Gh2 are amide functions
  • R h 'is a diacideamin and Hyhi is a radical derived from a hydrophobic acid
  • Hyh 2 is a radical derived from a hydrophobic amine.
  • F h is a carbamate function
  • Ghi and Gh 2 are carbamate functions
  • Hyhi is a radical derived from a hydrophobic alcohol
  • Hyh 2 is a radical derived from a hydrophobic amine.
  • the polysaccharides according to the invention carry two identical or different Hy c i and Hy c 2 or Hy i and Hyh 2 groups but which have the same reactive function and the G cl and G c 2 or Ghi bonds and Gh 2 are different.
  • F c is an ester function
  • G ci is an ester function
  • R c ' is a dialkoolamine
  • G c2 is an amide function
  • Hy ci and Hy c2 are groups derived from an acid. hydrophobic.
  • F c is an ester function
  • G ci is an ester function
  • R c ' is an alcoholacideaminé
  • G c2 is a carbamate function
  • Hy c i and Hy c2 are groups derived from a hydrophobic alcohol.
  • F c is an amide function
  • G c i is an ester function
  • R c ' is a diamino alcohol
  • G c 2 is an amide function
  • Hy c 1 and Hy c 2 are groups derived from a hydrophobic acid.
  • F c is an amide function
  • G c i is an ester function
  • R c ' is a diamin acid
  • G c2 is a carbamate function
  • Hy c i and Hy c2 are groups derived from a hydrophobic alcohol.
  • F c is an ester function
  • G c i is an amide function
  • R c ' is a dialkool acid
  • G c 2 is a carbamate function
  • Hy c i and Hy c 2 are groups derived from a hydrophobic amine.
  • F h is a carbamate function
  • Ghi is an ester function
  • R h ' is a diamino alcohol
  • Gh 2 is an amide function
  • Hym and Hyh 2 are groups derived from a hydrophobic acid.
  • F h is a carbamate function
  • Ghi is an ester function
  • R h ' is a diamino acid
  • Gh 2 is a carbamate function
  • Hyh and Hyh 2 are groups derived from a hydrophobic alcohol.
  • F h is a carbamate function
  • Ghi is an amide function
  • R h ' is an alcoholic acid derivative
  • G 1, 2 is a carbamate function
  • Hy 1 and Hyh 2 are groups derived from a hydrophobic amine.
  • Es polysaccharides according to the invention have two roupements g c i Hy and Hy and Hy c2 or Hym two different bonds and G above and G c2 or Ghi Gh and 2 are different.
  • F c is an ester function
  • G cl is an ester function
  • R c ' is a dialkoolamine
  • Hy c i is a radical derived from a hydropobial acid
  • G c2 is a carbamate function.
  • mate and Hy c2 is a radical derived from an alcohol! hydrophobic.
  • F c is an ester function
  • G ci is an ester function
  • R c is an alcoholic acid
  • Hy c is a radical derived from a hydrophobic alcohol
  • C is an amide function
  • Hy is c2 is a radical derived from a hydrophobic acid.
  • F c is an ester function
  • G ci is an amide function
  • R c ' is an occupantdiamine
  • Hy c i is a radical derived from a hydrophobic acid
  • G c2 is u function ca rbamate
  • Hy c2 is a radical derived from a hydophoric alcohol.
  • F c is an ester function
  • G c i is an ester function
  • R c ' is an occupantdiacide
  • Hy ci is a radical derived from a hydophoric alcohol
  • G c2 is a function amide
  • Hy c2 is a radical derived from a hydrophobic amine.
  • F is c u ester function
  • G A is an ester function
  • R c ' is a diorganacide and Hy is a radical derived from a hyd rophobe acid
  • G c2 is an amide function
  • Hy c2 is a radical derived from a hydrophobic amine.
  • F c is an ester function
  • G c is an amide function
  • R c is a dialkoolamine
  • Hy c is a radical derived from a hydrophobic acid
  • G c 2 is a carbamate function
  • Hy c 2 is a radical derived from a hydrophobic mineral.
  • F is c u ester function
  • G c i is an ester function
  • R c ' is a trihydric alcohol
  • Hy is a radical derived from a hyd rophobe acid
  • G 2 is a C carbamate function
  • Hy c2 is a radical derived from a hydrophobic amine.
  • F c is an ester function
  • G c i is an ester function
  • R c ' is an acideditaine and
  • Hy ci is a radical derived from a hydrophobic alcohol
  • G c2 is a carbamate function
  • Hy c2 is a radical derived from a hydrophobic amine.
  • F c is an amide function
  • G c is an ester function
  • R c is a diamino acid
  • Hy c i is a radical derived from a hydrophobic alcohol
  • G c 2 is an am function.
  • ide and Hy c2 is a radical derived from a hydrophobic acid.
  • F c is an amide function
  • G ci is an ester function
  • R c ' is an occupantdiami ne
  • Hy cl is a radical derived from a hydrophobic acid
  • G c2 is a function u carbamate
  • Hy c2 is a radical derived from a hydrophobic alcohol.
  • F c is an amide function
  • G A is an amide function
  • R c ' is a triamine and Hy £ i is a radical derived from a hydrophobic acid
  • G is a function c2 ca rbamate
  • Hy c2 is a radical derived from a water-repellent alcohol.
  • F c is a functional group
  • G c is an ester function
  • R c ' is a diacideamin and Hy c is a radical derived from a hydrophobic alcohol
  • G c2 is an u amide function
  • Hy c2 is a radical derived from a hydrophobic amine.
  • F c is an amide function
  • G is an ester
  • it is a 440
  • 440 Hy is a radical derived from a hydrophobic acid
  • G is an amide function c2
  • Hy c2 is a radical derived from a hydrophobic amine
  • F c is an amide function
  • G c i is an amide function
  • R c ' is a co-amine
  • Hy c i is a radical derived from a hydrophobic acid
  • G c2 is a carbamate function
  • Hy c2 is a radical derived from a hydrophobic amine.
  • F c is an amide function
  • G ci is an ester function
  • R c is a dialkanolamine
  • Hy c i is a radical derived from a hydrophobic acid
  • G c2 is a carbamate function
  • Hy c2 is a radical derived from a hydrophobic amine.
  • F c is an amide function
  • G cl is an ester function
  • R c ' is an alcoholic acid amine
  • Hy cl is a radical derived from an alcohol! hydrophobic
  • G c2 is a carbamate function
  • Hy c2 is a radical derived from a hydrophobic amine.
  • F h is a carbamate function
  • Ghi is an ester function
  • R h ' is a diamino acid
  • Hy i is a radical derived from a hydrophobic alcohol
  • Gh 2 is an amide function
  • Hyh 2 is a radical derived from a hydrophobic acid.
  • F h is a carbamate function
  • Ghi is an ester function
  • R h ' is an occupantdiamine
  • Hyjn is a radical derived from a hydrophobic acid
  • Gh 2 is a carbamate function
  • Hyh 2 is a radical derived from a hydrophobic alcohol.
  • F h is a carbamate function
  • Ghi is an amide function
  • R h ' is a triamine
  • Hyhi is a radical derived from a hydrophobic acid
  • Gh 2 is a carbamate function
  • Hyh 2 is a radical derived from a hydrophobic alcohol.
  • F h is a carbamate function
  • G h i is an ester function
  • R h ' is a diacideamin
  • Hy hl is a radical derived from a hydrophobic alcohol
  • G h2 is an amide function
  • Hy tl2 is a radical derived from a hydrophobic amine.
  • F h is a carbamate function
  • G ci is an ester function
  • R h ' is an alcoholic acid
  • Hy h i is a radical derived from a hydrophobic acid
  • G h2 is an amide function
  • Hy h 2 is a radical derived from a hydrophobic amine
  • F h is a carbamate function
  • G h i is an amide function
  • R t ' is an occupantdiamine
  • Hy h i is a radical derived from a hydrophobic acid
  • G h2 is a function carbamate
  • Hy h 2 is a radical derived from a hydrophobic amine.
  • F h is a carbamate function
  • G h i is an ester function
  • R h ' is a dialkylamine
  • Hy h i is a radical derived from an acid.
  • hydrophobic G h2 is a carbamate function
  • Hy h2 is a radicai derived from a hydrophobic amine.
  • F h is a carbamate function
  • G h i is an ester function
  • R h ' is an alcoholic acid
  • Hy h i is a radical derived from a hydrophobic alcohol
  • G h2 is a carbamate function
  • Hy h 2 is a radical derived from a hydrophobic amine.
  • the polysaccharide may have a degree of polymerization m of between 5 and 10,000.
  • it has a degree of polymerization m of between 10 and 1000.
  • it has a degree of polymerization m of between 10 and 500.
  • the invention also relates to the synthesis of polysaccharides according to the invention.
  • the invention also relates to the synthesis of polysaccharides comprising carboxyls, at least one of which is functionalized by at least two hydrophobic groups, denoted Hy c i and Hy c 2 and / or Hyhi and Hyh 2 , which are identical or different.
  • said synthesis comprises a step of obtaining an amino intermediate [Hy c -G c ] rc -R c -NH 2 or an ammonium salt [Hy c -G c] r c "Rc" + NH 3 against which the ion is an anion selected from halides, sulfates, sulfonates, carboxylates, and a grafting step of this intermediate amino acid on a carboxyl function of a polysaccharide, R c , G c , Hy c and r c as defined above.
  • a step for converting the hydroxyls of the polysaccharide to at least 15 carboxyl functions per 100 saccharide units is carried out by grafting compounds of formula Q-L 'on at least 15 hydroxyl functions per 100 saccharide units of the polysaccharide, QL 'being a precursor of the sequence QL, Q and L corresponding to the definitions given above.
  • the amine intermediate of formula [Hy c - G c ] rc-Rc-NH 2 or [Hy c -G c ] rc - R c -HIM 3 + is obtained by reaction of a compound of formula [G '] rc - R c - N H 2, G' being a carboxylic acid, amine or alcohol function with the reactive function of the hydrophobic compound, R c , G c , Hy c and r c meeting the definitions data above.
  • Other synthetic methods such as those using carbodiimides that are well known to those skilled in the art may also be used. If necessary in this step of obtaining the amino intermediate, the protection techniques, deprotection well known to those skilled in the art are used.
  • the grafting step of the amino intermediate on a carboxyl of the polysaccharide is carried out in an organic medium.
  • said synthesis comprises a step of obtaining an amino intermediate [Hyh-Gh] rh-F NH 2 or a salt of ammonium [HYH-Gh] h r-NH 3 + ⁇ against which the ion is an anion chosen from halides, sulfates, sulfonates, carboxylates thy, and a step of grafting the amine intermediate with a hydroxyl of a polysaccharide, R h , Gh, Hyh and r h corresponding to the definitions given above.
  • a step for converting the hydroxyls of the polysaccharide to at least 15 carboxyls per 100 saccharide units is carried out by grafting compounds of formula Q-L 'on at least 15 hydroxyls per 100 saccharide units of the polysaccharide.
  • QL ' being a precursor of the sequence QL, Q and L corresponding to the definitions given above.
  • the amine intermediate of formula [Hytr G h] r hF NH 2 or [Hyh-G h] rh-R h -H 3 + is obtained by reaction of a compound of formula [Gh '] rh-f NH 2 , Gh' being a carboxylic acid, amine or alcohol function with the reactive function of the hydrophobic compound, R h , Gh, Hyh and r h corresponding to the definitions given above.
  • the grafting step of the amino intermediate on a carboxyl of the polysaccharide is carried out in an organic medium.
  • the invention relates to a polysaccharide selected from the group consisting of the following polysaccharides:
  • Dilauryl glutamamide-modified sodium dextranmethylcarboxylate, di (ethyl-2-dodecanamide) aspartamide modified sodium dextranemethylcarboxylate Dilauryl glutamamide-modified sodium dextranmethylcarboxylate, di (ethyl-2-dodecanamide) aspartamide modified sodium dextranemethylcarboxylate.
  • the reaction medium is diluted with 200 ml of water, neutralized with acetic acid and purified by ultrafiltration on PES membrane 5 kD against 6 volumes of water.
  • the final solution is assayed by dry extract to determine the polymer concentration; then assayed by acid / base assay in water / acetone 50/50 (V / V) to determine the degree of conversion to methylcarboxylates.
  • the degree of conversion of the hydroxyls to methylcarboxylates is 1.07 per saccharide unit.
  • the sodium dextranemethylcarboxylate solution is passed through a Purolite (anionic) resin to obtain the acidic dextranethylcarboxylic acid which is then lyophilized for 18 hours.
  • Dihexyl acrylate, para-toluenesulfonic acid salt is obtained according to the process described in the patent (Kenji, M et al., US4826818).
  • a solution of MM (1.35 g, 13.39 mmol) in DM F (530 g / L) and 1.45 g (13.39 mmol) of EtOCOCI are then added.
  • the suspension of dihexyl aspartate is added.
  • the medium is then maintained at 10 ° C. for 45 minutes.
  • the medium is then heated to 30 ° C.
  • a solution of midazoie (3.04 g in 9 ml of water) and 52 ml of water are added to the reaction medium.
  • the polymer solution is decanted onto the 10 kD PES membrane against 15 volumes of 0.9% aCl solution and 5 volumes of water.
  • the concentration of the polymer solution is determined by dry extract.
  • a fraction of solution is lyophilized and analyzed by 1 H NMR in D 2 0 to determine the level of the carboxyls converted to dihexyl aspartate amide.
  • the degree of functionalization of the acids by dihexyl aspartate per saccharide unit is 0.075
  • the ibenzyl aspartate, para-toluenesulfonic acid salt is obtained according to the process described in the patent (Kenji, M et al., US4826818).
  • Dilauryl aspartate, para-toluenesulfonic acid salt is obtained according to the process described in the patent (Kenji, M et al., US4826818).
  • Example 4 Sodium dextranemethylcarboxylate modified with 3-amino-1,2-propanediol dilaurate ester
  • the dioctyl aspartate, para-toluenesulfonic acid salt is obtained according to the process described in the patent (Kenji, M et al., US4826818).
  • Example 6 sodium dextranethyl carboxylate modified with dilauryl aspartate (5 kDa dextran)
  • Dilauryte aspartate, paratoluenesulfonic acid set is obtained according to the process described in the patent (Kenji, M et al., US4826818).
  • Example 7 2 - [(2-Dodecanoylamino-6-dodecanoylamino) hexanoylamino] ethanamine-modified sodium dextranemethylcarboxylate
  • N, N-bis (dodecanoyl) lysine is obtained according to the process described in the publication (Pal, A et al., Tetrahedron 2007, 63, 7334-7348) from the ethyl ester of L- lysine, hydrochloric acid salt (Bachem) and dodecanoic acid (Sigma).
  • the 2 - [(2-dodecanoylamino-6-dodecanoyl [amino] hexanoyiamino)] ethanamine, hydrochloric acid salt is obtained according to the methods described in the publications (Paul, R et al., 3. Org. Chem., 1962, 27, 2094-2099 and Dale, DJ et al., Org., Process Res., Dev, 2002, 6, 767-772) from N, N-bis (dodecanoyl) lysine and ethylenediamine (Roth).
  • a sodium dextranemethylcarboxylate synthesized according to the process described in Example 1 using a dextran with a weight average molecular weight of approximately 10 kg / mol (Pharmacosmos ), modified with 2 - [(2-dodecanoylamino-6-dodecanoylamino) hexanoylamino)] ethanamine is obtained,
  • the dioctyl aspartate, para-toluenesulfonic acid salt is obtained according to the process described in the patent (Kenji, M et al., US4826818),
  • the dextransuccinate sodium nate is obtained from dextran 10 (Pharmacosmos) according to the method described in the article by Sanchez-Chaves et al. (Sanchez-Chaves, Manuel et al., Polymer 1998, 39 (13), 2751-2757.)
  • the carboxyl content per glycosidic unit is 1.41 by RM NMR in D 2 0 / NaOD.
  • the degree of functionalization of the acids by dioctyl aspartate per saccharide unit is 0.05.
  • the 2,2 ', 2 "- (no-bis [methyl-phenylacetate]) ethyl-phenylacetate salt, para-toluenesulfonic acid salt is obtained according to the process described in the patent (Kenji, M et al., US4826818) from 2-amino-2- (hydroxymethyl) -1,3-propanedol (Tris) (Aid rich) and phenylacetic acid (Aldrich).
  • a sodium dextranemethylcarboxylate synthesized according to the process described in Example 1 using a dextran with a weight average molecular weight of about 10 kg / mol (Pharmacosmos ), modified by 2, 2 ', 2 "- (aminobis [methylphenylacetate]) ethylphenylacetate is obtained.
  • benzyl-2-amino-3-octanoyl] oxy-propanoate, para-toluenesulfonic acid salt is obtained according to the process described in the patent (Kenji, M et al., US4826818) from the L-series. serine benzyl ester, hydrochloric acid salt and octanoic acid.
  • the dioctyl aspartate, para-phenylsulphonic acid salt is obtained according to the process described in the patent (Kenji, M et al., US4826818).
  • the final solution is assayed by dry extract to determine the polymer concentration; then assayed by acid / base assay in 50/50 (V / V) water / acetone to determine the degree of conversion of the hydroxyls to N-methylcarboxylate carbamates.
  • the degree of conversion of the hydroxyls to N-methylcarboxylate carbamate functions is 1.08 per saccharide unit.
  • the solution of sodium N-methylcarboxylate dextran carbamate is passed on a Purolite resin (anionic) to obtain the N-methylcarboxylic acid dextran carbamate which is then lyophilized for 18 hours.
  • N-methylcarboxylic acid dextran carbamate (20 mmol N-methylcarboxylic acid) are sofubilized in DMF at 50 g / L and then cooled to 0 ° C. 0.95 g of dioctyl aspartate, paratoiuenesulfonic acid salt (0.18 mmol) is suspended in DMF at 100 g / l. 0.02 g of triethylamine (0.18 mmol) is then added to this suspension. 2.22 g (22 mmol) of NMM and 2.38 g (22 mmol) of EtOCOCI are then added. After 10 minutes of reaction, the dioctyl aspartate suspension is added.
  • the medium is then maintained at 10 ° C. for 45 minutes.
  • the medium is then heated to 50 ° C.
  • an aqueous solution of imidazole at 600 g / L and 25 mL of water are added.
  • the solution obtained is descaled onto a 10 kD PES membrane against 0.1N NaOH, 0.9% NaCl and water.
  • the concentration of the polymer solution is determined by dry extract. A fraction solution was lyophilized and analyzed by NMR in D 2 X H 0 to determine the carboxyl rate converted dioctyl aspartate amide.
  • Dihexyl-2-isocyanatobutanedioate is obtained according to the process described in the publication (Knockler, H.-J. et al., Syniett 1997, 925-928) from dihexyl aspartate.
  • the final solution is assayed by dry extract to determine the polymer concentration.
  • a solution fraction is lyophilized and analyzed by RM NMR in D 2 0 to determine the degree of conversion of the hydroxyls to sodium N-methyl carboxylate carbamate and the degree of functionalisation of the hydroxyls to carbamate of dihexyl aspartate.
  • Example 13 dilauryl aspartate-modified sodium dextranemethylcarboxylate (5 kDa dextran)
  • the degree of functionalization of the acids by dilauryl aspartate is 0.05.
  • the dilauryl L-glutamamide whose alpha amine is protected by Fmoc is obtained from Fmoc L-glutamic acid (Bachem) and dodecylamine according to the method described in the publication (Pal, A et al, Tetrahedron 2007, 63, 7334-7388).
  • the Fmoc group is then removed by treatment in a piperidine solution to obtain dilauryl glutamamide.
  • a sodium dextranemethylcarboxylate synthesized according to the process described in Example 1 using a dextran with a weight average molecular weight of about 10 kg / mol (Pharmacosmos ), modified with dilauryl glutamamide is obtained.
  • the degree of functionalization of the acids by dilauryl glutamamide is 0.07.
  • Example 15 sodium dextranmethylcarboxylate modified with di (ethyl-2-dodecanamide) aspartamide
  • N- (2-aminoethyl) dodecanamide is obtained according to the process described in the patent (Weiner, N. et al., US2387201) from the methyl ester of dodecanoic acid (Sigma) and ethylenediamine (Roth).
  • the di (ethyl-2-dodecanamide) L-aspartamide of which alpha amine is protected by Fmoc is obtained from Fmoc L-aspartic acid (Bachem) and N- (2-aminoethyl) dodecanamide according to the described process. in the publication (Pal, A et al., Tetrahedron 2007, 63, 7334-7348).
  • the Fmoc group is then removed by treatment in a piperidine solution to obtain di (ethyl-2-dodecanamide) aspartamide.
  • the degree of functionalization of the acids by di (ethyl-2-dodecanamide) aspartamide is 0.05.
  • the invention also relates to the use of functionalized polysaccharides according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising one of the polysaccharides according to the invention as described above and at least one active principle.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention as described above, characterized in that the active principle is chosen from the group consisting of proteins, glycoproteins, peptides and non-therapeutic therapeutic molecules. peptide.
  • Active ingredient is understood to mean a product in the form of a single chemical entity or in the form of a combination having a physiological activity.
  • Said active ingredient may be exogenous, ie it is provided by the composition according to the invention. It may also be endogenous, for example the growth factors that will be secreted in a wound during the first phase of healing and which may be retained on said wound by the composition according to the invention.
  • the modes of administration envisaged are intravenous, subcutaneous, intradermal, transdermal, intramuscular, oral, nasal, vaginal, ocular, oral, pulmonary and so on.
  • compositions according to the invention are either in liquid form, in aqueous solution, or in the form of powder, implant or film. They further include conventional pharmaceutical excipients well known to those skilled in the art.
  • compositions may advantageously comprise, in addition, excipients for formulating them in the form of gel, sponge, injectable solution, oral solution, lyoc etc. .
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention as described above, characterized in that it is administerable in the form of stent, film or "coatsrtg" of implantable biomaterials, implant,

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de polysaccharides anioniques en partie fonctionnalisés par au moins deux groupements hydrophobes vicinaux, lesdits groupements hydrophobes identiques ou différents étant portés par un radical ou spacer au moins trivalent. Elle concerne également leurs méthodes de synthèse. L'invention concerne également l'utilisation des polysaccharides fonctionnalisés selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques comprenant l'un des polysaccharides selon l'invention et au moins un principe actif.

Description

Polysaccharides anioniques fonctionnalisés par au moins
deux groupements hydrophobes portés par un spacer
au moins trivalent
[0001] La présente invention concerne de nouveaux polymères biocompatibles à base de polysaccharides anioniques fonctionnalisés par au moins deux groupements hydrophobes portés par un spacer au moins trivalent pouvant être utiles, notamment pour l'administration de principe(s) actif(s) (PA) aux hommes ou aux animaux dans un but thérapeutique et/ou prophylactique.
[0002] Les polysaccharides anioniques fonctionnalisés par au moins deux groupements hydrophobes vicinaux présentent du fait de leur structure et de leur biocompatibilité un intérêt particulier en pharmacie et plus particulièrement dans le domaine de la stabilisation de principes actifs protéiques par la formation de complexes.
[0003] On connaît notamment parmi ies constituants naturels des membranes cellulaires, des composés moléculaires tels que les phospholipides et les triglycérides qui portent au moins deux chaînes hydrophobes vicinales, c'est-à-dire reliées par un même groupement. Ces composés sont très importants notamment pour la stabilisation des protéines transmembranaires. Cependant, ce sont des molécules de faible masse molaire et de forte hydrophobicité qui se solubilisent uniquement dans des structures complexes telles que fes vésicules.
[0004] Il est du mérite de la demanderesse d'avoir synthétisé des polysaccharides fonctionnalisés par des radicaux portant deux chaînes hydrophobes vicinales, biocompatibles. Ces composés polymériques dont l'hydrophobicité est modulable présentent un intérêt majeur dans la formulation de principes actifs pharmaceutiques.
[0005] La présente invention concerne de nouveaux polysaccharides anioniques fonctionnalisés par au moins deux groupements hydrophobes vicinaux, iesdits groupements hydrophobes identiques ou différents étant portés par un radical ou spacer au moins trivalent. Dans un mode de réalisation, les carboxyles du polysaccharide sont en partie substitués par au moins deux radicaux hydrophobes, lesdits radicaux hydrophobes identiques ou différents étant portés par un radical ou spacer au moins trivalent. Dans un mode de réalisation, les hydroxyles des polysaccharides sont en partie substitués par au moins deux radicaux hydrophobes, lesdits radicaux hydrophobes identiques ou différents étant portés par un radical ou spacer au moins trivalent. Ces nouveaux polysaccharides anioniques comportant des groupements hydrophobes ont une bonne biocompatibilité et leur hydrophobicité est facilement modulable sans altérer la biocompatibilité et la stabilité.
[0006] Elle concerne également leurs méthodes de synthèse,
[0007] Dans un mode de réalisation, le poiysaccharide est choisi parmi les polysaccharides comportant des carboxyles lesdits polysaccharides étant choisis, soit parmi les polysaccharides naturellement porteurs de carboxyles, soit parmi les polysaccharides synthétiques obtenus à partir de polysaccharides comportant naturellement des carboxyles ou à partir de polysaccharides neutres dont des hydroxyles ont été convertis en carboxyles, et parmi les polysaccharides dont au moins un des carboxyles ou au moins un des hydroxyles est substitué par au moins deux radicaux hydrophobes, notés -Hy, identiques ou différents :
• lesdits radicaux hydrophobes (-Hy) étant greffés ou liés au poiysaccharide anionique par un bras de liaison R, ledit bras de liaison R portant au moins trois fonctions réactives et étant lié au poiysaccharide par une liaison F résultant du couplage entre une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R' et un carboxyle ou un hydroxyle du poiysaccharide anionique et lesdits radicaux hydrophobes (-Hy) étant liés au bras de liaison R par au moins une fonction G résultant du couplage entre une fonction réactive d'un composé hydrophobe (Hy') et une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R'.
• les carboxyles du poiysaccharide anionique non fonctionnalisés étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+,
• F étant soit une fonction amide, ester ou carbamate,
• G étant soit une fonction amide, ester ou carbamate,
• Hy étant un radical, résultant du couplage entre une fonction réactive d'un composé hydrophobe (Hy') et une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R', constitué d'une chaîne comprenant entre 4 et 50 atomes de carbone, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques,
• R étant un radical trivalent constitué d'une chaîne comprenant entre 1 et 15 atomes de carbone, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, M ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques et résultant de la réaction d'un précurseur R' ayant au moins trois fonctions réactives, identiques ou différentes choisies dans le groupe constitué par les fonctions alcool, acide et aminé.
[0008] L'invention concerne donc des polysaccharides anioniques choisis parmi les polysaccharides comportant des carboxyies, lesdits polysaccharides étant choisis soit parmi les polysaccharides naturellement porteurs de carboxyies, soit parmi les polysaccharides synthétiques obtenus à partir de polysaccharides comportant naturellement des carboxyies ou à partir de polysaccharides neutres dont des hydroxyles ont été convertis en carboxyies, et, parmi les polysaccha rides dont au moins un des hydroxyles est substitué par au moins deux radicaux hydrophobes, notés -Hy ou au moins un des carboxyies est substitué par au moins deux radicaux hydrophobes, notés -Hyc, identiques ou différents, de formule I :
Formule I dans laquelle, nc et nfl représentent le degré de fonctionnalisation des unités saccharidiques du polysaccharide par -Fc-Rc-[GC-Hyc]rc et/ou -Fn-Rn-tGh-HyhLh et nh > 0 et nc 0 avec 0,01≤nh + nc < 0,5,
• Fc étant soit une fonction amide, soit une fonction ester,
• Fi, étant une fonction carbamate,
• les carboxyies du polysaccharide ansonique non fonctionnalisées étant sous forme de carboxylates de cation, alcalin de préférence comme IMa+ ou K+,
• Gh ou Gc étant soit une fonction amide, soit une fonction ester, soit une fonction carbamate, résultant du couplage entre une fonction réactive d'un composé hydrophobe (Hyh' ou Hyc') et une fonction réactive du précurseur du bras de liaison Rh' ou Rc',
• Hyh ou Hyc étant des radicaux identiques ou différents, résultant du couplage entre une fonction réactive d'un composé hydrophobe (Hyh' ou Hyc') et une fonction réactive du précurseur du bras de liaison Rh' ou Rc', Hyh ou Hyc étant constitués d'une chaîne comprenant entre 4 et 50 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que 0, N ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques,
• Rc étant un radical trivaîent constitué d'une chaîne comprenant entre 1 et 15 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que 0, N ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques et résultant de la réaction d'un précurseur Rc' ayant au moins trois fonctions réactives, identiques ou différentes choisies dans le groupe constitué par les fonctions alcool, acide et aminé,
• Rh étant un radical trivaîent constitué d'une chaîne comprenant entre 1 et 15 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques et résultant de la réaction d'un précurseur Rh' ayant au moins trois fonctions réactives, une étant une aminé et les autres étant choisies dans le groupe constitué par les fonctions alcool, acide et aminé,
• rh étant un nombre entier représentant le nombre de groupes hydrophobes greffés sur le bras de liaison Rh au moins trivaîent et 2 < rh < 4,
• rc étant un nombre entier représentant le nombre de groupes hydrophobes greffés sur le bras de liaison Rc au moins trivaîent et 2 < rc < 4.
[0009] Dans un mode de réalisation, nh + nc est compris entre 0,02 et 0,4.
[00010] Dans un mode de réalisation, nh + nc est compris entre 0,03 et 0,3.
[Q0011] Dans un mode de réalisation le polysaccharide selon l'invention est choisi dans le g roupe des polysaccha rides de formule ÏI :
Formule II dans laquelle, nc représente le degré de fonctionnalisation des carboxyles du polysaccharide par un enchaînement ~FC-Rc- [GC-Hyc]rc et est compris entre 0,01 et 0,5,
Fc, Rc, Gc, Hyc et rc répondent aux défin itions données ci-dessus,
lorsque les ca rboxyles du polysaccharide ne sont pas fonctionnalisés pa r -Fc-Rc- [Gc-Hyc]rc, alors le ou les carboxyles du polysaccharide sont des carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+,
et, lorsqu'une fonction réactive du bras de liaison Rc non fonctionnalisée est une fonction acide, el le est également sous forme salifiée, sous forme de carboxylate de cation, alcali n de préférence comme Na+ ou K+, et lorsqu'une fonction réactive du bras de liaison Rc non fonctionnalisée est une fonction aminé, elle est sous forme d'u n sel d'anion, halogénure de préférence.
[00012] Dans un mode de réalisation le polysaccharide selon l'invention est choisi dans le g roupe des polysaccha rides de formule III :
Formule III Dans laquelle,
nc, Fc et Rc répondent aux définitions données ci-dessus,
Gci et Gc2 identiques ou différents répondent à la définition de Gc,
Hycl et Hyc2 identiques ou différents répondent à la définition de Hyc.
[00013] Dans un mode de réalisation le po!ysaccharide selon l'invention est choisi dans le groupe des polysaccharides de formule IV :
Dans laquelle,
nc, Fc et Rc répondent aux définitions données ci-dessus,
Gci, Gc2 et Gc3 identiques ou différents répondent à la définition de Gc,
Hyci, Hyc2 et Hyc3 identiques ou différents répondent à la définition de Hyc.
[00014] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est choisi dans le groupe des polysaccharides de formule V :
Formule V dans laquelle, nh représente le degré de fonctionnafisation des hydroxyles du polysaccharide par un enchaînement -Fh-Rh-[Gh-Hyh]rh et est compris entre 0,01 et 0,5,
Fh, Rh, Gh, Hyhs rh répondent aux définitions données ci-dessus, tes carboxyjes du polysaccharide sont sous la forme de carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+,
et, lorsqu'une fonction réactive du bras de liaison Rh non fonctionnalisée est une fonction acide, elle est également sous forme salifiée, sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na÷ ou K÷, et lorsqu'une fonction réactive du bras de liaison h non fonctionnalisée est une fonction aminé, elle est sous forme d'un sel d'anion, halogénure de préférence.
[00015] Dans un mode de réalisation le polysaccharide selon l'invention est choisi dans le groupe des polysaccharides de formule VI :
Formule VI
Dans laquelle,
nh, Fh et Rh répondent aux définitions données ci-dessus,
- Ghi et G 2 identiques ou différents répondent à la définition de Gh,
Hyhi et Hyh2 identiques ou différents répondent à la définition de Hyh.
[00016] Dans un mode de réalisation le polysaccharide selon l'invention est choisi dans le groupe des polysaccharides de formule VII :
Formule VII Dans laquelle,
nh, Fh et Rh répondent aux définitions données ci-dessus,
Ghi, Gh2 et Gh3 identiques ou différents répondent à la définition de Gh,
Hyhi, Hyh2 et Hyh3 identiques ou différents répondent à la définition de Hyh.
[00017] On entend par g roupements ou dérivés ou radicaux notamment Hy, R, Q, les enchaînements mono ou multivalents résultant des réactions entre les précurseurs ou entre les précu rseurs et les polysaccha rides.
[00018] Les précu rseu rs tels que Hy', R' et Q' sont des composés définis pouvant être par exemple des alcools, des aminés, des acides hydrophobes ou des acides aminés qui vont réagir pou r donner les g roupements ou dérivés ou radicaux mono ou multivalents Hy, R et Q tels que définis ci-dessus.
[00019] On entend pa r a nionique un polysaccharide qu i comprend des ca rboxyles non fonctionnalisées et salifiables.
[00020] On entend par degré de fonctionnalisation le nombre de groupements -Fc- Rc-[GC-Hyc]rc et/ou -Fh- h- fGn-Hy},]^ par unité saccharidique ou en d'autres termes le nombre total de g rou pements -Fc-Re- [GC-Hyc]rc et/ou -Fh-Rh-[Gh-Hyh]rh rapporté au nom bre total d'unités saccharid iques. Cette notion peut éga lement être exprimée en fraction molaire des hydroxyles ou carboxyles du polysaccharide fonctionnalisées par -Fc-Rc- [GC-Hyc]rc et/ou -Fh-Rh- [Gh-Hyh]rh.
[00021] On entend par deg ré de conversion le nombre d'hydroxyles converties en carboxyles par u nité saccharidique ou en d'autres termes fe nombre total d'hyd roxyles convertis en carboxyles rapporté au nombre total d'unités saccharidiques. Cette notion peut être également exprimée en fraction molaire. Par exemple, des polysaccharides pour lesquels ie degré de conversion d'hydroxyles en carboxyles par unité saccharidique est égal ou supérieur à 0, 15 sont des polysaccharides pou r lesquels au moins 15 carboxyles pour 100 u nités saccharidiques ont été g reffées.
[00022] On entend par deg ré de polymérisation m le nombre moyen d'unités répétitives (monomères) par chaîne de polymère. Il se calcule en d ivisant la masse molaire moyenne en nombre pa r la masse moyenne du motif répété.
[00023] On entend par masse molaire moyenne en nombre (Mn) la moyenne arithmétique des masses de chacune des chaînes de polymère. Ainsi pour un nombre n, de chaînes i de masse molaire M,, on a Mn - (Σίηί / Σ ) .
[00024] La masse molaire moyenne en poids (Mw) est obtenue par Mw = (∑iniMi2}/(∑,niMl)/ n-, étant le nombre de chaînes de polymère i de masse molaire M|. [00025] Les polymères peuvent également être caractérisés par la distribution de longueurs de chaînes, aussi appelée indice de polydispersité (Ip), et est égal au Mw divisé par le Mn.
[00026] Dans un mode de réalisation, les polysaccharides comportant des carboxyles sont des polysaccharides naturellement porteurs de carboxyles et sont choisis dans le groupe constitué par l'alginate, le hyaluronane, le galacturonane.
[00027] Dans un mode de réalisation, les polysaccharides comportant des carboxyles sont des poiysaccharides synthétiques obtenus à partir de polysaccharides comportant naturellement des carboxyles ou à partir de polysaccharides neutres, pour lesquels le degré de conversion des hydroxyles en carboxyles par unité saccharidique est égal ou supérieur à 0,15 de formule générale VIII :
Polysaccharide
L
■ 1 Formule VIII
- dans laquelle les polysaccharides naturels sont choisis dans le groupe des polysaccharides constitués en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6) et/ou (1,4) et/ou (1,3) et/ou (1,2),
- L est une liaison résultant du couplage entre un précurseur du bras de liaison Q et une fonction -OH du polysaccharide et étant soit une fonction ester, carbamate ou éther,
- i représente le degré de conversion des hydroxyles en enchaînements L- Q par unité saccharidique du polysaccharide,
- Q est choisi parmi les radicaux de formule générale IX :
dans laquelle :
1 < a+b+c < 6, 0 < a≤ 3, 0 < b < 3, et 0 < c < 3 R3 et „, identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué pa -H, alkyle linéaire ou ramifié en Cl formule générale X :
dans laquelle :
1≤ d < 3 et
R s et R' j identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué pa -H et un groupe alkyle linéaire ou ramifié en Cl à C3.
[00028] Dans un mode de réalisation a + b+c < 5
[00029] Dans un mode de réalisation a + b+c < 4.
[00030] Dans un mode de réalisation, i est compris entre 0,1 et 3.
[00031] Dans un mode de réalisation, i est compris entre 0,2 et 2,5.
[00032] Dans un mode de réalisation, î est compris entre 0,5 et 1,7.
[00033] Dans un mode de réalisation, i est compris entre 0,8 et 1,2.
[00034] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6).
[00035] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6) est le dextrane.
[00036] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4).
[00037] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) est choisi dans le groupe constitué par le puifulane, l'alginate, le hyaluronane, le xylane, le galacturonane ou une cellulose soluble dans l'eau.
[00038] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un pullulane.
[00039] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un alginate.
[00040] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un hyaluronane.
[00041] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un xylane.
[00042] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un galacturonane.
[00043] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est une cellulose soluble dans l'eau, [00044] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,3).
[00045J Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,3) est un curdlane.
[00046] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,2).
[00047] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,2) est une inuline.
[00048] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) et (1,3).
[00049] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) et (1,3) est un glucane.
[00050] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4), et (1,3) et (1,2).
[00051] Dans un mode de réalisation le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4), et (1,3) et (1,2) est le mannane.
[00052] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est caractérisé en ce que l'enchaînement L-Q est choisi dans le groupe constitué par les enchaînement suivants, L ayant la signification donnée ci-dessus ;
[00053] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est caractérisé en ce que l'enchaînement L-Q est choisi dans le groupe constitué par les enchaînement suivants, L ayant la signification donnée ci-dessus :
[00054] Da ns u n mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est caractérisé en ce que l'enchaînement L-Q est choisi dans le groupe constitué par les enchaînement su ivants, L ayant la signification donnée ci-dessus :
[00055] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est caractérisé en ce que l'enchaînement L-Q est l'enchaî nement suivant, L ayant la signification ci-dessus :
[00056] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'i nvention est caractérisé en ce que l'enchaînement L-Q est l'enchaînement suiva nt, L ayant ia sig nification ci-dessus :
[00057] Dans u n mode de réa lisation les polysaccharides sont choisis pa rmi les polysaccha rides de formules II, III ou IV dans lesquelles le radical -Hyc est un radical issu d'un alcool hydrophobe résultant du couplage entre la fonction hydroxyle de l'alcooî hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur Rc' du radica l au moins trivaient c, et,
- Gc est soit une fonction ester, soit une fonction carbamate,
- Rc et Fc ayant les définitions données ci-dessus.
[00058] Dans un mode de réa lisation les polysaccharides sont choisis parmi les polysaccharides de formules V, VI ou VII dans lesquelles le radical -Hy est un radical issu d'un alcool hydrophobe résultant du couplage entre la fonction hydroxyle de l'alcool hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur Rh' du radica l au moins trivaient Rh,et, - G est soit une fonction ester, soit une fonction carbamate,
- Rh et Fh ayant tes définitions données ci-dessus.
[00059] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools gras.
[00060] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 4 à 18 carbones.
[00061] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant plus de 18 carbones.
[00062] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'octanol.
[00063] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le dodécanol.
[00064] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le 2-éthylbutanol.
[00065] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi le myristyl, le cétyl, le stéaryl, le cétéaryl, le butyl, l'oféyl, la lanoline.
[00066] Dans un mode de réalisation, l'alcool hyd rophobe est choisi parmi les dérivés du cholestérol.
[00067] Dans un mode de réalisation, le dérivé du cholestérol est le cholestérol.
[00068] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les dérivés du menthol.
[00069] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le menthol sous sa forme racémique.
[00070] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'isomère D du menthol.
[00071] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'isomère L du menthol.
[00072] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les tocophérols.
[00073] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'alpha tocophérol.
[00074] Dans un mode de réalisation, l'alpha tocophérol est le racémique de l'alpha tocophérol.
[00075] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'isomère D de l'alpha tocophérol.
[00076] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'isomère L de l'alpha tocophérol.
[00077] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools porteurs de groupe aryle. [00078] Dans un mode de réalisation, l'alcool porteur de groupe aryle est choisi parmi l'alcool benzylique, l'alcool phenéthylique.
[00079] Dans un mode réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools gras i nsaturés.
[00080] Dans un mode de réalisation les alcools gras insaturés sont choisis dans le groupe constitué par le géraniol, le β-citronelloi et le farnesol.
[00081] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le 3,7-diméthyl-l- octanol.
[00082] Dans un mode de réalisation les polysaccharides sont choisis parmi les polysaccharides de formules II, III ou IV dans lesquelles le radical ~Hyc est un radical issu d'un acide hydrophobe résultant du couplage entre la fonction carboxyle de l'acide hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur Rc' du radical au moins trivalent Rc,et,
- Gc est soit une fonction ester, soit une fonction amide,
- Rc et Fc ayant les définitions données ci-dessus.
[00083] Dans un mode de réalisation les polysaccharides sont choisis parmi les polysaccharides de formules V, VI ou VII dans lesquelles le radical -Hyh est un radical issu d'un acide hydrophobe résultant du couplage entre la fonction carboxyle de l'acide hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur Rh' du radical au moins trivalent Rh,et,
- Gh est soit une fonction ester, soit une fonction amide,
- Rh et Fh ayant les définitions données ci-dessus.
[00084] Dans un mode de réalisation, l'acide hydrophobe est choisi parmi les acides gras.
[00085] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides constitués d'une chaîne alkyie insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 6 à 50 carbones.
[00086] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides gras linéaires.
[00087] Dans un mode de réalisation, les acides gras linéaires sont choisis dans le groupe constitué par l'acide caproïque, l'acide oenanthique, l'acide caprylique, l'acide caprique, l'acide nonanoïque, l'acide décanoïque, i'acide undécanotque, l'acide dodécanoïque, l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide arachidique, l'acide béhénique, l'acide tricosanoïque, l'acide lignocérique, l'acide heptacosanoïque, l'acide octacosanoïque et l'acide mélissique.
[00088] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides gras insaturés.
[00089] Dans un mode de réalisation, les acides gras insaturés sont choisis dans le groupe constitué par l'acide myristoléique, l'acide palmitoléique, l'acide oléique, l'acide élaidique, l'acide linoléique, l'acide alpha-lirtolétque, l'acide arachidonique, l'acide eicosapentaenoïque, l'acide erucique et l'acide docosahexaenoïque.
[00090] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides de la bile et leurs dérivés.
[00091] Dans un mode de réalisation, les acides de la bile et leurs dérivés sont choisis dans le groupe constitué par l'acide cholique, l'acide déhydrocholique, l'acide désoxycholique et l'acide chénodésoxycholique.
[00092] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis parmi les acides porteurs d'un groupement aryle.
[00093] Dans un mode de réalisation, l'acide gras porteur d'un groupement aryle est l'acide phénylacétique.
[00094] Dans un mode de réalisation les polysaccharides sont choisis parmi les polysaccharides de formules II, III ou IV dans lesquelles le radical -Hyc est un radical issu d'une amine hydrophobe résultant du couplage entre la fonction amine de l'aminé hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur Rc' du radical au moins trivaient Rc, et,
- Gc est soit une fonction amide, soit une fonction carbamate,
- Rc et Fc ayant les définitions données ci-dessus.
[00095] Dans un mode de réalisation les polysaccharides sont choisis parmi les polysaccharides de formules V, VI ou VII dans lesquelles le radical -Hyh est un radical issu d'une amine hydrophobe résultant du couplage entre la fonction amine de l'aminé hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur Rh' du radical au moins trivaient Rh,et,
- Gh est soit une fonction amide, soit une fonction carbamate,
- Rh et Fh ayant les définitions données ci-dessus,
[00096] Dans un mode de réalisation, l'aminé hydrophobe est choisie parmi les aminés grasses. [00097] Dans un mode de réalisation, l'amine hydrophobe est choisie parmi les aminés constituées d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou linéaire, comprenant de 6 à 18 carbones.
[00098] Dans un mode de réalisation, l'amine grasse est la dodécylamine.
[00099] Dans un mode de réalisation, l'amine grasse est choisi parmi le myristyl, le cétyl, le stéaryl, le cétéaryi, le butyl, l'oléyl.
[000100] Dans un mode de réalisation, l'amine hydrophobe est choisie parmi les aminés porteuses d'un groupe aryle.
[000101] Dans un mode de réalisation, l'amine porteuse d'un groupe aryle est choisie parmi la benzylamine, l'amine phenéthylique.
[000102] Les précurseurs décrits ci-après sont classés en fonction de la nature de leurs fonctions réactives, celles-ci sont au moins au nombre de trois, mais certains des précurseurs décrits ci-après peuvent comporter quatre fonctions réactives ou plus,
[000103] Dans un mode de réalisation, les précurseurs au moins trivalents Rc' et Rh' sont choisis parmi les acides aminés porteurs de deux fonctions acides.
[000104] Les acides aminés porteurs de deux fonctions acides sont choisis dans le groupe constitué par l'acide aspartique, l'acide giutamique, l'acide méthyl-aspartique, l'acide gamma-carboxygiutamique, l'acide 2-aminopimélique, l'acide 2-aminoadtpique et le O-succinylhomosérine.
[000105] Dans un mode de réalisation, les précurseurs au moins trivalents Rc' et Rh' sont des acides aspartiques.
[000106] Dans un mode de réalisation, les précurseurs au moins trivalents Rc' et Rh' sont choisis parmi les acides aminés porteurs de deux fonctions aminés,
[000107] Les acides aminés porteurs de deux fonctions aminés sont choisis dans le groupe constitué par la lysine, la 5-hydroxylysine, i'acide 2,4-diaminobutyrique, l'acide 2,3-diaminopropionique, l'ornithine et la p-aminophénylalanine.
[000108] Dans un mode de réalisation, les précurseurs au moins trivalents Rc' et Rh' sont des lysines.
[000109] Dans un mode de réalisation, les précurseurs au moins trivalents Rc' et Rh' sont choisis parmi les acides aminés porteurs d'une fonction alcooi.
[000110] Les acides aminés porteurs d'une fonction alcool sont choisis dans le groupe constitué par la serine, la thréonine et la tyrosine, l'homosérine et l'alpha- méthylsérine.
[000111] Dans un mode de réalisation, les précurseurs au moins trivalents Rc' et Rh' sont des sérines. [000112] Dans un mode de réalisation, les précurseurs au moins trivalents Rc' et Rh' sont choisis parmi les alcoolamines.
[000113] Les alcoolamines sont choisies dans le groupe constitué par la trométhamine (Tris), le 3-amino-l,2-propanediol, la triéthanolamine, l'hydroxyméthyltyrosine, le tyrosinof, le sérino! (2-amtno-l,2-propanediol) et le thréoninol.
[000114] Dans un mode de réalisation, les précurseurs au moins trivalents Rc' et Rh' sont soit des trométhamines soit des 3-amino-l,2-propanediols. [000115] Dans un mode de réalisation, le précurseur au moins trivalent Rc' est choisi parmi les diacidealcools.
[000116] Dans un mode de réalisation, les diacidealcools sont choisis dans le groupe constitué par l'acide 3-hydroxy-3-méthylglutarique, l'acide malique et l'acide IM-(2- hydroxyéthyl)iminodiacétique.
[000117] Dans un mode de réalisation, le précurseur au moins trivalent Rc' est choisi parmi les dtalcoolacides.
[000118] Dans un mode de réalisation les diaicooiacides sont choisis dans le groupe constitué par la bicine, l'acide 2,2-bis(hydroxyméthyl)propïonique, l'acide 2,4- dihydroxycinnamique, l'acide 3,4-dihydroxyhydrocinnamique, l'acide 4,4-bis(4- hydroxyphényl)valérique.
[000119] Dans un mode de réalisation, les précurseurs au moins trivalents Rc' et Rh' sont choisis parmi les triamines.
[000120] Dans un mode de réalisation les triam ines sont choisies dans le groupe constitué par la 2-(aminométhyl)-2-méthyl-l,3-propanediamine et la tris-(2- aminoéthyl)amine.
[000121] Dans un mode de réalisation, les triamines sont obtenues par réaction entre un diacide aminé et deux diamines pour conduire à la formation d'une triamine comportant deux fonctions amides.
[000122] Les diacides aminés sont choisis dans le groupe constitué par l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'acide méthyl-aspartique, l'acide gamma- carboxyglutamique, l'acide 2-aminopimélique, l'acide 2-aminoadipique et le O- succinylhomosérine.
[000123] Dans un mode de réalisation, le diacide aminé est l'acide aspartique,
[000124] Dans un mode de réalisation, les diamines sont choisies dans le groupe constitué par l'éthylène diamine et la lysine décarboxylée et ses dérivés. [000125] Dans un mode de réalisation, les diamines sont choisies dans le groupe constitué par la diéthyièneglycoldiamine et la triéthylèneglycoldiamine,
[000126] Da ns un mode de réalisation, la triamine est l'aspartamide de di(2- aminoéthyî) .
[000127] Dans un mode de réalisation, le précurseur au moins trivalent Rc' est choisi parmi les triacidealcools.
[000128] Da ns un mode de réalisation les triacidealcools sont choisis da ns le groupe constitué pa r i'acïde citrique.
[000129] Dans un mode de réal isation, le précu rseu r au moins trivalent Rc' est choisi parmi les trialcools,
[000130] Dans un mode de réalisation les tria lcools sont choisis dans le g roupe constitué par les le 2-hydroxyméthyl- l,3-propanediol, le phloroglucinol et le 1, 1 , 1- tris(hydroxyméthylpropane) .
[000131 ] Dans un mode de réalisation, le précu rseu r au moins trivalent Rc' est choisi parmi les triaîcoolacides.
[000132] Dans un mode de réalisation les triaîcoolacides sont choisis dans le g rou pe constitué par l'acide aleuritique.
[000133] Dans un mode de réalisation, le précurseur au moins trivalent Rc' est choisi parmi les polyols.
[000134] Dans un mode de réalisation fes polyols sont choisi dans le g rou pe constitué par le g lycérol, le diglycérol et le triglycérol, le pentaerythritol et le alpha, al pha'- diglycérol .
[000135] Dans un mode de réalisation, les poiysaccha rides selon l'invention portent deux g roupements ~Hyci et -Hyc2 ou -Hytu et - Hyh2 identiques ou différents maïs q ui possèdent la même fonction réactive et les liaisons Gci et Gc2 ou Ghi et Gh2 sont identiques.
[000136] A titre d'exemples les combinaisons suivantes sont réalisées.
[000137] Dans un mode de réalisation, Fc est une fonction ester, Gci et Gc2 sont des fonctions esters, Rc' est un diacidealcool et Hycl et Hyc2 sont des groupements issus d'alcool hydrophobe.
[000138] Dans un mode de réalisation, Fc est une fonction ester, Gci et Gc2 sont des fonctions esters, Rc' est u n trialcoo! et Hycl et HyC2 sont des g roupements issus d'un acide hydrophobe. [000139] Dans un mode de réalisation, Fc est u ne fonction ester, Gci et Gc2 sont des fonctions amides, Rc' est un alcooldiamine et Hycl et Hyc2 sont des groupements issus d'un acide hydrophobe.
[000140] Dans un mode de réalisation, Fc est une fonction ester, Gci et Gc2 sont des fonctions carbamates, fV est u n alcooldiamine et Hyci et Hyc2 sont des groupements issus d'un alcool hydrophobe.
[000141] Dans u n mode de réa lisation, Fc est u ne fonction ester, Gci et Gc2 sont des fonctions amides, Rc' est u n alcooldiacide et Hyci et Hyc2 sont des groupements issus d'une a miné hydrophobe.
[000142] Dans un mode de réalisation, Fc est une fonction ester, Gcl et Gc2 sont des fonctions ca rbamates, Rc' est un trialcool et Hycl et Hyc2 sont des g roupements issus d'une aminé hydrophobe.
[000143] Da ns u n mode de réalisation, Fc est une fonction amide, Gci et Gc2 sont des fonctions esters, Rc' est un diacide aminé et Hycl et Hyc2 sont des groupements issus d'alcool hydrophobe,
[000144] Dans u n mode de réalisation, Fc est une fonction amide, Gcl et Gc2 sont des fonctions esters, Rc' est u n diaicoolamine et Hycl et Hyc2 sont des grou pements issus d'un acide hyd rophobe.
[000145] Dans u n mode de réalisation, Fc est u ne fonction amide, Gci et Gc2 sont des fonctions amides, Rc' est une triamine et Hyci et Hyc2 sont des groupements issus d 'un acide hydrophobe.
[000146] Dans un mode de réalisation, Fc est une fonction amide, Gcl et Gc2 sont des fonctions amides, Rc' est un diacide aminé et Hycl et Hyc2 sont des g roupements issus d'u ne aminé hydrophobe.
[000147] Dans un mode de réalisation, Fc est u ne fonction amide, Gcl et Gc2 sont des fonctions carbamates, Rc' est un diaicoolamine et Hycl et Hyc2 sont des g rou pements issus d'une aminé hydrophobe.
[000148] Dans un mode de réalisation, Fc est une fonction amide, Gci et Gc2 sont des fonctions carbamates, , Rc' est une triamine et Hyci et Hyc2 sont des groupements issus d'un alcool hydrophobe.
[000149] Dans un mode de réalisation, F est une fonction carbamate, Gtu et G^ sont des fonctions esters, &' est un diacide aminé et Hyhi et Hy 2 sont des groupements issus d'aicool hydrophobe.
[000150] Dans un mode de réalisation, Fh est u ne fonction carbamate, G i et Gh2 sont des fonctions esters, Rh' est un diaicoolami ne et Hyhi et Hy 2 sont des grou pements issus d'un acide hydrophobe. [000151] Dans un mode de réalisation, F est une fonction carbamate, Ghi et Gh2 sont des fonctions amides, R ' est une triamine et Hyt et Hy ?. sont des groupements issus d'un acide hydrophobe.
[000152] Dans un mode de réalisation, Fh est une fonction carbamate, Ghi et Gh2.sont des fonctions carbamates, Rh' est une triamine et Hyhi et Hyh2 sont des groupements issus d'un alcool hydrophobe.
[000153] Dans un mode de réalisation, Fh est une fonction carbamate, Ghi et Gh2.sont des fonctions amides, Rh' est un diacideamine et Hym et Hyh2 sont des groupements issus d'une aminé hydrophobe.
[000154] Dans un mode de réalisation, Fh est une fonction carbamate, Ghi et Gh2.sont des fonctions carbamates, Rh' est un dialcoolamine et Hyhi et Hyh2 sont des groupements issus d'une aminé hydrophobe,
[000155] Dans un mode de réalisation, les polysaccharides selon l'invention portent deux groupements Hycl et Hyc2 ou Hy^i et Hyj-,2 différents mais les liaisons Gci et Gc2 ou Ghi et Gh2 sont identiques.
[000156] A titre d'exemples les combinaisons suivantes sont réalisées.
[000157] Dans un mode de réalisation, Fc est une fonction ester, Gci et Gc2 sont des fonctions esters, Rc' est un dialcoolacide et Hyci est un radical issu d'un aicool hydrophobe et HyC2 est un radical issu d'un acide hydrophobe.
[000158] Dans un mode de réalisation, Fc est une fonction ester, Gci et Gc2 sont des fonctions amides, Rc' est un acidealcoolaminé et Hycl est un radical issu d'un acide hydrophobe et Hyc2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe.
[000159] Dans un mode de réalisation, Fc est une fonction amide, Gcl et Gc2 sont des fonctions esters, Rc' est un acidealcoolaminé et Hya est un radical issu d'un alcool hydrophobe et Hyc2 est un radical issu d'un acide hydrophobe.
[000160] Dans un mode de réalisation, Fc est une fonction amide, Gci et Gc2 sont des fonctions amides, Rc' est un diamineacide et Hyci est un radical issu d'un acide hydrophobe et Hyc2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe.
[000161] Dans un mode de réalisation, Fh est une fonction carbamate, Ghi et G(¾ sont des fonctions esters, h' est un acidealcoolaminé et Hym est un radical issu d'un alcool hydrophobe et Hyh2 est un radical issu d'un acide hydrophobe.
[000162] Dans un mode de réalisation, Fh est une fonction carbamate, Ghi et Gh2 sont des fonctions amides, Rh' est un diacideaminé et Hyhi est un radical issu d'un acide hydrophobe et Hyh2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe. [000163] Dans un mode de réalisation, Fh est une fonction carbamate, Ghi et Gh2 sont des fonctions carbamates, Rh' est un diaminealcool et Hyhi est un radical issu d'un alcool hydrophobe et Hyh2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe.
[000164] Dans un mode de réalisation, les polysaccharides selon l'invention portent deux groupements Hyci et Hyc2 ou Hy i et Hyh2 identiques ou différents mais qui possèdent la même fonction réactive et les liaisons Gcl et Gc2 ou Ghi et Gh2 sont différentes.
[000165] A titre d'exemples les combinaisons suivantes sont réalisées,
[000166] Dans un mode de réalisation, Fc est une fonction ester, Gci est une fonction ester, Rc' est un dialcoolaminé, Gc2 est une fonction amide et Hyci et Hyc2 sont des groupements issus d'un acide hydrophobe.
[000167] Dans un mode de réalisation, Fc est une fonction ester, Gci est une fonction ester, Rc' est un alcoolacideaminé, Gc2 est une fonction carbamate et Hyci et Hyc2 sont des groupements issus d'un alcool hydrophobe.
[000168] Dans un mode de réalisation, Fc est une fonction amide, Gci est une fonction ester, Rc' est un diaminealcool, Gc2 est une fonction amide et Hycl et Hyc2 sont des groupements issus d'un acide hydrophobe.
[000169] Dans un mode de réalisation, Fc est une fonction amide, Gci est une fonction ester, Rc' est un diamineacide, Gc2 est une fonction carbamate et Hyci et Hyc2 sont des groupements issus d'un alcool hydrophobe.
[000170] Dans un mode de réalisation, Fc est une fonction ester, Gci est une fonction amide, Rc' est un dialcoolacide, Gc2 est une fonction carbamate et Hyci et Hyc2 sont des groupements issus d'une aminé hydrophobe.
[000171] Dans un mode de réalisation, Fh est une fonction carbamate, Ghi est une fonction ester, Rh' est un diaminealcool, Gh2 est une fonction amide et Hym et Hyh2 sont des groupements issus d'un acide hydrophobe.
[000172] Dans un mode de réalisation, Fh est une fonction carbamate, Ghi est une fonction ester, Rh' est un diamineacide, Gh2 est une fonction carbamate et Hyhi et Hyh2 sont des groupements issus d'un alcool hydrophobe.
[000173] Dans un mode de réalisation, Fh est une fonction carbamate, Ghi est une fonction amide, Rh' est un alcoolacideaminé, Gi-,2 est une fonction carbamate et Hy^i et Hyh2 sont des groupements issus d'une aminé hydrophobe.
[000174] Dans un mode de réalisation, !es polysaccharides selon l'invention portent deux g roupements Hyci et Hyc2 ou Hym et Hy 2 différents et les liaisons Gci et Gc2 ou Ghi et Gh2 sont différentes.
[000175] A titre d'exemples, les combinaisons suivantes sont réalisées. [000176] Dans un mode de réalisation, Fc est une fonction ester, Gcl est une fonction ester, Rc' est un dialcoolaminé et Hyci est un radical issu d'un acide hydrop obe, Gc2 est une fonction carba mate et Hyc2 est un radical issu d'un alcoo! hydrophobe.
[000177] Dans u n mode de réalisation, Fc est une fonction ester, Gci est une fonction ester, Rc' est un acidealcoolaminé et Hycl est u n rad ical issu d'un alcool hydrophobe, C est une fonction amide et Hyc2 est u n radical issu d'u n acide hydrophobe.
[000178] Dans un mode de réalisation, Fc est une fonction ester, Gci est une fonction amide, Rc' est un alcooldiamine et Hyci est un radical issu d'u n acide hyd rophobe, Gc2 est u ne fonction ca rbamate et Hyc2 est un radical issu d'un alcool hyd rophobe.
[000179] Dans un mode de réalisation, Fc est une fonction ester, Gci est une fonction ester, Rc' est un alcooldiacide et Hyci est u n rad ical issu d'un alcool hyd rophobe, Gc2 est une fonction amide et Hyc2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe.
[000180] Dans un mode de réalisation, Fc est u ne fonction ester, Gcl est une fonction ester, Rc' est un dialcoolacide et Hyci est un radical issu d'un acide hyd rophobe, Gc2 est une fonction amide et Hyc2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe.
[000181] Dans un mode de réalisation, Fc est une fonction ester, Gcl est u ne fonction amide, Rc' est un dialcoolaminé et Hycl est un radical issu d'u n acide hydrophobe, Gc2 est une fonction carbamate et Hyc2 est u n radical issu d'une a miné hydrophobe.
[000182] Dans un mode de réalisation, Fc est u ne fonction ester, Gci est une fonction ester, Rc' est un trialcool et Hycî est un radical issu d'un acide hyd rophobe, GC2 est une fonction carbamate et Hyc2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe.
[000183] Dans un mode de réalisation, Fc est une fonction ester, Gci est une fonction ester, Rc' est un acidedialcool et Hyci est u n radical issu d'un alcool hydrophobe, Gc2 est une fonction carbamate et Hyc2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe.
[000184] Dans u n mode de réalisation, Fc est une fonction amide, Gcl est u ne fonction ester, Rc' est un diaminoacide et Hyci est un radical issu d'un alcool hydrophobe, Gc2 est une fonction am ide et Hyc2 est un rad ical issu d'un acide hydrophobe.
[000185] Dans un mode de réa lisation, Fc est une fonction amide, Gci est une fonction ester, Rc' est une alcooldiami ne et Hycl est un radical issu d'un acide hydrophobe, Gc2 est u ne fonction carbamate et Hyc2 est un un radical issu d'un alcool hydrophobe.
[000186] Dans un mode de réalisation, Fc est une fonction amide, Gcl est une fonction amide, Rc' est une triamine et Hy£i est un radical issu d'un acide hydrophobe, Gc2 est une fonction ca rbamate et Hyc2 est un radical issu d'une alcool hyd rophobe.
[000187] Dans un mode de réalisation, Fc est u ne fonction a mide, Gci est u ne fonction ester, Rc' est un diacideaminé et Hycl est un radical issu d'un alcool hydrophobe, Gc2 est u ne fonction amide et Hyc2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe. [000188] Dans un mode de réalisation, Fc est une fonction amide, G est une fonction ester, c' est un alcoolacideaminé et Hycl est un radical issu d'un acide hydrophobe, Gc2est une fonction amide et Hyc2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe,
[000189] Dans un mode de réalisation, Fc est une fonction amide, Gci est une fonction amide, Rc' est un a!cooldiamine et Hyci est un radical issu d'un acide hydrophobe, Gc2 est une fonction carbamate et Hyc2est un radical issu d'une aminé hydrophobe.
[000190] Dans un mode de réalisation, Fc est une fonction amide, Gci est une fonction ester, Rc' est un dialcooîaminé et Hyci est un radical issu d'un acide hydrophobe, Gc2 est une fonction carbamate et Hyc2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe.
[000191] Dans un mode de réalisation, Fc est une fonction amide, Gcl est une fonction ester, Rc' est un acideaicoolaminé et Hycl est un radical issu d'un alcoo! hydrophobe, Gc2est une fonction carbamate et Hyc2est un radical issu d'une aminé hydrophobe.
[000192] Dans un mode de réaiisation, Fh est une fonction carbamate, Ghi est une fonction ester, Rh' est un diaminoacide et Hy i est un radical issu d'un alcool hydrophobe, Gh2 est une fonction amide et Hyh2 est un radical issu d'un acide hydrophobe.
[000193] Dans un mode de réalisation, Fh est une fonction carbamate, Ghi est une fonction ester, Rh' est une alcooldiamine et Hyjn est un radical issu d'un acide hydrophobe, Gh2 est une fonction carbamate et Hyh2 est un un radical issu d'un alcool hydrophobe.
[000194] Dans un mode de réalisation, Fh est une fonction carbamate, Ghi est une fonction amide, Rh' est une triamine et Hyhi est un radical issu d'un acide hydrophobe, Gh2est une fonction carbamate et Hyh2 est un radical issu d'une alcooi hydrophobe.
[000195] Dans un mode de réalisation, Fh est une fonction carbamate, Ghi est une fonction ester, Rh' est un diacideaminé et Hyhl est un radical issu d'un alcool hydrophobe, Gh2 est une fonction amide et Hytl2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe.
[000196] Dans un mode de réalisation, Fh est une fonction carbamate, G ci est une fonction ester, Rh' est un alcoolacideaminé et Hyhi est un radical issu d'un acide hydrophobe, Gh2 est une fonction amide et Hyh2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe,
[000197] Dans un mode de réalisation, Fh est une fonction carbamate, Ghi est une fonction amide, Rt:' est un alcooldiamine et Hyhi est un radical issu d'un acide hydrophobe, Gh2 est une fonction carbamate et Hyh2 est un radical issu d'une aminé hyd rophobe.
[000198] Dans un mode de réalisation, Fh est une fonction carbamate, Ghi est une fonction ester, Rh' est un dialcooîaminé et Hyhi est un radical issu d'un acide hydrophobe, Gh2 est une fonction carbamate et Hyh2 est un radicai issu d'une aminé hydrophobe.
[000199] Dans un mode de réalisation, Fh est une fonction carbamate, Ghi est une fonction ester, Rh' est un acidealcoolaminé et Hyhi est un radical issu d'un alcool hydrophobe, Gh2 est une fonction carbamate et Hyh2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe.
[000200] Le polysaccharide peut avoir un degré de polymérisation m compris entre 5 et 10000.
[000201] Dans un mode de réalisation, il a un degré de polymérisation m compris entre 10 et 1000.
[000202] Dans un autre mode de réalisation, il a un degré de polymérisation m compris entre 10 et 500.
[000203] L'invention concerne également fa synthèse des polysaccharides selon l'invention.
[000204] L'invention concerne également la synthèse des polysaccharides comportant des carboxyles dont un au moins est fonctionnalisé par au moins deux groupements hydrophobes, notés Hyci et Hyc2 et/ou Hyhi et Hyh2, identiques ou différents.
[000205] Lorsque les polysaccharides sont choisis parmi les polysaccharides de formules générales il, III, IV, ladite synthèse comprend une étape d'obtention d'un intermédiaire aminé [Hyc-Gc]rc-Rc-NH2 ou d'un sel d'ammonium [Hyc-Gc]rc"Rc"NH3 + dont le contre-ion est un anion choisi parmi les halogénures, les sulfates, les sulfonates, les carboxylates, et une étape de greffage de cet intermédiaire aminé sur une fonction carboxy!e d'un polysaccharide, Rc, Gc, Hyc et rc répondant aux définitions données ci-dessus.
[000206] Dans un mode de réalisation une étape de conversion des hydroxyles du polysaccharide en au moins 15 fonctions carboxyles pour 100 unités saccharidiques est effectuée par greffage de composés de formule Q-L', sur au moins 15 fonctions hydroxyles pour 100 unités saccharidiques du polysaccharide, Q-L' étant un précurseur de l'enchaînement Q-L, Q et L répondant aux définitions données ci- dessus.
[000207] Dans un mode de réalisation préféré, l'intermédiaire aminé de formule [Hyc- Gc] rc-Rc- N H2 ou [Hyc-Gc]rc- Rc-IMH3 + est obtenu par réaction d'un composé de formule [G']rc- Rc- N H2, G' étant une fonction acide carboxylique, aminé ou alcool avec la fonction réactive du composé hydrophobe, Rc, Gc, Hyc et rc répondant aux définitions données ci-dessus. [000208] D'autres méthodes de synthèse telles que celles mettant en oeuvre des carbodiimides bien connues de l'homme de l'art peuvent également être utilisées, [000209] Si nécessaire dans cette étape d'obtention de l'intermédiaire aminé, les techniques de protection, déprotection bien connues de l'homme de l'art sont utilisées.
[000210] De préférence, l'étape de greffage de l'intermédiaire aminé sur un carboxyle du polysaccharide est réalisée en milieu organique.
[000211] Lorsque les polysaccharides sont choisis parmi les polysaccharides de formule générale V, VI, Vïl, ladite synthèse comprend une étape d'obtention d'un intermédiaire aminé [Hyh-Gh]rh-F NH2 ou d'un sel d'ammonium [Hyh-Gh]rh-ï NH3 + dont le contre-ion est un anion choisi parmi les halogénures, les sulfates, les sulfonates, tes carboxyiates, et une étape de greffage de cet intermédiaire aminé sur un hydroxyle d'un polysaccharide, Rh, Gh, Hyh et rh répondant aux définitions données ci-dessus.
[000212] Dans un mode de réalisation une étape de conversion des hydroxyles du polysaccharide en au moins 15 carboxyles pour 100 unités saccharidiques est effectuée par greffage de composés de formule Q-L', sur au moins 15 hydroxyles pour 100 unités saccharidiques du polysaccharide, Q-L' étant un précurseur de l'enchaînement Q-L, Q et L répondant aux définitions données ci-dessus.
[000213] Dans un mode de réalisation préféré, l'intermédiaire aminé de formule [Hytr G h]rh-F NH2 ou [Hyh-G h]rh-Rh- H3 + est obtenu par réaction d'un composé de formule [Gh']rh-f NH2, Gh' étant une fonction acide carboxylique, aminé ou alcool avec la fonction réactive du composé hydrophobe, Rh, Gh, Hyh et rh répondant aux définitions données ci-dessus.
[000214] D'autres méthodes de synthèse telles que celles mettant en oeuvre des carbodiimides bien connues de l'homme de l'art peuvent également être utilisées.
[000215] Si nécessaire dans cette étape d'obtention de l'intermédiaire aminé, les techniques de protection, déprotection bien connues de l'homme de l'art sont utilisées.
[000216] De préférence, l'étape de greffage de l'intermédiaire aminé sur un carboxyle du polysaccharide est réalisée en milieu organique.
[000217] Dans un mode de réalisation l'invention concerne un polysaccharide choisi dans le groupe constitué par les polysaccharides su ivants :
Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dihexyle.
Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dibenzyle. - Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dilauryle
(dextrane 10 kDa). Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'ester dilaurate de 3-amino- 1,2-propanediol.
Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dioctyle. Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dilauryle (dextrane 5 kDa).
Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par la 2-[(2- dodécanoylamino- 6-dodécanoylamino)hexanoylamino]éthanamine.
Dextranesuccinate de sodium modifié par l'aspartate de dioctyle.
Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le 2,2',2"-(armino- bis[méthyl-phénylacétate])éthy!-phénylacétate.
- Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le benzyi-2-amtno-3- octanoyloxy-propanoate.
N-méthylcarboxylate de sodium dextrane carbamate modifié par l'aspartate de dioctyle.
Dextrane modifié par le N-méthylcarboxyiate de sodium carbamate et l'aspartate de dihexyle carbamate.
Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par la glutamamide de dilauryle, Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartamide de di(éthyl-2~ dodécanamide).
Exemple 1: dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dihexyle
Polymère 1
[000218] 16 g (soit 296 mmol d'hydroxyles) de dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 40 kg/mol (Pharmacosmos) sont solubilisés dans de l'eau à 42 g/L. A cette solution sont ajoutés 30 mL de NaOH 10 N (296 mmol NaOH). Le mélange est porté à 35°C puis 46 g (396 mmol) de chloroacétate de sodium sont ajoutés. La température du milieu réactionnel est portée à 60°C à 0,5°C/min puis maintenue à 60°C pendant 100 minutes. Le milieu réactionnel est dilué avec 200 mL d'eau, neutralisé à l'acide acétique et purifié par ultrafiltration sur membrane PES de 5 kD contre 6 volumes d'eau. La solution finale est dosée par extrait sec pour déterminer la concentration en polymère ; puis dosée par dosage acide/base dans de l'eau/acétone 50 / 50 (V/V) pour déterminer le degré de conversion en méthyfcarboxylates.
[000219] D'après l'extrait sec : [polymère] = 31,5 mg/g
[000220] D'après le dosage acide/base ; le degré de conversion des hydroxyles en méthylcarboxylates est de 1,07 par motif saccharidique. [000221 ] La solution de dextraneméthyicarboxylate de sodium est passée su r une résine Purolite (anionique) pour obtenir le dextraneméthylcarboxylique acide qui est ensu ite lyophilisé pendant 18 heures.
[000222] L'aspa rtate de dihexyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al . , US4826818) .
[000223] 10 g de dextraneméthylcarboxylique acide (47,76 mmol méthylcarboxylique acide) sont solu bilisés dans le DMF à 60 g/L puis refroidis à 0°C. 2,0 g d'aspartate de d ihexyle, sel d'acide paratoluènesulfonique (4,46 mmol) est mis en suspension dans du DMF à 100 g/L. 0,45 g de triéthyla mine (4,46 mmol) est ensuite ajouté à cette suspension. Une fois la solution de polymère à 0°C, une solution de MM ( 1,35 g, 13,39 mmol) dans le DM F (530 g/L) et 1,45 g ( 13,39 mmol) de EtOCOCI sont ensuite ajoutés. Après 10 minutes de réaction, la suspension d'aspartate de dihexyle est ajoutée. Le milieu est ensuite maintenu à 10°C pendant 45 minutes. Le milieu est ensuite chauffé à 30°C. Une solution d'i midazoie (3,04 g dans 9 mL d'eau ) et 52 m L d'eau sont ajoutés dans le milieu réactionnel . La solution de polymère est uitrafiltrée su r membrane PES 10 kD contre 15 volumes de solution aCI 0,9 % et 5 volumes d'eau . La concentration de la solution de polymère est détermi née par extrait sec. Une fraction de solution est lyophilisée et analysée par RMN 1H dans D20 pour déterminer le taux des carboxylesconverties en amide d'aspartate de dihexyle.
[000224] D'après l'extrait sec ; [Polymère 1 ] = 31 , 1 mg/g
[000225] D'après la RMN ^ : le degré de fonctionnalisation des acides par l'aspartate de dihexyle par unité saccharidique est de 0,075 ,
Exemple 2 : dextraneméthyicarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dibenzyle
Polymère 2
[000226] L'aspartate de d ibenzyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et a l ., US4826818) .
[000227] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 1 , un dextraneméthyicarboxylate de sodiu m modifié par l'aspartate de dibenzyle est obtenu .
[000228] D'après l'extrait sec : [Polymère 2] = 35 mg/g
[000229] D'après la RM N iH : le degré de fonctionnalisation des acides pa r l'aspartate de dibenzyle est de 0,085. Exemple 3: dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dilauryie (dextrane 10 kDa)
Polymère 3
[000230] L'aspartate de dilauryie, sel d'acide paratoluènesuifonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818).
[000231] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 1, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans f'Exemple 1 en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (Pharmacosmos), modifié par l'aspartate de dilauryie est obtenu.
[000232] D'après l'extrait sec : [Polymère 3] = 17,8 mg/g
[000233] D'après la RMN H : le degré de fonctionnalisation des acides par l'aspartate de dilauryie est de 0,05. Exemple 4: dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'ester dilaurate de 3-amino-l,2-propanediol
Polymère 4
[000234] L'ester dilaurate de 3-amino-l,2-propanediol, sel d'acide paratoluènesuifonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818).
[000235] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 1, un dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'ester dilaurate de 3-amino-l,2- propanediol est obtenu.
[000236] D'après l'extrait sec : [Polymère 4] = 18,5 mg/g
[000237] D'après la RMN *Η ; le degré de fonctionnalisation des acides par l'ester dilaurate de 3-amino-l,2-propanediol par unité saccharidique est de 0,045.
Exemple 5: dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dioctyle
Polymère 5
[000238] L'aspartate de dioctyle, sel d'acide paratoluènesuifonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818).
[000239] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 1, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (Pharmacosmos), modifié par l'aspartate de dioctyle est obtenu.
[000240] D'après l'extrait sec : [Polymère 5] = 22,2 mg/g
[000241] D'après la RMN 1H : le degré de fonctionnalisation des acides par l'aspartate de dioctyle est de 0,05. Exemple 6: dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dîlauryle (dextrane 5 kDa)
Polymère 6
[000242] L'aspartate de dilauryte, set d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818).
[000243] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 1, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 5 kg/mol (Pharmacosmos), modifié par l'aspartate de dilauryle est obtenu, [000244] D'après l'extrait sec : [Polymère 6] = 8,9 mg/g
[000245] D'après la RMN 1H : le degré de fonctionnalisation des acides par l'aspartate de dilauryle est de 0,05. Exemple 7: dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par la 2-[(2- dodécanoylamino-6-dodécanoylamino)hexanoylamino]éthanamine
Polymère 7
[000246] La N,N-bis(dodécanoyl)lysine est obtenue selon le procédé décrit dans la publication (Pal, A et al., Tetrahedron 2007, 63, 7334-7348) à partir de î'éthyle ester de la L-lysine, sel d'acide chlorhydrique (Bachem) et de l'acide dodécanoïque (Sigma).
[000247] La 2-[(2-dodécanoylamino~6-dodécanoy[amino)hexanoyiamino)]éthanamine, sel d'acide chlorydrique, est obtenue selon les procédés décrits dans les publications (Paul, R et al., 3. Org. Chem. 1962, 27, 2094-2099 et Dale, DJ . et al., Org. Process. Res. Dev, 2002, 6, 767-772) à partir de la N,N-bis(dodécanoyl)lysine et de l'éthylènediamine (Roth).
[000248] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 1, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (Pharmacosmos), modifié par la 2-[(2-dodécanoylamino-6- dodécanoylamino)hexanoylamino)]éthanamine est obtenu,
[000249] D'après l'extrait sec : [Polymère 7] = 16,9 mg/g
[000250] D'après la RMN 1H ; ie degré de fonctionnalisation des acides par la 2-[(2- dodécanoylamino-6-dodécanoyiamino)hexanoylamino)]éthanamine est de 0,02. Exemple 8: dextranesuccinate de sodium modifié par l'aspartate de dioctyle Polymère 8
[000251] L'aspartate de dioctyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818), [000252] Le dextranesucci nate de sodium est obtenu à partir du dextrane 10 (Pharmacosmos) selon la méthode décrite dans l'article de Sanchez-Chaves et al. (Sanchez-Chaves, Manuel et al ., Polymer 1998, 39 ( 13), 2751-2757. ) Le taux de carboxyles par u nité glycosidique est de 1,41 d'après la RMN Η dans D20/NaOD.
[000253] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 1, un dextranesuccinate de sod ium modifié par l'aspartate de d ioctyle est obtenu .
[000254] D'après l'extrait sec : [Polymère 8] = 19,3mg/g
[000255] D'après la RMN ¾ : le degré de fonctionnalisation des acides par l'aspartate de dioctyle par unité saccharidique est de 0,05.
Exemple 9: dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le 2,2',2"- {amino-bis[méthyl-phénylacétate] )éthyhphénylacétate
Polymère 9
[000256] Le 2,2',2"- (ami no-bis[méthyl-phénylacétate] )éthyl-phénylacétate, sel d'acide paratoluènesu lfonique est obtenu selon ie procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818) à parti r du 2-a mino-2-(hydroxymethyl)- l,3-propaned iol (Tris) (Aid rich) et de l'acide phénylacétique (Aldrich) .
[000257] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 1, un dextraneméthylcarboxyîate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant u n dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (Pharmacosmos), modifié par le 2, 2',2"-(am ino-bis[méthyl- phénylacétate] )éthyl-phénylacétate est obtenu.
[000258] D'a près l'extrait sec : [Polymère 9] = 15,4 mg/g
[000259] D'après la RMN H : le deg ré de fonctionnalisation des acides par !e 2,2' , 2"-
(amino-bis[méthyl-phény!acétate] )éthyl-phénylacétate est de 0,04.
Exemple 10: dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le benzyl-2- amino-3-octanoyloxy-propanoate
Polymère 10
[000260] Le benzyl-2-ami no-3~octanoy]oxy-propanoate, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit da ns le brevet (Kenji, M et al . , US4826818) à partir de ia L-sérine benzyi ester, sel d'acide ch lorhydrique et de l'acide octanoïque.
[000261] Par un procédé si milai re à celui décrit à l'Exemple 1, en utilisant u n dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (Pharmacosmos), modifié par le benzyl-2-amino-3-octanoyloxy-propanoate est obtenu .
[000262] D'après l'extrait sec : [Polymère 10] = 21,2 mg/g [000263] D'après la RMN Η : le degré de fonctionnalisation des acides par ie benzyi- 2-amino-3-octanoyioxy-propanoate par unité saccharidique est de 0,045.
Exemple 11 : N-méthylcarboxylate de sodium dextrane carbamate modifié par l'aspartate de dioctyle
Polymère 11
[000264] L'aspartate de dioctyle, sel d'acide paratoiuènesuifonique est obtenu selon le procédé décrit dans ie brevet (Kenji, M et al., US4826818).
[000265] 11,5 g (soit 0,21 mol d'hydroxyles) de dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (Bachem) sont solubilisés dans un mélange DMF/DMSO. Le mélange est porté à 130°C sous agitation et 13,75 g (0, 11 mol) d'éthyle isocyanatoacétate sont progressivement introduits. Après lh de réaction, le milieu est dilué en eau et purifié par diafiltration sur membrane ΡΕΞ de 5 kD contre NaOH 0, 1 , NaCI 0,9% et de l'eau. La solution finale est dosée par extrait sec pour déterminer la concentration en polymère ; puis dosée par dosage acide/base dans de i'eau/acétone 50 / 50 (V/V) pour déterminer le degré de conversion des hydroxyies en N- méthylcarboxylates carbamates.
[000266] D'après l'extrait sec : [polymère] - 38,9 mg/g
[000267] D'après le dosage acide/base : le degré de conversion des hydroxyies en fonctions N-méthylcarboxylates carbamates est de 1,08 par motif saccharidique.
[000268] La solution de N-méthylcarboxylate de sodium dextrane carbamate est passée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir le N-méthylcarboxylique acide dextrane carbamate qui est ensuite lyophilisé pendant 18 heures.
[000269] 5 g de N-méthyicarboxylique acide dextrane carbamate (20 mmol N- méthylcarboxylique acide) sont sofubilisés dans le DMF à 50 g/L puis refroidis à 0°C. 0,95 g d'aspartate de dioctyle, sel d'acide paratoiuènesuifonique (0,18 mmol) est mis en suspension dans du DMF à 100 g/L. 0,02 g de triéthylamine (0,18 mmol) est ensuite ajouté à cette suspension. 2,22 g (22 mmol) de NMM et 2,38 g (22 mmoi) de EtOCOCI sont ensuite ajoutés. Après 10 minutes de réaction, la suspension d'aspartate de dioctyle est ajoutée. Le milieu est ensuite maintenu à 10°C pendant 45 minutes. Le milieu est ensuite chauffé à 50°C. A 30°C, une solution aqueuse d'imidazole à 600 g/L et 25 mL d'eau sont ajoutés. Après lh30 d'agitation à 50°C, la solution obtenue est uitrafiltrée sur membrane PES 10 kD contre NaOH 0,1N, NaCI 0,9% et de l'eau. La concentration de la solution de polymère est déterminée par extrait sec. Une fraction de solution est lyophilisée et analysée par RMN XH dans D20 pour déterminer le taux de carboxyles converties en amide d'aspartate de dioctyle.
[000270] D'après l'extrait sec : [Polymère 11] = 21,2 mg/g [000271] D'après la RMN lH : le degré de fortctionnalisation des acides par i'aspartate de dioctyle par unité saccharidique est de 0,09.
Exemple 12 : dextrane modifié par Je N-mét ylcarboxylate de sodium carbamate et I'aspartate de dihexyle carbamate
Polymère 12
[000272] L'aspa rtate de d i hexyle, sel d'acide paratoluènesu lfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet ( Kenji, M et ai , , US4826818) .
[000273] Le dihexyle-2-isocyanatobutanedioate est obtenu selon le procédé décrit dans la pu blication (Knôckler, H. -J . et al . , Syniett 1997, 925-928) à partir de I'aspartate de dihexyle.
[000274] 2,7 g (soit 50 mmol d'hydroxyles) de dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 10 kg/moi (Bachem) sont solubilisés dans un mélange DM F/DMSO. Le mélange est porté à 130°C sous agitation et 3,2 g (25 mmol) d'éthyle isocyanatoacétate pu is 3,9 g (8 mmol ) dihexyle-2-isocyanatobutaned ioate sont progressivement introduits. Après l h de réaction, le milieu est d ilué en eau et purifié par d iafiltration sur membrane PES de 5 kD contre IMaOH 0, 1 N, NaCI 0,9% et de l'eau . La solution finale est dosée par extrait sec pour déterminer la concentration en polymère. Une fraction de solution est lyophilisée et analysée par RMN Η dans D20 pou r déterminer le degré de conversion des hydroxyles en carbamate de N-méthyi carboxylate de sodium et le degré de fonction nalisation des hydroxyles en carba mate d'aspartate de dihexyle.
[000275] D'après l'extrait sec : [Polymère 12] = 8,2 mg/g
[000276] D'après la RMN XH : le degré de conversion des hydroxyles en carbamate de IM-méthyl carboxylate de sodium est de 1 , 1 et le degré de fonctionnalisation des hydroxyles en ca rbamate d'asparatate de d i hexyle est de 0,05.
Exemple 13: dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dilauryle (dextrane 5 kDa)
Polymère 13
[000277] L'aspa rtate de dilau ryle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, I et al ., US4826818) .
[000278] En répétant par deux fois le procédé de méthylcarboxylation du dextrane décrit dans l'Exemple 1 en utilisant un dextra ne de masse mofécula ire moyen ne en poids d'environ 5 kg/moi (Pharmacosmos), un dextraneméthylcarboxylate de sod ium avec un degré de conversion des hydroxyles en méthylcarboxylates de 1,66 par motif saccha ridique est obtenu . A partir de ce dextraneméthylcarboxylate de sod ium, un dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dilaury!e est obtenu par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 1.
[000279] D'après l'extrait sec : [Polymère 13] = 10, 1 mg/g
D'après la MN XH ; le degré de fonctionnalisation des acides par l'aspartate de dilauryle est de 0,05.
Exemple 14: dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par la
glutamamide de dilauryle
Polymère 14
[000280] La L-glutamamide de dilauryle dont l'aminé alpha est protégée par un Fmoc est obtenue à partir de Fmoc L-acide glutamique (Bachem) et de la dodécylamine selon le procédé décrit dans la publication (Pal, A et al,, Tetrahedron 2007, 63, 7334- 7348) , Le groupement Fmoc est ensuite éliminé par traitement dans une solution de piperidine pour obtenir la glutamamide de dilauryle.
[000281] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 1, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (Pharmacosmos), modifié par le glutamamide de dilauryle est obtenu .
[000282] D'après l'extrait sec : [Polymère 14] = 15,6 mg/g
[000283] D'après la RMN ^ : le degré de fonctionnalisation des acides par le glutamamide de dilauryle est de 0,07.
Exemple 15: dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartamide de di(éthyl-2-dodécanamide)
Polymère 15
Le N-(2-aminoéthyl)dodécanamide est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Weiner, N. et al., US2387201) à partir du méthyl ester de l'acide dodécanoïque (Sigma) et de Péthylènediamine (Roth).
Le L-aspartamide de di(éthyl-2-dodécanamide) dont i'amine alpha est protégée par un Fmoc est obtenue à partir de Fmoc L-acide aspartique (Bachem) et du N-(2- aminoéthyl)dodécanamide selon le procédé décrit dans la publication (Pal, A et al., Tetrahedron 2007, 63, 7334-7348). Le groupement Fmoc est ensuite éliminé par traitement dans une solution de piperidine pour obtenir l'aspartamide de di(éthyl-2- dodécanamide). [000284] Par un procédé similai re à celui décrit à l'Exemple 1 , u n dextraneméthyicarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 5 kg/mol (Pharmacosmos), modifié par l'aspartamide de d i (éthyl-2- dodécanamide) est obtenu .
[000285] D'après l'extrait sec : [Polymère 15] = 9,2 mg/g
[000286] D'après la RM N 1H : le deg ré de fonctionnalisation des acides par l'aspartamide de di(éthyl-2-dodécanamide) est de 0,05.
[000287] L'invention concerne également l'utilisation des poiysaccharides fonctionnalisés selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
[000288] L'invention concerne également une composition pharmaceutiq ue comprenant l'un des poiysaccharides selon l'invention tel que décrit précédemment et au moins un principe actif.
[000289] L'invention concerne également u ne composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le g roupe constitué pa r les protéines, les glycoprotéines, les peptides et les molécules thérapeutiques non-peptidiques.
[000290] On entend par principe actif un produit sous forme d'entité chimique unique ou sous forme d'une combi naison ayant u ne activité physiologique. Ledit principe actif peut être exogène c'est à dire qu'il est apporté par la composition selon l'invention . Il peut également être endogène, par exemple les facteu rs de croissance qu i vont être sécrétés dans une plaie pendant la première phase de cicatrisation et qui pourront être retenus sur ladite plaie par la composition selon l'invention.
[000291] Selon les pathologies visées elle est destinée à un traitement local ou systémique.
[000292] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'ad ministration envisagés sont par voie intravei neuse, sous-cutanée, intradermique, transdermique, intramusculaire, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire etc.
[000293] Les compositions pharmaceutiq ues selon l'invention sont soit sous forme liquide, en solution aqueuse, soit sous forme de poud re, d'implant ou de film . Elles comportent en outre les exci pients pharmaceutiques classiques bien connus de l'homme de l'art.
[000294] En fonction des pathologies et des modes d'administration les compositions pharmaceutiques pou rront avantageusement comporter, en outre, des excipients permettant de les formuler sous forme de gel, d'éponge, de solution injectable, de solution buvable, de lyoc etc.
[000295] L'invention concerne également u ne composition pha rmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment, caractérisée en ce qu'elle est administrable sous forme de stent, de film ou « coatsrtg » de biomatériaux implantables, d'implant,

Claims

Revendications
1. Polysaccharide anionique caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides comportant des carboxyles, lesdits polysaccharides étant choisis soit parmi les polysaccharides naturellement porteurs de carboxyles, soit parmi les pofysaccharides synthétiques obtenus à partir de polysaccharides comportant naturellement des carboxyles ou à partir de polysaccharides neutres dont des hydroxyles ont été converties en carboxyles, et, parmi les polysaccharides dont au moins un des hydroxyles est substitué par au moins deux radicaux hydrophobes, notés Hyh ou au moins un des carboxyles est substitué par au moins deux radicaux hydrophobes, notés Hyc, identiques ou différents, de formule I :
Formule I dans laquelle, nc et nh représentent le degré de fonctionnalisation des unités saccharidiques du polysaccharide par ~Fc~Rc-[Gc~Hyc]rc et/ou -Fh-Rh-[Gi Hyh]rh et nh≥ 0 et nc> 0 avec 0,01 <nh + nc < 0,5,
• Fc étant soit une fonction amide, soit une fonction ester,
• Fh étant une fonction carbamate,
• les carboxyles du polysaccharide anionique non fonctionnalisées étant sous forme de carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+,
• Gh ou Gc étant soit une fonction amide, soit une fonction ester, soit une fonction carbamate, résultant du couplage entre une fonction réactive d'un composé hydrophobe (Hyh' ou Hyc'} et une fonction réactive du précurseur du bras de liaison Rh' ou Rc',
• Hyh ou Hyc étant des radicaux identiques ou différents, résultant du couplage entre une fonction réactive d'un composé hydrophobe (Hyh' ou Hyc') et une fonction réactive du précurseur du bras de liaison Rh' ou Rc', Hyh ou Hyc étant constitués d'une chaîne comprenant entre 4 et 50 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que 0, N ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques,
• Rc étant un radical trivaient constitué d'une chaîne comprenant entre 1 et 15 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, (M ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques et résultant de la réaction d'un précurseur Rc' ayant au moins trois fonctions réactives, identiques ou différentes choisies dans le groupe constitué par les fonctions alcool, acide et aminé,
• Rh étant un radical trivaient constitué d'une chaîne comprenant entre 1 et 15 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques et résultant de la réaction d'un précurseur R' ayant au moins trois fonctions réactives, une étant une aminé et les autres étant choisies dans le groupe constitué par les fonctions alcool, acide et aminé,
• rh étant un nombre entier représentant le nombre de groupes hydrophobes greffés sur le bras de liaison Rh au moins trivaient et 2≤ rh≤ 4,
« rc étant un nombre entier représentant le nombre de groupes hydrophobes greffés sur le bras de liaison Rc au moins trivaient et 2≤ rc < 4.
2. Polysaccharide selon la revendication 1, caractérisé en ce que le polysaccharide selon l'invention est choisi dans le groupe des polysaccharides de formule Π :
Polysaccharide + carboxyle
Formule II - dans laquelle, nc représente le degré de fonctionnaiisation des carboxyles du polysaccharide par un enchaînement -Fc- c-[GC-Hyc]rc et est compris entre 0,01 et 0,5,
- Fc, Rc, Gc, Hyc et rc répondent aux définitions données ci-dessus,
- lorsque les carboxyles du polysaccharide ne sont pas fonctionnalisés par -Fc- Rc-[GC-Hyc]rc, alors le ou les carboxyles du polysaccharide sont des carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+,
- et, lorsqu'une fonction réactive du bras de liaison Rc non fonctionnalisée est une fonction acide, elle est également sous forme salifiée, sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme l\!a+ ou +, et lorsqu'une fonction réactive du bras de liaison Rc non fonctionnalisée est une fonction aminé, elle est sous forme d'un sel d'anion, halogénure de préférence.
3. Polysaccharide selon la revendication 1, caractérisé en ce que le polysaccharide est choisi dans le groupe des poiysaccharides de formule III :
Dans laquelle,
nc, Fc et Rc répondent aux définitions données ci-dessus,
Gci et GC2 identiques ou différents répondent à la définition de Gc,
Hyci et Hyc2 identiques ou différents répondent à ia définition de Hyc,
4. Polysaccharide selon ia revendication 1, caractérisé en ce que le polysaccharide est choisi dans le groupe des polysaccharides de formule V :
- dans laquelle, nh représente le degré de fonctionnalisation des hydroxyles du polysaccharide par un enchaînement -Fh- h-[Gh-Hyh]rtl et est compris entre 0,01 et 0,5,
- Fh, h, Gh, Hyh, rh répondent aux définitions données ci-dessus,
- les carboxyles du polysaccharide sont sous la forme de carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na÷ ou K+,
- et, lorsqu'une fonction réactive du bras de liaison Rh non fonctionnalisée est une fonction acide, elle est également sous forme salifiée, sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+, et lorsqu'une fonction réactive du bras de liaison R non fonctionnalisée est une fonction aminé, elle est sous forme d'un sel d'anion, halogénure de préférence.
5. Polysaccharide selon la revendication 1, caractérisé en ce que le polysaccharide est choisi dans le groupe des polysaccharides de formule VI :
Formule VI
Dans laquelle, - rth, Fh et h répondent aux définitions données ci-dessus,
- Ghi et Gh2 identiques ou différents répondent à la définition de Gh,
- Hyhi et Hyh2 identiques ou différents répondent à la définition de Hyh.
6. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides synthétiques obtenus à partir de polysaccharides comportant natu rellement des carboxyles ou à partir de polysaccharides neutres, pour lesquels le degré de conversion des hydroxyles en carboxyles par unité saccharidique est égal ou supérieur à 0, 15 de formule générale VIII :
Polysaccharide
L
Q
Formule VIII
- dans laquelle les polysaccharides naturels sont choisis dans le groupe des polysaccharides constitués en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type { 1,6) et/ou (1,4) et/ou (1,3) et/ou (1,2),
- L est une liaison résultant du couplage entre un précurseur du bras de liaison Q et une fonction -OH du polysaccharide et étant soit une fonction ester, carbamate ou éther,
- i représente le degré de conversion des hydroxyles en enchaînements L-Q par unité saccharidique du polysaccharide,
- Q est choisi parmi les radicaux de formule générale IX :
Formule IX
dans laquelle :
1 < a+b+c≤ 6, 0 < a < 3, 0 b≤ 3, et 0≤ c < 3
R3 et R4, identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par -H, alkyle linéaire ou ramifié en Cl à C3, -COOH et le radical de formule générale X :
dans laquelle :
1 < d < 3 et
R'3 et R'4 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par -H et un groupe alkyle linéaire ou ramifié en Cl à C3.
7. Polysaccharide selon la revendication 6, caractérisé en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6).
8. Polysaccharide selon la revendication 7, caractérisé en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6) est le dextrane.
9. Polysaccharide selon la revendication 6, caractérisé en ce que le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type ( 1,4).
10. Polysaccharide selon la revendication 9, caractérisé en ce que le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) est choisi dans le groupe constitué par le pullulane, l'alginate, le hyaluronane, le xylane, le galacturonane ou une cellulose soluble dans l'eau,
11. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les le polysaccharide caractérisés en ce que l'enchaînement L-Q est choisi dans le groupe constitué par les enchaînement suivants, L ayant la signification donnée ci-dessus :
12. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les le polysaccharide caractérisés en ce que l'enchaînement L-Q est choisi dans ie groupe constitué par les enchaînement suivants, L ayant la signification donnée ci-dessus :
13. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les poiysaccharides de formules II, III ou IV dans lesquelles le radical -Hyc est un radical issu d'un alcool hydrophobe résultant du couplage entre la fonction hyd roxyle de l'alcool et au moins une fonction réactive portée par le précurseur Rc' du radical au moins trivalent Rc, et,
- Gc est soit une fonction ester, soit une fonction carbamate,
- Rc et Fc ayant les définitions données ci-dessus.
14. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les poiysaccharides de formules V, VI ou VII dans lesquelles le radical ~-Hyh est un radical issu d'un alcool hydrophobe résultant du couplage entre la fonction hydroxyle de l'alcool hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur Rh' du radical au moins trivalent Rf1,et,
- Gh est soit une fonction ester, soit une fonction carbamate,
- Rh et F|, ayant les définitions données ci-dessus.
15. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 13 ou 14, caractérisé en ce que l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 4 à 18 carbones.
16. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 13 ou 14, caractérisé en ce que l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne aikyle insaturée ou satu rée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant plus de 18 carbones.
17. Polysaccharide selon l'u ne quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides de formules II, III ou IV dans lesquelles le radical -Hyc est u n radical issu d'u n acide hydrophobe résultant du couplage entre la fonction carboxyle de l'acide hydrophobe et au moins une fonction réactive portée pa r le précurseur Rc' du radical au moins trivalent Rc,et,
- Gc est soit une fonction ester, soit u ne fonction amide,
- Rc et Fc ayant les définitions données ci-dessus.
18. Polysaccha ride selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides de formules V, VI ou VII dans lesquelles le radical ~Hyh est u n radical issu d'un acide hydrophobe résulta nt du couplage entre la fonction carboxyle de l'acide hyd rophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur Rh' du radical au moins trivalent R| et,
- G est soit une fonction ester, soit une fonction amide,
- Rh et Fh ayant les définitions données ci-dessus.
19. Polysaccha ride selon l'une quelconq ue des revendications 17 ou 18, caractérisé en ce que l'acide hydrophobe est choisi da ns le groupe constitué par les acides gras constitués d'une chaîne a!kyle insaturée ou satu rée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 6 à 50 ca rbones.
20. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides de formules II, III ou IV dans lesquelles le radical -~Hyc est un radical issu d'une aminé hydrophobe résu ltant du coupiage entre la fonction ami né de l'a m iné hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur Rc' du rad ical au moins trivalent R et,
- Gc est soit une fonction amide, soit une fonction ca rbamate,
- Rc et Fc ayant les définitions données ci-dessus.
21. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides de formules V, VI ou VII dans lesquelles le radical -Hyh est un radicaf issu d'une aminé hydrophobe résultant du couplage entre la fonction aminé de l'aminé hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur Rh' du radical au moins trivalent Rh,et,
- Gh est soit une fonction amide, soit une fonction carbamate,
- Rh et Fh ayant les définitions données ci-dessus.
22. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 20 ou 21, caractérisé en ce que l'amine hydrophobe est choisie dans le groupe constitué par les aminés grasses.
23. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 20 ou 21, caractérisé en ce que l'amine hydrophobe est choisie dans le groupe constitué des aminés constituées d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou linéaire, comprenant de 6 à 18 carbones.
24. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides dont les précurseurs au moins trivalents Rc' et Rh' sont choisis parmi les acides aminés porteurs de deux fonctions acides.
25. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 21, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides dont les précurseurs au moins trivalents Rc' et Rh' sont choisis parmi les acides aminés porteurs de deux fonctions aminés.
26. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 21, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides dont les précurseurs au moins trivalents Rc' et Rh' sont choisis parmi les acides aminés porteurs d'une fonction alcool.
27. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 21, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides dont les précurseurs au moins trivalents Rc' et Rf1' sont choisis parmi les alcoolamines.
28. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 21, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides dont les précurseurs au moins trivalents Rc' et Rh' sont choisis parmi les triarmines.
29. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 21, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides dont les précurseurs au moins trivalents Rc' et Rh' sont choisis parmi les diacidealcools.
30. Composition pharmaceutique comprenant un polysaccharide selon i'une quelconque des revendications 1 à 29 et au moins un principe actif.
31. Composition pharmaceutique selon la revendication 30, caractérisée en ce qu'elle est administrable par voie orale, nasale, vaginale, buccale.
32. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 30 ou 31, caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le groupe constitué par les protéines, les glycoprotéines, les peptides et les molécules thérapeutiques non- peptidiques.
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