EP2282993A1 - Verfahren zur herstellung von 3-indolyl-fettsäureamiden mit gesättigten, ungesättigten oder hydroxy-fettsäuren - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-indolyl-fettsäureamiden mit gesättigten, ungesättigten oder hydroxy-fettsäuren

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Publication number
EP2282993A1
EP2282993A1 EP09753830A EP09753830A EP2282993A1 EP 2282993 A1 EP2282993 A1 EP 2282993A1 EP 09753830 A EP09753830 A EP 09753830A EP 09753830 A EP09753830 A EP 09753830A EP 2282993 A1 EP2282993 A1 EP 2282993A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
amine
radicals
coupling reagent
general formula
fatty acids
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP09753830A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Christian Hinkel
Karl Speer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Technische Universitaet Dresden
Original Assignee
Technische Universitaet Dresden
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Filing date
Publication date
Application filed by Technische Universitaet Dresden filed Critical Technische Universitaet Dresden
Publication of EP2282993A1 publication Critical patent/EP2282993A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of fatty acid amides from saturated, unsaturated or hydroxy fatty acids with amines, in particular serotonin in addition to tryptamine, tyramine and derivatives thereof.
  • the invention also relates to the use of fatty acid amides prepared by the process according to the invention for the preparation of standard solutions for analytics and as active pharmaceutical ingredients.
  • Amides of fatty acids occur as phytochemicals in numerous crops and crops. There they can have both desirable effects and undesirable side effects for humans. They play a special role in the analysis of the quality of food. For example, in German retail coffee is offered, which are considered by a special treatment with steam before roasting as gentle on the stomach and irritating as untreated coffee. The market share of such mildly treated coffee was 18% in 2006 (Deutscher supra notion e.V., Annual Report 2006).
  • C-5HT carboxylic acid 5-hydroxytryptamides
  • cocoa shell content in cocoa butter is an important quality parameter for chocolate production and is determined analytically by the content of the fatty acid tryptamides lignoceric acid tryptamide and behenic acid tryptamide. Also in the production of cocoa butter can be determined by the content of these two compounds, whether it is a higher quality product of shelled cocoa beans or a lower quality so-called Expellerbutter from whole, unpeeled cocoa beans. The determination is carried out by conventional methods such as HPLC or GC.
  • Serotonin fatty acid amides also referred to as 5-hydroxytryptamine, also play a pharmacological role.
  • N-arachidonoyl serotonin has been shown to possess strong analgesic properties in vitro and in the mouse model (Maione et al., British Journal of Pharmacology (2007) 150, 766-781).
  • C-5HT Due to the cleavage of the benzyl protecting group by low-pressure hydrogenation, C-5HT can not be synthesized with unsaturated fatty acids because this step will lose the double-bond character of the fatty acid. However, if the protective group is omitted, there is a risk of side reactions due to the lack of selectivity of the fatty acid chloride used. The yields of the applied methods were with 57- 75% only in a middle range.
  • the object underlying the invention is therefore to provide a simple, rapid and inexpensive process for the preparation of fatty acid amides from amines, in particular serotonin, tyramine, tryptamine or derivatives derived therefrom, and any free fatty acid, including both saturated and unsaturated or hydroxy fatty acids.
  • the object is achieved by a process for the preparation of fatty acid amides by reacting a fatty acid and an amine in the presence of a coupling reagent which is capable of activating the carboxylic acid.
  • a coupling reagent which is capable of activating the carboxylic acid.
  • Preferred fatty acids and coupling reagents are mentioned below. The latter are in particular selected from phosphonium salts, uronium and / or guanidinium salts.
  • the amine is preferably a primary or secondary acyclic or cyclic amine.
  • bioactive amines are selected from primary and secondary amines containing an aromatic radical, preferably a phenyl or indole radical.
  • Particularly preferred bioactive amines are selected from amphetamine, capsaicin, tyramine, Tryptamine and its derivatives.
  • Amphetamine derivatives are especially metamphetamine and pervertin.
  • Tyramine derivatives are especially dopamine and dopa.
  • Tryptamine derivatives are especially serotonin, methylserotonin, methyltryptamine and methoxytryptamine.
  • the amines preferably contain no carboxyl groups except Dopa.
  • the process according to the invention is particularly preferably suitable for the preparation of tryptamine derivatives of the general formula:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 R 5 independently selected from H ( 1 H or 2 H), halogen, OH, substituted or unsubstituted alkyl , Alkenyl, alkynyl and alkoxy,
  • R 6 selected from substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl and alkynyl reacted in the presence of the coupling reagent.
  • At least one of the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 R 5 , more preferably R 2 is preferably a halogen (preferably Br, Cl or F), NH 2 , or OH. Surprisingly, due to the process according to the invention, these reactive groups do not have to be protected be provided.
  • the halogens, OH and NH 2 are preferably present as free, unprotected groups.
  • Preferred compounds of the general formula I are tryptamine or one of its derivatives, preferably selected from serotonin, methylserotonin, methyltryptamine or methoxytryptamine.
  • Alkyl in the present invention description denotes an unsubstituted or substituted, straight-chain or branched, preferably non-aromatic hydrocarbon radical.
  • Alkenyl is an unsaturated alkyl radical as defined above.
  • Alkoxy represents an oxygen-linked alkyl radical as defined above.
  • Halogen is preferably selected from F, Cl, Br and I.
  • the hydrocarbon radicals in R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 preferably have 1 to 10 carbon atoms.
  • the hydrocarbon radical in R 6 preferably has from 4 to 40, preferably 10 to 32, particularly preferably 12 to 24 carbon atoms.
  • Fatty acids in the context of the invention are aliphatic, saturated or unsaturated monocarboxylic acids, preferably having 4 to 40 carbon atoms, preferably more than 10, particularly preferably having 12 to 24 carbon atoms.
  • the fatty acids have an almost exclusively unbranched carbon chain (maximum of up to 3 branches), preferably they are completely unbranched.
  • the term fatty acids includes methyl branched fatty acids, hydroxy acids, methoxy- and / or acetoxy-substituted fatty acids, cyclopropanecarboxylic acids, acetylenic carboxylic acids, furan fatty acids, and urofuran fatty acids.
  • the fatty acids thus optionally carry substituents, such as. B. up to three hydroxyl groups.
  • the fatty acids may have straight (naturally occurring fatty acids) or odd (synthetic fatty acids) carbon numbers.
  • the fatty acids preferably contain no amino groups.
  • Fatty acids within the meaning of the invention are also the eicosanoids which derive from the arachidonic acid and, as lipid hormones, have very different tasks in the animal and human body. They include, among others, prostaglandins, the leukotrienes, and hydroxy and hydroperoxy fatty acids.
  • the solvent used for the reaction is preferably an apolar aprotic solvent, preferably halogenated hydrocarbons, such as.
  • apolar aprotic solvent preferably halogenated hydrocarbons, such as.
  • halogenated hydrocarbons such as.
  • apolar aprotic solvent preferably halogenated hydrocarbons, such as.
  • the solvent or solvent mixture used is preferably anhydrous, ie it preferably contains less than 1%, more preferably less than 0.1% of water.
  • the solvent does not contain amide groups.
  • An aprotic solvent has no functional groups from which hydrogen atoms in the molecule can be split off as protons by means of alkalis such as NaOH or KOH.
  • the dielectric constant of the solvent at 25 0 C is preferably below 12, preferably below 10.
  • the dipole moment of the solvent is preferably below 6 ⁇ 10 "30 cm, preferably below 5.5 ⁇ 10" 30 cm.
  • the method according to the invention can also be applied to unsaturated fatty acids.
  • unsaturated fatty acids contain preferably 1 to 10, preferably 1 to 6 double bonds and optionally also up to three triple bonds.
  • Preferred fatty acids of the invention are selected from the following Tables 1 to 5:
  • prostaglandins preferably prostaglandin G 2 , prostaglandin D 2 , prostaglandin E 2 , prostaglandin F 2 ⁇ , thromboxane A 2 and prostacyclin I 2
  • leukotrienes preferably leukotriene A 4 .
  • Leukotriene B 4 leukotriene C 4 , leukotriene D 4 , and leukotriene E 4 .
  • the prostaglandins and leukotrienes may also contain amine groups.
  • the amine - preferably according to the general formula (I) - preferably first dissolved in an organic solvent.
  • the solvent is preferably an apolar aprotic solvent (preferably as mentioned above) or a mixture of an apolar aprotic solvent (such as dichloromethane) and a polar protic solvent (such as ethanol).
  • the solvent or solvent mixture used is preferably anhydrous, ie it preferably contains less than 1%, more preferably less than 0.1% of water.
  • the solvent preferably contains no amide groups.
  • coupling reagent which is capable of activating the carboxylic acid takes place.
  • Such coupling reagents are known from peptide synthesis and belong to different classes, such as. B .:
  • Phosphonium salts e.g BOP
  • Uronium and / or guanidinium salts eg HBTU, HATU
  • Phosphonium salts, uronium and / or guanidinium salts are preferably used as coupling reagents.
  • the coupling reagents preferably have the following general structure:
  • A stands for two or three amine radicals which are bonded to a central atom selected from P and C.
  • the amine radicals are preferably completely substituted by aliphatic and / or cyclic alkyl radicals. If the central atom is a carbon, preferably 2 amino nitrogens are bound thereto. If the central atom is a phosphorus, 3 Am are preferentially bound in nitrogen.
  • the aliphatic alkyl radicals preferably contain 1 to 4 C atoms.
  • the cyclic alkyl radicals preferably contain 4 to 6 C atoms.
  • the nitrogen of the amine is preferably part of the ring system.
  • W is a halogen, azide (N 3 ) or a substituted or unsubstituted alkyl or alkylene radical which is bonded directly or via an oxygen or a sulfur to the P or C atom of the radical A.
  • a substituted or unsubstituted cyclic alkyl radical which contains an aromatic, heteroaromatic or nonaromatic ring system having preferably 1 to 3 rings and preferably 5 to 12 C atoms and up to 6 N atoms.
  • Y " is a suitable anion, preferably selected from monovalent inorganic anions, Y " is preferably selected from halogen, such as Cl “ , F “ and Br “ , as well as BF 4 “ , PF 6 “ , and CIO 4 “ .
  • the coupling reagent is a phosphonium salt having the general formula
  • R 7 to R 12 are preferably independently selected from aliphatic and / or cyclic alkyl radicals or alkoxy radicals, which are each substituted or unsubstituted.
  • the aliphatic alkyl radicals or alkoxy radicals preferably contain 1 to 4 C atoms, particularly preferably methyl.
  • the cyclic alkyl radicals preferably contain 4 to 6 C atoms.
  • the nitrogen of the amine is preferably part of the ring system, which means that two or more of the radicals R 7 to R 12 together represent a divalent alkyl radical which forms a ring together with the N.
  • Preferred compounds of formula IV are (IV ⁇ N) 3 P + -WY " and compounds having a cyclic amine, especially of the general formula:
  • heterocyclic hydrocarbons include in particular substituted pyrrolidine and / or substituted or unsubstituted azine radicals, such as pyridazines, pyrimidines and pyrazines.
  • W in the formula IV is preferably selected from halogen (preferably Br, Cl), N 3 and
  • T and T are independently selected from H, NO 2 and CF 3 .
  • Y " in the formula IV, V and VI is particularly preferably selected from PF 6 " , BF 4 “ , Cl “ , F “ , Br “ , CIO 4 " .
  • the coupling reagent used is a guanidinium salt and / or uronium salt of the following general formula:
  • R- I 3, R 14 , R- I5 and Ri6 are selected as described for R 7 to R 12 .
  • Preferred compounds of formula VIII are selected from the general formulas:
  • R 13 and Ri 4 are as selected above, but more preferably selected from aliphatic radicals such as methyl.
  • W is preferably selected from halogen, in particular F, Cl, Br, and the following formulas a) to I):
  • Y " here is particularly preferably selected from PF 6 “ , BF 4 “ , Cl “ , F “ , Br “ , CIO 4 “ .
  • NOP 6-nitrobenzotriazole-1-ylxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluoro-phosphate):
  • the mixture of amine component and coupling reagent is preferably mixed with a fatty acid of general formula (III) dissolved in the same organic solvent.
  • the fatty acid is preferably used in a molar ratio in the range from 1: 0.5 to 1: 2, more preferably from 1: 0.8 to 1: 1, 2 to the amine used.
  • the starting materials are preferably used in a concentration range of 5 to 500 mmol / l, especially in concentrations between 20 to 100 mmol / l.
  • the pH should be maintained throughout the reaction in a range of pH 7 to 11, preferably in a range of pH 8 to pH 10.
  • the pH is adjusted by addition of a base, preferably a basic solvent, more preferably a tertiary amine or a cyclic amine as a base.
  • a base preferably a basic solvent, more preferably a tertiary amine or a cyclic amine as a base.
  • Preferred tertiary amines are trimethylamine, triethylamine or tripropylamine, correspondingly mixed amines, such as. Methyldiethylamine, or another trialkylamine.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature between 4 ° C and 42 ° C, more preferably between 16 ° C and 25 ° C.
  • the reaction is preferably carried out until no decrease in the fatty acid concentration is observed.
  • coupling reagents such as phosphonium, uronium or guanidinium salts, such as BOP, NOP, TBTU, HBTU or HATU in a simple one-step synthesis tryptamine and tryptamine derivatives such as Serotonin, methylserotonin, methyltryptamine or methoxytryptamine reacted with free fatty acids to the corresponding fatty acid amides.
  • the mild reaction conditions of the process described allow the reaction of both saturated and unsaturated and hydroxy fatty acids for the synthesis of fatty acid amides.
  • yields of over 90% result.
  • the invention also provides the use of the compounds prepared by the process according to the invention for the preparation of a standard solution for analytics, in food chemistry and in pharmacy.
  • the compounds are preferably used as standards in the quality control of coffee and cocoa.
  • the coupling of the amine to the fatty acids facilitates passage through epithelia or cell membranes, e.g. As the intestinal epithelium, and thus increases the intake in the intestine on oral administration. Moreover, the coupling of the amine to the fatty acids allows passage through the blood-brain barrier. Also in a transdermal, rectal, vaginal or nasal application, the coupling of the amine to the fatty acids facilitates passage through the mucosa or dermis. In addition, the coupling of the amide to the fatty acids can cause a depot effect, especially on subcutaneous administration.
  • the pH is controlled throughout the reaction and maintained within the range of pH 8 to pH 10, if necessary adjusted by additional addition of the base.
  • the course of the reaction can be monitored by means of TLC control of the fatty acid content. If no decrease in fatty acid concentration is recorded, the reaction is complete.
  • the entire mixture is transferred while rinsing the reaction vessel with 40 ml of ethyl acetate in a separating funnel and shaken three times with 30 ml of a 5% potassium bisulfate solution. Subsequently, after three extractions with 30 ml of a 5% sodium bicarbonate solution, washed four times with 30 ml of a saturated saline solution each time.
  • the organic phase is dried overnight with Na 2 SC> 4 , the solvent removed in vacuo and recrystallized from acetone.
  • the product 16-5HT was subsequently characterized by one-dimensional nuclear magnetic resonance (1 H NMR), liquid chromatography with mass spectrometry coupling (LC-MS) and high-resolution mass spectrometry (HRMS).
  • UV-Vis (acetonitrile / 2-propanol) ⁇ max : 222, 276, 298 nm; FL (acetonitrile / 2-propanol) ⁇ ex / ⁇ em : 280/330 nm;
  • Embodiment 2 is a diagrammatic representation of Embodiment 1:
  • Embodiment 1 a) s. Embodiment 1; b) 18: 2-5HT: UV-Vis (acetonitrile / 2-propanol) ⁇ max : 223, 276, 299 nm;

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Fettsäureamiden durch Umsetzen einer Fettsäure und eines Amins, insbesondere Serotonin neben Tryptamin, Tyramin und deren Derivaten, in Gegenwart eines Kopplungsreagenzes, welches in der Lage ist, die Carbonsäure zu aktivieren und eines bevorzugt apolaren, aprotischen Lösungsmittels. Die Kopplungsreagenzien sind insbesondere ausgewählt aus Phosphoniumsalzen, Uronium- und/oder Guanidiniumsalzen. Überraschenderweise müssen Hydroxylgruppen und andere reaktive Gruppen im Amin nicht geschützt werden.

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 3-INDOLYL-FETTSÄUREAMIDEN MIT GESÄTTIGTEN, UNGESÄTTIGTEN ODER HYDROXY- FETTSÄUREN
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Fettsäureamiden aus gesättigten, ungesättigten oder Hydroxy-Fettsäuren mit Aminen, insbesondere Serotonin neben Tryptamin, Tyramin und deren Derivaten. Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung von durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Fettsäureamiden zur Herstellung von Standardlösungen für die Analytik und als pharmazeutische Wirkstoffe.
Amide von Fettsäuren (z. B. mit Serotonin, Tryptamin oder Tryptaminderivaten als Amin) treten als sekundäre Pflanzenstoffe in zahlreichen Nutz- und Kulturpflanzen auf. Dort können sie sowohl erwünschte Wirkungen als auch unerwünschte Nebenwirkungen für den Menschen haben. Eine besondere Rolle spielen sie in der Analytik zur Qualitätsüberprüfung von Lebensmitteln. So werden beispielsweise im deutschen Einzelhandel Kaffees angeboten, die durch eine besondere Behandlung mit Wasserdampf vor der Röstung als magenschonender und reizärmer als unbehandelte Kaffees gelten. Der Marktanteil solcher mild behandelter Kaffees lag im Jahr 2006 bei 18 % (Deutscher Kaffeeverband e.V., Jahresbericht 2006). Als Parameter zur Überprüfung einer erfolgten Dämpfung des Rohkaffees kann der Gehalt an Carbonsäure-5-Hydroxytryptamiden (C-5HT) herangezogen werden, denn durch die Dämpfung des Rohkaffees werden etwa 30 % dieser Verbindungen aus dem Kaffee entfernt (Wurziger J. (1973), 6th International Colloquium on the Chemistry of Coffee, 332-42, ASIC, Paris, Hinkel C. u. Speer K (2006), 21 st International Colloquium on the Chemistry of Coffee, 133-42, ASIC, Paris).
Auch bei der Qualitätsprüfung verschiedener Kakaoprodukte spielt die Quantifizierung von Fettsäuretryptamiden eine Rolle. So stellt der Kakaoschalenanteil in Kakaobutter einen wichtigen Qualitätsparameter für die Schokoladenproduktion dar und wird analytisch über den Gehalt der Fettsäuretryptamide Lignocerinsäuretryptamid und Behensäuretryptamid bestimmt. Auch bei der Herstellung von Kakaobutter kann über den Gehalt dieser beiden Verbindungen ermittelt werden, ob es sich um ein qualitativ höherwertiges Produkt aus geschälten Kakaobohnen oder eine minderwertigere sogenannte Expellerbutter aus ganzen, ungeschälten Kakaobohnen handelt. Die Bestimmung erfolgt dabei über herkömmliche Verfahren wie HPLC oder GC.
Für all diese Verfahren benötigt man zum Abgleich Standardlösungen der zu bestimmenden Substanzen, die daher für eine Quantifizierung zunächst aufwändig aus dem jeweiligen Rohmaterial isoliert oder chemisch synthetisiert werden müssen.
Fettsäureamide von Serotonin, das auch als 5-Hydroxytryptamin bezeichnet wird, spielen auch pharmakologisch eine Rolle. Von N-arachidonoyl-Serotonin wurde gezeigt, dass es in vitro und im Mausmodell stark analgetische Eigenschaften besitzt (Maione et al. British Journal of Pharmacology (2007) 150, 766-781 ).
Bisherige Syntheseansätze zur Herstellung von Fettsäureamiden gehen dabei von Fettsäurechloriden aus und setzen diese im Sinne einer Aminolyse mit Serotonin zum Säureamid um. Dabei wird die Hydroxylgruppe am Indolgrundkörper als potentieller zweiter Reaktionsort durch eine Benzylgruppe geschützt, die nach erfolgter Reaktion wieder entfernt werden muss (Hubert P. et al. (1977), Z. Anal. Chem. 285, 242-50). Alternativ wird das Fettsäurechlorid tropfenweise zu einer Aminlösung zugegeben (Lang R. et al. (2005), Eur. Food Res. Technol. 220, 638-43) oder mit dieser direkt umgesetzt (Münch M et al. (1999), Z. Lebensm. Unters. Forsch. A 208, 39-46).
Aufgrund der Abspaltung der Benzylschutzgruppe durch Niederdruckhydrierung können keine C-5HT mit ungesättigten Fettsäuren synthetisiert werden, da durch diesen Schritt der Doppelbindungscharakter der Fettsäure verloren geht. Bei Verzicht auf die Schutzgruppe besteht jedoch die Gefahr von Nebenreaktionen durch die mangelnde Selektivität des verwendeten Fettsäurechlorids. Die Ausbeuten der angewandten Verfahren lagen mit 57- 75 % nur in einem mittleren Bereich.
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe ist daher die Bereitstellung eines einfachen, schnellen und kostengünstigen Verfahrens zur Herstellung von Fettsäureamiden aus Aminen, insbesondere Serotonin, Tyramin, Tryptamin oder aus davon abgeleiteten Derivaten, und einer beliebigen freien Fettsäure, darunter sowohl gesättigte als auch ungesättigte oder Hydroxy-Fettsäuren.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Fettsäureamiden durch Umsetzen einer Fettsäure und eines Amins in Gegenwart eines Kopplungsreagenzes, welches in der Lage ist, die Carbonsäure zu aktivieren. Bevorzugte Fettsäuren und Kopplungsreagenzien werden weiter unten genannt. Letztere sind insbesondere ausgewählt aus Phosphoniumsalzen, Uronium- und/oder Guanidiniumsalzen.
Das Amin ist vorzugsweise ein primäres oder sekundäres acyclisches oder cyclisches Amin. Bevorzugt sind bioaktive Amine ausgewählt aus primären und sekundären Aminen, die einen aromatischen Rest, bevorzugt einen Phenyl- oder Indolrest enthalten. Besonders bevorzugte bioaktive Amine sind ausgewählt aus Amphetamin, Capsaicin, Tyramin, Tryptamin und deren Derivaten. Amphetamin-Derivate sind insbesondere Metamphetamin und Pervertin. Tyramin-Derivate sind insbesondere Dopamin und Dopa. Tryptamin-Derivate sind insbesondere Serotonin, Methylserotonin, Methyltryptamin und Methoxytryptamin. Die Amine enthalten bevorzugt keine Carboxylgruppen, ausgenommen davon ist Dopa.
Besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Tryptamin-Derivaten der allgemeinen Formel:
Dazu wird im erfindungsgemäßen Verfahren ein Amin der allgemeinen Formel
mit n = 0 bis 5, bevorzugt n = 1 oder 2, und R1, R2, R3, R4 R5 unabhängig voneinander ausgewählt aus H (1H oder auch 2H), Halogen, OH, substituierten oder unsubstituierten Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Alkoxy,
mit einer Fettsäure der allgemeinen Formel,
O
^ (Hi)
OH mit R6 ausgewählt aus substituierten oder unsubstituierten Alkyl, Alkenyl und Alkinyl in Gegenwart des Kopplungsreagenz umgesetzt.
Bevorzugt ist mindestens einer der Reste R1, R2, R3, R4 R5, besonders bevorzugt R2, ein Halogen (bevorzugt Br, Cl oder F), NH2, oder OH. Überraschenderweise müssen bedingt durch das erfindungsgemäße Verfahren diese reaktiven Gruppen nicht mit Schutzgruppen versehen werden. Die Halogene, OH und NH2 liegen bevorzugt vielmehr als freie, ungeschützte Gruppen vor.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Tryptamin oder eines seiner Derivate, bevorzugt ausgewählt aus Serotonin, Methylserotonin, Methyltryptamin oder Methoxytryptamin.
Alkyl bezeichnet in der vorliegenden Erfindungsbeschreibung einen unsubstituierten oder substituierten, geradkettigen oder verzweigten, vorzugsweise nicht aromatischen Kohlenwasserstoffrest. Alkenyl steht für einen ungesättigten Alkyl-Rest nach vorgenannter Definition. Alkoxy steht für einen über eine Sauerstoffbrücke verknüpften Alkyl-Rest nach vorgenannter Definition. Halogen ist bevorzugt ausgewählt aus F, Cl, Br und I.
Die Kohlenwasserstoffreste in R1, R2, R3, R4 und R5 haben bevorzugt 1 bis 10 Kohlenstoffatome. Der Kohlenwasserstoffrest in R6 hat bevorzugt von 4 bis 40, vorzugsweise 10 bis 32, besonders bevorzugt 12 bis 24 Kohlenstoffatome.
Fettsäuren im Sinne der Erfindung sind aliphatische, gesättigte oder ungesättigte Monocarbonsäuren, bevorzugt mit 4 bis 40 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise über 10, besonders bevorzugt mit 12 bis 24 Kohlenstoffatomen. Die Fettsäuren haben eine nahezu ausschließlich unverzweigte Kohlenstoff-Kette (maximal bis zu 3 Verzweigungen), bevorzugt sind sie vollständig unverzweigt. Der Begriff Fettsäuren schließt jedoch methylverzweigte Fettsäuren, Hydroxysäuren, methoxy- und/oder acetoxysubstituierte Fettsäuren, Cyclopropancarbonsäuren, acetylenische Carbonsäuren, Furanfettsäuren und Urofuranfettsäuren mit ein. Die Fettsäuren tragen somit gegebenenfalls Substituenten, wie z. B. bis zu drei Hydroxylgruppen. Die Fettsäuren können eine gerade (natürlich vorkommende Fettsäuren) oder ungerade (synthetische Fettsäuren) Kohlenstoffanzahl aufweisen. Die Fettsäuren enthalten bevorzugt keine Aminogruppen.
Fettsäuren im Sinne der Erfindung sind auch die sich von der Arachidonsäure ableitenden Eicosanoide, die als Lipidhormone verschiedenste Aufgaben im tierischen und menschlichen Körper haben. Sie umfassen unter anderem Prostaglandine, die Leukotriene und Hydroxy- und Hydroperoxyfettsäuren.
Das für die Reaktion verwende Lösungsmittel ist bevorzugt ein apolares aprotisches Lösungsmittel, bevorzugt halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Hexafluorbenzol, Alkane (wie z. B. Pentan, Hexan, Heptan, Cyclopentan, Cyclohexan), Alkene, Alkine, Aromaten ohne Substituenten oder mit ausschließlich aliphatischen und aromatischen Substituenten (z. B. Benzol, Toluol), Silane oder Borane mit ausschließlich aliphatischen und aromatischen Substituenten (wie z. B. Tetramethylsilan), Kohlenstoffdisulfid und bei hohen Drücken auch Kohlenstoffdioxid. Das verwendete Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ist möglichst wasserfrei, d. h. es enthält bevorzugt unter 1 %, besonders bevorzugt unter 0,1 % Wasser. Das Lösungsmittel enthält keine Amidgruppen. Ein aprotisches Lösungsmittel verfügt über keine funktionellen Gruppen, aus denen durch Laugen wie NaOH oder KOH Wasserstoffatome im Molekül als Protonen abgespalten werden können. Die Dielektrizitätskonstante des Lösungsmittels bei 25 0C beträgt bevorzugt unter 12, bevorzugt unter 10. Das Dipolmoment des Lösungsmittels beträgt bevorzugt unter 6 ■ 10"30 Cm, bevorzugt unter 5,5 ■ 10"30 Cm.
Vorteilhaft lässt sich das erfindungsgemäße Verfahren auch auf ungesättigte Fettsäuren anwenden. Diese enthalten bevorzugt 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 6 Doppelbindungen und gegebenenfalls auch bis zu drei Dreifachbindungen.
Bevorzugte Fettsäuren der Erfindung sind ausgewählt aus den folgenden Tabellen 1 bis 5:
Tabelle 1 : Gesättigte Fettsäuren
Tabelle 2: Einfach ungesättigte Fettsäuren
Die chemischen Bezeichnungen der ungesättigten Fettsäuren (sofern nicht explizit aufgeführt) umfassen alle (Z)-(E)-Isomere.
Tabelle 3 Mehrfach ungesättigte Fettsäuren:
Die chemischen Bezeichnungen der mehrfach ungesättigten Fettsäuren (sofern nicht explizit aufgeführt) umfassen alle (Z)-(E)-Isomere. Tabelle 4: Hydroxyfettsäuren
Die oben aufgeführten chemischen Bezeichnungen der Hydroxyfettsäuren umfassen alle Enantiomere und (Z)-(E)-Isomere.
Auch die Hydroxygruppen der Hydroxyfettsäuren müssen bedingt durch das erfindungsgemäße Verfahren überraschenderweise nicht mit Schutzgruppen versehen werden. Tabelle 5: ungewöhnliche Fettsäuren
Weitere Fettsäuren, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zu Amiden umgesetzt werden können, sind Prostaglandine, bevorzugt Prostaglandin G2, Prostaglandin D2, Prostaglandin E2, Prostaglandin F2α, Thromboxan A2 und Prostacyclin I2, und Leukotriene, bevorzugt Leukotrien A4, Leukotrien B4, Leukotrien C4, Leukotrien D4, und Leukotrien E4. Die Prostaglandine und Leukotriene können auch Amingruppen enthalten. Für die Reaktion wird das Amin - vorzugsweise nach der allgemeinen Formel (I) - bevorzugt zunächst in einem organischen Lösungsmittel gelöst. Das Lösungsmittel ist bevorzugt ein apolares aprotisches Lösungsmittel (bevorzugt wie oben genannt) oder ein Gemisch aus einem apolaren aprotischen Lösungsmittel (wie z. B. Dichlormethan) und einem polaren protischen Lösungsmittel (wie z. B. Ethanol). Das verwendete Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ist möglichst wasserfrei, d. h. es enthält bevorzugt unter 1 %, besonders bevorzugt unter 0,1 % Wasser. Das Lösungsmittel enthält bevorzugt keine Amidgruppen.
Parallel oder anschließend erfolgt die Zugabe eines Kopplungsreagenzes, welches in der Lage ist, die Carbonsäure zu aktivieren. Derartige Kopplungsreagenzien sind aus der Peptidsynthese bekannt und gehören unterschiedlichen Klassen an, wie z. B.:
• Phosphoniumsalze (z. B. BOP),
• Uronium- und/oder Guanidiniumsalze (z. B. HBTU, HATU),
• Immonium-Reagenzien,
• Carbodiimid-Reagenzien (z. B. DCC),
• Imidazolium-Reagenzien,
• Organophosphorige Reagenzien,
• Saure halogenierende Reagenzien,
• Chloroformate.
Bevorzugt werden als Kopplungsreagenzien Phosphoniumsalze, Uronium und/oder Guanidiniumsalze verwendet.
Die Kopplungsreagenzien haben bevorzugt folgende allgemeine Struktur:
(A-W)+ Y" (IV)
A steht dabei für zwei oder drei Aminreste, die an ein Zentralatom ausgewählt aus P und C gebunden sind. Die Aminreste sind bevorzugt vollständig mit aliphatischen und/oder cyclischen Alkylresten substituiert. Ist das Zentralatom ein Kohlenstoff, sind daran bevorzugt 2 Aminstickstoffe gebunden. Ist das Zentralatom ein Phosphor, sind daran bevorzugt 3 Am in Stickstoffe gebunden. Die aliphatischen Alkylreste enthalten bevorzugt 1 bis 4 C-Atome. Die cyclischen Alkylreste enthalten bevorzugt 4 bis 6 C-Atome. Der Stickstoff des Amins ist bevorzugt Teil des Ringsystems. W steht für ein Halogen, Azid (N3) oder einen substituierten oder unsubstituierten Alkyl- oder Alkylenrest, das bzw. der direkt oder über einen Sauerstoff oder einen Schwefel an das P- oder C-Atom des Restes A gebunden ist. Bevorzugt ist ein substituierter oder unsubstituierter cyclischer Alkylrest, der ein aromatisches, heteroaromatisches oder nichtaromatisches Ringsystem mit bevorzugt 1 bis 3 Ringen und bevorzugt 5 bis 12 C-Atomen und bis zu 6 N-Atome enthält.
Y" ist ein geeignetes Anion, bevorzugt ausgewählt aus einwertigen anorganischen Anionen. Y" ist vorzugsweise ausgewählt aus Halogen, wie Cl", F" und Br", sowie BF4 ", PF6 ", und CIO4 ".
Vorzugsweise wird als Kopplungsreagenz ein Phosphoniumsalz mit der allgemeinen Formel
FL
/ 7
N
R*H I
- P +— w r (V)
R10 N
N
R12 eingesetzt, wobei R7 bis R12 bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt sind aus aliphatischen und/oder cyclischen Alkylresten bzw. Alkoxyresten, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sind. Die aliphatischen Alkylreste oder Alkoxyreste enthalten bevorzugt 1 bis 4 C-Atome, besonders bevorzugt ist Methyl. Die cyclischen Alkylreste enthalten bevorzugt 4 bis 6 C-Atome. Der Stickstoff des Amins ist bevorzugt Teil des Ringsystems, was bedeutet, dass zwei oder mehrere der Reste R7 bis R12 jeweils zusammen einen zweiwertigen Alkylrest darstellen, der zusammen mit dem N einen Ring bildet.
Bevorzugte Verbindungen der Formel IV sind (IV^N)3P+-W Y" und Verbindungen mit einem cyclischen Amin, insbesondere der allgemeinen Formel:
oder entsprechende Verbindungen mit anderen heterocyclischen Kohlenwasserstoffen, die mind. ein N-Atom im Ring enthalten. Diese heterocyclischen Kohlenwasserstoffe umfassen insbesondere substituierte Pyrrolidin- und/oder substituierte oder unsubstituierte Azinreste, wie Pyridazine, Pyrimidine und Pyrazine. W ist in der Formel IV bevorzugt ausgewählt aus Halogen (bevorzugt Br, Cl), N3 und
T und T bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt aus H, NO2 und CF3.
Bevorzugte W gemäß Formel VII sind insbesondere
OBt : mit T1 = H, 1 "2=H,
NO2-OBt: mit T1 =N02 , T2=H
CF3-OBt: mit T1 =CF3, T2=H
CF3-NO2-OBt: mit T1 =CF3, T2=NO2
Weitere bevorzugte W sind:
OAt:
ODhbt: (IX)
SPy: (X)
S N
sowie OPfp:
Y" ist in den Formel IV, V und VI besonders bevorzugt ausgewählt aus PF6 ", BF4 ", Cl", F", Br", CIO4 ". Alternativ wird als Kopplungsreagenz ein Guanidiniumsalz und/oder Uroniumsalz der folgenden allgemeinen Formel verwendet:
M3
/ (XII)
R14 \
C+-W r
/
R N
15 \
R 16
R-I3, R14, R-I5 und Ri6 sind wie für R7 bis R12 beschrieben ausgewählt.
Bevorzugte Verbindungen der Formel VIII sind ausgewählt aus den allgemeinen Formeln:
wobei R13 und Ri4 wie oben ausgewählt sind, besonders bevorzugt jedoch aus aliphatischen Resten, wie Methyl.
W ist bevorzugt ausgewählt aus Halogen, insbesondere F, Cl, Br, und den folgenden Formeln a) bis I):
Y" ist hier besonders bevorzugt ausgewählt aus PF6 ", BF4 ", Cl", F", Br", CIO4 ".
Besonders bevorzugte Kopplungsreagenzien sind:
1. HBTU (2-(1 H-Benzotriazole-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethylaminium hexafluorophosphat):
2. HATU (CAS No. 148893-10-1 ):
3. HCTU (2-(6-Chloro-1 H-benzotriazole-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethylaminium hexafluorophosphat):
4. TBTU (1 H-Benzotriazol-1-yl-1 ,1 ,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat):
5. BOP (Benzotriazole-1 -yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat):
6. PyBOP® (Benzotriazole-1 -yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphat):
7. NOP (6-Nitrobenzotriazol-1 -yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluoro-phosphat): Der Ansatz aus Aminkomponente und Kopplungsreagenz wird bevorzugt mit einer im gleichen organischen Lösungsmittel gelösten Fettsäure der allgemeinen Formel (III) versetzt. Die Fettsäure wird bevorzugt in einem Molverhältnis im Bereich von 1 : 0,5 bis 1 : 2, besonders bevorzugt von 1 : 0,8 bis 1 : 1 ,2 zu dem eingesetzten Amin eingesetzt. Die Edukte werden bevorzugt in einem Konzentrationsbereich von 5 bis 500 mmol/l, besonders in Konzentrationen zwischen 20 bis 100 mmol/l eingesetzt.
Der pH-Wert sollte während der ganzen Reaktion in einem Bereich von pH 7 bis 11 , bevorzugt in einem Bereich pH 8 bis pH 10, gehalten werden. Der pH-Wert wird dazu durch Zugabe einer Base, bevorzugt einem basischen Lösungsmittel, besonders bevorzugt einem tertiären Amin oder einem cyclischen Amin als Base eingestellt. Bevorzugte tertiäre Amine sind Trimethylamin, Triethylamin oder Tripropylamin, entsprechend gemischte Amine, wie z. B. Methyldiethylamin, oder ein anderes Trialkylamin.
Die Reaktion wird bevorzugt bei einer Temperatur zwischen 4°C und 42°C, besonders bevorzugt zwischen 16°C und 25°C durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt solange durchgeführt, bis keine Abnahme der Fettsäurekonzentration mehr zu beobachten ist.
Das erhaltene Amid, bevorzugt gemäß der allgemeinen Formel
wird nach Abtrennung von Verunreinigungen vorzugsweise durch Waschen des Ansatzes mit wässrigen Lösungen verschiedener Salze wie beispielsweise KHSO4, NaHCC>3 und NaCI aus dem Reaktionsgemisch beispielsweise durch Kristallisation gewonnen. Sofern notwendig, kann eine Reinigung vorzugsweise durch Säulenchromatographie, Festphasenextraktion oder Umkristallisation erfolgen.
Durch die vorteilhafte Anwendung von Kopplungsreagenzien wie Phosphonium-, Uronium- oder Guanidiniumsalzen, wie beispielsweise BOP, NOP, TBTU, HBTU oder HATU werden in einer einfachen Ein-Stufen-Synthese Tryptamin und Tryptaminderivate wie z.B. Serotonin, Methylserotonin, Methyltryptamin oder Methoxytryptamin mit freien Fettsäuren zu den entsprechenden Fettsäureamiden umgesetzt.
Vorteilhaft ermöglichen die milden Reaktionsbedingungen des beschriebenen Verfahrens die Umsetzung von sowohl gesättigten als auch ungesättigten sowie Hydroxy-Fettsäuren zur Synthese von Fettsäureamiden. Vorteilhaft ergeben sich dabei Ausbeuten von über 90%.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen zur Herstellung einer Standardlösung für die Analytik, in der Lebensmittelchemie und in der Pharmazie.
In der Lebensmittelchemie werden die Verbindungen bevorzugt als Standards in der Qualitätskontrolle von Kaffee und Kakao eingesetzt.
Bei der Verwendung in der Pharmazie erleichtert die Kopplung des Amins an die Fettsäuren die Passage durch Epithelien bzw. Zellmembranen, wie z. B. das Darmepithel, und erhöht damit bei oraler Gabe die Aufnahme im Darm. Darüber hinaus wird durch die Kopplung des Amins an die Fettsäuren die Passage durch die Blut-Hirn-Schranke möglich. Auch bei einer transdermalen, rektalen, vaginalen oder nasalen Anwendung erleichtert die Kopplung des Amins an die Fettsäuren die Passage durch die Mucosa bzw. Dermis. Darüber hinaus kann durch die Kopplung des Amids an die Fettsäuren ein Depoteffekt bewirkt werden, insbesondere bei subkutaner Verabreichung.
Ausführungsbeispiele:
Das erfindungsgemäße Verfahren wird näher erläutert durch die folgenden Ausführungsbeispiele, ohne auf diese beschränkt zu sein:
Ausführungsbeispiel 1 :
Zu einer Lösung von 0,4 mmol der Aminkomponente Serotonin in einer Mischung aus 15 ml Dichlormethan und der gleichen Menge Ethanol wird unter Rühren eine Lösung des Kopplungsreagenzes 0-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium Hexafluoro- phosphat (HBTU, 0,44 mmol in 40 ml Dichlormethan) gegeben. Anschließend wird eine zuvor bereitete Lösung von 0,44 mmol Palmitinsäure in Dichlormethan unter stetem Rühren zugefügt und mit 200 μl Triethylamin als Base versetzt. Der pH-Wert wird während der ganzen Reaktion kontrolliert und in einem Bereich von pH 8 bis pH 10 gehalten, bei Bedarf wird dieser durch zusätzliche Zugabe der Base eingestellt. Der Reaktionsverlauf kann mittels DC-Kontrolle des Fettsäuregehaltes überwacht werden. Wird keine Abnahme der Fettsäurekonzentration mehr verzeichnet, ist die Reaktion abgeschlossen. Der gesamte Ansatz wird unter Nachspülen des Reaktionsgefäßes mit 40 ml Ethylacetat in einen Scheidetrichter übergeführt und dreimal mit je 30 ml einer 5 %igen Kaliumhydrogensulfat- Lösung ausgeschüttelt. Anschließend wird nach dreimaliger Extraktion mit je 30 ml einer 5%igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung viermal mit je 30 ml einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Nacht mit Na2SC>4 getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und aus Aceton umkristallisiert.
Das Produkt 16-5HT wurde anschließend durch eindimensionale Kernspinresonanz (1 H- NMR), Flüssigchromatographie mit Massenspektrometrie-Kopplung (LC-MS) und hochauflösende Massenspektrometrie (HRMS) charakterisiert.
UV-Vis (Acetonitril/2-Propanol) λmax: 222, 276, 298 nm; FL (Acetonitril/2-Propanol) λex/λem: 280/330 nm;
LC/MS (APCI+): 415,1 [M+H]+, (EPI 415): 398,2 [M-16]+, 282,4 [M-132]+, 256,3 [M-158]+, 177,1/160,1 ;
HRMS: 414,3197 (C26H42N2O2); 1H-NMR (500 MHz, CDCI3+DMSO) δ/ppm: 9,14 (s, 1 H, H-C5), 7,25 (s, 1 H, H-N1), 6,99 (d, 1 H, H-C7), 6,80 (dd, 2H, H-C4, H-C2), 6,57 (dd, 1 H, H-C6), 6,18 (t, 1 H, H-N10), 3,32 (q, 2H, H-C9), 2,68 (t, 2H, H-C8), 2,40 (t, 2H, H-C12), 1 ,93 (t, 2H, H-C13), 1 ,05 (m, 3OH, H- C14-25), 0,68 (t, 3H, H-C26).
Ausführungsbeispiel 2:
Die folgende Tabelle illustriert die Anwendungen des Verfahrens ausgehend von verschiedenen Amin- und Säurekomponenten.
* Ausführungsbeispiel 1
Die Durchführung der Synthese erfolgte wie in Ausführungsbeispiel 1 beschrieben.
Die Produkte wurden anschließend durch eindimensionale Kernspinresonanz (1H-NMR), Flüssigchromatographie (FL), mit Massenspektrometrie-Kopplung (LC-MS) oder Massen- spektrometrie und hochauflösende Massenspektrometrie (HRMS) wie folgt charakterisiert:
a) s. Ausführungsbeispiel 1 ; b) 18:2-5HT: UV-Vis (Acetonitril/2-Propanol) λmax: 223, 276, 299 nm;
FL (Acetonitril/2-Propanol) λeχ/λem: 280/330 nm;
LC/MS (APCI+): 439,1 [M+H]+, (EPI 439): 422,2 [M-16]+, 306,4 [M-132]+, 280,3 [M-158]+, 177,1/160,1 ;
HRMS: 438,3262 (C28H42N2O2);
1H-NMR (500 MHz, CDCI3+DMSO) δ/ppm: 8,00 (s, 1 H, H-N1), 7,21 (d, 1 H, H- C7), 7,02-6,97 (dd, 2H, H-C4, H-C2), 6,80 (dd, 1 H, H-C6), 5,66 (s, 1 H, H-N10), 5,34 (m, 4H, H-C19-20, 22-23), 3,54 (q, 2H, H-C9), 2,88 (t, 2H, H-C8), 2,09 (t, 2H, H-C12), 2,02 (m, 4H, H-C18,21,24), 1 ,56 (t, 2H, H-C13), 1 ,30 (m, 16H, H-C14-17,25- 27), 0,87 (t, 3H, H-C28);
c) 20-5HT: UV-Vis (Acetonitril/2-Propanol) λmax: 222, 276, 298 nm;
FL (Acetonitril/2-Propanol) λeχ/λem: 275/330 nm;
LC/MS (APCI+): 471 ,2 [M+H]+, (EPI 471 ): 454,2 [M-16]+, 338,3 [M-132]+, 312,3
[M-158]+, 177,1/160,1 ;
HRMS: 470,3885 (C30H50N2O2);
1H-NMR (500 MHz, CDCI3+DMSO) δ/ppm: 9,88 (s, 1 H, OH-C5), 7,67 (s, 1 H, H-N1), 7,08 (d, 1 H, H-C7), 6,88-6,85 (dd, 2H, H-C4, H-C2), 6,59 (dd, 1 H, H-C6), 3,34 (q, 2H, H-C9), 2,75 (t, 2H, H-C8), 2,05 (t, 2H, H-C12), 1 ,49 (t, 2H, H-C13), 1 ,17 (m, 36H, H-C14-29), 0,79 (t, 3H, H-C30);
d) 20: 1 -5HT: UV-Vis (Acetonitril/2-Propanol) λmax: 225, 276, 298 nm;
FL (Acetonitril/2-Propanol) λex/λem: 275/330 nm;
LC/MS (APCI+): 469,3 [M+H]+, (EPI 469): 452,2 [M-16]+, 336,3 [M-132]+, 310,3 [M-158]+, 177,1/160,1 ;
HRMS: 468,3750 (C30H48N2O2);
1H-NMR (500 MHz, CDCI3+DMSO) δ/ppm: 7,98 (s, 1 H, H-N1), 7,21 (d, 1 H, H- C7), 7,03-6,96 (dd, 2H, H-C4, H-C2), 6,79 (dd, 1 H, H-C6), 5,66 (s, 1 H, H-N10), 5,33 (m, 2H, H-C21,22), 3,54 (q, 2H, H-C9), 2,87 (t, 2H, H-C8), 2,1 1 (t, 2H, H- C12), 1 ,99 (m, 4H, C20,23), 1 ,56 (t, 2H, H-C13), 1 ,25 (m, 26H, H-C14-19,24-29), 0,87 (t, 3H, H-C30); e) 16-OH-5HT: UV-Vis (Acetonitril/2-Propanol) λmax: 223, 276, 299 nm;
FL (Acetoynitril/2-Propanol) λeχ/λem: 280/330 nm;
LC/MS (APCI+): 431 ,2 [M+H]+, (EPI 431 ): 414,2 [M-16]+, 413,2 [M-17]+, 396,4 [M-34]+, 298,3 [M-132]+, 177,1/160,1 ;
HRMS: 430,3184 (C26H42N2O3);
1H-NMR (500 MHz, CDCI3+DMSO) δ/ppm: 9,80 (s, 1 H, HO-C5), 7,60 (s, 1 H, H-N1), 7,09 (d, 1 H, H-C7), 6,98 (t, 1 H, HO-Ci6), 6,88 (dd, 2H, H-C4, H-C2), 6,60 (dd, 1 H, H-C6), 3,36 (q, 2H, H-C9), 2,75 (t, 2H, H-C8), 2,50 (t, 2H, H-Ci2), 2,04 (t, 2H, H-C13), 1 ,50 (t, 2H, H-C25), 1 ,40 (m, 2H, H-C26), 1 ,16 (m, 24H, H-Ci4-24);
f) 16-TAM: LC/MS (APCI+): 399,2 [M+H]+, (EPI 399): 382,1 [M-16]+, 282,2 [M-1 16]+, 256,2
[M-142]+, 161 ,1/144,1 ;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3+DMSO) δ/ppm: 8,12 (s, 1 H, H-Ni), 7,61 (d, 1 H, H- C4), 7,36 (d, 1 H, H-C7), 7,20 (t, 1 H, H-C6), 7,12 (t, 1 H, H-C5), 7,03 (s, 1 H, H- C2), 5,52 (s, 1 H, H-N10), 3,60 (q, 2H, H-C9), 2,97 (t, 2H, H-C8), 2,09 (t, 2H, H- Ci2), 1 ,56 (t, 2H, H-C13), 1 ,24 (m, 24H, H-Ci4-25), 0,87 (t, 3H, H-C26);
g) 20-5MT: LC/MS (APCI+): 485,3 [M+H]+, (EPI 485): 468,4 [M-16]+, 338,4 [M-132]+, 312,3
[M-158]+, 191 ,2/174,1 ;
h) 21 -5HT: UV-Vis (Acetonitril/2-Propanol) λmax: 223, 276, 299 nm;
LC/MS (APCI+): 485,5 [M+H]+, (EPI 485): 468,4 [M-16]+, 352,4 [M-132]+, 326,5 [M-158]+, 177,2/160,3;
HRMS: 484,4018 (C3iH52N2O2).

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
mit n = 0 bis 5, R-i, R2, R3, R4, R5 ausgewählt aus H, Halogen, OH, NH2, Alkyl, Alkenyl,
Alkinyl und Alkoxy und R6 ausgewählt aus substituierten oder unsubstituierten Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, dadurch gekennzeichnet, dass ein Amin der allgemeinen Formel
mit einer Fettsäure der allgemeinen Formel
R6 \ (III)
OH mit R6 ausgewählt aus substituierten oder unsubstituierten Alkyl, Alkenyl, Alkinyl unter Verwendung eines Kopplungsreagenzes, ausgewählt aus Phosphoniumsalzen, Uroniumsalzen und/oder Guanidiniumsalzen oder einem Kopplungsreagenz der allgemeinen Struktur
(A-W)+ Y" (IV) umgesetzt wird, wobei
A für zwei oder drei Aminreste steht, die an ein Zentralatom ausgewählt aus P und C gebunden sind,
W ausgewählt ist aus Halogen, Azid und substituierten oder unsubstituierten Alkyl- oder Alkylenresten, wobei W direkt oder über einen Sauerstoff oder einen Schwefel an das P oder C-Atom des Restes A gebunden ist und Y" ein geeignetes Anion ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der Gruppen R1, R2, R3, R4, R5 ausgewählt ist aus Halogen, OH und NH2.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Amin der allge meinen Formel I Serotonin, Methylserotonin Tryptamin, Methyltryptamin oder Methoxytryptamin ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Kopplungsreagenz ein Phosphoniumsalz mit der allgemeinen Formel
R0 R -7 i / 7
N
R9v I +
N - P+-W Y" (V)
R I
10 N / \
R11 R12
verwendet wird, wobei R7, R8, Rg, Rio, Rn und Ri2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus aliphatischen und/oder cyclischen Alkylresten oder Alkoxyresten, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sind, wobei gegebenenfalls zwei oder mehrere der Reste R7 bis R12 jeweils zusammen einen zweiwertigen Alkylrest darstellen, der zusammen mit dem N einen Ring bildet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Kopplungsreagenz ein Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel ((CHs)2N)3P+-W Y" oder
verwendet wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass W ausgewählt ist aus Halogen (bevorzugt Br, Cl), N3 und
mit T1 und T2 bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt aus H, NO2 und CF3,
sowie
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Kopplungsreagenz ein Guanidiniumsalz und/oder Uroniumsalz ausgewählt aus der allgemeinen Formel
R 13
R N
14 \
C+-W r
/ (XII)
R 15 \
16 verwendet wird, wobei Ri3, Ri4, Ri5 und Ri6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus aliphatischen und/oder cyclischen Alkylresten oder Alkoxyresten, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sind, wobei gegebenenfalls zwei oder mehrere der Reste R13 bis Ri6 jeweils zusammen einen zweiwertigen Alkylrest darstellen, der zusammen mit dem N einen Ring bildet.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Kopplungsreagenz ein Guanidiniumsalz und/oder Uroniumsalz ausgewählt aus den folgenden allgemeinen Formeln
verwendet wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, insbesondere Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass W ausgewählt ist aus Halogen (bevorzugt F, Cl oder Br) oder den folgenden Formeln a) bis I),
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Anion Y" ausgewählt ist aus PF6 ", BF4 ", Cl", F", Br" und CIO4 ".
1 1. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Kopplungsreagenz ausgewählt ist aus N-[(1 H-benzotriazol-1-yl)-(dimethylamino)- methylen]-N-methylmethanaminiumhexafluorophosphat-N-Oxid (HBTU), 1 H-Benzo- triazol-1-yl-1 ,1 ,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU), (1 H-Benzotriazol-1- yloxy)-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat (BOP), 6-Nitrobenzo- triazol-1 -yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluoro-phosphat (NOP) und N-[(Dimethylamino)-1 H-1 ,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1 -ylmethylen]-N-methylmethan- aminiumhexafluorophosphat-N-Oxid (HATU).
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es bei einem pH-Wert von pH 7 bis pH 11 , bevorzugt pH 8 bis pH 10 durchgeführt wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 12, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert mit einer Base, bevorzugt einem tertiären oder cyclischen Amin eingestellt wird.
14. Verwendung einer durch das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 hergestellten Verbindung in der Analytik, der Lebensmittelchemie in der Pharmazie oder als als Arzneimittel.
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