EP2154956A2 - Lösungen für die perfusion und konservierung von organen und geweben - Google Patents

Lösungen für die perfusion und konservierung von organen und geweben

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Publication number
EP2154956A2
EP2154956A2 EP08758749A EP08758749A EP2154956A2 EP 2154956 A2 EP2154956 A2 EP 2154956A2 EP 08758749 A EP08758749 A EP 08758749A EP 08758749 A EP08758749 A EP 08758749A EP 2154956 A2 EP2154956 A2 EP 2154956A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
solution
tissue
organs
organ
group
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP08758749A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Johannes-Peter Stasch
Reiner Frey
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Publication of EP2154956A2 publication Critical patent/EP2154956A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
    • A01N1/02—Preservation of living parts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
    • A01N1/02—Preservation of living parts
    • A01N1/0205—Chemical aspects
    • A01N1/021—Preservation or perfusion media, liquids, solids or gases used in the preservation of cells, tissue, organs or bodily fluids
    • A01N1/0226—Physiologically active agents, i.e. substances affecting physiological processes of cells and tissue to be preserved, e.g. anti-oxidants or nutrients

Definitions

  • the present invention relates to solutions which are suitable for the perfusion and preservation of organs, parts of organs, tissues or tissue parts of human or animal origin.
  • the invention further relates to methods for the preparation of the solutions according to the invention, as well as the use of these solutions in various medical procedures, in particular in the field of transplantation medicine.
  • organ transplantation is now standard in healthcare, the success of such surgery is still unsatisfactory. Since the donor organ is not supplied with blood during the period between the removal and the implantation into the recipient, cell damage and necrotic tissue changes can occur during this ischemia period due to the lack of oxygen, whereby the vitality and functional capability of the respective organ are impaired. Of particular importance is the ischemia-related damage to vascular endothelia.
  • the reperfusion of the implanted organ may lead to ischaemia due to the formation of free radicals and cellular mediators caused by oxidative stress.
  • Organs is omitted completely or is severely limited. This is mainly due to the ischemia and reperfusion-related disturbance or obstruction of the microcirculation.
  • the ischemia-related and / or reperfusion-related damage to the tissue, in particular of the endothelium can also result in long-term complications, e.g. B. Secondary graft failure due to thrombotic vascular changes. In the case of vascular grafts, the tendency to restenosis can be increased.
  • the ischemic period should always be as short as possible.
  • prolongation of ischemia time is desirable, thus allowing sufficient time for transport of the graft from the donor to the recipient and for optimal selection of donors and recipients remains after tissue match. Extending ischemia time is also desirable to allow for more complicated surgery with extended duration of surgery.
  • Euro-Collins solution (a hyperosmolar solution whose ion composition corresponds to that of the intracellular space);
  • the application of the perfusion solutions is usually under hypothermic conditions (at about 4 to 10 0 C), ie in "cold ischemia”. The occurrence of ischemia-reperfusion damage can not be prevented.
  • organ perfusion solutions which are intended to reduce ischemic damage or reperfusion damage, for example benzopyrone (DE 198 44 116 A1), glutathione (DE 41 38 040 A1), insulin (EP 1
  • the object underlying the invention was therefore to provide perfusion and preservation solutions for organs and tissues, in which the disadvantages of the known solutions described above are eliminated or reduced.
  • the object was to provide perfusion and preservation solutions which allow a prolonged ischemia time, a reduction of ischemia-related damage or / and an improved functional absorption of a transplanted organ, and by which ischemia reperfusion damage can be avoided or reduced.
  • This object is surprisingly achieved by providing a perfusion and preservation solution containing, according to the present invention, at least one active agent selected from the group comprising NO-independent stimulators and activators of soluble guanylate cyclase.
  • the object is further achieved by the uses and methods defined in the claims.
  • the solutions according to the invention are particularly suitable for the perfusion and preservation (ie storage) of organs, in particular hollow organs, and of organ parts, tissues or tissue parts, in each case of human or animal origin.
  • NO-independent stimulators and activators of soluble guanylate cyclase are known to the person skilled in the art (EVGENOV OE et al., Nature Reviews Drug Discovery Vol. 5, Sept. 2006, 755-768). In general, these are compounds which cause NO-independent (ie, direct) activation or stimulation of the sGC, or an increase in the activation of the sGC caused by NO, resulting in an increase in the intracellular cGMP concentration.
  • Activators of sGC are compounds that cause heme-independent activation of sGC.
  • Stimulators of the sGC are compounds which cause a NO-independent, but heme-dependent activation of the sGC.
  • Stimulants for the purposes of the present invention are generally all compounds which bring about an NO-independent stimulation or activation, or an increase or potentiation of the sGC activity, and / or the activation of the sGC caused by NO or CO, either additive or synergistic strengthen.
  • the solutions according to the invention may contain as active ingredient (s) a single compound or combinations of two or more compounds from the group of NO-independent stimulators and activators of sGC.
  • solution By using the term “solution” is not excluded that the erf ⁇ ndungs- solutions also contain fractions of undissolved substances, eg. In suspended, colloidal or emulsified form.
  • a solution of the invention contains at least one NO-independent activator of soluble guanylate cyclase, which is selected from the group of amino dicarboxylic acid derivatives.
  • NO-independent activator of soluble guanylate cyclase which is selected from the group of amino dicarboxylic acid derivatives.
  • the active ingredient is a compound of the following formula (I). This substance has also been described in WO 01 / 197S0 A2 (see page 103, Ex. 8).
  • a solution according to the invention contains at least one activator of soluble guanylate cyclase, which is selected from the group of sulfur-substituted sulfonylamino-carboxylic acid N-arylamides.
  • activator of soluble guanylate cyclase which is selected from the group of sulfur-substituted sulfonylamino-carboxylic acid N-arylamides.
  • a solution according to the invention contains at least one heme-dependent stimulator of soluble guanylate cyclase, which is selected from the group of substituted pyrazole derivatives, in particular from the group of pyrazolopyridine derivatives.
  • Suitable pyrazole derivatives and processes for their preparation are described, for example, in WO 98/16507 A1, WO 98/23619 A1, WO 98/16223 A1, WO 00/06567 A1, WO 00/06568 A1, WO 00/06569 A1, WO 00/21954 A1, WO 01/083490 A1, WO 02/042299 A1, WO 02/042300 A1, WO 02/42301 A1, WO 02/42302 A1, WO 02/092596 A1, WO 03/004503 A1, WO 03/095451 A1, WO 03/097063 A1, WO 03/095452 A1.
  • VIII The preparation of these compounds is described in WO 00/06569 A1 (V), WO 00/06569 A1 and WO 02/42301 A1 (VI), or in WO 00/06569 A1 and WO 02/095451 A1 (VII, VIII) Service.
  • pyrazole derivatives and indazole derivatives disclosed in WO 00/27394 A1 are also suitable as stimulators or activators of the sGC, the sGC stimulator being 3- [3- (dimethylamino) propoxy] -N- (4-methoxyphenyl ) -1- (phenyhmethyl) -1H-pyrazole-5-carboxamide hydrochloride is particularly preferred.
  • a solution according to the invention contains at least one heme-dependent stimulator of soluble guanylate cyclase which is selected from the group of the indazole derivatives, in particular the benzylindazole derivatives, whereby 3- (5'-hydroxymethyl-2'-furyl) -l- ben2ylindazole is preferred (Ko FN et al., Blood 84 No. 12, 1994, 4226-4233). Further suitable indazole derivatives are disclosed in WO 03/076408 A2.
  • a solution according to the invention contains at least one heme-dependent stimulator of soluble guanylate cyclase selected from the group of the acrylamide derivatives, whereby 3- [2- (4-chlorophenyltbio) phenyl] -N- (4-dimethyl aminobutyl) acrylamide is particularly preferred (see Miller LN et al., Life Sci., 72 (2003), 1015-1025; Nakane M et al., J Pharmacol., Vol. 102, 231-238 (2006). ).
  • WO 2004/009590 A1 pyrimidine derivatives
  • WO 2004/009589 A1 (2,5-disubstituted pyrimidine derivatives)
  • WO 2004/031186 A1 Morpholine-bridged indazole derivatives
  • WO 2007/045366 A1 heterocyclic compounds with carboxyl-isosteric groups
  • WO 2007/045367 A1 cyclopropylacetic acid derivatives
  • WO 2007/045369 A1 difluorophenol derivatives.
  • the stimulators and activators of the sGC described above, which are used according to the present invention as active ingredients in solutions for the perfusion and preservation of organs, tissues and cells, may each be in the form of their free bases or free acids, or in the form of their salts, hydrates, or hydrates of the salts.
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts are known in the art. Suitable salts are, for example: hydrochloride, hydrobromide, sodium salts, fumarate, citrate, acetate, propionate, oxalate, sucrose cinate, lactate, butyrate, methanesulfonate, sulfate, aspartate, decanoate, maleate, tartrate, hydrogen tartrate, phosphate.
  • the solutions of the invention are formulated as physiological electrolyte solutions containing said active agent (s).
  • the total active ingredient concentration in the solution is preferably in the range from 0.1 nmol / 1 to 100 ⁇ mol / l, in particular from 0.5 nmol / 1 to 5 ⁇ mol / l.
  • the respective optimum active ingredient concentration can be determined in a manner known to the person skilled in the art.
  • Suitable physiological electrolyte solutions which can be used to prepare a solution according to the invention are known to the person skilled in the art.
  • solutions according to the invention are prepared from base solutions which are modified by the addition of the said active substance (s).
  • a base solution a conventional or commercially available organ preservation or organ perfusion solution is preferably used.
  • UW solution University of Wisconsin solution
  • HTK solution according to Bretschneider
  • Euro-Collins solution Viaspan®
  • Celsi- or® Celsi- or®
  • Perfadex® Perfadex®
  • clinically customary infusion solutions can be used as basic solutions for the preparation of solutions according to the
  • a physiological solution suitable as a base solution contains electrolytes (sodium, potassium, magnesium, calcium, chloride) in a composition which corresponds to the extracellular or intracellular milieu, and also a buffer system (eg phosphate buffer, carbonate buffer, HEPES , MOPS, at pH 7.2-7.6), colloid osmotic substances (eg dextran, hydroxyethyl starch) and glucose or other sugars, as well as other optional ingredients such as mannitol,
  • electrolytes sodium, potassium, magnesium, calcium, chloride
  • a buffer system eg phosphate buffer, carbonate buffer, HEPES , MOPS, at pH 7.2-7.6
  • colloid osmotic substances eg dextran, hydroxyethyl starch
  • glucose or other sugars as well as other optional ingredients such as mannitol
  • Glutathione, ATP, gluconate, lactobionate The osmolarity is generally adjusted to match that of the plasma or intracellular milieu.
  • the present invention relates to cardioplegic solutions each containing at least one active agent selected from the group consisting of NO-independent stimulators and guanylate cyclase activators.
  • Possible cardioplegic solutions are, for example, the following: HTK solution to Bretschneider; St. Thomas Hospital cardioplegia.
  • cardioplegic agents z. For example, potassium ion (> 15 mM), lidocaine, novocaine, procaine.
  • the present invention also encompasses solutions which additionally contain one or more further active pharmaceutical ingredients which are not selected from the group of stimulators and activators of the sGC.
  • these other agents may be selected from the group consisting of vasodilators, platelet aggregation inhibitors, thrombolytics, anticoagulants, phosphodiesterase inhibitors, adenosine agonists, prostaglandins, glucocorticoids, antiinflammatory agents, and antibiotics.
  • the solutions according to the invention are generally prepared as ready-to-use solutions.
  • the solutions may be in the form of concentrates, which must be diluted appropriately before use to adjust the final concentration required.
  • the present invention also includes kits containing a defined volume of a base solution together with a defined amount of a stimulator and / or activator of the sGC as described above.
  • the invention further relates to a method for the production of perfusion or preservation solutions for organs, parts of organs, tissues or tissue parts of human or animal origin.
  • the method is based on adding to a physiological electrolyte solution, for example a preservative or perfusion solution of known composition, at least one agent selected from the group comprising NO-independent stimulators and guanylate cyclase activators, as described above.
  • the invention further relates to the use of one of the solutions described above as a protective solution, preservative solution, storage solution or as a preparation medium for organs, organ parts, tissues, tissue parts and / or cells.
  • the said organs, organ parts etc. may be of human or animal origin.
  • the solutions of the invention may be employed before, during and after explantation (i.e., organ or tissue removal), or during ex vivo treatment of isolated organs, parts of organs, tissues, tissues, and / or cells.
  • the organ, tissue and cell protective effect of the solutions according to the invention is achieved both under warm ischaemia (ie at body temperature or without cooling measures) and under cold ischemia.
  • the solutions are preferably used in a cooled state, in particular at 1 to 12 ° C., more preferably at 4 to 8 ° C.
  • storage under hypothermic conditions approximately 12 0 C
  • the duration of preservation ie the "cold ischemia time"
  • isolated ischemic organs eg. B. heart or kidney to up to 96 h, preferably 72 h, to expand, preserving the life and function of the organs preserved in this way.
  • the invention further relates to the use of a solution according to any one of the preceding claims as a perfusion solution or reperfusion solution for organs, parts of organs, tissues or tissue parts of human or animal origin.
  • a perfusion solution according to the invention can be carried out in particular before or during an explantation, or during the ex vivo storage of an explanted organ, organ part, tissue or tissue part.
  • a solution according to the invention as a reperfusion solution is preferably carried out before, during or after the implantation of an explanted organ, organ part, tissue or tissue part, d. H. for reperfusion of an organ, organ, etc. after a previous ischemic period, and before restoration of the blood supply after transplantation or re-implantation.
  • the invention further includes the use of a solution according to the invention, as described above, as a protective solution or perfusion solution in surgical interventions on body organs, in particular in cardiac surgery.
  • the solutions according to the invention can preferably be used as machine perfusion solutions, for example in heart-lung machines.
  • the invention relates to the use of an active agent selected from the group consisting of NO-independent stimulators and activators of the soluble guanyl cyclase, or a combination of at least two such agents, for the preparation of a perfusion or preservation solution for organs , Parts of organs, tissues or tissues of human or animal origin, for the following therapeutic or prophylactic purposes:
  • organs mentioned in connection with the present invention are, in particular, the heart, the lung, the liver, the kidney, the pancreas, the spleen, the intestine or the bladder.
  • Particularly suitable organ parts are the following: heart valves, blood vessel sections, liver lobes, segments, muscle preparations, limbs.
  • skin grafts are considered as tissue or tissue parts.
  • cells in particular the islet cells of the pancreas come into consideration.
  • transplant or “transplantation” refer in particular to autologous, syngeneic, allogeneic or xenogeneic transplants or transplantations.
  • the present invention relates to methods of treating isolated or explanted human or animal organs, parts of organs, tissues or tissues to maintain viability or protect against organ or tissue damage.
  • the methods according to the invention have at least one method step in which the isolated or explanted organ, organ part, tissue or tissue part is brought into contact with at least one active substance from the group of NO-independent stimulators and activators of soluble guanylate cyclase.
  • the contacting may be carried out by bringing the isolated or explanted organ, organ part, tissue or tissue part into contact with a liquid containing said active substance, immersing, incubating or storing it, or perfusing it with this liquid ,
  • the present invention relates to a method for transplantation, in particular for allogeneic or syngeneic transplantation, of a human or animal organ, organ part, tissue or tissue part.
  • the method according to the invention has at least one of the following steps: (i) contacting an explanted organ, organ part, tissue or tissue with at least one drug selected from the group consisting of NO-independent stimulators and activators of the soluble guanylate cyclase;
  • the solutions according to the invention described above is used.
  • the bringing into contact preferably takes place by means of one or more of the following methods: perfusion, immersion, rinsing, injection.
  • the above-described treatment of the organ, organ part, tissue or tissue part with said active ingredient suppresses or prevents ischemic damage to the organs and tissues, and provides a prophylactic effect with respect to ischemia-reperfusion injury.
  • the organ or tissue already prior to removal from the donor organism, z. B. a human organ donor is brought into contact with at least one of said active substances or with said solution. This ensures early protection of the donor organ from tissue and cell damage.
  • the invention further relates to a method for the preservation or storage of isolated or explanted organs, parts of organs, tissues, tissue parts or cells of human or animal origin.
  • the method comprises a step of immersing and storing the organs, parts of organs, tissues, tissues or cells in a liquid containing at least one active agent selected from the group consisting of NO-independent stimulators and guanylate cyclase activators.
  • the liquid used is a solution of the type described above.
  • the invention relates to methods for the surgical treatment of an organ or tissue, in particular under ischemia.
  • these methods comprise a method step in which the organ or tissue is brought into contact with at least one active agent selected from the group consisting of NO-independent stimulators and activators of the soluble guanyl cyclase. This is preferably done by means of perfusion with one of the solutions described above.
  • the method is particularly in cardiac surgery, for example in bypass surgery or heart valve surgery.
  • composition of the solution is as follows:
  • the solution thus obtained can be used, for example, for the preservation of donor hearts, for perfusion before or after the explantation of a donor heart, or for the reperfusion of a donor heart before, during or after implantation. In general, this solution is used under hypothermic conditions (4 to 8 0 C).
  • hypothermic conditions (4 to 8 0 C).
  • This solution has the same composition as the solution described under 1. except that compound (I) has been replaced by compound (II) (10 ⁇ mol / l). The use can be carried out as described under 1..
  • composition of the solution is as follows:
  • the solution thus obtained can be used, for example, for preserving donor organs such as liver, kidney or lung, for perfusion of these organs before or after explantation, or for reperfusion before, during or after implantation.
  • This solution has the same composition as the solution described in 2, except that compound (I) has been replaced by compound (ET) (10 ⁇ mol / l). The use is carried out as described under 2.
  • the solution thus obtained can be used, for example, for preserving donor organs such as liver, kidney or lung, or vascular grafts, or for perfusion of these organs before or after explantation, or for reperfusion before, during or after implantation.
  • this solution is used under hypothermic conditions (4 to 8 0 C).
  • Vein segments (vena saphena magna, about 2-6 cm in length, from bypass patients) were treated for 12 or 24 h in Euro-Collins solution (unmodified, control experiment) or in a Euro-Collins according to the invention Solution, as described above under 3. stored at 8 0 C.
  • a UW solution according to the invention as described above under 2., and used as a control solution, a standard UW solution.
  • the ability to relax the conserved vein sections was examined.
  • the venous segments were separated annular sections (length about 3-5 mm) and mounted on triangelformige stainless steel hooks, which were connected to an amplifier and measuring apparatus for registering the contraction or relaxation.
  • the vascular rings were suspended in the respective preservation solution.
  • the vascular rings were first precontracted by means of phenylephrine and then treated with acetylcholine or nitroglycerin. It was found that in the vessel segments treated with the solution according to the invention, even after four hours of storage, the contraction and relaxation properties were largely retained, whereas in conventional Euro-Collins Solution stored vessel segments a deterioration of the contractile and relaxation properties occurred.
  • the solution according to the invention significantly improved the preservation of the vitality of the preserved vessel sections.
  • Isolated rat hearts (number: 36) were perfused by Langendorff perfusion apparatus and stored after 30 min in a preservation solution (4 0 C).
  • the perfusion and preservation solution used was a HTK solution according to Bretschneider (without addition of active ingredients, as a control), a modified HTK solution as described above under 1., or a modified HTK solution as described above under Ia. indicated used.
  • 12 rat hearts each were treated with one of the solutions mentioned. After a storage time of 6 hours, the hearts were treated with halogenated oxy Tyrode solution at 37 0 C reperfused (1 h) and the coronary flow determined (ml / min). The best restoration of coronary flow was observed in those hearts treated with solution "1" and with solution "Ia", respectively.
  • Dogs of the breed Beagle were used for this test series (sex male, weight approx. 8-10 kg). Each dog was removed under anesthesia, the left kidney, which immediately with perfusion solution was perfused. Subsequently, the explanted kidneys were immersed at 4 0 C in each case the same perfusion solution and stored at 4 0 C over a period of three days.
  • the perfusion solution used was a solution based on UW solution according to the invention (see above, 2).
  • a conventional UW solution was used for control experiments.
  • Each group of animals included four animals.
  • kidneys were re-implanted into the same dogs from which they were taken. At the same time, the contralateral (right) kidney was removed.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Lösungen, die für die Perfusion und Konservierung von Organen, Organteilen, Geweben oder Gewebeteilen menschlichen oder tierischen Ursprungs geeignet sind. Die dafür geeigneten Lösungen enthalten mindestens einen Wirkstoff, der ausgewählt ist aus der Gruppe der NO-unabhängigen Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemäßen Lösungen, sowie die Verwendung dieser Lösungen bei verschiedenartigen medizinischen Verfahren, insbesondere im Bereich der Transplantationsmedizin.

Description

Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben.
Die vorliegende Erfindung betrifft Lösungen, die für die Perfusion und Konservierung von Organen, Organteilen, Geweben oder Gewebeteilen menschlichen oder tierischen Ursprungs geeignet sind. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemäßen Lösun- gen, sowie die Verwendung dieser Lösungen bei verschiedenartigen medizinischen Verfahren, insbesondere im Bereich der Transplantationsmedizin.
Obwohl Organtransplantationen inzwischen zum Standard der medizinischen Versorgung gehören, ist der Erfolg solcher Operationen noch unbefriedigend. Da das Spenderorgan im Zeitraum zwischen der Entnahme und der Implantation in den Empfanger nicht mit Blut versorgt ist, können während dieser Ischämiezeit aufgrund des Sauerstoffmangels Zellschädigungen und nekrotische Gewebsveränderungen entstehen, wodurch die Vitalität und Funktionsfähigkeit des jeweiligen Organs beeinträchtigt werden. Von besonderer Bedeutung ist hierbei die ischämiebedingte Schädigung der Gefäßendothelien.
Femer kann bei der Reperfusion des implantierten Organs infolge der durch oxidativen Streß ver- ursachten Bildung von freien Radikalen und zellulären Mediatoren ein Ischämie-
Reperfusionssyndrom auftreten, welches das Versagen des Transplantats zur Folge hat (= primäres
Transplantatversagen oder "initiale Nichtfunktion"). Die Funktionsaumahme des reperfundierten
Organs unterbleibt dabei völlig oder ist stark eingeschränkt. Dies ist im wesentlichen auf die i- schämie- und reperfusionsbedingte Störung oder Obstruktion der Mikrozirkulation zurückzufüh- ren.
Des weiteren können die ischämie- und/oder reperfusionsbedingten Schädigungen des Gewebes, insbesondere des Endothels, auch Langzeitkomplikationen zur Folge haben, z. B. sekundäres Transplantatversagen infolge von thrombotischen Gefäßveränderungen. Im Falle von Gefäßtransplantaten kann die Neigung zur Restenosierung verstärkt werden.
Die vorstehend beschriebenen Komplikationen können nicht nur bei Organtransplantationen, sondern auch bei anderen chirurgischen Eingriffen an ischämischen Organen auftreten, z. B. bei kar- diochirurgischen Operationen unter Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine.
Um das Auftreten von Ischämieschäden bei Organen, insbesondere Transplantaten, möglichst zu reduzieren, sollte die Ischämiezeit grundsätzlich möglichst kurz sein. Andererseits ist eine Verlän- gerung der Ischämiezeit wünschenswert, damit ausreichend Zeit für den Transport des Transplantats vom Spender zum Empfänger sowie für eine optimale Auswahl von Spendern und Empfänger nach Gewebsübereinstimmung bleibt. Eine Verlängerung der Ischämiezeit ist auch deshalb wünschenswert, um kompliziertere Operationen mit ausgedehnter Operationsdauer zu ermöglichen.
Üblicherweise werden als Schutz-, Konservierungs- und Perfusionslösungen zum Schutz von Organen vor Ischämieschäden gepufferte, physiologische Elektrolytlösungen verwendet, die mit ver- schiedenartigen Zusätzen versehen sind. Beispiele für solche im Stand der Technik gebräuchlichen Standardlösungen sind:
- Bretschneider-Lösung (EP 12272 Al, EP 1362511 Al);
- HTK-Lösung nach Bretschneider (EP 54635 Al ; mit Histidin, Tryptophan und α-Ketoglutarat), Handelsprodukt: Custodiol®'
- Euro-Collins-Lösung (eine hyperosmolare Lösung, deren Ionenzusammensetzung der des Intrazellularraumes entspricht);
- UW-Lösung (University-of-Wisconsin-Lösung);
- St.-Thomas-Hospital-Lösung (Plegisol®);
- Viaspan® ("Beizer UW"; US 4 798 824 Bl, US 4 879 283 Bl; DuPont-Pharma GmbH, Bad Homburg);
- Celsior® (Imtix Sangstat, Lyon);
- Perfadex® (Vitrolife AB, Göteborg);
- Polysol® (WO 2006/052133 A2).
Bei Verwendung von Standardlösungen der vorstehend beschriebenen Art ist stets mit dem Auftre- ten von Ischämieschäden oder von Ischämie-Reperfusionsschäden zu rechnen.
Um das Ausmaß von Ischämieschäden möglichst gering zu halten, erfolgt die Anwendung der Perfusionslösungen meist unter hypothermischen Bedingungen (bei ca. 4 bis 10 0C), d. h. bei "kalter Ischämie". Das Auftreten von Ischämie-Reperfusionsschäden läßt sich damit nicht verhindern.
In der Literatur sind verschiedene Zusatzstoffe für Organperfusionslösungen vorgeschlagen wor- den, welche eine Reduzierung von Ischämieschäden oder Reperfusionsschäden bewirken sollen, beispielsweise Benzopyrone (DE 198 44 116 Al), Glutathion (DE 41 38 040 Al), Insulin (EP 1
164 841 Bl) oder Superoxiddismutase (WO 02/30192 A2). Jedoch ist die Wirkung derartiger Zu- sätze ungenügend und ihre Verwendung ist mit Nachteilen verbunden, wie z. B. Auftreten von Nebenwirkungen, Stabilitätsprobleme, oder erhöhte Kosten.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand deshalb darin, Perfusions- und Konservierungslösungen für Organe und Gewebe bereitzustellen, bei welchen die vorstehend beschriebenen Nachteile der bekannten Lösungen beseitigt oder vermindert sind. Insbesondere bestand die Aufgabe in der Bereitstellung von Perfusions- und Konservierungslösungen, welche eine verlängerte Ischämiezeit, eine Verminderung der ischämiebedingten Schädigungen oder/und eine verbesserte Funktionsaufhahme eines transplantierten Organs ermöglichen, und durch welche Ischämie- Reperfusionsschäden vermieden oder vermindert werden können.
Diese Aufgabe wird überraschenderweise durch Bereitstellung einer Perfusions- und Konservierungslösung gelöst, welche gemäß vorliegender Erfindung mindestens einen Wirkstoff enthält, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die NO-unabhängige Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase umfaßt. Die Aufgabe wird ferner durch die in den Patentansprüchen definierten Verwendungen und Verfahren gelöst.
Es hat sich gezeigt, daß durch Verwendung der erfindungsgemäßen Perfusions- und Konservierungslösungen das Auftreten von Zell-, Gewebs- und Organschädigungen unter ischämischen Bedingungen deutlich reduziert wird. Ferner hat sich gezeigt, daß Organe oder Gewebe nach Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Lösung bei anschließender (Re-)Implantation eine verbesserte Funktionsaufnahme zeigten, im Vergleich zu Standardlösungen, welche die genannten Wirkstoffe nicht enthalten. Die Häufigkeit des Auftretens eines primären oder sekundären Transplantatversagens konnte durch Verwendung der erfindungsgemäßen Lösungen erheblich reduziert werden.
Die erfindungsgemäßen Lösungen eignen sich insbesondere für die Perfusion und Konservierung (d. h. Aufbewahrung) von Organen, insbesondere Hohlorganen, sowie von Organteilen, Geweben oder Gewebeteilen, j eweils menschlichen oder tierischen Ursprungs.
NO-unabhängige Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC) sind dem Fachmann bekannt (EVGENOV O.E. et al., Nature Reviews Drug Discovery Vol. 5, Sept. 2006, 755-768). Allgemein handelt es sich hierbei um Verbindungen, welche eine NO-unabhängige (d. h. direkte) Aktivierung oder Stimulation der sGC, oder eine Steigerung der durch NO verursachten Aktivierung der sGC, bewirken, woraus ein Anstieg der intrazellulären cGMP-Konzentration resultiert. AIs Aktivatoren der sGC werden Verbindungen bezeichnet, die eine Häm-unabhängige Aktivierung der sGC bewirken. Diese Wirkstoffgruppe der NO-unabhängigen, Häm-unabhängigen Aktivatoren der sGC (= sGC-Aktivatoren) ist besonders vorteilhaft, da diese Aktivatoren sogar auf Häm- defiziente bzw. oxidierte Formen der sGC aktivierend wirken, d. h. bei oxidativem Streß.
Als Stimulatoren der sGC (= sGC-Stimulatoren) werden Verbindungen bezeichnet, welche eine NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Aktivierung der sGC bewirken.
Als Stimulatoren im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen allgemein alle Verbindungen in Betracht, die eine NO-unabhängige Stimulierung oder Aktivierung, oder eine Steigerung oder Potenzierung der sGC-Aktivität, bewirken, und/oder die durch NO oder CO verursachte Aktivierung der sGC additiv oder synergistisch verstärken.
Die erfindungsgemäßen Lösungen können als Wirkstoff(e) eine einzige Verbindung oder Kombinationen von zwei oder mehreren Verbindungen aus der Gruppe der NO-unabhängigen Stimulatoren und Aktivatoren der sGC enthalten.
Durch die Verwendung der Bezeichnung "Lösung" wird nicht ausgeschlossen, daß die erfϊndungs- gemäßen Lösungen auch Anteile von nicht gelösten Stoffen enthalten, z. B. in suspendierter, kolloidaler oder emulgierter Form.
Gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform enthält eine erfindungsgemäße Lösung mindestens einen NO-unabhängigen Aktivator der löslichen Guanylatcyclase, der aus der Gruppe der Amino- dicarbonsäurederivate ausgewählt ist. Derartige Wirkstoffe sowie deren Herstellung und therapeu- tische Verwendung wurden in WO 01/19780 A2 und WO 2007/025595 Al offenbart. Sämtliche dort offenbarten Wirkstoffe kommen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung in Betracht, insbesondere die in WO 01/19780 A2 (S. 97-171; Synthesebeispiele 1-232) beschriebenen Verbindungen.
Besonders bevorzugt wird als Wirkstoff eine Verbindung der nachfolgenden Formel (I) verwendet. Diese Substanz wurde ebenfalls in WO 01/197S0 A2 beschrieben (vgl. S. 103, Bsp. 8).
(I)
Weitere Aminodicarbonsäurederivate, sowie Dicarbonsävirederivate, welche gemäß vorliegender Erfindung verwendet werden können, sind in WO 01/19355 Al, WO 01/19776 Al, WO 01/19778 Al, WO 02/070462 Al, WO 2002/070459 Al, WO 02/070510 Al, WO/2007/045433 Al, offenbart worden.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält eine erfindungsgemäße Lösung mindestens einen Aktivator der löslichen Guanylatcyclase, der aus der Gruppe der schwefelsubstituierten Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide ausgewählt ist. Derartige Wirkstoffe, sowie deren Herstellung und medizinische Verwendung, sind in WO 00/02851 Al beschrieben worden. Sämtliche in WO 00/02851 Al offenbarten Wirkstoffe kommen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung in Betracht, insbesondere die in den Beispielen 1-226 (S. 39-65) beschriebenen Verbindungen, wobei die nachfolgend genannten Verbindungen (II), (III ) und (IV) besonders bevorzugt sind:
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform enthält eine erfindungsgemäße Lösung mindestens einen Häm-abhängigen Stimulator der löslichen Guanylatcyclase, der aus der Gruppe der substituierten Pyrazolderivate ausgewählt ist, insbesondere aus der Gruppe der Pyrazolopyridinde- rivate. Geeignete Pyrazolderivate, sowie Verfahren zu deren Herstellung, sind in beispielsweise in WO 98/16507 Al, WO 98/23619 Al, WO 98/16223 Al, WO 00/06567 Al, WO 00/06568 Al, WO 00/06569 Al, WO 00/21954 Al, WO 01/083490 Al, WO 02/042299 Al, WO 02/042300 Al, WO 02/42301 Al, WO 02/42302 Al, WO 02/092596 Al, WO 03/004503 Al, WO 03/095451 Al, WO 03/097063 Al, WO 03/095452 Al beschrieben worden.
Aus der Gruppe der substituierten Pyrazolderviate sind die Verbindungen der nachfolgenden Formeln (V) bis (Viπ) besonders bevorzugt:
(V) (VI)
(VII) (VIII) Die Herstellung dieser Verbindungen ist in WO 00/06569 Al (V), WO 00/06569 Al und WO 02/42301 Al (VI), bzw. in WO 00/06569 Al und WO 02/095451 Al (VII, VIII) beschrieben worden.
Des weiteren kommen auch die in WO 00/27394 Al offenbarten Pyrazolderivate und Indazolderi- vate als Stimulatoren oder Aktivatoren der sGC in Betracht, wobei der sGC-Stimulator 3-[3-(Di- methylamino)propoxy]-N-(4-methoxyphenyl)-1-(phenyhmethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid-Hydro- chlorid besonders bevorzugt ist.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält eine erfindungsgemäße Lösung mindestens einen Häm-abhängigen Stimulator der löslichen Guanylatcyclase, der aus der Gruppe der Indazolderivate, insbesondere der Benzylindazolderivate, ausgewählt ist, wobei 3-(5'- Hydroxymethyl-2'-furyl)-l-ben2ylindazol bevorzugt ist (Ko FN et al., Blood 84 No. 12, 1994, 4226-4233). Weitere geeignete Indazol-Derivate sind in WO 03/076408 A2 offenbart.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält eine erfindungsgemäße Lösung mindestens einen Häm-abhängigen Stimulator der löslichen Guanylatcyclase, der aus der Gruppe der Acrylamid-Derivate ausgewählt ist, wobei 3-[2-(4-Chlorophenyltbio)phenyl]-N-(4-dimethyl- aminobutyl)acrylamid besonders bevorzugt ist (siehe Miller LN et al., Life Sei., 72 (2003), 1015- 1025; Nakane M et al., J Pharmacol. Sei., Vol. 102, 231-238 (2006)).
Weitere Verbindungen, die als Stimulatoren gemäß vorliegender Erfindung verwendet werden können, sind in den nachfolgend genannten Druckschriften beschrieben: WO 2004/009590 Al (Pyrimidinderivate), WO 2004/009589 Al (2,5-disubstituierte Pyrimidinderivate), WO 2004/031186 Al (Morpholin-überbrückte Indazolderivate), WO 2007/045366 Al (Heterozyklische Verbindungen mit carboxyl-isosteren Gruppen), WO 2007/045367 Al (Cyclopropylessigsäu- rederivate), WO 2007/ 045369 Al (Difluorphenolderivate).
Der Inhalt der in den vorangehenden Abschnitten angeführten Dokumente, insbesondere die dort im allgemeinen und vor allem die dort spezifisch genannten Verbindungen, sind ausdrücklicher Bestandteil der Beschreibung der vorliegenden Erfindung.
Die vorstehend beschriebenen Stimulatoren und Aktivatoren der sGC, welche gemäß vorliegender Erfindung als Wirkstoffe in Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen, Geweben und Zellen verwendet werden, können jeweils in Form ihrer freien Basen oder freien Säuren, oder in Form ihrer Salze, Hydrate, oder Hydrate der Salze verwendet werden. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze sind dem Fachmann bekannt. Als Salze kommen beispielsweise in Betracht: Hydrochlorid, Hydrobromid, Natriumsalze, Fumarat, Citrat, Acetat, Propionat, Oxalat, Suc- cinat, Lactat, Butyrat, Methansulfonat, Sulfat, Aspartat, Decanoat, Maleat, Tartrat, Hydrogen- tartrat, Phosphat.
Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen Lösungen als physiologische Elektrolytlösungen formuliert, welche die genannte(n) Wirkstoff(e) enthalten. Die gesamte Wirkstoffkonzentration in der Lösung liegt vorzugsweise im Bereich von 0,1 nmol/1 bis 100 μmol/1, insbesondere von 0,5 nmol/1 bis 5 μmol/1. Die jeweils optimale Wirkstoffkonzentration kann auf dem Fachmann bekannte Weise ermittelt werden. Geeignete physiologische Elektrolytlösungen, welche zur Herstellung einer erfϊndungsgemäßen Lösung verwendet werden können, sind dem Fachmann bekannt.
Nach einer bevorzugten Ausfuhrungsform werden erfindungsgemäße Lösungen aus Basislösungen hergestellt, die durch Zusatz des/der genannten Wirkstoffe(s) modifiziert werden. Als Basislösung wird vorzugsweise eine herkömmliche oder im Handel erhältliche Organkonservierungs- oder Organperfusionslösung verwendet.
Als Basislösungen kommen insbesondere die bereits weiter oben erwähnten bekannten Lösungen in Betracht, nämlich UW-Lösung (= University-of-Wisconsin-Lösung), St.-Thomas-Hospital- Lösung; HTK-Lösung nach Bretschneider, Euro-Collins-Lösung, Viaspan® ("Beizer UW"), Celsi- or®, Perfadex®, Polysol®. Auch bekannte, klinisch gebräuchliche Infusionslösungen können als Basislösungen zur Herstellung von erfindungsgemäßen Lösungen verwendet werden. Ferner können auch Blutplasma, Blutserum oder Blutersatzmittel als Basislösung verwendet werden.
Im allgemeinen enthält eine als Basislösung geeignete physiologische Lösung Elektrolyte (Natri- um, Kalium, Magnesium, Calcium, Chlorid) in einer Zusammensetzung, die dem extrazellulären oder intrazellulären Milieu entspricht, ferner ein Puffersystem (z. B. Phosphatpuffer, Carbonatpuf- fer, HEPES, MOPS; bei pH 7,2-7,6), kolloidosmotische Substanzen (z. B. Dextran, Hydroxye- thylstärke) und Glucose oder andere Zucker, sowie weitere optionale Bestandteile wie Mannitol,
Glutatbion, ATP, Gluconat, Lactobionat. Die Osmolarität wird im allgemeinen so eingestellt, daß sie derjenigen des Plasmas oder des intrazellulären Milieus entspricht.
Beispiele für Basislösungen, die zur Herstellung erfindungsgemäßer Lösungen geeignet sind, sind in EP 12272 Al, EP 1362511 Al, EP 54635 Al, US 4 798 824 Bl, US 4 879 283 Bl und WO 2006/052133 A2 beschrieben worden.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf kardioplegische Lösungen, die jeweils mindestens einen aus der NO-unabhängige Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase umfassenden Gruppe ausgewählten Wirkstoff enthalten. Als kardioplegische Lösungen kommen beispielsweise folgende in Betracht: HTK-Lösung nach Bretschneider; St.-Thomas-Hospital-Kardioplegielösung. Als kardioplegische Agenzien können z. B. folgende verwendet werden: Kaliumionen (> 15 mM), Lidocain, Novocain, Procain.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfaßt die vorliegende Erfindung auch Lösungen, welche zusätzlich einen oder mehrere weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten, die nicht aus der Gruppe der Stimulatoren und Aktivatoren der sGC ausgewählt sind. Diese weiteren Wirkstoffe können insbesondere aus der Gruppe ausgewählt sein, die Vasodilatatoren, Thrombozytenaggregationshemmer, Thrombolytika, Koagulationshemmer, Phosphodiesterase-Hemmer, Adenosinagonisten, Prostaglandine, Glukokortikoide, antiinflammatorische Wirkstoffe und Antibiotika umfaßt.
Die erfindungsgemäßen Lösungen werden im allgemeinen als gebrauchsfertige Lösungen hergestellt. Alternativ können die Lösungen in Form von Konzentraten vorliegen, die vor der Anwendung entsprechend zu verdünnen sind, um die benötigte Endkonzentration einzustellen. Ferner umfaßt die vorliegende Erfindung auch Kits, welche ein definiertes Volumen einer Basislösung zusammen mit einer definierten Menge eines Stimulators oder/und Aktivators der sGC, wie oben beschrieben, enthalten.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Perfusions- oder Konservierungslösungen für Organe, Organteile, Gewebe oder Gewebeteile menschlichen oder tierischen Ursprungs. Das Verfahren beruht darauf, daß einer physiologischen Elektrolytlösung, beispielsweise einer Konservierungs- oder Perfusionslösung bekannter Zusammensetzung, mindestens ein Wirk- Stoff zugesetzt wird, welcher aus der Gruppe ausgewählt ist, die NO-unabhängige Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase umfaßt, wie oben beschrieben.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer der vorstehend beschriebenen Lösungen als Schutzlösung, Konservierungslösung, Aufbewahrungslösung oder als Präparationsmedium für Organe, Organteile, Gewebe, Gewebeteile und/oder Zellen. Die genannten Organe, Organteile etc. können menschlichen oder tierischen Ursprungs sein. Die erfindungsgemäßen Lösungen können insbesondere vor, während und nach einer Explantation (d. h. Organ- oder Gewebsentnahme), oder während einer ex-vivo-Behandlung von isolierten Organen, Organteilen, Geweben, Gewebeteilen und/oder Zellen eingesetzt werden.
Die organ-, gewebs- und zeilschützende Wirkung der erfindungsgemäßen Lösungen wird sowohl unter warmer Ischämie (d. h. bei Körpertemperatur bzw. unter Verzicht auf Kühlmaßnahmen) als auch unter kalter Ischämie erzielt. Vorzugsweise werden die Lösungen gekühlt verwendet, insbesondere bei 1 bis 12 0C, besonders bevorzugt bei 4 bis 8 0C. Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Konservierungslösungen läßt sich bei Lagerung unter hypothermischen Bedingungen (ca. 1 bis 12 0C) die Konservierungsdauer (d. h. die "kalte Ischämiezeit") für isolierte ischämische Organe wie z. B. Herz oder Niere auf bis zu 96 h, vorzugsweise 72 h, ausdehnen, wobei die Lebens- und Funktionsfähigkeit der auf diese Weise konservierten Organe erhalten bleibt.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Lösung nach einem der vorangehenden An- Sprüche als Perfusionslösung oder Reperfusionslösung für Organe, Organteile, Gewebe oder Gewebeteile menschlichen oder tierischen Ursprungs. Die Anwendung einer erfindungsgemäßen Perfusionslösung kann insbesondere vor oder während einer Explantation, oder während der ex- vivo-Lagerung eines explantierten Organs, Organteils, Gewebes oder Gewebeteils erfolgen.
Die Anwendung einer erfindungsgemäßen Lösung als Reperfusionslösung wird vorzugsweise vor, während oder nach der Implantation eines explantierten Organs, Organteils, Gewebes oder Gewebeteils vorgenommen, d. h. zur Reperfusion eines Organs, Organs etc. nach einer vorangegangenen Ischämiezeit, und vor der Wiederherstellung der Blutversorgung nach erfolgter Transplantation bzw. Re-Implantation.
Die Erfindung umfaßt ferner die Verwendung einer erfindungsgemäßen Lösung, wie oben be- schrieben, als Schutzlösung oder Perfusionslösung bei chirurgischen Eingriffen an Körperorganen, insbesondere bei kardiochirurgischen Eingriffen. Die erfindungsgemäßen Lösungen können vorzugsweise als Maschinenperfusionslösungen verwendet werden, beispielsweise in Herz-Lungen- Maschinen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung eines Wirkstoffs, welcher aus der NO-unabhängige Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guany- latcyclase umfassenden Gruppe ausgewählt ist, oder einer Kombination mindestens zweier solcher Wirkstoffe, zur Herstellung einer Perfusions- oder Konservierungslösung für Organe, Organteile, Gewebe oder Gewebeteile menschlichen oder tierischen Ursprungs, für folgende therapeutische oder prophylaktische Zwecke:
- zur Verhinderung oder Reduzierung von Ischämieschäden bei Transplantaten, oder
- zur Verhinderung oder Reduzierung von Reperfusionsschä-den, insbesondere zur Verhinderung eines Ischämie-Reperfusionssyndroms; oder
- zum Schutz vor Organ- oder Gewebeschädigung während der Explantation, der Lagerung oder des Transports von ex-plantierten Organen oder Geweben; oder
- zur konservierenden Behandlung von explantierten Organen oder Geweben, oder - zur Verbesserung der Funktionsaufnahme bei Re-Implantation von Organen oder Geweben, oder
- zu Verhinderung oder Reduzierung einer Restenosierung bei Gefäßtransplantationen; oder
- zur Verhinderung eines Transplantatversagens oder
- zur Verlängerung der Ischämiezeit bei chirurgischen Ein-griffen, insbesondere bei kardiochirur- gischen Eingriffen;
- zur Verhinderung oder Reduzierung von postoperativen Komplikationen, insbesondere nach Eingriffen unter ischämischen Bedingungen.
Bei den im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung erwähnten Organen handelt es sich insbesondere um das Herz, die Lunge, die Leber, die Niere, das Pankreas, die Milz, den Darm oder die Harnblase. Als Organteile kommen insbesondere folgende in Betracht: Herzklappen, Blutgefäßabschnitte, Leberlappen, Daπnabschnitte, Muskelpräparate, Gliedmaßen. Als Gewebe oder Gewebeteile kommen insbesondere Hauttransplantate in Betracht. Als Zellen kommen insbesondere die Inselzellen des Pankreas in Betracht.
Die Begriffe "Transplantat" oder "Transplantation" beziehen sich insbesondere auf autologe, syn- gene, allogene oder xenogene Transplantate bzw. Transplantationen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verfahren zur Behandlung von isolierten oder explantierten menschlichen oder tierischen Organen, Organteilen, Geweben oder Gewebeteilen zur Aufrechterhaltung der Lebensfähigkeit oder zum Schutz vor Or- gan- oder Gewebeschädigung. Die erfindungsgemäßen Verfahren weisen zumindest einen Verfahrenschritt auf, bei welchem das isolierte oder explantierte Organ, Organteil, Gewebe oder Gewebeteil mit mindestens einem Wirkstoff aus der Gruppe der NO-unabhängigen Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase in Kontakt gebracht wird. Vorzugsweise wird hierzu eine der oben beschriebenen erfindungsgemäßen Lösungen verwendet. Das In-Kontakt-Bringen kann insbesondere in der Weise erfolgen, daß das isolierte oder explantierte Organ, Organteil, Gewebe oder Gewebeteil mit einer den genannten Wirkstoff enthaltenden Flüssigkeit in Kontakt gebracht, darin eingetaucht, inkubiert oder gelagert wird, oder mit dieser Flüssigkeit perfundiert wird.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Transplantation, insbesondere zur allogenen oder syngenen Transplantation, eines menschlichen oder tierischen Organs, Organ- teils, Gewebes oder Gewebeteils. Das erfindungsgemäße Verfahren weist mindestens einen der folgenden Schritte auf: (i) In-Kontakt-Bringen eines explantierten Organs, Organ-teils, Gewebes oder Gewebeteüs mit mindestens einem Wirkstoff, welcher aus der NO-unabhängige Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
(ii) Implantieren des Organs, Organteils, Gewebes oder Ge-webeteils in einen Empfängerorganis- mus und In-Kontakt-Bringen des Organs, Organteils, Gewebes oder Gewebe-Teils mit dem genannten Wirkstoff vor, während oder nach der Implantation.
Vorzugsweise wird hierbei eine der oben beschriebenen erfindungsgemäßen Lösungen verwendet. Das In-Kontakt-Bringen erfolgt bevorzugt mittels einer oder mehrerer der nachfolgend genannten Methoden: Perfusion, Eintauchen, Spülen, Injektion.
Durch die vorstehend beschriebene Behandlung des Organs, Organteils, Gewebes oder Gewebeteils mit dem genannten Wirkstoff werden ischämische Schädigungen der Organe und Gewebe unterdrückt oder verhindert, und es wird eine prophylaktische Wirkung in Bezug auf Ischämie- Reperfusionsschäden erzielt.
Gemäß einer Abwandlung des vorstehend beschriebenen Verfahrens ist vorgesehen, daß das Organ oder Gewebe bereits vor der Entnahme aus dem Spenderorganismus, z. B. einem menschlichen Organspender, mit mindestens einem der genannten Wirkstoffe oder mit der genannten Lösung in Kontakt gebracht wird. Dadurch wird ein frühzeitig beginnender Schutz des Spenderorgans vor Gewebs- und Zellschädigung erreicht.
Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Konservierung oder Lagerung von isolier- ten oder explantierten Organen, Organteilen, Geweben, Gewebeteilen oder Zellen menschlicher oder tierischer Herkunft. Das Verfahren weist einen Verfahrensschritt auf, bei welchem die Organe, Organteile, Gewebe, Gewebeteile oder Zellen in eine Flüssigkeit, die mindestens einen aus der NO-unabhängige Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase umfassenden Gruppe ausgewählten Wirkstoff enthält, eingetaucht und darin gelagert werden. Vorzugsweise wird als Flüssigkeit eine Lösung der oben beschriebenen Art verwendet.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verfahren zur chirurgischen Behandlung eines Organs oder Gewebes, insbesondere unter Ischämie. Erfindungsgemäß weisen diese Verfahren einen Verfahrensschritt auf, in welchem das Organ oder Gewebe mit mindestens einem Wirkstoff, der aus der NO-unabhängige Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guany- latcyclase umfassenden Gruppe ausgewählt ist, in Kontakt gebracht wird. Dies geschieht vorzugsweise mittels Perfusion mit einer der oben beschriebenen Lösungen. Das Verfahren ist insbesonde- re bei kardiochirurgischen Eingriffen anwendbar, beispielsweise bei Bypass-Operationen oder Herzklappenoperationen.
Beispiele
Die Erfindung und ihre vorteilhaften Wirkungen werden durch die folgenden Beispiele näher er- läutert:
1. Kardioplegische Konservierungs- und Perfusionslösung
Zur Herstellung der Lösung wurde eine HTK-Lösung nach Bretschneider als Basislösung verwendet. Zu dieser Lösung wurde Verbindung (T) in einer Endkonzentration von 10 nmol/1 hinzugefügt.
Die Zusammensetzung der Lösung ist wie folgt:
Natriumchlorid 15,0 mmol/1
Kaliumchlorid 9,0 mmol/1
Magnesiumchlorid (6 H2O) 4,0 mmol/1
Histidin-HCl (H2O) 18,0 mmol/1
Histidin 180,0 mmol/1
Tryptophan 2,0 mmol/1
Mannitol 30,0 mmol/1
Calciumchlorid (2 H2O) 0,015 mmol/1
Kaliumhydrogen- 2-ketoglutarat 1,0 mmol/1
Verbindung (I) 10,0 nmol/1
(pH = 7,2)
Die so erhaltene Lösung kann beispielsweise zur Konservierung von Spenderherzen, zur Perfusion vor oder nach der Explantation eines Spenderherzens, oder zur Reperfusion eines Spenderherzens vor, während oder nach der Implantation verwendet werden. Im allgemeinen wird diese Lösung unter hypothermischen Bedingungen eingesetzt (4 bis 8 0C). Ia. Kardioplegische Konservierungs- und Perfusionslösung
Diese Lösung hat dieselbe Zusammensetzung wie die unter 1. beschriebene Lösung, wobei allerdings Verbindung (I) durch Verbindung (II) ersetzt wurde (10 μmol/1). Die Verwendung kann wie unter 1. beschrieben erfolgen.
2. Konservierungs- und Perfusionslösung auf Basis einer University-of- Wisconsin-Lösung (UW- Lösung)
Zur Herstellung der Lösung wurde eine im Handel erhältliche UW-Lösung verwendet. Zu dieser Lösung wurde Verbindung (I) in einer Endkonzentration von 15 nmol/1 hinzugefügt.
Die Zusammensetzung der Lösung ist wie folgt:
Natriumchlorid 29,0 mmol/1
Kaliumchlorid 125,0 mmol/1
Lactobionat 100,0 mmol/1
Glutathion 3,0 mmol/1
Adenosin 5,0 mmol/1
Allopurinol 1,0 mmol/1
HES* 50,0 g/l
KH2PO4/KHPO4- 25,0 mmol/1
Verbindung (I) 15,0 nmol/1
(pH = 7,4)
*Hydroxyethylstärke
Die so erhaltene Lösung kann beispielsweise zur Konservierung von Spenderorganen wie Leber, Niere oder Lunge, zur Perfusion dieser Organe vor oder nach der Explantation, oder zur Reperfu- sion vor, während oder nach der Implantation verwendet werden.
Im allgemeinen wird diese Lösung unter hypothermischen Bedingungen eingesetzt (4 bis 8 0C). 2a. Konservierungs- und Perfusionslösung auf Basis einer University-of-Wisconsin-Lösung (UW- Lösung)
Diese Lösung hat dieselbe Zusammensetzung wie die unter 2. beschriebene Lösung, wobei allerdings Verbindung (I) durch Verbindung (ET) ersetzt wurde (10 μmol/1). Die Verwendung erfolgt wie unter 2. beschrieben.
3. Konservierungs- und Perfusionslösung auf Basis einer Euro-Collins-Lösung
Zur Herstellung der Lösung wurde eine im Handel erhältliche Euro-Collins-Lösung verwendet. Zu dieser Lösung wurde Verbindung (I) in einer Endkonzentration von 15 nmol/1 hinzugefügt.
Die so erhaltene Lösung kann beispielsweise zur Konservierung von Spenderorganen wie Leber, Niere oder Lunge, oder von Gefaßtransplantaten, oder zur Perfusion dieser Organe vor oder nach der Explantation, oder zur Reperfusion vor, während oder nach der Implantation verwendet werden.
Im allgemeinen wird diese Lösung unter hypothermischen Bedingungen eingesetzt (4 bis 8 0C).
4. Konservierende Wirkung
Venensegmente (Vena-saphena-magna; Länge ca. 2-6 cm; aus Bypass-Patienten) wurden über einen Zeitraum von 12 bzw. 24 h in Euro-Collins-Lösung (nicht modifiziert; Kontrollversuch) oder in einer erfindungsgemäßen Euro-Collins-Lösung, wie oben unter 3. beschrieben, bei 8 0C gelagert. In einer weiteren Versuchsreihe wurde eine erfindungsgemäße UW-Lösung, wie oben unter 2. beschrieben, und als Kontroll-Lösung eine Standard-UW-Lösung verwendet.
Anschließend wurde der Erhaltungszustand des Gefäßendothels histologisch untersucht. Insbesondere bei den 24 h gelagerten Proben war die Erhaltung der Gewebsintegrität bei den mit der erfindungsgemäßen Lösung behandelten Gefäßproben deutlich besser als bei den Kontrollen.
Zusätzlich wurde die Relaxationsfähigkeit der konservierten Venenabschnitte untersucht. Hierzu wurden von den Venensegmenten ringförmige Abschnitte (Länge ca. 3-5 mm) abgetrennt und auf triangelformige Edelstahlhaken aufgezogen, die mit einer Verstärker- und Meßapparatur zur Registrierung der Kontraktion bzw. Relaxation verbunden waren. Die Gefäßringe wurden in die jeweilige Konservierungslösung eingehängt. Zum Nachweis einer dilatativen Reaktion wurden die Gefäßringe zunächst mittels Phenylephrin vorkontrahiert und anschließend Acetylcholin oder Nitroglycerin behandelt. Es wurde gefunden, daß bei den mit der erfindungsgemäßen Lösung behan- delten Gefäßsegmenten selbst nach vierstündiger Lagerung die Kontraktions- und Relaxationseigenschaften weitgehend erhalten blieben, wohingegen bei den in herkömmlicher Euro-Collins- Lösung gelagerten Gefäßsegmenten eine Verschlechterung der Kontraktions- und Relaxationseigenschaften auftrat. Durch die erfindungsgemäße Lösung wurde eine deutliche bessere Erhaltung der Vitalität der konservierten Gefäßabschnitte erreicht.
5. Perfusion / Lagerung von Rattenherzen
Isolierte Rattenherzen (Anzahl: 36) wurden mittels Langendorff-Perfusionsapparatur perfundiert und nach 30 min in einer Konservierungslösung gelagert (4 0C). Als Perfusions- und Konservierungslösung wurde eine HTK-Lösung nach Bretschneider (ohne Zusatz von Wirkstoffen; als Kontrolle), eine modifizierte HTK-Lösung wie oben unter 1. angegeben, oder eine modifizierte HTK- Lösung wie oben unter Ia. angegeben, verwendet. Jeweils 12 Rattenherzen wurden mit einer der genannten Lösungen behandelt. Nach einer Lagerzeit von 6 Stunden wurden die Herzen mit oxy- genierter Tyrode-Lösung bei 37 0C reperfundiert (1 h) und der koronare Fluß (ml/min) bestimmt. Die beste Wiederherstellung des koronaren Flusses wurde bei denjenigen Herzen beobachtet, die mit Lösung "1 " bzw. mit Lösung "Ia" behandelt worden waren.
6. Re-Implantation nach Ischämie (Herz)
Männliche Kaninchen (New Zealand White Rabbits; 12 Tiere) wurden betäubt, nach Thorakotomie das Herz entnommen, und die Tiere an eine Herz-Lungen-Maschine angeschlossen. Die explantierten Herzen wurden anschließend mit (A) einer erfindungsgemäßen kardioplegischen Lösung (s. o., 1.) bzw. mit (B) einer nicht modifizierten HTK-Bretschneider-Lösung (als Vergleichsversuch) mittels Pertusionsmaschine perfundiert wurde, wobei jede Gruppe (A, B) sechs Tiere umfaßte. Die Perfusion erfolgte bei 5 0C über eine Zeitraum von 90 min. Anschließend wurden die Herzen re-implantiert. Bei sämtlichen Versuchstieren der Gruppe A nahm das re-implan- tierte Herz die Funktion wieder auf und der Zustand der Tiere verbesserte sich bis zur vollständigen Wiederherstellung. In der Gruppe B trat bei zwei Tieren ein akutes Transplantatversagen auf (d. h. initiale Nicht-Funktion), und drei weitere Tiere dieser Gruppe überlebten nur wenige Tage nach der Re-Implantation. Dies war, wie der Autopsiebefund ergab, auf die Dysfunktion der nekrotisch veränderten Transplantate zurückzuführen.
Die Ergebnisse zeigen, daß durch Verwendung der erfindungsgemäßen Perfusionslösung das Auftreten von Reperfusionsschäden wirksam verhindert werden kann. Ahnliche Ergebnisse wurden erzielt, wenn statt Lösung (1.) die oben beschriebene Lösung (La) verwendet wurde.
7. Re-Implantation nach Ischämie (Niere)
Für diese Versuchsreihe wurden Hunde der Rasse Beagle verwendet (Geschlecht männlich, Gewicht ca. 8-10 kg). Jedem Hund wurde unter Betäubung die linke Niere entnommen, die sofort mit einer Perfusionslösung perfunndiert wurde. Anschließend wurden die explantierten Nieren bei 4 0C in jeweils derselben Perfusionslösung eingetaucht und über einen Zeitraum von drei Tagen bei 4 0C gelagert.
Als Perfusionslösung wurde eine erfindungsgemäße Lösung auf der Basis von UW-Lösung (siehe oben, 2.) verwendet. Für Kontrollversuche wurde eine herkömmliche UW-Lösung verwendet. Jede Gruppe von Versuchstieren umfaßte vier Tiere.
Nach drei Tagen wurden die Nieren wieder in dieselben Hunde, aus denen sie entnommen worden waren, re-implantiert. Gleichzeitig wurde dabei die kontralaterale (rechte) Niere entfernt.
Nach Beendigung der Operation wurde über einen Zeitraum von 10 Tagen der Verlauf der Se- rumkreatininkonzentration ermittelt. Bei der Gruppe von Versuchstieren, deren Nieren mit der erfindungsgemäßen Lösung behandelt worden waren, betrug die Serumkreatininkonzentration durchschnittlich weniger als die Hälfte des bei den Kontrolltieren (nicht modifizierte UW-Lösung) gemessenen Wertes. Dies zeigt, daß durch die Behandlung der Nieren mit der erfindungsgemäßen
Lösung eine wesentlich bessere Aufrechterhaltung und Wiederherstellung der Nierenfunktion er- zielt wurde als bei Verwendung einer herkömmlichen UW-Lösung. Dadurch ist die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Lösungen bei der Organ- und Gewebskonservierung sowie beim Schutz vor Ischämie- und Ischämie-Reperfusionsschäden belegt worden.
Vergleichbare Ergebnisse wurden erzielt, wenn statt Lösung (2.) die oben beschriebene Lösung (2a) verwendet wurde.

Claims

Ansprüche
1. Lösung für die Perfusion und Konservierung von Organen, Organteilen, Geweben oder Gewebeteilen menschlichen oder tierischen Ursprungs, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens einen Wirkstoff enthält, welcher aus der Gruppe ausgewählt ist, die NO-unabhängige Stimula- toren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase umfaßt.
2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens einen Aktivator der löslichen Guanylatcyclase enthält, der aus der Gruppe der Aminodicarbonsäurederivate ausgewählt ist, wobei die Verbindung der nachfolgenden Formel (I) bevorzugt ist:
3. Lösung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens einen Aktivator der löslichen Guanylatcyclase enthält, der aus der Gruppe der schwefelsubstituierten Sulfony- lamino-carbonsäure-N-arylamide ausgewählt ist, vorzugsweise aus der Gruppe von Verbindungen der nachfolgenden Formeln (II), (UI) und (IV):
4. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens einen Stimulator der löslichen Guanylatcyclase enthält, der aus der Gruppe der substituierten Pyrazol- derivate, insbesondere der Pyrazolopyridinderivate, ausgewählt ist, vorzugsweise aus der Gruppe von Verbindungen der nachfolgenden Formeln (V) bis (VM):
(V
5. Lösung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet., daß sie mindestens einen Stimulator der löslichen Guanylatcyclase enthält, der aus der Gruppe der Indazol- Derivate, insbesondere der Benzylindazolderivate, ausgewählt ist, wobei 3-(5'-hydroxymethyl-
2'-furyl)-l-benzylindazol bevorzugt ist.
6. Lösung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens einen Stimulator der löslichen Guanylatcyclase enthält, der aus der Gruppe der Acrylamid- Derivate ausgewählt ist, wobei 3-[2-(4-Chlorophenylthio)phenyl]-N-(4-dimethylamino- butyl)acrylamid besonders bevorzugt ist.
7. Lösung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als physiologische Elektrolytlösung vorliegt, welche die genannte(n) Wirkstoff(e) enthält, vorzugsweise in einer Gesamtkonzentration im Bereich von 0,1 nmol/1 bis 100 μmol/1, insbesondere von 0,5 nmol/1 bis 5 μmol/1, enthält.
8. Lösung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Basislösung eine Organkonservierungs- oder Organperfusionslösung enthält, die vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt ist, welche folgende Basislösungen umfaßt: UW-Lösung (= University- of-Wisconsin-Lösung), HTK-Lösung nach Bretschneider, Euro-Collins-Lösung, Blutplasma, Blutserum.
9. Lösung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als kardi- oplegische Lösung formuliert ist.
10. Lösung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen oder mehrere weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthält, vorzugsweise aus der Vasodilatato- ren, Thrombozytenaggregationshemmer, Thrombolytika, Koagulationshemmer, Phospho- diesterase-Hemmer, Adenosinagonisten, Prostaglandine, Glukokortikoide, antiinflammatorische Wirkstoffe und Antibiotika umfassenden Gruppe.
11. Verfahren zur Herstellung einer Perfusions- oder Konservierungslösung für Organe, Organteile, Gewebe oder Gewebeteile menschlichen oder tierischen Ursprungs, dadurch gekennzeich- net, daß einer physiologischen Elektrolytlösung mindestens ein Wirkstoff zugesetzt wird, welcher aus der Gruppe ausgewählt ist, die NO-unabhängige Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase umfaßt, vorzugsweise in einer Gesamtkonzentration im Bereich von 0,1 nmol/1 bis 100 μmol/1, insbesondere von 0,5 nmol/1 bis 5 μmol/1.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus den in den An- Sprüchen 2 bis 6 beschriebenen Wirkstoffen ausgewählt ist.
13. Verwendung einer Lösung nach einem der vorangehenden Ansprüche als Schutzlösung, Konservierungslösung, Aufbewahrungslösung oder Präparationsmedium für Organe, Organteile, Gewebe, Gewebeteile und/oder Zellen menschlichen oder tierischen Ursprungs, insbesondere vor, während und nach einer Explantation, oder während einer ex-vivo-Behandlung.
14. Verwendung einer Lösung nach einem der vorangehenden Ansprüche als Perfusionslösung oder Reperfusionslösung für Organe, Organteile, Gewebe oder Gewebeteile menschlichen oder tierischen Ursprungs; insbesondere vor oder während einer Explantation, oder während der ex- vivo-Lagerung eines explantierten Organs, Organteils, Gewebes oder Gewebeteils, oder vor, während oder nach der Implantation eines explantierten Organs, Organteils, Gewebes oder Gewebeteils.
15. Verwendung eines Wirkstoffs, welcher aus der Gruppe NO-unabhängige Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase umfassenden Gruppe ausgewählt ist, oder einer Kombination mindestens zweier solcher Wirkstoffe, zur Herstellung einer Perfusionsoder Konservierungslösung für Organe, Organteile, Gewebe oder Gewebeteile menschlichen oder tierischen Ursprungs,
- zur Verhinderung oder Reduzierung von Ischämieschäden bei Transplantaten, oder - zur Verhinderung oder Reduzierung von Reperfusionsschäden, insbesondere zur Verhinderung eines Ischämie-Reperfusionssyndrom; oder
- zum Schutz vor Organ- oder Gewebeschädigung während der Explantation, der Lagerung oder des Transports von explantierten Organen oder Geweben; oder
- zur konservierenden Behandlung von explantierten Organen oder Geweben, oder
- zur Verbesserung der Funktionsaufhahme bei Re-Implantation von Organen oder Geweben, oder
- zu Verhinderung oder Reduzierung einer Restenosierung bei Gefaßtransplantationen; oder
- zur Verhinderung eines Transplantatversagens oder
- zur Verlängerung der Ischämiezeit bei chirurgischen Eingriffen;
- zur Verhinderung oder Reduzierung von postoperativen Komplikationen.
16. Verwendung eines Wirkstoffs, welcher aus der NO-unabhängige Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase umfassenden Gruppe ausgewählt ist, oder eine Kombination mindestens zweier solcher Wirkstoffe, zur Herstellung einer Perfusionslösung zur Verwen- düng in einer Herz-Lungen-Maschine.
17. Verwendung nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus den in den Ansprüchen 2 bis 6 beschriebenen Wirkstoffen ausgewählt ist.
18. Verwendung nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Perfusions- oder Konservierungslösung eine Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 ist.
19. Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die genannten Organe, Organteile, Gewebe oder Gewebeteile aus folgender Gruppe ausgewählt sind: Herz, Lunge, Leber, Niere, Pankreas, Milz, Darm, Harnblase, Blutgefäße, Lymphgefäße.
20. Verwendung einer Lösung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 als Schutzlösung oder Perfu- sionslösung bei chirurgischen Eingriffen an Körperorganen, insbesondere bei kardiochirurgi- schen Eingriffen, vorzugsweise als Perfusionslösung in einer Herz-Lungen-Maschine.
21. Verfahren zur Behandlung von isolierten oder explantierten menschlichen oder tierischen Organen, Organteilen, Geweben oder Gewebeteilen zur Aufrechterhaltung der Lebensfähigkeit oder zum Schutz vor Organ- oder Gewebeschadigung, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Verfahrenschritt aufweist, bei welchem das isolierte oder explantierte Organ, Organteil, Gewebe oder Gewebeteil mit mindestens einem Wirkstoff, welcher aus der NO-unabhängige Sti- mulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase umfassenden Gruppe ausgewählt ist, in Kontakt gebracht wird.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das isolierte oder explantierte Organ, Organteil, Gewebe oder Gewebeteil mit einer den genannten Wirkstoff enthaltenden Flüssigkeit m Kontakt gebracht, dann eingetaucht, inkubiert oder gelagert wird, oder mit dieser Flüssigkeit perfundiert wird, wobei vorzugsweise eine Lösung nach emem der Ansprüche 1 bis 10 verwendet wird.
23. Verfahren zur Transplantation, insbesondere zur allogenen oder syngenen Transplantation, eines menschlichen oder tierischen Organs, Organteils, Gewebes oder Gewebeteils, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens einen der folgenden Schritte aufweist:
(i) In-Kontakt-Bringen eines explantierten Organs, Organteils, Gewebes oder Gewebeteils mit mindestens einem Wirkstoff, welcher aus der NO-unabhängige Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
(ii) Implantieren des Organs, Organteils, Gewebes oder Gewebeteils in emen Empfangerorganismus und In-Kontakt-Bringen des Organs, Organteils, Gewebes oder Gewebeteils mit dem genannten Wirkstoff vor, wahrend oder nach der Implantation.
24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß das Organ, Organteil, Gewebe oder Gewebeteil in Schritt (i) oder/und in Schritt (II) mit einer Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 m Kontakt gebracht wird.
25. Verfahren nach Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß das In-Kontakt-Bringen mittels einer oder mehrerer der nachfolgend genannten Methoden erfolgt: Perfusion, Eintau- chen, Spulen, Injektion.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß das Organ oder Gewebe bereits vor der Entnahme aus dem Spenderorganismus mit mindestens emem der genannten Wirkstoffe oder mit der genannten Lösung in Kontakt gebracht wird, vorzugsweise mittels Perfusion, Eintauchen, Spülen oder Injektion.
27. Verfahren zur Konservierung oder Lagerung von isolierten oder explantierten Organen, Organteilen, Geweben, Gewebeteilen oder Zellen menschlicher oder tierischer Herkunft, dadurch gekennzeichnet. daß die Organe, Organteile, Geweben, Gewebeteilen oder Zellen in eine Flüssigkeit, die mindestens einen aus der NO-unabhängige Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase umfassenden Gruppe ausgewählten Wirkstoff enthält, eingetaucht und darin gelagert werden, wobei als Flüssigkeit vorzugsweise eine Lösung nach einem der An- Sprüche 1 bis 10 verwendet wird.
28. Verfahren zur chirurgischen Behandlung eines Organs oder Gewebes, insbesondere unter I- schämie, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Verfahrensschritt aufweist, in welchem das Organ oder Gewebe mit mindestens einem Wirkstoff, welcher aus der NO-unabhängige Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase umfassenden Gruppe ausgewählt ist, in Kontakt gebracht wird.
29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß das Organ mit einer den genannten Wirkstoff enthaltenden Flüssigkeit perfundiert wird, wobei vorzugsweise eine Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 verwendet wird.
30. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß die genannten Organe, Organteile, Gewebe, Gewebeteile oder Zellen aus folgender Gruppe ausgewählt sind:
Herz, Lunge, Leber, Niere, Pankreas, Milz, Darm, Harnblase, Blutgefäße, Lymphgefäße, Lymphozyten, Inselzellen.
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