DE102006028915A1

DE102006028915A1 - Verfahren zur Herstellung eines zumindest teilweise porösen Siliziumhohlkörpers, hierdurch herstellbare Siliziumhohlkörper sowie deren Verwendung

Info

Publication number: DE102006028915A1
Application number: DE102006028915A
Authority: DE
Inventors: Michael Stumber; Ralf Reichenbach; Tjalf Pirk; Ando Feyh; Dick Scholten; Christian Maeurer
Original assignee: Robert Bosch GmbH
Current assignee: Robert Bosch GmbH
Priority date: 2006-06-23
Filing date: 2006-06-23
Publication date: 2007-12-27
Also published as: US20080050610A1; FR2904305B1; ITMI20071257A1; FR2904305A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines zumindest teilweise porösen Siliziumhohlkörpers, umfassend die Schritte vertikales anisotropes Ätzen, Porosifizieren und Elektropolitur. Die Erfindung betrifft weiterhin hierdurch hergestellte Siliziumhohlkörper, wobei die Körperwand eine innere Schicht, eine dazwischenliegende Schicht und eine äußere Schicht umfasst und wobei die Porosität der dazwischenliegenden Schicht größer als die der inneren und der äußeren Schicht ist. Zusätzlich betrifft die Erfindung die Verwendung der Siliziumhohlkörper.

Description

Stand der Technik
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines zumindest teilweise porösen Siliziumhohlkörpers. Sie betrifft weiterhin nach diesem Verfahren herstellbare Siliziumhohlkörper sowie die Verwendung derselben.
In der klinischen Routine werden zahlreiche Applikationswege zur Verabreichung von Medikamenten genutzt: gastroenteral (rektal, oral), transdermal, intravenös, intramuskulär, pulmonal, etc. Jedes dieser Verfahren hat seine bestimmten Charakteristika und die damit verbundenen Vor- und Nachteile.
Für medizinische Anwendungen werden kleine, möglichst runde Kügelchen aus porösem Silizium benötigt. Speziell für die Injektion solcher Kügelchen in die Blutbahn sollte der Durchmesser kleiner als 5 μm sein, damit keine Gefäße verstopft werden. Andererseits werden in der Medizin auch größere Partikel eingesetzt und benötigt, mit denen sich gezielt Gefäße verschließen lassen und sich eine Akkumulation der Partikel erzielen lässt. Eine mögliche Anwendung hierfür sind zum Beispiel radioaktive Tracer, die sich in Organen sammeln und so eine Untersuchung der Durchblutung ermöglichen. Eine weitere denkbare Anwendung ist die gezielte Unterbindung des Blutflusses beispielsweise in der Onkologie.
In bildgebenden Verfahren zur Darstellung beispielsweise von Blutgefäßen werden häufig Substanzen eingesetzt, welche aufgrund ihrer Röntgensignatur oder ihres Relaxationsverhaltens im MRI-(magnetic resonance imaging) Verfahren die Gefäße gut abbilden. Diese Substanzen können jedoch den Patienten belasten. Wünschenswert ist daher ein neuer Weg, um Gefäße mit bildgebenden Verfahren sichtbar zu machen.
Ein weiterer Aspekt ist ein gut kontrollierbarer Wirkstoffspiegel im Patienten. Bisher lassen sich nur mit eher aufwändigen invasiven Verfahren stabile Spiegel erreichen, beispielsweise mittels einer Dauerinfusion. Nach einer Injektion oder gastroenteralen Gabe eines Medikaments stellt sich in der Regel ein schneller Anstieg des Wirkstoffspiegels ein, der dann durch Distribution, Metabolismus und Eliminierung kontinuierlich abfällt. Dieses ist vor allem bei Wirkstoffen, deren therapeutisches Fenster recht eng ist, problematisch. Über- und Unterschreitungen des optimalen Wirkstoffspiegels sind daher in der Praxis häufig.
WO 2001/76564 A1 offenbart ein partikuläres Produkt, umfassend mindestens ein Mikropartikel, wobei mindestens eins der Mikropartikel Silizium umfasst. Diese Schrift bezieht sich auch auf Vorrichtungen und Komponenten, welche in der Mikroprojektil-Implementation des partikulären Produktes in ein Ziel von Zellen oder Gewebe verwendet werden. Die Mikroprojektile können poröses Silizium umfassen und Wirkstoffe können zumindest teilweise in den Poren des porösen Siliziums vorhanden sein. Ebenfalls offenbart dieses Dokument ein partikuläres Produkt, wobei wenigstens eines der Mikroprojektile einen Hohlraum umfasst, der zumindest teilweise von porösem und/oder mikrokristallinem Silizium begrenzt ist und Wirkstoffe zumindest teilweise in dem Hohlraum enthalten sind.
Die Poren beziehungsweise die Porosität dieser Siliziumpartikel nimmt hier vom Inneren des Partikels nach außen hin zu. Für den in den Poren enthaltenen Wirkstoff bedeutet dieses, dass seine Diffusion aus den Poren heraus keinen weiteren Widerständen ausgesetzt ist. Die Abgabecharakteristik entspricht daher eher der einer konventionellen Verabreichung, also mit einem anfänglich starken Anstieg der Wirkstoffkonzentration, gefolgt von einer stetigen Abnahme.
Das dort offenbarte Herstellungsverfahren für im wesentlichen sphärische Siliziumpartikel umfasst die Nachbehandlung der zunächst erhaltenen nicht-sphärischen Partikel durch Mahl- oder Ätzschritte, um die Kanten der Partikel abzurunden.
Im Stand der Technik besteht folglich der Bedarf an einem Verfahren zur Herstellung von porösen Siliziumhohlkörpern, welches in der Lage ist, im wesentlichen sphärische Partikel zu erzeugen und welches mit einem geringeren apparativen Aufwand auskommt. Es besteht weiterhin der Bedarf an durch solche Verfahren herstellbaren Siliziumhohlkörpern, die eine gleichmäßigere Abgabecharakteristik für Wirkstoffe aufweisen.
Offenbarung der Erfindung
Das erfindungsgemäße Verfahren mit den Merkmalen des unabhängigen Anspruchs betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines zumindest teilweise porösen Siliziumhohlkörpers, umfassend die Schritte:

(a) Passivierung und Maskierung der Oberfläche eines Siliziumkörpers
(b) Vertikaler anisotroper Ätzschritt, wobei die vertikalen Wände passiviert werden
(c) Porosifizieren des an das im Schritt (b) gebildeten Kanal angrenzenden Siliziums durch Anlegen eines Stromdichteprofils, welches mindestens das Anlegen einer Stromdichte J1 für eine Zeitdauer t1 umfasst
(d) Elektropolitur

Die Passivierung der Oberfläche des Siliziumkörpers in Schritt (a) kann durch Dotierung, beispielsweise durch n-Dotierung in einem p-dotierten Substrat, Aufbringen von Carbidschichten wie SiC, Oxidschichten wie SiO₂ und/oder Nitridschichten wie Si₃N₄ geschehen. Die Maskierschicht kann durch Auftragen eines positiven oder negativen Fotolacks, Belichten mit einer Fotomaske und anschließendem Entfernen der je nach verwendetem Fotolack belichteten oder unbelichteten Bereiche strukturiert werden. Beispielsweise kann man ein Muster von kreisförmigen Aussparungen in dem Fotolack erhalten, welche die passivierte Oberfläche des Siliziumkörpers freigeben. Es ist weiterhin möglich, die vom Fotolack freigegebene Passivierschicht zu entfernen, beispielsweise mittels Plasmaverfahren oder HF-Ätzung, um die darunterliegende Siliziumoberfläche freizulegen.
Als Material für den Siliziumkörper eignet sich undotiertes, n-dotiertes und insbesondere p-dotiertes Silizium. Beispielsweise können kommerziell erhältliche Siliziumwafer verwendet werden.
In Schritt (b) erfolgt ein anisotroper Ätzschritt, wobei die Ätzrichtung von der Oberfläche des Siliziumkörpers in die Tiefe hinein erfolgt. Vorzugsweise kann die Ätzung trocken erfolgen, zum Beispiel mittels eines Trench-Prozesses in einem Plasmareaktor.
Alternativ kann eine solche Struktur auch durch nasschemische Verfahren mit alkalischen Ätzmitteln bewerkstelligt werden. Es lassen sich alkalische Ätzmittel wie KOH, NaOH, CsOH, Ethylendiamin Pyrocatechol und/oder Hydrazinhydrat einsetzen. Die hier vorgestellten Ätzmittel zeichnen sich dadurch aus, dass die höchste Ätzgeschwindigkeit in der (110)-Richtung des Siliziumkristalls erfolgt. Andererseits lässt sich durch Zugabe von Additiven wie Isopropanol erreichen, dass am schnellsten entlang der (111)-Richtung geätzt wird.
Nach Ätzung des Kanals kann die Kanalwand beispielsweise durch Aufbringen von Nitrid- oder Carbidschichten passiviert werden. Die Passivierung am Kanalboden kann durch Verfahren wie dem reactive ion etching (RIE) entfernt werden.
Durch das Anlegen eines Stromdichteprofils, welches mindestens das Anlegen einer Stromdichte J1 für eine erste Zeitdauer t1 umfasst, wird in Schritt (c) eine erste poröse Schicht im Silizium erzeugt. Unter Stromdichteprofil ist grundsätzlich zu verstehen, dass nacheinander verschiedene Stromdichten für bestimmte Zeitdauern angelegt werden. Im vorliegenden Fall kann die Stromdichte J1 beispielsweise ≥ 1 mA/cm² bis ≤ 500 mA/cm2, ≥ 50 mA/cm² bis ≤ 300 mA/cm² oder ≥ 100 mA/cm² bis ≤ 200 mA/cm² betragen. Die Zeit t1 kann ≥ 1 s bis ≤ 1000 s, ≥ 10 s bis ≤ 300 s oder ≥ 50 s bis ≤ 200 s betragen. Eine bevorzugte Kombination ist ein Wert von 100 mA/cm² für 60 s. In diesem Porosifizierschritt ist der Siliziumkörper als Anode und der Elektrolyt als Kathode geschaltet. Es ist möglich, dass zusätzlich der Siliziumkörper mit sichtbarem und/oder UV-Licht bestrahlt wird, um das Porosifizieren zu beeinflussen.
Anschließend wird in Schritt (d) eine Elektropolitur durchgeführt. Dieses bedeutet, dass eine solche Stromdichte angelegt wird, die zur Auflösung des an die in Schritt (c) gebildete Schicht grenzenden Siliziums führt. Die Stromdichte kann beispielsweise ≥ 10 mA/cm² bis ≤ 2500 mA/cm², ≥ 70 mA/cm² bis ≤ 100 mA/cm² oder ≥ 100 mA/cm² bis ≤ 200 mA/cm² betragen. Dieser Schritt kann ebenfalls in derselben Anlage wie die vorhergehenden Verfahrensschritte durchgeführt werden.
Durch die Wasserstoffgasentwicklung während des Elektropoliturschrittes kann der erhaltene Siliziumhohlkörper aus dem Substrat gedrückt werden und auf dem Elektrolyten aufschwimmen. Hierbei wird eine eventuell vorhandene Passivierschicht auf der Substratoberfläche weggebrochen. Die gewonnenen Siliziumhohlkörper können nun gesammelt, gereinigt und mit Wirkstoffen befüllt werden.
Beispielsweise können die Wirkstoffe in überkritischem CO₂ (scCO₂) gelöst werden und die Siliziumhohlkörper mit dieser Lösung versetzt werden. Nach Abdampfen des CO₂ verbleibt dann der Wirkstoff in den Poren. Am Ende des Befüllens kann der Wirkstoff aus dem inneren Hohlraum beziehungsweise Kanal herausgewaschen werden, damit während der Verabreichung kein undefiniertes Austreten des Wirkstoffs austritt.
Alternativ kann aber auch Wirkstoff im inneren Hohlraum belassen werden, um rasch eine hohe Anfangsdosis zu verabreichen, welche dann durch eine kontinuierliche Abgabe über einen längeren Zeitraum hinweg ergänzt wird. Dieses ist beispielsweise für die Schmerztherapie wichtig.
Die Reinigung und/oder Funktionalisierung lässt sich auch auf Waferlevelebene durchführen. Durch eine stärkere Passivierung oder andere Wahl von Prozessparametern, die das Aufbrechen der Passivierschicht nach dem Freilegen der Siliziumhohlkörper durch Elektropolitur verhindern, verbleiben die erhaltenen Siliziumhohlkörper im Wafer, während sie gereinigt und funktionalisiert werden. Die Passivierungsschicht kann danach durch geeignete Ätzverfahren wie nasschemisches Ätzen oder Plasmaätzen entfernt werden, um die Siliziumhohlkörper freizusetzen.
Es ist weiterhin möglich und vorgesehen, dass während der einzelnen Verfahrensschritte der Elektrolyt ausgetauscht wird. Beispielsweise kann die Konzentration des Ätzmittels verändert werden, um Einfluss auf das Porosifizieren des Siliziums zu nehmen.
Vorteile der Erfindung
Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird es somit möglich, poröse Siliziumhohlkörper mit abgerundeten Ecken oder sogar im wesentlichen sphärische und poröse Siliziumhohlkörper in einer einzigen Anlage herzustellen. Es ist nicht mehr nötig, Partikel zu mahlen, um ihnen eine weniger eckige oder im wesentlichen sphärische Gestalt zu geben. Durch das Wegfallen des Mahlschrittes lassen sich Hohlkörper mit sehr dünnen Siliziumwänden und/oder hohen Porositäten herstellen, welche die bisher üblichen Herstellungsverfahren mechanisch nicht überstehen würden.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Es zeigen:
1a: einen Schritt im erfindungsgemäßen Verfahren
1b: einen weiteren Schritt im erfindungsgemäßen Verfahren
1c: einen weiteren Schritt im erfindungsgemäßen Verfahren
2: eine nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbare poröse Silizium-Mikrokugel
Das erfindungsgemäße Verfahren sei anhand der Teilschritte in 1 weiter erläutert.
1a zeigt einen Siliziumwafer (1) mit passivierten Oberflächen (2). Ein Kanal (3) wurde anisotrop in den Wafer hineingeätzt. Am Boden des Kanals wurde ein isotroper Ätzschritt durchgeführt, so dass sich der im wesentlichen sphärische Hohlraum (4) gebildet hat.
1b zeigt denselben Siliziumwafer nach dem Porosifizieren. Es hat sich eine im wesentlichen sphärische Zone porosifizierten Siliziums (5) gebildet, die ihr Zentrum im Mittelpunkt des Hohlraums (4) hat.
1c zeigt die Situation nach der Elektropolitur. Angrenzend an das porosifizierte Silizium wurde Material abgetragen, so dass Freiraum (6) gebildet wurde. Man erkennt, dass die passivierte Oberfläche (2) teilweise weggebrochen ist.
2 zeigt eine erfindungsgemäße poröse Silizium-Mikrokugel (10). Sie weist einen Kanal (3), einen inneren Hohlraum (4), eine innere poröse Schicht (7), eine dazwischenliegende poröse Schicht (8) und eine äußere poröse Schicht (9) auf. Die Wandung der Mikrokugel wird durch die drei Schichten (7), (8) und (9) gebildet. Die zeichnerische Darstellung verdeutlicht, dass die dazwischenliegende Schicht (8) eine höhere Porosität aufweist als die innere (7) und die äußere (9).
In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst das Stromdichteprofil in Schritt (c) das Anlegen weiterer Stromdichten J2 bis Jn für weitere Zeitdauern t2 bis tn, wobei n einen ganzzahligen Wert von ≥ 3 bis ≤ 15, vorzugsweise ≥ 3 bis ≤ 7, mehr bevorzugt ≥ 4 bis ≤ 5 annehmen kann. Hierunter ist zu verstehen, dass nach dem Anlegen der Stromdichte J1 für eine Zeitdauer t1 eine weitere Stromdichte J2 für eine Zeitdauer t2 angelegt wird, danach eine weitere Stromdichte J3 für eine Zeitdauer t3 und so weiter.
Die Stromdichten J2 bis Jn können unabhängig voneinander Werte von ≥ 1 mA/cm² bis ≤ 1000 mA/cm², ≥ 50 mA/cm² bis ≤ 500 mA/cm² oder ≥ 100 mA/cm² bis ≤ 300 mA/cm² annehmen. Die Zeiten t2 bis tn können unabhängig voneinander Werte von ≥ 1 s bis ≤ 1000 s, ≥ 50 s bis ≤ 700 s oder ≥ 100 s bis ≤ 400 s annehmen.
Hierdurch wird eine Abfolge von Schichten mit unterschiedlicher Porosität aufgebaut. Es ist vorteilhaft, wenn die erste Stromdichte J1 und die letzte Stromdichte Jn größer als die dazwischenliegenden Stromdichten J2 und Jn-1 sind. Hierdurch wird erreicht, dass die äußersten Schichten eine geringere Porosität aufweisen als die weiter innen liegende oder liegenden Schichten. Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird es somit möglich, in einem einzigen Fertigungsschritt beziehungsweise in einer einzigen Fertigungsanlage poröse Siliziumhohlkörper herzustellen, deren Wände im Inneren poröser sind als außen.
Es ist weiterhin möglich, dass der Quotient der zweiten Stromdichte J2 zum Mittelwert der ersten Stromdichte J1 und der dritten Stromdichte J3 in einem Bereich von ≥ 1,5 bis ≤ 20, bevorzugt von ≥ 3 bis ≤ 15, mehr bevorzugt von ≥ 5 bis ≤ 10 liegt. Die Wahl der Stromdichten beeinflusst in besonderer Weise die erhaltenen Porositäten der Schichten. Durch das so ausgedrückte Verhältnis der Stromdichten wird der Betreiber des erfindungsgemäßen Verfahrens in die Lage versetzt, Siliziumkörper mit beliebiger Dicke zu verarbeiten und erfindungsgemäße poröse Siliziumhohlkörper daraus herzustellen.
Ebenfalls ist es vorgesehen, dass der Quotient der zweiten Zeitdauer t2 zum Mittelwert der ersten Zeitdauer t1 und der dritten Zeitdauer t3 in einem Bereich von ≥ 1,5 bis ≤ 20, bevorzugt von ≥ 3 bis ≤ 15, mehr bevorzugt von ≥ 5 bis ≤ 10 liegt. Die Wahl der Porosifizierzeiten beeinflusst in besonderer Weise die Dicke der porosifizierten Schichten. Durch das so ausgedrückte Verhältnis der Porosifizierzeiten wird der Betreiber des erfindungsgemäßen Verfahrens in die Lage versetzt, Siliziumkörper mit beliebiger Dicke zu verarbeiten und erfindungsgemäße poröse Siliziumhohlkörper daraus herzustellen.
In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst das Stromdichteprofil in Schritt (c) eine zeitlich kontinuierliche Veränderung der Stromdichte. Somit wird es möglich, im Material einen Gradienten der Porosität aufzubauen. Ebenfalls wird es möglich, ein Maximum der Porosität im Inneren des zu porosifizierenden Materials aufzubauen und die Porosität an den Rändern niedrig zu gestalten. Porositätengradienten sind vorteilhaft, da das Material aufgrund der stetigen Änderung der Porosität weniger Schwachstellen aufweist als Material mit einer sprunghaften Porositätsdifferenz.
In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird nach Schritt (b) ein zusätzlicher Schritt (bb) durchgeführt, welcher einen isotropen Ätzschritt beginnend am Boden des in Schritt (b) gebildeten Kanals umfasst, wobei ein Hohlraum gebildet wird. Isotrope Ätzmittel können beispielsweise HF, HF/NH₄F und/oder HF/HNO₃/CH₃CO₂H/H₂O sein. Dieser isotrope Ätzschritt führt zur Bildung eines Hohlraums unter der Oberfläche des Siliziumkörpers. Da die Wände des Kanals in Schritt (b) passiviert wurden, werden sie nicht vom isotropen Ätzschritt angegriffen. Dadurch bleibt der Kanal erhalten, der nun zu dem neu gebildeten Hohlraum führt. Eine andere Variante beinhaltet das Umschalten von anisotropen zu isotropen Ätzen in einem Plasmareaktor.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Siliziumhohlkörper, umfassend eine Körperwand und mindestens einen Kanal durch die Körperwand hindurch, welcher durch ein erfindungsgemäßes Verfahren herstellbar ist, wobei die Körperwand eine innere Schicht, mindestens eine dazwischenliegende Schicht und eine äußere Schicht umfasst und wobei die Porosität der dazwischenliegenden Schicht größer als die der inneren und der äußeren Schicht ist.
Die innere Schicht ist hierbei so zu verstehen, dass sie die Schicht ist, die dem Kanal durch die Körperwand hindurch am nächsten ist. Genauso ist die äußere Schicht als die Schicht zu verstehen, die, mit Ausnahme des Kanals beziehungsweise der Kanalwand, den erfindungsgemäßen Siliziumkörper nach Außen hin begrenzt.
"Porosität" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird so definiert, dass sie den Leerraum innerhalb der Struktur und des verbleibenden Substratmaterials angibt. Sie kann entweder optisch bestimmt werden, also aus der Auswertung beispielsweise von Mikroskopaufnahmen, oder chemisch. Im Falle der chemischen Bestimmung gilt:
Porosität P = (m₁-m₂)/(m₁-m₃), wobei m₁ die Masse der Probe vor dem Porosifizieren ist, m₂ die Masse der Probe nach dem Porosifizieren und m₃ die Masse der Probe nach Ätzen mit 1 molarer NaOH-Lösung, welches die poröse Struktur chemisch auflöst.
Die Poren der porösen Schichten können hinsichtlich ihrer Größe als Nanoporen, Mesoporen und/oder Makroporen bezeichnet werden. Als Nanoporen können Poren mit einer Größe im Bereich von ≥ 0,1 nm bis ≤ 2 nm bezeichnet werden. Mesoporen sind Poren mit einer Größe zwischen ≥ 2 nm und ≤ 50 nm. Makroporen schließlich sind Poren mit einer Größe von ≥ 50 nm. In den einzelnen porösen Schichten können mehrere Arten der vorgenannten Poren vorkommen. Die Poren können auch die Form von Porenkanälen annehmen. Weiterhin können beispielsweise in einer makroporösen Schicht Querverbindungen zwischen den einzelnen Porenkanälen durch Mesoporen hergestellt werden.
Die erfindungsgemäß erwähnten Porenkanäle verlaufen vorzugsweise in ihrer Hauptrichtung senkrecht zur Oberfläche der Körperwand des Siliziumhohlkörpers. Sie können die Form von individuellen Kanälen annehmen oder auch durch Querverbindungen untereinander verbunden sein, so dass eine offene Porenstruktur entsteht. Es ist vorgesehen, dass die Porenkanäle der zwischen den äußeren Schichten liegenden Schicht des Siliziumhohlkörpers mit diesen in Verbindung steht, dass also eine Verbindung zwischen dem Inneren des Körpers und seiner Umgebung besteht. Dadurch, dass die Porenkanäle in ihrer Hauptrichtung senkrecht zur Körperwandoberfläche und somit parallel zum durch die Körperwand verlaufenden Kanal liegen, spielt die Querdiffusion direkt in den Kanal keine Rolle. Die inneren Wände des Kanals sind zusätzlich durch die Passivierung gegen den Durchtritt des Wirkstoffs geschützt.
Das verwendete Material Silizium hat den Vorteil, dass es biokompatibel und chemisch inert gegenüber den allermeisten Wirkstoffmolekülen ist. In den Körper eingebrachtes Silizium wird nicht abgestoßen, sondern im Laufe der Zeit verstoffwechselt und ausgeschieden.
Ein Siliziumhohlkörper nach der vorliegenden Erfindung weist zunächst in seinem Inneren große Hohlräume auf. Nach Verabreichung der Siliziumhohlkörper kann die in den Hohlräumen enthaltene Luft als gutes und vor allem für den Patienten nebenwirkungsfreies Kontrastmittel in bildgebenden Verfahren wie MRI und Röntgenabbildungen dienen.
Ein Siliziumhohlkörper nach der vorliegenden Erfindung erlaubt es weiterhin, in seiner dazwischenliegenden, also inneren, Schicht, größere Mengen von Wirkstoffen zu speichern. Bedingt durch die höhere Porosität liegt hier also ein Wirkstoffreservoir vor, aus dem der Wirkstoff durch die äußeren Schichten hindurchdiffundieren kann. Die äußeren Schichten bestimmen nun durch ihre geringere Porosität und eventuell geringere Porengröße das genaue Diffusionsverhalten des Wirkstoffs aus dem Siliziumhohlkörper heraus. Man kann in diesem Zusammenhang auch von einer Entkopplung von Reservoir und Membran sprechen. Auf diese Weise lässt sich eine nahezu konstante Abgabe des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum als bei einer konventionellen einmaligen Verabreichung erzielen. Dadurch, dass die Porenkanäle senkrecht zur Hauptebene des Körpers angeordnet sind, ist die Diffusion des Wirkstoffs durch die seitlichen Flächen des Kanals vernachlässigbar.
Der erfindungsgemäße Siliziumhohlkörper kann einen Radius von ≥ 0,1 um bis ≤ 300 μm, vorzugsweise von ≥ 0,5 μm bis ≤ 20 μm und mehr bevorzugt von ≥ 5 μm bis ≤ 10 μm aufweisen. Der Kanaldurchmesser kann ≥ 0,1 μm bis ≤ 20 μm, vorzugsweise ≥ 0,5 μm bis ≤ 10 μm und mehr bevorzugt ≥ 1 μm bis ≤ 4 μm betragen.
Es ist bevorzugt, dass der erfindungsgemäße Siliziumhohlkörper sphärische oder annähernd sphärische Gestalt einnimmt. Unter "annähernd sphärisch" ist hierbei zu verstehen, dass vom Mittelpunkt des Körpers der Abstand zu einem Punkt auf der äußeren Körperoberfläche sich um nicht mehr als ≤ 30%, vorzugsweise ≤ 15%, mehr bevorzugt ≤ 10% vom Abstand zu einem anderen Punkt auf der Körperoberfläche unterscheidet. Der Kanal durch die Körperwandung wird bei diesen Überlegungen nicht berücksichtigt.
In einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung umfasst der Siliziumhohlkörper zusätzlich einen inneren Hohlraum, wobei der Kanal durch die Körperwand hindurch bis zum inneren Hohlraum führt. Somit umfasst der Siliziumhohlkörper ein zusätzliches Reservoir, um einen Wirkstoff ohne Diffusion durch poröse Wände freizusetzen. Dieses ist für die Schmerztherapie wichtig, wenn sofort eine bestimmte Menge Wirkstoff freigesetzt werden muss, gefolgt von einer kontinuierlichen weiteren Verabreichung.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung umfasst die Körperwand Poren mit einer mittleren Porengröße von ≥ 0,5 nm bis ≤ 500 nm, bevorzugt von ≥ 2 nm bis ≤ 150 nm, mehr bevorzugt von ≥ 5 nm bis ≤ 50 nm. Solche Porengrößen erlauben es, den Hohlraum und somit die Speicherfähigkeit für Wirkstoffe zu maximieren, ohne dass die mechanische Stabilität des Siliziumhohlkörpers beeinträchtigt wird. Somit kann der erfindungsgemäße Siliziumhohlkörper ohne Gefahr, Schaden zu nehmen, die nötigen Herstellungs- und Verabreichungsschritte durchlaufen. Weiterhin kann die Diffusion des Wirkstoffs aus der Körperwand heraus in seiner Menge und Geschwindigkeit auf das pharmakologische Profil des jeweiligen Wirkstoffs gezielt eingestellt werden kann.
Es ist vorgesehen, dass die Porosität der dazwischenliegenden Schicht als Wirkstoffreservoir in einem Bereich von ≥ 10% bis ≤ 80%, bevorzugt von ≥ 40% bis ≤ 70%, mehr bevorzugt von ≥ 45% bis ≤ 65% liegt. Weiterhin ist es vorgesehen, dass der Mittelwert der Porosität der inneren und der äußeren Schicht in einem Bereich von ≥ 1% bis ≤ 60%, bevorzugt von ≥ 5% bis ≤ 40%, mehr bevorzugt von ≥ 7% bis ≤ 35% liegt. Durch die Einstellung eines geeigneten Verhältnisses der Porositäten kann erreicht werden, dass ein Wirkstoff genügend lange im Inneren des Siliziumhohlkörpers verbleibt und langsam und kontinuierlich herausdiffundieren kann. Beispielsweise kann so erreicht werden, dass der erfindungsgemäße Siliziumhohlkörper samt enthaltenem Wirkstoff nur einmal täglich, einmal wöchentlich oder sogar in noch längeren Intervallen verabreicht werden muss.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung liegt der Quotient des Volumens des gesamten Siliziumhohlkörpers zum Volumen des inneren Hohlraums in einem Bereich von ≥ 5 bis ≤ 30000, bevorzugt von ≥ 50 bis ≤ 5000, mehr bevorzugt von ≥ 100 bis ≤ 1000. Der hier betrachtete Hohlraum umfasst den in Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens erzeugten Kanal sowie, sofern vorhanden, den in Schritt (bb) des erfindungsgemäßen Verfahrens zusätzlich aufgebauten Hohlraum. Diese Volumenverhältnisse erlauben wahlweise eine zügige Befüllung der Poren mit Wirkstoff über den Hohlraum bei gleichzeitig guter mechanischer Stabilität des Siliziumhohlkörpers oder alternativ, die Menge an enthaltener Luft zu maximieren bei gleichzeitig guter mechanischer Stabilität. Letzteres ist wichtig, wenn die erfindungsgemäßen Siliziumhohlkörper als Kontrastmittel bei MRI- oder Röntgenuntersuchungen dienen sollen.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel der Erfindung umfasst der erfindungsgemäße Siliziumhohlkörper einen oder mehrere Wirkstoffe, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe umfassend Analgetika, Antiallergika, Antiarrhythmika, Antibiotika, Antidiabetika, Antiemetika, Antihypertonika, Antimykotika, antiparasitäre Mittel, Dermatika, Kardiaka, Magen-Darm-Mittel, Ophthalmika, Wundbehandlungsmittel und/oder Zytostatika. Solche Wirkstoffe eignen sich gut zur Behandlung von Krankheiten, bei denen es auf eine kontinuierliche Gabe des Medikaments ankommt. Gleichzeitig profitieren Patienten, die auf solche Wirkstoffe angewiesen sind, in hohem Maße von der geringeren Belastung durch den gleichmäßigeren Wirkstoffspiegel.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Siliziumhohlkörpern gemäß der vorliegenden Erfindung zur Herstellung einer Verabreichungseinheit für Präparate zur Behandlung von Schmerzen, Allergien, Infektionen, Herz-Kreislauferkrankungen, Krebs, wobei die Verabreichungseinheit geeignet für das direkte Verabreichen und/oder das gezielte lokale Zerstören des Siliziumhohlkörpers (10) durch Ultraschall ist und/oder für Kontrastmittelpräparate in MRI- und/oder Röntgenuntersuchungen. Der erfindungsgemäße Siliziumhohlkörper kann zur Abgabe des Wirkstoffs als implantierbares Reservoir (subkutan, intramuskulär, intraperitoneal, intraossär, etc.), injiziert oder oral verabreicht werden. Die Verabreichungseinheit ist als zur Anwendung fertiges Produkt zu verstehen. Dieses umfasst erfindungsgemäße Siliziumhohlkörper, den oder die Wirkstoffe, Hilfsstoffe wie Dispergierhilfsmittel oder Stabilisatoren sowie Lösungsmittel. Die genannten Indikationsgebiete profitieren besonders von der Möglichkeit, mittels der erfindungsgemäßen Siliziumhohlkörper kontrolliert und über einen längeren Zeitraum hinweg Wirkstoffe abgeben zu können. Andererseits eignen sich erfindungsgemäße Siliziumhohlkörper, welche mit Wirkstoff beladen sind, zur gezielten örtlichen Zerstörung mittels Ultraschall und somit zur gezielten lokalen Freisetzung des Wirkstoffes. Hierdurch kann erreicht werden, dass die Belastung des Patienten sinkt, da der Wirkstoff nur dort freigesetzt wird, wo es auch erwünscht ist.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines zumindest teilweise porösen Siliziumhohlkörpers, umfassend die Schritte: (a) Passivierung und Maskierung der Oberfläche eines Siliziumkörpers (b) Vertikaler anisotroper Ätzschritt, wobei die vertikalen Wände passiviert werden (c) Porosifizieren des an das im Schritt (b) gebildeten Kanal angrenzenden Siliziums durch Anlegen eines Stromdichteprofils, welches mindestens das Anlegen einer Stromdichte J1 für eine Zeitdauer t1 umfasst (d) Elektropolitur
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Stromdichteprofil in Schritt (c) das Anlegen weiterer Stromdichten J2 bis Jn für weitere Zeitdauern t2 bis tn umfasst und n einen ganzzahligen Wert von ≥ 3 bis ≤ 15, vorzugsweise ≥ 3 bis ≤ 7, mehr bevorzugt ≥ 4 bis ≤ 5 annehmen kann.
Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, wobei das Stromdichteprofil in Schritt (c) eine zeitlich kontinuierliche Veränderung der Stromdichte umfasst.
Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, wobei nach Schritt (b) ein zusätzlicher Schritt (bb) durchgeführt wird, welcher einen isotropen Ätzschritt beginnend am Boden des in Schritt (b) gebildeten Kanals umfasst, wobei ein Hohlraum gebildet wird.
Siliziumhohlkörper (10), umfassend eine Körperwand und mindestens einen Kanal (3) durch die Körperwand hindurch und herstellbar durch ein Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Körperwand eine innere Schicht (7), mindestens eine dazwischenliegende Schicht (8) und eine äußere Schicht (9) umfasst und die Porosität der dazwischenliegenden Schicht (8) größer als die der inneren (7) und der äußeren Schicht (9) ist.
Siliziumhohlkörper (10) nach Anspruch 5, zusätzlich umfassend einen inneren Hohlraum (4), wobei der Kanal (3) durch die Körperwand hindurch bis zum inneren Hohlraum (4) führt.
Siliziumhohlkörper (10) nach Ansprüchen 5 und 6, wobei die Körperwand Poren umfasst mit einer mittleren Porengröße von ≥ 0,5 nm bis ≤ 500 nm, bevorzugt von ≥ 2 nm bis ≤ 150 nm, mehr bevorzugt von ≥ 5 nm bis ≤ 50 nm.
Siliziumhohlkörper (10) nach Ansprüchen 5 bis 7, wobei der Quotient des Volumens des gesamten Siliziumhohlkörpers (10) zum Volumen des inneren Hohlraums (3, 4) in einem Bereich von ≥ 5 bis ≤ 30000, bevorzugt von ≥ 50 bis ≤ 5000, mehr bevorzugt von ≥ 100 bis ≤ 1000 liegt.
Siliziumhohlkörper (10) nach Ansprüchen 5 bis 8, zusätzlich umfassend Wirkstoffe, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe umfassend Analgetika, Antiallergika, Antiarrhythmika, Antibiotika, Antidiabetika, Antiemetika, Antihypertonika, Antimykotika, antiparasitäre Mittel, Dermatika, Kardiaka, Magen-Darm-Mittel, Ophthalmika, Wundbehandlungsmittel und/oder Zytostatika.
Verwendung von Siliziumhohlkörpern (10) nach Ansprüchen 5 bis 9 zur Herstellung einer Verabreichungseinheit für Präparate zur Behandlung von Schmerzen, Allergien, Infektionen, Herz-Kreislauferkrankungen, Krebs, wobei die Verabreichungseinheit geeignet für das direkte Verabreichen und/oder das gezielte lokale Zerstören des Siliziumhohlkörpers (10) durch Ultraschall ist und/oder für Kontrastmittelpräparate in MRI- und/oder Röntgenuntersuchungen.