EP2035328A1 - Verfahren zur herstellung von porösen mikronadeln und ihre verwendung - Google Patents

Verfahren zur herstellung von porösen mikronadeln und ihre verwendung

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EP2035328A1
EP2035328A1 EP07728630A EP07728630A EP2035328A1 EP 2035328 A1 EP2035328 A1 EP 2035328A1 EP 07728630 A EP07728630 A EP 07728630A EP 07728630 A EP07728630 A EP 07728630A EP 2035328 A1 EP2035328 A1 EP 2035328A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
microneedles
substrate
porosified
layer
etched
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07728630A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Franz Laermer
Michael Stumber
Ando Feyh
Dick Scholten
Christian Maeurer
Julia Cassemeyer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Robert Bosch GmbH
Original Assignee
Robert Bosch GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Robert Bosch GmbH filed Critical Robert Bosch GmbH
Publication of EP2035328A1 publication Critical patent/EP2035328A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • B81C1/00119—Arrangement of basic structures like cavities or channels, e.g. suitable for microfluidic systems
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    • B81C2201/0111—Bulk micromachining
    • B81C2201/0112—Bosch process
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    • B81C2201/0111—Bulk micromachining
    • B81C2201/0115—Porous silicon

Definitions

  • microneedles medicines i. medical or biochemical agents to be administered
  • i. medical or biochemical agents to be administered
  • the important criteria include u. a. the mechanical stability and biocompatibility of the microneedles.
  • the production of the microneedles should as far as possible be based on simple and easily controllable processes in order to be able to work cost-effectively, especially at a high throughput.
  • porous silicon As a suitable material, which basically meets the requirements mentioned, porous silicon is considered.
  • the material shows good compatibility with biochemicals and is readily degradable by the human (or animal) body.
  • microneedles which, as materials, also comprise porous silicon in addition to metals, ceramics and polymers.
  • a silicon substrate is first made porous and then micro-needles are patterned by etching or (b) the substrate is first etched to form microneedles and then porosified.
  • the first approach (a) is very difficult.
  • the second procedure (b) requires a production method with concrete step sequences, wherein each individual step should consist of a highly controllable single process and all the step sequences together form an advantageous combination to an overall process should. par- In particular, the process should allow for the production of microneedles without great technical effort and thus cost. Nevertheless, sufficient mechanical stability of the microneedles thus produced must be ensured. The micron needles produced must therefore neither have brittle or soft materials, which could lead, for example, to chipping splinters.
  • the object with the features of the independent claim has the advantage that a method with concrete, technically easy to control individual steps is provided.
  • the combination or the sequence of these individual steps also ensures technologically completely uncritical transitions between the individual steps.
  • a cost effective method is achieved.
  • FIG. 1 shows an embodiment of the invention with partially porosified silicon substrate in side view
  • FIG. 2 shows another embodiment of the invention with a completely porosified silicon substrate in side view
  • FIG. 3 shows a further embodiment of the invention with a passage in the middle of the microneedles in side view
  • FIG. 4 shows a further exemplary embodiment of the invention with a side view asymmetrical to the middle of the needle
  • FIG. 5 shows a further embodiment of the invention with a reaching to the back of the silicon substrate implementation in side view
  • Figure 6 shows another embodiment of the invention with openings on the back of the silicon substrate in side view
  • FIG. 7 shows exemplary embodiments of the microneedles in different configurations in plan view.
  • the basic process for the production of porous microneedles 10 for the transdermal administration of medicaments will first be explained. Specifically, the method comprises the step sequences: provision of a silicon substrate 5,
  • Each process step is based on a technically well manageable and controllable single process.
  • Working with a silicon substrate 5 is standard in semiconductor technology and thus there are many proven processes that can be readily accessed. This selection also offers the advantage of providing a cost-effective starting material.
  • an etch mask on a silicon substrate 5 also does not provide a critical process step and can in many variations of the mask material or the deposition technique.
  • the application here also includes techniques such as the layer deposition.
  • a masking layer can first be applied over the entire surface via a CVD process G, chemical vapor deposition and then a lacquer layer can be applied by spin coating on the substrate 5. Thereafter, the structure of the later etching mask in the lacquer layer is formed by lithography and development step After removal of the lacquer layer, the etching mask remains for the etching process that follows.
  • the microneedles are structured using a DRI E process.
  • the so-called "Bosch process” known for example from EP 0 625 285 B1
  • deep etching regions such as pits, for example
  • a teflon-like polymer is deposited on the sidewall and isotropic fluorine-based etch steps, which are made locally anisotropic by propelling the sidewall polymer during the etch, are inter-seotropic.
  • the non-etched areas may be the microneedles 10
  • the microneedles 10 are then arranged in an array on the Si substrate 5 after being patterned.
  • the etch mask is removed.
  • the removal of the etching mask is possible in various ways, depending on the material of the etching mask.
  • One possibility is, for example, the removal of the etching mask in an etching solution.
  • the Si substrate 5 is at least partially porosified.
  • the so-called anodization process is preferably carried out for the porosification of silicon.
  • silicon is contained in an HF (hydrofluoric acid) -containing electrolyte
  • Electrochemically etched action of electrical current flow whereby pores are formed in the silicon.
  • the inventive method provides in any case, that the porosification on the front side 15 of the Si substrate 5 begins. Under front side 15 of the Si substrate 5, the page with the microneedles 10 is referred to in this document, under the back side 20 of the front side 15 opposite side of the Si substrate 5. With this approach is ensures that the microneedles 10 are porosified in any case and at the same time allows adjustment or control over the depth of the porous area in the substrate 5 itself.
  • Si substrate 5 is only porosified to the extent that, in addition to a first, porosified layer 22, a second non-porosified layer 24 remains in Si substrate 5.
  • porosifying it is intended to produce porous reservoir in the Si substrate 5.
  • porous needles 10 and porous reservoir are very advantageously formed in one process step.
  • a porous reservoir is integrated in the substrate 5.
  • the method can be varied so that the Si substrate 5 is completely porosified during the porosification.
  • the substrate 5 is perforated all the way through to its rear side 20, a medicament supply also becomes possible from the rear side 20.
  • an inner passage 25 in the microneedles 10 is simultaneously etched during patterning of the microneedles 10 by means of the DRI E process. By creating the passageway 25, liquid transport within the microneedles 10 is facilitated.
  • the leadthrough 25 is etched so that it is symmetrical with the needle means 30.
  • an inner feedthrough 25 in the microneedles 10 is simultaneously etched such that the feedthrough 25 runs asymmetrically to the needle center 30.
  • a second non-porosified layer 24 is provided in the Si substrate 5. Now it will In the patterning of the microneedles 10, an inner leadthrough 25 in the microneedles 10 is etched, this leadthrough 25 in the second layer 24 of non-porosified silicon being continued with a second DRI E process up to the backside 20. The second, additional trench process also allows the presence of a second layer 24 of non-porosified silicon
  • a second, non-porosified layer 24 is likewise present in the Si substrate 5.
  • the leadthrough 25 is not etched to the rear side 20 of the Si substrate 5.
  • an inner leadthrough 25 in the microneedles 10 is etched, with the first porosified layer 22 being in an accessible state from the backside 20 of the Si substrate 5 through an isotropic etch process in the second, non-porosified layer 24 - leads.
  • the first layer 22 on the rear side 20 is opened selectively or in sections, i. the first layer 22 with the porous reservoir is uncovered at such locations by recesses 40 in the second layer 24 on the backside 20.
  • drug delivery from the backside 20 to the porous reservoir is still possible.
  • FIG. 7 further shows that variously shaped microneedles 10 can be structured with a quadrangular 50a-50c, circular 60a-60c, and / or star-shaped outline 70a-70b in plan view. Also, different shapes of the bushings 25 in plan view are in some examples of the so-called
  • Hollow needles 50b, 50c, 60b, 60c, 70b recognizable.
  • so-called full needles 50a, 60a, 70a have no internal passages 25.
  • the square shapes 50a-50c of the microneedles 10 are preferably square. In the star-shaped outline, the microneedle 10 has several points in plan view. In the examples in Figure 7, there are eight prongs (with microneedles
  • An existing internal passage 25 itself can be square (at Microneedles 50b, 70b) or circular (for microneedles 50c, 60b, 60c).
  • the inner feedthrough 25 symmetrically (in the case of microneedles 50b, 50c, 60b, 70b) or asymmetrically (in the case of the microneedle 60c) to the middle of the needle 30. All of these variations may be conveniently provided in any combination in one or more arrays or substrates 5.
  • the beveling of the microneedles 10 in the upper region can be carried out in particular by deep etching after "Bosch process" via parameter setting controlled.
  • porous microneedles 10 produced by the methods explained are suitable for use in (bio) chemical, medical or clinical areas.
  • these microneedles 10 can be further used for the preparation of an administration unit for medicaments for the treatment of pain, allergies, infections, cardiovascular diseases and / or cancer.

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Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von porösen, auf einem Siliziumsubstrat (5) in einem Array angeordneten Mikronadeln (10) zur transdermalen Verabreichung von Medikamenten und ihre Verwendung vorgestellt. Das Verfahren umfasst: Bereitstellen eines Siliziumsubstrates (5), Aufbringen einer ersten Ätzmaske, Strukturieren von Mikronadeln (10) mittels eines DRIE-Prozesses (,,deep reactive ion etching"), Entfernen der ersten Ätzmaske, zumindest teilweises Porosifizieren des Si-Substrates (5), wobei die Porosifizierung auf der Vorderseite (15) des Si-Substrates (5) beginnt und poröses Reservoir gebildet wird.

Description

Beschreibung
Titel
Verfahren zur Herstellung von porösen Mikronadeln und ihre Verwendung
Stand der Technik
Das Konzept, mit Hilfe von Mikronadeln Medikamente, d.h. medizinische bzw. biochemische Wirkstoffe, zu verabreichen wird in vielen Varianten verfolgt. Grundsätzlich gibt es mehrere wichtige Kriterien, die dabei beachtet werden müssen. Zu den wichtigen Kriterien zählen u. a. die mechanische Stabilität und die Biokompatibilität der Mikronadeln. Gleichzeitig sollte die Herstellung der Mikronadeln möglichst auf einfache und gut kontrollierbare Prozesse beruhen, um gerade bei einem hohen Durchsatz kostengünstig arbeiten zu können.
Als ein geeignetes Material, das die genannten Anforderungen grundsätzlich erfüllt, wird poröses Silizium angesehen. Das Material zeigt eine gute Verträglichkeit mit biochemischen Stoffen und ist durch den menschlichen (oder tierischen) Körper gut abbaubar.
So sind beispielsweise aus US 6,334,856 Bl Mikronadeln bekannt, die als Materialien neben Metallen, Keramiken und Polymeren auch poröses Silizium aufweisen. Grundsätzlich gibt es für die Herstellung von Mikronadeln aus porösem Silizium zwei Vorgehensweisen: Entweder wird (a) ein Siliziumsubstrat erst porös gemacht und anschließend daraus Mikronadeln durch Ätzen strukturiert oder (b) das Substrat erst geätzt zur Bildung von Mikronadeln und danach porosifiziert.
Aus prozesstechnischen Gründen ist die erste Vorgehensweise (a) sehr schwierig. Obwohl grundsätzlich geeignet zur Herstellung von porösen Mikronadeln, besteht für die zweite Vorgehensweise (b) Bedarf an einem Herstellungsverfahren mit konkreten Schrittfolgen, wobei jeder einzelner Schritt aus einem sehr gut be- herrschbaren Einzelprozess bestehen sollte und alle Schrittfolgen zusammen eine vorteilhafte Kombination zu einem Gesamtverfahren bilden sollten. Insbeson- dere sollte das Verfahren ohne großen technischen Aufwand und dadurch kostengünstig die Herstellung von Mikronadeln ermöglichen. Dennoch muss eine ausreichende mechanische Stabilität der so erzeugten Mikronadeln gewährleistet werden. Die hergestellten Mikronadeln dürfen daher weder spröde oder weiche Materialien aufweisen, die beispielsweise zu abbrechenden Splittern führen könnten.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von porösen Mikronadeln und ihre Verwendung bereitzustellen, wobei das Verfahren aus gut beherrschbaren und steuerbaren Einzelprozessen besteht und daher ein kontrollierbares und kostengünstiges Gesamtverfahren gewährleistet. Diese Aufgabe wird gelöst durch die Merkmale der Ansprüche 1 und 11.
Offenbarung der Erfindung
Der Gegenstand mit den Merkmalen des unabhängigen Anspruchs hat den Vorteil, dass ein Verfahren mit konkreten, technisch gut beherrschbaren Einzelschritten bereitgestellt wird. Die Kombination bzw. die Reihenfolge dieser Einzelschritte gewährleistet zudem technologisch völlig unkritische Übergange zwischen den Einzelschritten. Schließlich wird auch ein kostengünstiges Verfahren erzielt.
Zweckmäßige Weiterbildungen ergeben sich aus weiteren abhängigen Ansprüchen und aus der Beschreibung.
Zeichnung
Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in der Zeichnung dargestellt und werden nachfolgend näher erläutert. Es zeigen:
Die Figur 1 ein Ausführungsbeispiel der Erfindung mit teilweise porosifizier- tem Siliziumsubstrat in Seitenansicht,
die Figur 2 ein weiteres Ausführungsbeispiel der Erfindung mit vollständig porosifiziertem Siliziumsubstrat in Seitenansicht, die Figur 3 ein weiteres Ausführungsbeispiel der Erfindung mit einer Durchführung in der Mitte der Mikronadeln in Seitenansicht,
die Figur 4 ein weiteres Ausführungsbeispiel der Erfindung mit einer zur Na- delmitte asymmetrischen Durchführung in Seitenansicht,
die Figur 5 ein weiteres Ausführungsbeispiel der Erfindung mit einer bis zur Rückseite des Siliziumsubstrates reichenden Durchführung in Seitenansicht,
die Figur 6 ein weiteres Ausführungsbeispiel der Erfindung mit Öffnungen an der Rückseite des Siliziumsubstrates in Seitenansicht, und
die Figur 7 Ausführungsbeispiele der Mikronadeln in unterschiedlichen Ges- taltungen in Draufsicht.
Mit Hilfe der Figur 1 wird zunächst das grundsätzliche Verfahren zur Herstellung von porösen Mikronadeln 10 zur transdermalen Verabreichung von Medikamenten erläutert. Das Verfahren umfasst konkret die Schrittfolgen: - Bereitstellen eines Siliziumsubstrates 5,
- Aufbringen einer ersten Ätzmaske,
- Strukturieren von Mikronadeln 10 mittels eines DRI E-Prozesses C,deep reacti- ve ion etching"),
- Entfernen der ersten Ätzmaske, - zumindest teilweises Porosifizieren des Si-Substrates 5, wobei die Porosifizie- rung auf der Vorderseite 15 des Si-Substrates 5 beginnt und poröses Reservoir gebildet wird.
Jeder Prozessschritt beruht auf einem technisch gut beherrschbaren und steuer- baren Einzelprozess. Das Arbeiten mit einem Siliziumsubstrat 5 ist in der Halbleitertechnologie Standard und es bestehen somit zahlreiche erprobte Prozesse, auf die sofort zurückgegriffen werden können. Diese Auswahl bietet zudem den Vorteil, ein kostengünstiges Ausgangsmaterial bereitzustellen.
Das Aufbringen einer Ätzmaske auf einem Siliziumsubstrat 5 bereitet ebenfalls keinen kritischen Prozessschritt und kann in zahlreichen Variationen bezüglich des Maskenmaterials oder der Aufbringungstechnik durchgeführt werden. Das Aufbringen umfasst hier auch Techniken wie die Schichtabscheidung. Beispielhaft kann zum Aufbringen einer Ätzmaske zunächst ganzflächig eine Maskierschicht über einen CVD-Prozess G,chemical vapor deposition") und darauf eine Lackschicht über Aufschleudern auf dem Substrat 5 aufgebracht werden. Danach wird die Struktur der späteren Ätzmaske in der Lackschicht durch Lithographie- und Entwicklungsschritt definiert und anschließend diese Struktur mittels eines Ätzprozesses auf die darunter liegende Maskierschicht übertragen. Nach Entfernung der Lackschicht verbleibt die Ätzmaske für den nun folgenden Ätzprozess.
Mit einem DRI E-Prozess werden die Mikronadeln strukturiert. Bei diesem Ätzvorgang wird bevorzugt der so genannte „Bosch- Prozess", bekannt aus beispielsweise EP 0 625 285 Bl, durchgeführt. Mit diesem Tiefenätzverfahren können in einem Siliziumsubstrat tiefe Ätzbereiche, wie beispielsweise Gruben, mit weitge- hend vertikalen Wänden erzeugt werden. Dabei wechseln Depositionsschritte, bei denen auf der Seitenwand ein teflonartiges Polymer abgeschieden wird, und an sich isotrope, fluorbasierte Ätzschritte, die durch Vorwärtstreiben des Seiten- wandpolymers während der Ätzung lokal anisotrop gemacht werden, einander ab. Im erfindungsgemäßen Verfahren können die nicht geätzten Bereiche die Mikronadeln 10 bilden. Die Mikronadeln 10 sind dann nach ihrer Strukturierung in einem Array auf dem Si-Substrat 5 angeordnet.
Sobald die Mikronadeln 10 strukturiert sind, wird die Ätzmaske entfernt. Auch die Entfernung der Ätzmaske ist, je nach Material der Ätzmaske, auf verschiedene Weisen möglich. Eine Möglichkeit ist beispielsweise die Entfernung der Ätzmaske in einer Ätzlösung.
Schließlich wird das Si-Substrat 5 zumindest teilweise porosifiziert. Bevorzugt wird für das Porosifizieren von Silizium der so genannte Anodisiervorgang durch- geführt. Hierbei wird Silizium in einem HF-(flusssäure-)haltigen Elektrolyten unter
Einwirkung eines elektrischen Stromflusses elektrochemisch geätzt, wodurch Poren im Silizium gebildet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren sieht auf jeden Fall vor, dass die Porosifizierung auf der Vorderseite 15 des Si-Substrates 5 beginnt. Unter Vorderseite 15 des Si-Substrates 5 wird in dieser Schrift die Seite mit den Mikronadeln 10 bezeichnet, unter Rückseite 20 die der Vorderseite 15 entgegengesetzte Seite des Si-Substrates 5. Mit dieser Vorgehensweise wird gewährleistet, dass die Mikronadeln 10 auf jeden Fall porosifiziert werden und gleichzeitig eine Einstellung bzw. Kontrolle über die Tiefe des porösen Bereichs im Substrat 5 selbst ermöglicht wird. In Figur 1 wird beispielsweise Si-Substrat 5 nur soweit porosifiziert, dass neben einer ersten, porosifizierten Schicht 22 eine zweite, nicht-porosifizierte Schicht 24 im Si-Substrat 5 verbleibt. Beim Porosifizie- ren ist es vorgesehen, auch poröses Reservoir im Si-Substrat 5 herzustellen. Sehr vorteilhaft werden dadurch poröse Nadeln 10 und poröses Reservoir in einem Prozessschritt gebildet. Zudem ist als Ergebnis des Verfahrens ein poröses Reservoir im Substrat 5 integriert.
Nun werden verschiedene Modifizierungen des erfindungsgemäßen Verfahrens erläutert, die je nach Bedarf weitere Vorteile bieten.
In einem alternativen Ausführungsbeispiel gemäß Figur 2 kann das Verfahren so variiert werden, dass das Si-Substrat 5 bei der Porosifizierung vollständig porosifiziert wird. Dadurch, dass das Substrat 5 ganz bis zu seiner Rückseite 20 durchporosifiziert wird, wird eine Medikamentenzufuhr auch von der Rückseite 20 möglich.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel gemäß Figur 3 wird beim Strukturieren der Mikronadeln 10 mittels DRI E- Prozesses gleichzeitig eine innere Durchführung 25 in den Mikronadeln 10 geätzt. Durch die Erzeugung der Durchführung 25 wird der Flüssigkeitstransport innerhalb der Mikronadeln 10 erleichtert. In diesem Beispiel wird die Durchführung 25 so geätzt, dass sie symmetrisch zur Nadelmit- te 30 verläuft.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel gemäß Figur 4 wird beim Strukturieren der Mikronadeln 10 mittels DRI E- Prozesses gleichzeitig eine innere Durchführung 25 in den Mikronadeln 10 derart geätzt, dass die Durchführung 25 asym- metrisch zur Nadelmitte 30 verläuft. Durch diesen seitlichen Versatz der Durchführung 25 von der Nadelmitte 30 entstehen dünnere, d.h. schärfere Kanten an den Nadelspitzen. Diese schärferen Kanten dringen leichter in eine zu behandelnde Haut.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel gemäß Figur 5 ist - wie in Figur 1 - eine zweite, nicht-porosifizierte Schicht 24 im Si-Substrat 5 vorgesehen. Nun wird beim Strukturieren der Mikronadeln 10 eine innere Durchführung 25 in den Mikronadeln 10 geätzt, wobei diese Durchführung 25 in der zweiten Schicht 24 aus nicht-porosifiziertem Silizium mit einem zweiten DRI E-Prozess bis zur Rückseite 20 fortgesetzt wird. Der zweite, zusätzliche Trenchprozess erlaubt auch beim Vorhandensein einer zweiten Schicht 24 aus nicht-porosifiziertem Silizium die
Medikamentenzufuhr von der Rückseite 20 des Si-Substrates 5.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel gemäß Figur 6 liegt ebenfalls eine zweite, nicht-porosifizierte Schicht 24 im Si-Substrat 5 vor. Jedoch wird alternativ zu Fi- gur 5 die Durchführung 25 nicht bis zur Rückseite 20 des Si-Substrates 5 geätzt.
Stattdessen wird beim Strukturieren der Mikronadeln 10 eine innere Durchführung 25 in den Mikronadeln 10 geätzt, wobei die erste porosifizierte Schicht 22 durch einen isotropen Ätzprozess in der zweiten, nicht-porosifizierten Schicht 24 in einen von der Rückseite 20 des Si-Substrates 5 zugänglichen Zustand über- führt wird. Dadurch wird die erste Schicht 22 an der Rückseite 20 punktuell oder bereichsweise geöffnet, d.h. die erste Schicht 22 mit dem porösen Reservoir ist an solchen Stellen durch Aussparungen 40 in der zweiten Schicht 24 unbedeckt an der Rückseite 20. So ist die Medikamentenzufuhr von der Rückseite 20 zu dem porösen Reservoir weiterhin möglich. Vorteilhafterweise wird der isotrope Ätzprozess nach dem teilweisen Porosifizieren des Si-Substrates 5 in einem
Anodisiervorgang mit einem elektrischen Stromfluss durch einen Elektropolitur- prozess unter Umkehrung der Stromrichtung und unter Einsatz einer zweiten Ätzmaske 35 an der Rückseite 20 des Si-Substrates 5 realisiert. Der Anodisier- und Elektropoliturvorgang wird also einfacherweise nacheinander im selben Elektroly- ten durchgeführt.
Die Figur 7 zeigt weiter, dass verschiedenförmige Mikronadeln 10 mit einem viereckigen 50a-50c, kreisrunden 60a-60c, und/oder sternförmigen Umriss 70a- 70b in Draufsicht strukturiert werden können. Auch sind unterschiedliche Formen der Durchführungen 25 in Draufsicht in einigen Beispielen der so genannten
Hohlnadeln 50b,50c,60b,60c,70b erkennbar. So genannte Vollnadeln 50a,60a,70a weisen hingegen keine inneren Durchführungen 25 auf. Die viereckigen Formen 50a-50c der Mikronadeln 10 sind bevorzugt quadratisch. Beim sternförmigen Umriss weist der Mikronadel 10 mehrere Zacken in Draufsicht auf. Bei den Beispielen in Fig. 7 sind acht Zacken vorhanden (bei Mikronadeln
70a, 70b). Eine vorhandene innere Durchführung 25 selbst kann quadratisch (bei Mikronadeln 50b,70b) oder kreisrund (bei Mikronadeln 50c,60b,60c) sein. Wie bereits erwähnt, ist es zudem möglich, die innere Durchführung 25 symmetrisch (bei Mikronadeln 50b,50c,60b,70b) oder asymmetrisch (beim Mikronadel 60c) zur Nadelmitte 30 anzuordnen. All diese Variationen können nach Zweckmäßigkeit in beliebiger Kombination in einem oder in verschiedenen Arrays oder Substraten 5 vorgesehen werden.
Schließlich ist es bei allen Verfahrensvarianten möglich, beim Strukturieren von Mikronadeln 10 durch gezielte Prozessführung, insbesondere durch isotropes Ät- zen, eine Verjüngung 75 im oberen Bereich der Mikronadeln 10 zu bewirken.
Hierdurch wird das Eindringen der Mikronadeln 10 in eine zu behandelnde Haut weiter erleichtert. Das Anschrägen der Mikronadeln 10 im oberen Bereich kann insbesondere durch Tiefenätzen nach „Bosch- Prozess" über Parametereinstellung kontrolliert durchgeführt werden.
Die nach erläuterten Verfahren hergestellten porösen Mikronadeln 10 sind für einen Einsatz in (bio-)chemischen, medizinischen bzw. klinischen Bereichen geeignet. So können diese Mikronadeln 10 weiter zur Herstellung einer Verabreichungseinheit für Medikamente zur Behandlung von Schmerzen, Allergien, Infek- tionen, Herz-Kreislauferkrankungen und/oder Krebs verwendet werden.

Claims

Ansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von porösen, auf einem Siliziumsubstrat (5) in einem Array angeordneten Mikronadeln (10) zur transdermalen Verabreichung von Medikamenten, umfassend: - Bereitstellen eines Siliziumsubstrates (5),
Aufbringen einer ersten Ätzmaske,
Strukturieren von Mikronadeln (10) mittels eines DRI E-Prozesses C,deep reactive ion etching"), Entfernen der ersten Ätzmaske, - zumindest teilweises Porosifizieren des Si-Substrates (5), wobei die Porosi- fizierung auf der Vorderseite (15) des Si-Substrates (5) beginnt und poröses Reservoir gebildet wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Si-Substrat (5) nur soweit porosifiziert wird, dass neben einer ersten, porosifizierten
Schicht (22) eine zweite, nicht-porosifizierte Schicht (24) im Si-Substrat (5) verbleibt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Si-Substrat (5) vollständig porosifiziert wird.
4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass beim Strukturieren der Mikronadeln (10) mittels DRI E- Prozesses gleichzeitig eine innere Durchführung (25) in den Mikronadeln (10) geätzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Durchführung (25) asymmetrisch zur Nadelmitte (30) geätzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass beim Strukturieren der Mikronadeln (10) eine innere Durchführung (25) in den Mik- ronadeln (10) geätzt wird, und diese Durchführung in der zweiten Schicht (24) aus nicht-porosifiziertem Silizium mit einem zweiten DRI E-Prozess bis zur Rückseite (20) fortgesetzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass beim Strukturieren der Mikronadeln (10) eine innere Durchführung (25) in den Mikronadeln (10) geätzt wird, und die erste porosifizierte Schicht (22) durch einen isotropen Ätzprozess in der zweiten, nicht-porosifizierten Schicht (24) in einen von der Rückseite (20) des Si-Substrates (5) zugänglichen Zu- stand überführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der isotrope Ätzprozess nach dem teilweisen Porosifizieren des Si-Substrates (5) in einem Anodisiervorgang mit einem elektrischen Stromfluss durch einen E- lektropoliturprozess unter Umkehrung der Stromrichtung und unter Einsatz einer zweiten Ätzmaske (35) an der Rückseite (20) des Si-Substrates (5) realisiert wird.
9. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekenn- zeichnet, dass Mikronadeln (10) mit einem viereckigen (50a-50c), kreisrunden (60a-60c), und/oder sternförmigen Umriss (70a-70b) in Draufsicht strukturiert werden.
10. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekenn- zeichnet, dass beim Strukturieren von Mikronadeln (10) durch gezielte Prozessführung, insbesondere durch isotropes Ätzen, eine Verjüngung (75) im oberen Bereich der Mikronadeln (10) bewirkt wird.
11. Verwendung von nach einem der vorstehenden Ansprüche hergestellten Mikronadeln (10) zur Herstellung einer Verabreichungseinheit für Medikamente zur Behandlung von Schmerzen, Allergien, Infektionen, Herz- Kreislauferkrankungen und/oder Krebs.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8007466B2 (en) * 2004-11-18 2011-08-30 Nanopass Technologies Ltd. System and method for delivering fluid into flexible biological barrier
WO2008004597A1 (en) 2006-07-04 2008-01-10 Toppan Printing Co., Ltd. Method for manufacturing microneedle
JP5568234B2 (ja) * 2008-12-19 2014-08-06 凸版印刷株式会社 針状体および針状体製造方法
JP5572310B2 (ja) * 2008-12-19 2014-08-13 凸版印刷株式会社 針状体の製造方法
EP2226689A1 (de) * 2009-03-02 2010-09-08 Montres Breguet SA Brücke oder Werkplatte für Uhrwerk
KR101751906B1 (ko) 2009-03-04 2017-06-29 엠플리큐어 아베 새로운 오용 방지 배합물
EP2427177B1 (de) 2009-05-08 2018-03-28 Emplicure AB Zusammensetzung mit verzögerter wirkstofffreisetzung enthaltend ein geopolymerisches bindemittel
JP2011012050A (ja) * 2009-06-03 2011-01-20 Bioserentack Co Ltd 多孔性基盤を用いたマイクロニードル・アレイとその製造方法
US8834423B2 (en) 2009-10-23 2014-09-16 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Dissolvable microneedle arrays for transdermal delivery to human skin
DE102009046581A1 (de) * 2009-11-10 2011-05-12 Robert Bosch Gmbh Herstellungsverfahren für eine poröse Mikronadelanordnung und entsprechende poröse Mikronadelanordnung und entsprechender Substratverbund
DE102010000843A1 (de) 2010-01-13 2011-07-14 Robert Bosch GmbH, 70469 Glukose-Sensorvorrichtung mit poröser Mikronadelanordnung, entsprechendes Herstellungsverfahren und Glukose-Messverfahren
DE102010001667A1 (de) 2010-02-08 2011-08-11 Robert Bosch GmbH, 70469 Herstellungsverfahren für eine poröse Mikronadelanordnung mit Rückseitenanschluss und entsprechende poröse Mikronadelanordnung
DE102010030864A1 (de) 2010-07-02 2012-01-05 Robert Bosch Gmbh Herstellungsverfahren für eine Mikronadelanordnung und entsprechende Mikronadelanordnung und Verwendung
DE102010038733A1 (de) 2010-07-30 2012-02-02 Robert Bosch Gmbh Modulare Mikronadel-Transportvorrichtung
NO2613784T3 (de) 2010-09-07 2018-05-12
JP5558311B2 (ja) * 2010-10-27 2014-07-23 株式会社バイオセレンタック ワクチン抗原表皮デリバリー用溶解性３層マイクロニードル・アレイ・パッチ
KR101159697B1 (ko) 2010-12-30 2012-06-26 광주과학기술원 글래스 웨이퍼 기반의 침습형 전극 제작방법
CN102526870B (zh) * 2012-01-09 2013-08-28 上海交通大学 基于表面微细加工工艺的异平面空心微针及其制备方法
WO2013166162A1 (en) 2012-05-01 2013-11-07 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Tip-loaded microneedle arrays for transdermal insertion
DE102013005197A1 (de) 2013-03-25 2014-09-25 Michael Horstmann Schwingendes Mikronadelpflaster
WO2016149673A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Bioactive components conjugated to substrates of microneedle arrays
CN107405477B (zh) * 2015-03-18 2020-06-16 凸版印刷株式会社 药剂施予装置及药剂施予装置的制造方法
WO2017066768A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Mullti-component biio-active drug delivery and controlled release to the skin by microneedle array devices
WO2017120322A1 (en) 2016-01-05 2017-07-13 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Skin microenvironment targeted delivery for promoting immune and other responses
CN108404286B (zh) * 2018-01-29 2020-12-18 中山大学 梯度多孔微针阵列和可降解梯度多孔微针阵列药贴的制备方法及药贴
AU2020275934B2 (en) 2019-05-16 2025-09-25 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Microneedle arrays with undercut features for cutaneous and non-cutaneous drug delivery
CN111228643A (zh) * 2020-02-12 2020-06-05 成都工业学院 一种空心微针阵列装置及其制作方法
CN114010934B (zh) * 2021-11-29 2024-03-19 江苏大学 一种局部多孔硅微针阵列及其制备方法
CN114849051B (zh) * 2022-04-02 2024-05-28 相邦(苏州)生物材料科技有限公司 一种硅基微针的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4241045C1 (de) 1992-12-05 1994-05-26 Bosch Gmbh Robert Verfahren zum anisotropen Ätzen von Silicium
EP1086214B1 (de) * 1998-06-10 2009-11-25 Georgia Tech Research Corporation Mikronadel-einrichtungen und verfahren zur deren herstellung
US6503231B1 (en) 1998-06-10 2003-01-07 Georgia Tech Research Corporation Microneedle device for transport of molecules across tissue
GB9815819D0 (en) * 1998-07-22 1998-09-16 Secr Defence Transferring materials into cells and a microneedle array
US6533949B1 (en) * 2000-08-28 2003-03-18 Nanopass Ltd. Microneedle structure and production method therefor
JP2004524172A (ja) 2001-02-05 2004-08-12 ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー マイクロ突起物アレイおよびマイクロ突起物の製造方法
US6767341B2 (en) * 2001-06-13 2004-07-27 Abbott Laboratories Microneedles for minimally invasive drug delivery
SE0102736D0 (sv) 2001-08-14 2001-08-14 Patrick Griss Side opened out-of-plane microneedles for microfluidic transdermal interfacing and fabrication process of side opened out-of-plane microneedles
EP1713533A4 (de) * 2003-11-21 2008-01-23 Univ California Verfahren und/oder vorrichtung zur punktierung einer fläche zur extraktion, in-situ-analyse und/oder substanzzufuhr unter verwendung von mikronadeln
WO2006101459A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Agency For Science, Technology And Research Microneedles
DE102007004344A1 (de) * 2007-01-29 2008-07-31 Robert Bosch Gmbh Verfahren zur Herstellung von Halbkegel-Mikronadeln und nach diesem Verfahren herstellbare Halbkegel-Mikronadeln

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2007147671A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007147671A1 (de) 2007-12-27
US8354033B2 (en) 2013-01-15
US20090200262A1 (en) 2009-08-13
JP2009540984A (ja) 2009-11-26
DE102006028781A1 (de) 2007-12-27

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