EP1843772A1 - Intravenöse formulierungen von pde-5-inhibitoren - Google Patents

Intravenöse formulierungen von pde-5-inhibitoren

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EP1843772A1
EP1843772A1 EP06706165A EP06706165A EP1843772A1 EP 1843772 A1 EP1843772 A1 EP 1843772A1 EP 06706165 A EP06706165 A EP 06706165A EP 06706165 A EP06706165 A EP 06706165A EP 1843772 A1 EP1843772 A1 EP 1843772A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
vardenafil
pde
acid
intravenous
inhibitor
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06706165A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Peter Serno
Helmut Haning
Frank Reetz
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the invention relates to novel applications of intravenous administration forms of PDE inhibitors and novel pharmaceutical formulations for this purpose.
  • PDE in particular the PDE 5 inhibitors are known as potent pharmaceutical active ingredients and are used for the treatment of diseases.
  • the compound vardenafil is systematically named ⁇ 2-ethoxy-5- [4-ethyl-1-piperazinyl) sulfonyl] -phenyl ⁇ -5-methyl-7-propyl-hmidazo [5, l - /] -triazine-4 (3H) -one and their physiologically acceptable salts, for example in WO99 / 24433.
  • Other PDE 5 inhibitors are
  • DA8159 Enantiomers of 5- [2-propyloxy-5- (1-methyl-2-pyrrolidinylethylamidosulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-propyl-1,6-dihydro-7 ⁇ -pyrazolo (4,3-d) pyrimidines -7-one as described in WO 2001098304,
  • TA-1790 avanafil, (S) -2- (2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl) -4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) - 5 - [(2-pyrrolidinylmethyl) carbamoyl] pyrimidines
  • EMD-221829 4- ⁇ 4 - [(3-chloro-4-methoxybenzyl) amino] [l] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl ⁇ -cyclohexanecarboxylic acid ethanolamine salt,
  • ABT724 2 - [(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl) methyl] -1 H-benzimidazole.
  • Vardenafil like sildenafil and tadalafil, inhibits intracellular degradation of cGMP by PDE 5 inhibition.
  • increased intracellular cGMP levels result after NO activation.
  • the mechanism has been used to treat erectile dysfunction and to treat and prevent other diseases such as hypertension, neuronal hypertension, stable and unstable angina, peripheral and cardiovascular diseases, arrhythmias, for the treatment of thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial infarction, stroke, transient ischemic attacks , Angina pectoris, peripheral circulatory disorders, for the prevention of restenosis after thrombolytic therapy, percutaneous transluminal angioplasty (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) and bypass.
  • PTA percutaneous transluminal angioplasty
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • the differentiated expression of the phosphodiesterases in different cells, tissues and organs, as well as the differentiated subcellular localization of these enzymes, allow for selective addressing of the various cGMP-regulated processes, in particular in the case of intravenous administration of the PDE inhibitors. Therefore, the preparations according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases in which an increase in cGMP concentration is beneficial, i. Diseases related to; cGMP-regu-. lated processes (usually simply referred to as 'cGMP-related diseases' in English).
  • the PDE 5 inhibitors also enhance the action of substances such as EDRF (endothelium-derived relaxing factor), ANP (atrial natriuretic peptide), nitro-vasodilators and all other substances that in a different way than phosphodiesterase inhibitors cGMP Increase concentration.
  • EDRF endothelium-derived relaxing factor
  • ANP atrial natriuretic peptide
  • nitro-vasodilators all other substances that in a different way than phosphodiesterase inhibitors cGMP Increase concentration.
  • PDE 5 inhibitors now also allow treatment of cardiovascular diseases after administration in the form of the infusion formulations according to the invention.
  • cardiovascular diseases include: hypertension, heart failure, pulmonary hypertension, nitrate-induced tolerance, neuronal hypertension, stable and unstable angina, peripheral and cardiac vascular disease, achieving or improving preconditioning effect, cardiac ischemia, acute myocardial infarction, reperfusion injury, especially after myocardial infarction , Arrhythmias, thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial infarction, coronary heart disease, stroke, transitory. and ischemic attacks, angina pectoris, peripheral circulatory disorders, Raynaud's syndrome and intermittent claudication. They are also useful in the prevention of restenosis following thrombolytic therapy, percutaneous transluminal angioplasty (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) and bypass
  • the infusion formulations of PEDE 5 inhibitors according to the invention can be used for the treatment of diseases of the urogenital system such as prostatic hypertrophy, incontinence, bladder diseases, erectile dysfunction, priapism, Peyronie's disease, preterm labor, premature ejaculation, male infertility, insufficient sperm motility, dysmenorrhea, polycystic ovary Syndromes, incontinence (eg urge incontinence), acute and chronic renal failure, renal syndrome, glomerular disease, nephritis, tubulo-intestinal disorders, glomuleropathy, female infertility, female sexual dysfunction and female sexual arousal disorder in the fort Planting medicine is possible, for example to promote growth and survival of oocytes, zygotes, embryos or fetuses, to increase weight in premature birth, to increase milk production in mammals, especially in humans, in premature labor and pre-eclampsia.
  • diseases of the urogenital system
  • Another area of application is the treatment and / or prophylaxis of disorders of perception, concentration performance, learning performance and / or memory performance, especially if the disorder is a consequence of dementia.
  • the formulations used according to the invention are particularly suitable for improving perception, concentration performance, learning performance, or memory performance for cognitive disorders, such as those found particularly in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, craniocerebral trauma, stroke, dementia that occurs after strokes ("post stroke dementia”), and post-traumatic brain injury trauma.
  • Alzheimer's disease vascular dementia
  • dementia with Lewy bodies dementia with degeneration of the froirt lobes including Pick's Syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with cortic and jasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HTV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis, treatment of depression, amnesia, anxiety disorders, autism, speech disorders, Lennox syndrome and epilepsy.
  • ALS amyolateral sclerosis
  • HTV dementia thalamic degeneration
  • schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis treatment of depression, amnesia, anxiety disorders, autism, speech disorders, Lennox syndrome and epilepsy.
  • inventive intravenous formulations of PDFE 5 inhibitors is possible for the treatment or prophylaxis of ocular disorders such as glaucoma, especially acute glaucoma, central retinal or posterior ciliary artery occlusion, central retinal venous occlusion, optic neuropathy such as anterior ischemic optic neuropathy and glaucomatous optic neuropathy, as well as macular degeneration.
  • ocular disorders such as glaucoma, especially acute glaucoma, central retinal or posterior ciliary artery occlusion, central retinal venous occlusion, optic neuropathy such as anterior ischemic optic neuropathy and glaucomatous optic neuropathy, as well as macular degeneration.
  • diabetes insulin resistance
  • hyperglycemia diabetic gastroparesis
  • diabetic nephropathy diabetic neuropathy
  • diabetic retinopathy diabetic gangrene
  • diabetic glomerulosclerosis diabetic dermatopathy, diabetic arthropathy, diabetic dermatopathy and diabetic cataract.
  • inventive intravenous formulations of PDE 5 inhibitors are also suitable for the treatment of the following disorders: disorders of peristalsis of the stomach and esophagus, liver diseases such as cirrhosis, portal hypertension, pancreatitis, inflammatory bowel disease (eg, Crohn's disease and ulcerative colitis ) Disorders of gastric motility, further supporting and promoting liver regeneration after chimgous liver resection or liver cancer, and inhibiting oesophageal muscle contraction (eg, nutcracker esophagus, spastic esophageal disease).
  • disorders of peristalsis of the stomach and esophagus liver diseases such as cirrhosis, portal hypertension, pancreatitis, inflammatory bowel disease (eg, Crohn's disease and ulcerative colitis )
  • inflammatory bowel disease eg, Crohn's disease and ulcerative colitis
  • oesophageal muscle contraction eg, nutcracker esophagus, spa
  • inventive formulations can be used for the prophylaxis and / or treatment of: osteoporosis, psoriasis, cancer, cystic fibrosis, alopecia, pain, tinnitus, hearing loss, COPD, asthma, bronchitis and allergic rhinitis, fibrotic diseases, arteriosclerosis, leukemia (eg chronic lymphocytic leukemia), platelet adhesion and aggregation in renal ischemia, achalasia, hypertensive LES 5 lupus, scleroderma, hair loss or alopecia, multiple sclerosis and rheumatoid arthritis, allergy, osteoporosis, autoimmune diseases, cachexia, hyperlipidemia and dyslipidemia and migraine.
  • leukemia eg chronic lymphocytic leukemia
  • LES 5 lupus eg chronic lymphocytic leukemia
  • scleroderma eg chronic lymphocytic leukemia
  • Another aspect of the invention are intravenously administrable formulations of PDE 5 inhibitors, in particular vardenafil.
  • vardenafil Solutions of vardenafil and its physiologically acceptable salts are described in WO99 / 2433.
  • the therapeutically active compound should be present in a concentration of 0.5 to 90 wt .-% of the total mixture.
  • concentration of the active ingredient in the formulation only allows rapid intravenous delivery of the drug, for example as a bolus injection or infusion at a very low rate of infusion.
  • an easily handled and well tolerated intravenous formulation of PDE 5 inhibitors such as vardenafil can be obtained when 0.0004 to 0.1% (w / v) of the PDE inhibitor is free base or a salt be dissolved in an aqueous solvent.
  • solutions which contain an acid in addition to the PDE inhibitor In this case, a molar ratio of 1: 0.9 to 1: 2.0 (PDE inhibitor: acid) is particularly preferred.
  • PDE inhibitors in the form of a salt the amount of acid to be added is reduced by the amount that has already been used for salt formation. In the case of polybasic acids, depending on the acid strength of the particular dissociation stage, the stated amount of acid may optionally be divided by the number of protons released per molecule of acid.
  • the infusion solutions according to the invention have the advantage of being well tolerated after parenteral administration Application, a virtually immediate establishment of effective plasma concentrations, good controllability of drug delivery, since the infusion rate can be reduced if undesirable side effects occur.
  • a particular advantage is the very high bioavailability after administration of the preparations according to the invention, which is surprisingly 6 to 7 times greater than that of an orally administered tablet.
  • the PDE 5 inhibitor in amorphous, crystalline or solvent-containing form is dissolved in an aqueous solvent to prepare the solutions according to the invention.
  • one or more acids are added to this.
  • Suitable acids are, for example, acetic acid, adipic acid, ascorbic acid, aspartic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, fumaric acid, glucgheptonic acid, gluconic acid, glucuronic acid, glutamic acid, hydrochloric acid, lactic acid, lactobionic acid, maleic acid, malic acid, malonic acid , Methanesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, naphthalene-disulfonic acid, nitric acid, phosphoric acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid, toluenesulfonic acid, mono-
  • an isotonizing agent may be added to formulations according to the invention, for example sodium chloride, glucose, fructose, mannitol, sorbitol, glycerol, acetate, citrate, phosphate or lactate buffers or amino acids.
  • the pH of the preparations can be adjusted with one of the acids mentioned or at already too acidic pH with a base such as sodium hydroxide, trometamol, arginine or lysine.
  • a pH range of 3 to 7 is preferred for the formulations according to the invention.
  • parenterally administrable organic solvents such as ethanol, propylene glycol or polyethylene glycol, surfactants or polymers such as polyvinylpyrrolidone, polysorbate, poloxamer, Cremophor, Solutol HS 15, phospholipids and native or substituted cyclodextrins.
  • the formulations according to the invention are filled into known containers for parenteral administration, for example in injection vials or glass infusion bottles with stoppers, in flexibags or in other large or small-volume containers made of plastic, in prefilled syringes or carpules.
  • the filling is also possible in the blow-fill-seal process in plastic containers.
  • Vardenafil or a vardenafil salt for example, are dissolved in the solvent (usually water) together with acid, isotonizing agents and optionally further auxiliaries to produce the preparations according to the invention. After adjusting the pH is made up with water to the total amount used, sterile filtered through 0.2 micron filter membranes and bottled.
  • a sterilization of the filled solution is preferably in the final container, for example for 15 minutes at 121 0 C.
  • the use of packaging materials that survive this temperature is not harmless, is However, aseptic preparation without or with subsequent heat treatment, possibly at lower temperatures than 121 0 C possible.
  • Concentrates represent a particular embodiment of the invention.
  • a concentrated solution of vardenafil is first prepared and marketed.
  • the preparation of the inventive infusion solution is then carried out by the user, for example by adding the concentrate solution to a standard infusion or by continuous dilution of the concentrate via a Y-piece.
  • the infusion solutions according to the invention can be administered intravenously in different ways, depending on the drug dose, the drug concentration and the field of application.
  • the administration as bolus injection, the application in the form of a gravity drip infusion or pumping through an infusion tube pump or infusion syringe pump are possible.
  • the infusions are administered to peripheral veins, but in patients undergoing intensive care, central venous or, in special cases, arterial administration is also possible.
  • Example 1 (comparison):
  • Non-inventive preparation drug concentration 0.005 mg / ml
  • the solution contains to a considerable extent undissolved active substance components and is not suitable for intravenous infusion.
  • Vardenafil dihydrate 0.50 g
  • the solution is unstable. When the solution is prepared, 6.5% of vardenafil N-oxide forms. Its content increases to 11% after heat sterilization of the solution.
  • Vardenafil dihydrate (equivalent to 2.00 mg vardenafil) 2.15 mg
  • Example 6 107.4 mg of vardenafil dihydrate, 27.7 mg of tartaric acid and 9 g of sodium chloride are dissolved in one liter of water for injection purposes. The solution is sterile filtered, filled to 2 ml in pre-filled syringes and sterilized. Each pre-filled syringe contains 0.2 mg vardenafil.
  • Example 6 107.4 mg of vardenafil dihydrate, 27.7 mg of tartaric acid and 9 g of sodium chloride are dissolved in one liter of water for injection purposes. The solution is sterile filtered, filled to 2 ml in pre-filled syringes and sterilized. Each pre-filled syringe contains 0.2 mg vardenafil.
  • Example 6 Example 6
  • vardenafil dimesilate monohydrate is filled in 1000 ml physiological saline.
  • the solution is sterile filtered and filled under aseptic conditions to 250 ml in infusion bottles.
  • Each infusion bottle contains 1 mg vardenafil.
  • tadalafil 0.005 kg of tadalafil is dissolved in 30 kg of polyethylene glycol 400 and 30 kg of ethanol 96%. It is made up to 200 liters with water for injections. The solution is sterile filtered and aseptically filled into infusion bottles to 100 ml.

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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf eine neuartige pharmazeutische Darreichungsform von PDE-Inhibitoren zur intravenösen Applikation und deren Anwendung zur Behandlung von Krankheiten.

Description

INTRAVENÖSE FORMULIERUNGEN VON PDE-5-INHIBITOREN
Die Erfindung bezieht sich auf neuartige Anwendungen intravenöser Applikationsformen von PDE-Inhibitoren sowie neuartige pharmazeutische Formulierungen hierzu.
PDE-, insbesondere die PDE 5-Inhibitoren sind als potente pharmazeutische Wirkstoffe bekannt und werden zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt. So wird zum Beispiel die Verbindung Vardenafil mit der systematischen Bezeichnung{2-Ethoxy-5-[4-ethyl-l-piperazinyl)sulfonyl]- phenyl}-5-methyl-7-propyHmidazo[5,l-/]triazin-4(3H)-on und ihre physiologisch unbedenklichen Salze z.B. in der WO99/24433 beschrieben. Andere PDE 5-Inhibitoren sind
Sildenafil, Tadalafil,
DA8159: Enantiomere von 5-[2-propyloxy-5-(l-methyl-2-pyrroiidinylethylamidosulfonyl)phenyl]- l-methyl-3-propyl-l,6-dihydro-7Η-pyrazolo(4,3-d)pyrimidine-7-on wie in WO 2001098304 beschrieben,
TA-1790: Avanafil, (S)-2-(2-Hydroxymethyl-l-pyrrolidinyl)-4-(3-chloro-4-methoxybenzylamino)- 5-[(2-pyrftnidinylmethyl)carbamoyl]pyrimidine
EMD-221829: 4-{4-[(3-chloro-4-rnethoxybenzyl)amino] [l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl}- cyclohexanecarboxyl Säure Ethanolamin Salz,
QAD-171A wie in WO00177110 beschrieben,
PTl 31 sowie
ABT724 : 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin- 1 -yl)methyl]- 1 H-benzimidazole.
Vardenafil führt, wie auch Sildenafil und Tadalafil, durch die PDE 5 -Inhibition zu einer Hemmung des intrazellulären Abbaus von cGMP. Als Folge resultieren nach NO-Aktivierung erhöhte intrazellulärer cGMP-Spiegel. Der Mechanismus wurde bislang zur Behandlung der erektilen Dysfunktion sowie zur Behandlung und Prophylaxe weiterer Erkrankungen wie Bluthochdruck, neuronaler Hypertonie, stabiler und instabiler Angina, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transitorischen ischämischen Attacken, Angina pectoris, peripheren Durchblutungsstörungen, zur Verhinderung von Restenosen nach Throm- bolysetherapie, percutaner transluminaler Angioplastie (PTA), perkutaner transluminaler Koronarangioplastie (PTCA) und Bypass beschrieben. Neben diesen bekannten Anwendungen wurde nun gefunden, dass PDE 5-Inhibitoren zur Behandlung zahlreicher weiterer Erkrankungen eingesetzt werden können, bei denen eine Therapierbarkeit durch PDE 5-Inhibitoren bislang nicht vermutet worden war, insbesondere wenn die jeweilige Verbindung (oder Verbindungen) intravenös zugeführt wird (oder werden).
Die differenzierte Expression der Phosphodiesterasen in verschiedenen Zellen, Geweben und Organen, ebenso wie die differenzierte subzelluläre Lokalisation dieser Enzyme, ermöglichen insbesondere bei intravenöser Zufuhr der PDE-Inhibitoren eine selektive Adressierung der verschiedenen von cGMP regulierten Vorgänge. Daher sind die erfϊndungsgemäßen Zubereitungen geeignet zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, bei denen ein Anstieg der cGMP-Konzentration heilsam ist, d.h. Erkrankungen, die im Zusammenhang mit;cGMP-regu- . lierten Vorgängen stehen (im Englischen meist einfach als 'cGMP-related diseases' bezeichnet). Die PDE 5-Inhibitoren verstärken dabei auch die Wirkung von Substanzen, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), ANP (atrial natriuretic peptide), von Nitrovaso- dilatoren und allen anderen Substanzen, die auf eine andere Art als Phosphodiesterase-Inhibitoren die cGMP-Konzentration erhöhen.
Im Einzeln ermöglichen PDE 5-Inhibitoren nach Applikation in Form der erfϊndungsgemäßen Infusionsformulierungen nunmehr auch eine Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen. Beispiele sind: Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, pulmonaler Bluthochdruck, nitrat-induzierte Toleranz, neuronale Hypertonie, stabile und instabile Angina, periphere und kardiale Gefäßerkran- kungen, die Erzielung oder Verbesserung eines Preconditioning Effektes, kardiale Ischämie, akuter Myokardinfarkt, Reperfusionsschäden, speziell nach einem Myokardinfarkt, Arrhythmien, throm- boembolische Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, koronare Herzkrankheit, Hirnschlag, transitorische. und ischämische Attacken, Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen, Raynaud's Syndrom und Claudicatio intermittens. Sie eignen sich ferner zur Verhin- derung von Restenosen nach Thrombolysetherapie, percutaner transluminaler Angioplastie (PTA), perkutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Infusionsformulierungen von PEDE 5-Inhibitoren eingesetzt werden für die Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie Prostatahypertrophie, Inkontinenz, Blasenerkrankungen, erektile Dysfunktion, Priapismus, Peyronie's disease, vorzeitige Wehen, vorzeitige Ejakulation, männliche Unfruchtbarkeit, unzureichende Spermienmotilität, Dysmenorrhea, Polycystic ovary Syndrome, Inkontinenz (z. B. „urge inconti- nence"), akutes und chronisches Nierenversagen, renales Syndrom, glomeruläre Erkrankung, Nephritis, Tubulo-intestinale Erkrankungen, Glomuleropathy, weibliche Infertilität, weibliche sexueller Dysfunktion und weibliche sexuelle Erregungsstörung. Auch ein Einsatz in der Fort- pflanzungsmedizin ist möglich, beispielsweise zur Wachstumsförderung und Überlebensverbesserung von Oocyten, Zygoten, Embryos oder Föten, zur Gewichtssteigerung bei Frühgeburten, zur Steigerung der Milchproduktion bei Säugetieren, speziell beim Menschen, bei vorzeitigen Wehen und Präeklampsie.
Ein weiterer Anwendungsbereich ist die Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen der Wahrnehmung, der Konzentrationsleistung, der Lernleistung und/oder Gedächtnisleistung, insbesondere wenn die Störung eine Folge von Demenz ist. Besonders eignen sich die erfindungsgemäß verwendeten Formulierungen zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung, oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situatio- nen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie „Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel- Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt („post stroke dementia"), und post-traumatischem Schädel Hirn Trauma. Ferner ist ein Einsatz möglich bei Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzheimerscher Krankheit, vaskulärer Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Froirtallappen einschließlich des Pick's Syndroms, Parkinsonscher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit kortik&jasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntingtonscher Krankheit, multipler Sklerose, thalamischer Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HTV-Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose, Behandlung von Depression, Amnesie, Bewußt- seinsstörungen, Autismus, Sprachstörungen, Lennox Syndrom und Epilepsie.
Darüber hinaus ist ein Einsatz erfϊndungsgemäßer intravenöser Formulierungen von PDFE 5- Inhibitoren möglich zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkankungen des Auges wie Glaukom, im besonderen den akuten Glaukomanfall, zentraler retinaler oder posteriorer zilliarer Arterienokklusion, zentraler retinaler Venenokklusion, optischer Neuropathie wie anteriorer ischämischer optischer Neuropathie und glaukomatöser optischer Neuropathie, sowie von makulärer Degeneration.
Weitere Einsatzgebiete sind Diabetes, Insulin-Resistenz, Hyperglycämie, diabetische Gastroparese, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Retinopathie, diabetisches Gangrän, diabetische Glomerulosklerose, diabetische Dermopathie, diabetische Arthropathy, diabetische Dermatopathie und diabetischer Katarakt.
Die erfmdungsgemäßen intravenösen Formulierungen von PDE 5-Inhibitoren eignen sich auch zur Behandlung folgender Erkrankungen: Störungen der Peristaltik von Magen und Speiseröhre, Lebererkrankungen wie z.B. Leberzirrhose, portale Hypertension, Pankreatitis, entzündliche Darmerkrankung ("Inflammatory bowel disease" wie z.B. Morbus crohn und Colitis Ulcerosa), Störungen der Magenbeweglichkeit, ferner zur Unterstützung und Förderung der Leberregeneration nach chimgischer Leberresektion oder Leberkrebs und zur Inhibition der Kontraktion der Ösophagusmuskulatur (z. B. Nußknacker Ösophagus, spastische Ösophagus Erkrankung).
Darüber hinaus können die erfmdungsgemäßen Formulierungen eingesetzt werden zur Prophylaxe und/oder Behandlung von: Osteoporose, Psoriasis, Krebs, zystischer Fibrose, Alopecia, Schmerz, Tinnitus, Gehörsturz, COPD, Asthma, Bronchitis und allergische Rhinitis, fibrotische Erkrankungen, Arteriosklerose, Leukämie (z.B. chronische lymphocytische Leukämia), Plättchen Adhäsion und Aggregation bei renaler Ischämie, Achalasie, hypertensive LES5 Lupus, Scleroderma, Haarverlust oder Haarausfall, multiple Sklerose und rheumatoide Arthritis, Allergie, Osteoporose, Autoimmunerkrankungen, Cachexia, Hyperlipidämie und Dyslipidämie sowie Migräne.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellen intravenös applizierbare Formulierungen von PDE 5- Inhibitoren, insbesondere Vardenafil, dar.
Lösungen von Vardenafil und seiner physiologisch unbedenklichen Salze werden in der WO99/24$33 beschrieben. Zu ihrer Herstellung soll die therapeutisch wirksame Verbindung in einer Konzentration von 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein. Es hat sich jedoch herausgestellt, dass die geringe Wasserlöslichkeit und Instabilität von Vardenafil in zahlreichen organischen Lösungsmitteln einer üblichen Formulierung von Vardenafil zu intravenös anwendbaren Zubereitungen entgegenstehen. Ferner erlaubt die genannte Konzentration des Wirkstoffes in der Formulierung nur eine rasche intravenöse Zufuhr des Wirkstoffes, beispielsweise als Bolus-Injektion oder eine Infusion bei sehr geringer Infusionsgeschwindigkeit.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung kann eine einfach handzuhabende und gut verträgliche intravenös anwendbare Formulierung von PDE 5-Inhibitoren wie Vardenafil erhalten werden, wenn 0,0004 bis 0,1 % (m/v) des PDE-Inhibitors in Form der freien Base oder eines Salzes in einem wässrigen Lösungsmittel aufgelöst werden. Besonders bevorzugt sind hierbei Lösungen, die neben dem PDE-Inhibitor eine Säure enthalten. Dabei ist ein molares Mengenverhältnis von 1 : 0,9 bis 1 : 2,0 (PDE-Inhibitor : Säure) besonders bevorzugt. Bei Einsatz von PDE-Inhibitoren in Form eines Salzes reduziert sich die zuzugebende Säuremenge um die Menge, die bereits zur Salzbildung eingesetzt worden war. Im Falle mehrprotoniger Säuren kann in Abhängigkeit von der Säurestärke der jeweiligen Dissoziationsstufe die angegebene Säuremenge gegebenenfalls durch die Anzahl der pro Molekül Säure abgegebenen Protonen dividiert werden.
Im Vergleich zu den bislang bekannten Formulierungen beispielsweise von Vardenafil haben die erfindungs gemäßen Infusionslösungen den Vorteil der guten Verträglichkeit nach parenteraler Applikation, einen praktisch sofortigen Aufbau wirksamer Plasmakonzentrationen, eine gute Steuerbarkeit der Arzneistoffzufuhr, da die Infusionsgeschwindigkeit bei Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen reduziert werden kann. Einen besonderen Vorteil stellt die sehr hohe Bioverfügbarkeit nach Gabe der erfindungsgemäßen Zubereitungen dar, die überraschenderweise 6 bis 7fach über der einer oral gegebenen Tablette liegt.
Im Einzelnen wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lösungen der PDE 5-Inhibitor in amorpher, kristalliner oder lösungsmittelhaltiger Form in einem wässrigen Lösungsmittel gelöst. Hierzu werden diesem eine oder mehrere Säuren zugesetzt. Als Säuren kommen beispielsweise in Frage: Essigsäure, Adipinsäure, Ascorbinsäure, Asparaginsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxy-Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Glucgheptonsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Glutaminsäure, Salzsäure, Milchsäure, Lactobionsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Naphtalensulfonsäure, Naphtalen-disulfonsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Toluolsulfonsäure, Mono- oder Diester der Orthophosphorsäure wie beispielsweise Glycerin-phosphat. Im Falle mehr- protoniger Säuren können auch deren sauren Salze wie beispielsweise Natriumhydrpgensulfat oder Natriumdjhydrogenphosphat eingesetzt werden.
Ferner kann cfen erfindungsgemäßen Formulierungen ein Isotonisierungsmittel zugesetzt werden, beispielsweise Natriumchlorid, Glucose, Fruktose, Mannit, Sorbit, Glycerin, Acetat-, Citrat- Phosphat- oder Laktatpuffer oder Aminosäuren.
Der pH der Zubereitungen kann mit einer der genannten Säuren oder bei bereits zu saurem pH mit einer Base wie Natriumhydroxid, Trometamol, Arginin oder Lysin eingestellt werden. Dabei ist ein pH-Bereich von 3 bis 7 für die erfindungsgemäßen Formulierungen bevorzugt.
Zu Verbesserung der Löslichkeit ist auch ein Zusatz parenteral applizierbarer organischer Lösungsmittel wie Ethanol, Propylenglykol oder Polyethylenglykol, von Tensiden oder Polymeren wie Polyvinylpyrrolidon, Polysorbat, Poloxamer, Cremophor, Solutol HS 15, von Phospholipiden sowie nativer oder substituierter Cyclodextrine möglich.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen werden in bekannte Behältnisse zur parenteralen Applikation abgefüllt, beispielsweise in Injektionsfläschchen oder Infusionsflaschen aus Glas mit Stopfen, in Flexibags oder in andere groß- oder kleinvolumige Behältnisse aus Kunststoff, in Fertigspritzen oder Carpulen. Die Abfüllung ist auch im Blow-Fill-Seal- Verfahren in Kunststoffbehältnisse möglich. Zur Herstellung der erfindungs gemäßen Zubereitungen werden beispielsweise Vardenafil oder ein Vardenafil-Salz zusammen mit Säure, Isotonisierungsmitteln und gegebenenfalls weiteren Hilfs- stoffen im Lösungsmittel (meist Wasser) gelöst. Nach Einstellen des pH wird mit Wasser auf die Gesamteinsatzmenge aufgefüllt, durch 0.2 μm-Filtermembranen sterilfiltriert und abgefüllt. Ob- wohl ein gänzlich aseptisches Herstellungsverfahren oder eine Lyophilisation der erfindungsgemäßen Formulierungen möglich sind, wird im Allgemeinen eine Sterilisation der abgefüllten Lösung im Endbehältnis bevorzugt, beispielsweise über 15 Minuten bei 1210C. Bei Verwendung von Packmitteln, die diese Temperatur nicht schadlos überstehen, ist jedoch eine aseptische Herstellung ohne oder mit nachfolgender Wärmebehandlung, eventuell bei niedrigeren Tempe- raturen als 1210C möglich.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung stellen Konzentrate dar. Um den aufwändigen Transport und Lagerung großvolumiger Behältnisse zu vermeiden, wird zunächst eine konzentrierte Lösung von Vardenafil hergestellt und in den Verkehr gebracht. Die Herstellung der erfindungs gemäßen Infusionslösung erfolgt dann durch den Anwender, beispielsweise durch Zugabe der Konzentratlösung zu einer Standardinfusion oder durch kontinuierliche Verdünnung des Konzentrates über ein Y-Stück.
Die erfindungsgemäßen Infusionslösungen können in Abhängigkeit von der Wirkstoffdosis, der Wirkstoffkonzentration und dem Anwendungsgebiet in unterschiedlicher Weise intravenös appliziert werden. Möglich sind die Gabe als Bolusinjektion, die Applikation in Form einer Schwer- kraft-Tropfinfusion oder das Pumpen durch eine Infusionsschlauchpumpe oder Infusionsspritzenpumpe. Im Allgemeinen werden die Infusionen in periphere Venen appliziert, bei Patienten in intensivmedizinischer Versorgung ist aber auch eine zentralvenöse oder in besonderen Fällen auch eine arterielle Gabe möglich.
Die im Folgenden aufgeführten Vergleichsbeispiele 1 — 2 stellen nicht erfindungsgemäße Zube- reitungen dar, welche zur Verdeutlichung des Fortschrittes aufgeführt werden, die durch die erfindungsgemäßen Formulierungen erzielt wurden. Beispiel 1 (Vergleich):
Nicht erfindungsgemäße Zubereitung, Wirkstoffkonzentration 0.005 mg/ml
Vardenafil dihydrat 0.005 g
Natriumchlorid 9.00 g
Wasser für Injektionszwecke 991 g
Die Lösung enthält in erheblichem Maße ungelöste Wirkstoffanteile und ist zur intravenösen Infusion nicht geeignet.
Beispiel 2 (Vergleich):
Nicht erfϊndungsgemäße Zubereitung mit 70 % Polyethylenglykol 400
Vardenafil dihydrat 0.50 g
Polyethylenglykol 400 700 g
Wasser für Injfektionszwecke 299,5 g
Die Lösung ist instabil. Bereits bei Herstellen der Lösung bildet sich 6,5 % Vardenafil N-oxid. Dessen Gehalt nimmt nach Hitzesterilisation der Lösung auf 11 % zu.
Beispiel 3:
Stabilität und biologischer Nachweis der guten Verträglichkeit und außerordentlichen Bioverfügbarkeit erfindungsgemäßer Formulierungen
Vardenafil hydrochlorid trihy drat 0.119 g
Natriumchlorid 9.00 g
Milchsäurelösung 20 % 5.00 g
2-M-Natriumhydroxidlösung ad pH 4.0 0 bis 10 g
Wasser für Injektionszwecke bis Gesamteinsatzmenge 1 005.1 g
20 ml dieser Lösung (entsprechend 2 mg freier Base von Vardenafil) wurde jeweils 12 Probanden im Cross-over- Versuch im Vergleich zu einer Tablette mit 11.85 mg Vardenafil HCl trihy drat (entsprechend 10 mg Vardenafil freier Base) verabreicht. Hierzu wurde die Lösung über etwa 1 Stunde kontinuierlich infundiert. Die Verträglichkeit der Infusion war gut. Alle beobachteten Nebenwirkungen waren generell mild bis moderat und nach Studienablauf reversibel. Nur bei einem Probanden wurde eine milde Reaktion an der Injektionsstelle beobachtet. Die aus den Plasmakonzentrationen bestimmte Bioverfügbarkeit AUC war für die erfindungsgemäße Infusionsformulierung 35.4 μg*h/l (geometrisches Mittel) und für die Tablette 25.7 μg*h/l (geometrisches Mittel). Unter Berücksichtigung der verabreichten Dosen ergibt dies für die Infusionslösung eine Bioverfügbarkeit von 689 % der Tablette.
Ferner wurde die Stabilität dieser Lösung über 13 "Wochen bei 6°C, 25°C und 4O0C überprüft. Der Gehalt an Vardenafil lag anfänglich bei 0.100 mg/ml und am Ende der Lagerung unter allen Bedingungen bei 0.099 mg/ml. Die Summe aller Abbauprodukte war anfänglich nicht nachweisbar (< 0.02 %); nach 13 Wochen bei 60C ebenfalls nicht nachweisbar (< 0.02 %), nach 13 Wochen bei 250C < 0.1 % und nach 13 Wochen bei 4O0C 0.1 %. Die Werte zeigen die hervorragende Stabilität der erfindungsgemäßen Formulierungen.
Beispiel 4
0,268 kg Väϊdenafil Dihydrat, 61,5 g Methansulfonsäure und 25.9 kg Mannitol werden in 174.7 kg Wasser für Injektionszwecke unter aseptischen Bedingungen gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert und zu jeweils 1.6 g in Injektionsfläschchen abgefüllt. Die Lösung wird in den Injektions- fläschchen lyophilisiert, verstopft und zugebördelt. In dieser Form wird das Präparat in Verkehr gebracht. Der Anwender rekonstituiert dann das Lyophilisat und überführt es in 100 ml 5 %ige Glucoselösung, die dann bei Anwendung folgende Zusammensetzung hat:
Vardenafil Dihydrat (entspr. 2.00 mg Vardenafil) 2.15 mg
Methansulfonsäure 0.492 mg
Mannitol 200 mg
Glucose . 5.00 g
Wasser für Injektionszwecke 96.6 g
Beispiel 5
Es werden 107.4 mg Vardenafil Dihydrat, 27.7 mg Weinsäure und 9 g Natriumchlorid in einem Liter Wasser für Iηjektionszwecke gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert, zu 2 ml in Fertigspritzen abgefüllt und sterilisiert. Jede Fertigspritze enthält 0.2 mg Vardenafil. Beispiel 6
Es werden 859 mg Vardenafil Dihydrat und 452 mg Citronensäure in 900 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Danach wird mit Wasser für Injektionszwecke auf 1 Liter aufgefüllt. Die Lösung wird über 0.2 μm Filter sterilfiltriert, in Vials zu 5.0 ml abgefüllt und bei 1210C über 15 Minuten hitzesterilisiert. Die Lösung wird vor Anwendung zu 500 ml 5 % Glucoselösung gegeben und langsam infundiert.
Beispiel 7
5.72 mg Vardenafil dimesilat monohydrat wird in 1000 ml physiologische Kochsalzlösung gefüllt. Die Lösung wird sterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen zu 250 ml in Infusionsflaschen gefüllt. Jede Infusionsflasche enthält 1 mg Vardenafil.
Beispiel 8
10 g Sildenafil, 500 g 0.1 M Salzsäure und 5 kg Glucose werden in 96,1 kg Wasser für Injektionszwecke gelöst, sterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen zu 100 ml in Infusionsflaschen gefüllt.
Beispiel 9
0,005 kg Tadalafil wird in 30 kg Polyethylenglykol 400 und 30 kg Ethanol 96 % aufgelöst. Es wird mit Wasser für Injektionszwecke auf 200 Liter aufgefüllt. Die Lösung wird sterilfiltriert und aseptisch in Infusionsflaschen zu 100 ml abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Intravenöse Zubereitungsformen, enthaltend mindestens einen PDE 5-Inhibitor oder ein Salz davon.
2. Intravenöse Zubereitungsformen gemäß Anspruch 1, enthaltend als PDE 5-Inhibitor Vardenafil, Tadalafil und/oder Sildenafil und/oder deren Salze.
3. Intravenöse Zubereitungsformen gemäß Anspruch 1, enthaltend als PDE 5-Inhibitor Vardenafil und/oder ein Salz von Vardenafil.
4. Verwendung von intravenösen Zubereitungsformen enthaltend mindestens einen PDE 5- Inhibitor zur Behandlung von portaler Hypertension, Schlaganfall, Schädel-Hirn Trauma, vorzeitigen Wehen, akutem Nierenversagen, akutem Glaukomanfall, Pankreatitis, Gehörsturz, Tinnitus, Achalasie und spastischer Ösophagus Erkrankung.
5. Verwendung von intravenösen Zubereitungsformen enthaltend Vardenafil, Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlung von portaler Hypertension, Schlaganfall, Schäde4-Hirn Trauma, vorzeitigen Wehen, akutem Nierenversagen, akutem Glaukomanfall, Pankreatitis, Gehör- Achalasie und spastischer Ösophagus Erkrankung.
6. Intravenöse Zubereitungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend Vardenafil in einer Konzentration von 0,005 bis 0,1 Gew.%
7. Intravenöse Zubereitungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, enthaltend Vardenafil und Säure im molaren Verhältnis von 1 zu 0.9 bis 2.0.
8. Verwendung von intravenösen Zubereitungsformen enthaltend mindestens einen PDE 5- Inhibitor zur differenzierten Behandlung und selektiven Adressierung der verschiedenen von cGMP regulierten Vorgänge.
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