KR20070098911A

KR20070098911A - Ｐｄｅ－５ 억제제의 정맥내 투여용 제제

Info

Publication number: KR20070098911A
Application number: KR1020077018609A
Authority: KR
Inventors: 페터 제르노; 헬무트 하닝; 프랑크 레츠
Original assignee: 바이엘 헬스케어 아게
Priority date: 2005-01-15
Filing date: 2006-01-05
Publication date: 2007-10-05
Also published as: RU2007130997A; SG158863A1; ZA200705736B; US20080280914A1; BRPI0606322A2; AU2006205908A1; DE102005001989A1; WO2006074872A1; MA29169B1; NO20074109L; MX2007008442A; EP1843772A1; IL184569A0; CN101102774A; CA2594709A1; JP2008526907A

Abstract

본 발명은 정맥내 투여를 위한 PDE 5 억제제의 신규한 제약학적 투여 형태 및 질환 치료를 위한 그의 적용에 관한 것이다.

PDE 5 억제제, 정맥내 투여, 바르데나필

Description

ＰＤＥ－５ 억제제의 정맥내 투여용 제제 {INTRAVENOUS FORMULATIONS OF PDE-5 INHIBITORS}

본 발명은 PDE 억제제의 정맥내 투여 형태의 신규한 적용 및 그를 위한 신규한 제약학적 제제에 관한 것이다.

PDE, 특히 PDE 5 억제제는 효능있는 제약학적 활성 성분으로 알려져 있으며, 질환 치료에 사용되고 있다. 예를 들어 {2-에톡시-5-[4-에틸-1-피페라지닐)술포닐]페닐}-5-메틸-7-프로필이미다졸[5,1-f]트리아진-4(3H)온의 체계명을 갖는 화합물인 바르데나필 및 그의 생리학적으로 허용되는 염은 예를 들어, WO 99/24433에 설명되어 있다. 다른 PDE 5 억제제에는

실데나필, 타달라필,

DA8159: 5-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸아미도술포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온의 거울상이성질체 (WO 200198304에 설명되어 있음),

TA 1790: 아바나필, (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시-벤질아미노)-5-[(2-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘,

EMD-221829: 4-{4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노][1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}시클로헥산카르복실산 에탄올아민 염,

QAD-171A (WO 00177110에 설명되어 있음),

PT131 및

ABT724: 2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸이 있다.

바르데나필은, 실데나필 및 타달라필과 같이, PDE 5 억제를 통해 cGMP의 세포내 분해를 억제시킨다. 결과적으로, NO 활성화는 세포내 cGMP의 수준을 상승시킨다. 상기 메커니즘은 현재까지, 발기 부전의 치료, 및 부정맥의 다른 장애, 예를 들어 고혈압, 신경세포성 고혈압, 안정성 및 비안정성 앙기나, 말초 및 심장 혈관 장애의 치료 및 예방, 혈전색전성 장애 및 허혈, 예를 들어 심근 경색증, 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작, 협심증, 말초혈류 손상의 치료, 혈전용해 요법, 경피 경혈관 확장술(PTA), 경피 경혈관 심장동맥 확장술(PTCA) 및 우회술 후의 재협착의 예방에 대해 설명되어 왔다.

이러한 알려진 용도 외에, 본 발명에 이르러, PDE 5 억제제가 PDE 5 억제제에 의한 요법의 가능성이, 특히 특정 화합물 (또는 화합물들)이 정맥내 공급되는 경우, 이제까지 예상되지 않았던 수많은 다른 장애들의 치료에 사용될 수 있다는 것이 발견되었다.

상이한 세포, 조직 및 기관에서의 포스포디에스테라제의 차별적 발현, 뿐 아니라 이 효소의 차별적 세포내 위치화는, 특히 PDE 억제제가 정맥내 공급되는 경우, cGMP에 의해 조절되는 다양한 과정들이 선택적으로 표적화될 수 있게 한다. 그러므로, 본 발명의 제제는 cGMP 농도 증가가 유익한 장애, 즉 cGMP-조절 과정과 연결된 장애(보통 cGMP-관련 장애로 간단하게 지칭됨)의 예방 및/치료에 적합하다. 더구나, PDE 5 억제제는, 예를 들어 EDRF(내피 유도 이완 인자), ANP(심방 나트륨이뇨 펩티드), 또는 니트레이트 혈관확장제 및 포스포디에스테라제 억제제와는 상이한 방식으로 cGMP 농도를 증가시키는 모든 물질들과 같은 물질의 효과를 증진시킨다.

구체적으로, PDE 5 억제제는 이제, 본 발명의 주입 제제 형태로 투여된 후에 심혈관계 장애를 또한 치료할 수 있게 한다. 예로는 다음과 같다: 고혈압, 심부전, 폐동맥 고혈압, 니트레이트-유도 내성, 신경세포성 고혈압, 안정성 및 비안정성 앙기나, 말초 및 심장 혈관 장애, 조건부여 효과의 성취 또는 개선, 심장허혈, 급성 심근 경색증, 재관류 손상, 구체적으로는 심근 경색 후 재관류 손상, 부정맥, 혈전색전성 장애 및 허혈, 예를 들어 심근 경색증, 심장동맥성 심장 질환, 뇌졸중, 일과성 및 허혈성 발작, 협심증, 말초혈류 손상, 레이노 증후군 및 간헐성 파행. 이들은 나아가, 혈전용해 요법, 경피 경혈관 확장술(PTA), 경피 경혈관 심장동맥 확장술(PTCA) 및 우회술 후의 재협착을 예방하는데 적합하다.

PDE 5 억제제를 포함하는 본 발명의 주입 제제는 나아가, 비뇨생식계 장애, 예를 들어 전립선 비대증, 요실금, 방광 장애, 발기 부전, 지속발기증, 페로니 질환, 조기 분만, 조기 사정, 남성 불임, 불충분 정자 운동, 월경통, 다낭성 난소 증후군, 요실금(예를 들어, 절박 요실금), 급성 및 만성 신부전, 신증후군, 사구체 질환, 신장염, 세뇨관간질성 장애, 사구체병증, 여성 불임, 여성 성기능 장애 및 여성 성흥분 장애의 치료에 사용될 수 있다. 불임용 의약(reproductive medicine)에서의 사용 또한 가능하며, 난자, 접합체, 배 또는 배아의 성장을 촉진시키고, 생 존력을 개선시키기 위해, 예를 들어 미숙아의 체중을 증가시키고, 포유동물, 특히 인간의 모유 생산을 증가시키기 위해 조기 분만 및 자간전증에 사용될 수 있다.

다른 사용 영역은, 특히 치매의 결과로 인한 인지, 집중력, 학습 및/또는 기억의 손상을 치료 및/또는 예방하는 것이다. 본 발명에 따른 제제는 특히 상황/질환/증후군에 의해 발생하는 것과 같은 인지 손상, 예를 들어 경도 인지 손상, 연령 관련 학습 및 기억 손상, 연령 관련 기억 상실, 혈관성 치매, 두개뇌 외상, 뇌졸중, 뇌졸중 후 일어나는 치매("뇌졸중 후 치매") 및 외상후 두개뇌 외상 후에 나타나는 인지, 집중력, 학습, 또는 기억을 개선시키는데 특히 적합하다. 또한, 학습 및 기억 문제, 알츠하이머 질환, 혈관성 치매, 레비 소체 치매, 전두엽 변성을 수반하는 치매, 예를 들어 픽 증후군, 파킨슨 질환, 진행성 신경핵 마비, 피질기저핵 변성을 갖는 치매, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 헌팅턴 질환, 다발성 경화증, 시상 변성, 크루츠펠트-야콥 치매, HIV 치매, 치매 또는 코르사코프 정신병을 갖는 정신분열증, 우울증 치료, 기억상실증, 의식 장애, 자폐, 언어 손상, 레녹스 증후군 및 간질을 갖는 아동의 집중력 손상에 사용될 수 있다.

PDE 5 억제제를 포함하는 본 발명의 정맥내 투여용 제제는 추가적으로, 안구 장애, 예를 들어 녹내장, 특히 급성 녹내장, 망막 중심 또는 후방 섬모체 동맥 폐색, 망막 중심 정맥 폐색, 시신경병증, 예를 들어 전방 허혈성 시신경병증 및 녹내장 시신경병증, 및 황반 변성의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.

다른 사용 영역은 당뇨병, 인슐린 내성, 고혈당증, 당뇨병성 위마비, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 괴저, 당뇨병성 사 구체경화증, 당뇨병성 피부병증, 당뇨병성 관절병증, 당뇨병성 피부병 및 당뇨병성 백내장이다.

PDE 5 억제제를 포함하는 본 발명의 정맥내 투여용 제제는 또한, 위 및 식도의 연동운동 손상, 간 장애, 예를 들어 간 경화증, 문맥 고혈압, 췌장염, 염증성 창자병(예를 들어, 크론씨 질환 및 궤양 대장염), 위 운동 손상의 치료, 또한 간 또는 간암 절제술 후의 간 재생 지원 및 촉진, 및 식도 근육의 수축(예를 들어, 호두까기 식도, 경직성 식도 장애) 억제에 적합하다.

본 발명의 제제는 추가적으로, 골다공증, 건선, 암, 낭성 섬유증, 탈모증, 통증, 이명, 급성 청력 상실, COPD, 천식, 기관지염 및 알레르기성 비염, 섬유성 장애, 동맥경화증, 백혈병(예를 들어, 만성 림프성 백혈병), 신장 허혈과 관련된 혈소판 부착 및 응집, 이완불능증, 고혈압 LES, 루푸스, 공피증, 모발 소실, 다발성 경화증 및 류마티스성 관절염, 알레르기, 골다공증, 자가면역 질환, 카켁시아, 고지질혈증 및 이상지질혈증, 및 편두통의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.

정맥내 투여할 수 있는 PDE 5 억제제, 특히 바르데나필의 제제는 본 발명의 추가 측면을 나타낸다.

바르데나필 및 그의 생리학적으로 허용되는 염의 용액제는 WO 99/24433에 설명되어 있다. 그의 제제는 치료적 활성 화합물이 완전한 혼합물을 기준으로 0.5 중량% 내지 90 중량%의 농도로 존재하는 것으로 의도되었다. 하지만, 통상적인 바르데나필 제제의 방식으로는, 정맥내로 사용할 수 있는 제제를 제조하는데에 있어서, 물에서의 낮은 용해도 및 수많은 유기 용매에서의 바르데나필의 불안정성이 문 제되는 것으로 발견되었다. 뿐만 아니라, 제제 중 활성 성분의 상기 농도는, 단지, 예를 들어 매우 낮은 주입속도의 일시 (bolus) 주사 또는 주입으로서, 활성 성분의 정맥내 급속 공급만을 허용하였다.

본 발명에 따르면, 정맥내 사용할 수 있고, 다루기 쉬우며, 내약성이 우수한 바르데나필과 같은 PDE 5 억제제의 제제는 0.0004 내지 0.1% (m/v)의 PDE 억제제가 수성 용매 중 유리 염기 또는 염의 형태로 용해되어 얻어질 수 있다. 이에 관해서 특히 바람직한 용액제는 PDE 억제제에 더하여 산을 포함하는 것이다. 이에 관해서, 1:0.9 - 1:2.0 (PDE 억제제: 산)의 몰량 비가 특히 바람직하다. PDE 억제제가 염 형태로 사용되는 경우, 첨가될 산의 양은 염 형성을 위해 이미 사용된 양만큼 감소된다. 다양성자 산의 경우, 각각의 해리 단계의 산 세기에 따라, 상기 산의 양은 적절하다면, 산 분자 당 분리되는 양성자의 개수로 나누어질 수 있다.

이전에 개시된, 예를 들어 바르데나필의 제제와 비교해 보면, 본 발명의 주입 용액제는 비경구 투여 후에 내약성이 우수하고, 유효 혈장 농도가 실질적으로 즉시 구축되고, 원치않는 부작용이 일어난다면 주입 속도가 감소될 수 있기 때문에 약물 공급의 제어가 용이하다는 이점을 갖는다. 한 가지 특정한 이점은 본 발명의 제제를 투여한 후에 나타나는 매우 높은 생체이용률이며, 이는 놀랍게도 경구 투여되는 정제에 비해 6 내지 7배 더 높다.

구체적으로, 본 발명의 용액제를 제조하기 위해, PED 5 억제제는 수성 용매 중에 무정형, 결정질 또는 용매 함유 형태로 용해된다. 이는 하나 이상의 산을 그에 첨가함으로써 이루어진다. 적합한 산의 예는 아세트산, 아디프산, 아스코르브 산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵탄산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 염산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 말론산, 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산, 질산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 톨루엔술폰산, 오르토인산, 예를 들어 모노에스테르 또는 디에스테르의 글리세롤 포스페이트이다. 다양성자 산의 경우, 이들의 산성 염, 예를 들어 나트륨 디술페이트 또는 나트륨 이수소 포스페이트를 사용하는 것 또한 가능하다.

나아가, 본 발명의 제제에 등장화제, 예를 들어 염화나트륨, 글루코스, 프룩토스, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 아세테이트 완충액, 포스페이트 완충액 또는 락테이트 완충액 또는 아미노산을 첨가할 수 있다.

제제의 pH는 상기 산들 중 하나로 조정될 수 있거나, pH가 이미 너무 산성이면, 염기, 예를 들어 수산화나트륨, 트로메타몰, 아르기닌 또는 리신으로 조정될 수 있다. 본 발명의 제제에 바람직한 pH 범위는 3 내지 7이다.

가용성을 개선시키기 위해, 비경구 투여될 수 있는 유기 용매, 예를 들어 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 계면활성제 또는 중합체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 폴리소르베이트, 폴록사머, 크레모포어(Cremophor), 솔로톨(Solutol) HS 15, 인지질 및 그대로의 또는 치환된 시클로덱스트린을 첨가하는 것 또한 가능하다.

본 발명의 제제는 공지된 비경구 투여용 용기, 예를 들어 주사용 바이알 또는 잠금꼭지가 있는 주입용 유리병, 플렉시백(flexibag) 또는 기타 플라스틱제 대 량 또는 소량 용기, 예비충전된 주사기 또는 카풀(carpule) 내로 분배될 수 있다. 플라스틱 용기 내로 분배하는 것은 또한, 송풍-충전-밀봉 공정에 의해 가능하다.

본 발명의 제제는, 예를 들어 바르데나필 또는 바르데나필 염을 산, 등장화제, 및 적절하다면, 추가의 부형제와 함께 용매(보통, 물) 중에 용해시킴으로써 제조된다. pH를 조정한 후, 물을 이용하여 총량을 맞추고, 0.2 ㎛ 필터 막을 통해 여과하여 멸균하고, 분배한다. 본 발명 제제의 전체적으로 무균인 제조 공정 또는 동결건조가 가능하지만, 일반적으로, 예를 들어 15분 동안 121℃에서 최종 용기 중에 분배된 용액을 멸균하는 것이 바람직하다. 하지만, 손상 없이는 이 온도를 견디지 못하는 패키징이 사용된다면, 후속 열 처리의 존재 또는 부재 중에 가능하게는 121℃ 미만의 온도에서 무균 제조가 가능하다.

농축물은 본 발명의 특정 실시태양을 나타낸다. 대량 용기의 수송 및 보관에 드는 고비용을 피하기 위해, 먼저 농축된 바르데나필 용액을 제조하고 분배시킨다. 본 발명의 주입 용액제는 그 후, 예를 들어 농축물 용액을 표준 주입액에 첨가하거나, Y 피스를 통해 농축물을 연속 희석시킴으로써 사용자에 의해 제조된다.

본 발명의 주입 용액은 활성 성분의 투여량, 활성 성분의 농도 및 사용 영역에 따라 다양한 방식으로 정맥내 투여될 수 있다. 일시 주사로서의 투여, 중력 드리핑 주입 형태의 투여 또는 주입 튜브 펌프 또는 주입 주사기 드라이버를 통한 펌핑이 가능하다. 주입은 일반적으로 말초 정맥 내로 투여되지만, 집중 관리 환자의 경우에는 중심 정맥 투여, 또는 특별한 경우에는, 동맥 투여가 가능하다.

하기 상세하게 설명되는 비교예 1 및 2는 본 발명에 따르지 않은 제제를 나타내며, 본 발명의 제제에 의해 얻어지는 진전을 예시하기 위해 설명된다.

실시예 1 ( 비교예 )

본 발명에 따르지 않은 제제. 활성 성분 농도는 0.005 mg/ml.

바르데나필 디히드레이트 0.005 g

염화나트륨 9.00 g

주사용수 991 g

이 용액제는 상당량의 비용해된 활성 성분을 함유하였으며, 정맥내 주입에 부적합하였다.

실시예 2 ( 비교예 ):

본 발명에 따르지 않은 제제. 70% 폴리에틸렌 글리콜 400을 함유.

바르데나필 디히드레이트 0.50 g

폴리에틸렌 글리콜 400 700 g

주사용수 299.5 g

이 용액제는 불안정하였다. 용액제에도 6.5%의 바르데나필 N-옥시드가 형성되었다. 용액제를 열 멸균시킨 후, 그의 함량은 11%로 증가하였다.

실시예 3 :

본 발명 제제의 안정성 및 우수한 내약성 및 이례적인 생체이용률에 대한 생물학적 증명

바르데나필 히드로클로라이드 트리히드레이트 0.119 g

염화나트륨 9.00 g

20% 락트산 용액 5.00 g

2M 수산화나트륨 용액 (ad pH) 4.00 내지 10 g

주사용수 (사용되는 총량까지) 1005.1 g

20 ml의 본 용액제(20 mg의 바르데나필 유리 염기에 대응됨)를 11.85 mg의 바르데나필 HCl 트리히드레이트(10 mg의 바르데나필 유리 염기에 대응됨)를 함유하는 정제와 비교하는 크로스오버 시험에서, 12명의 대상체 각각에게 투여하였다. 이 목적을 위해, 용액제를 약 1시간에 걸쳐 연속적으로 주입시켰다. 주입에 대한 내성은 우수하였다. 관찰된 모든 부작용들은 일반적으로 경미 내지 중간 정도이었고, 연구 종료 후에 회복되었다. 한 대상체만이 주사 부위에서 경미한 반응이 있었다. 혈장 농도로부터 결정된 생체이용률 AUC는 본 발명 주입 제제의 경우 35.4 ㎍*h/l(기하 평균)이었고, 정제의 경우 25.7 ㎍*h/l(기하 평균)이었다. 투여 용량을 고려하였을 때, 이는 주입 용액제의 생체이용률이 정제의 689%임을 보여준다.

6℃, 25℃ 및 40℃에서의 13주에 걸친 본 용액제의 안정성을 또한 조사하였다. 바르데나필 함량은 초기에는 0.100 mg/ml이었고, 모든 조건들 하에서 보관 종료시에 0.099 mg/ml이었다. 모든 분해 산물들은 초기에는 검출되지 않았고(< 0.02%); 6℃에서 13주 후에도 마찬가지로 검출되지 않았고(< 0.02%), 25℃에서 13주 후에 < 0.1%이었고, 40℃에서 13주 후에 0.1%이었다. 이 값들은 본 발명 제제의 탁월한 안정성을 보여준다.

실시예 4

0.268 kg의 바르데나필 디히드레이트, 61.5 g의 메탄술폰산 및 25.9 kg의 만니톨을 무균 조건 하에서 174.7 kg의 주사용수 중에 용해시켰다. 용액을 여과에 의해 멸균시키고, 1.6 g씩 주사용 바이알 내에 분배하였다. 용액을 주사용 바이알 내에서 동결건조시키고, 꼭지를 잠그고, 크램프 뚜껑을 씌웠다. 제품을 이러한 형태로 분배하였다. 그 후, 사용자는 동결건조물을 재구성하고, 이를 5% 세기의 글루코스 용액 100 ml 내로 옮기고 나서, 다음의 조성으로 사용하였다.

바르데나필 디히드레이트 (2.00 mg의 바르데나필에 대응됨) 2.15 mg

메탄술폰산 0.492 mg

만니톨 200 mg

글루코스 5.00 g

주사용수 96.6 g

실시예 5

107.4 mg의 바르데나필 디히드레이트, 27.7 mg의 타르타르산 및 9 g의 염화나트륨을 1 리터의 주사용수 중에 용해시켰다. 용액을 여과에 의해 멸균시키고, 2 ml 양으로 예비충전된 주사기 내로 분배하고, 멸균하였다. 각각의 예비충전된 주사기는 0.2 mg의 바르데나필을 함유하였다.

실시예 6

859 mg의 바르데나필 디히드레이트 및 452 mg의 시트르산을 900 ml의 주사용수 중에 용해시켰다. 그 후, 부피를 주사용수를 이용하여 1 리터로 맞추었다. 용액을 0.2 ㎛ 필터를 통해 여과로 멸균시키고, 5.0 ml의 양으로 바이알 내로 분배하 고, 15분 동안 121℃에서 가열 멸균시켰다. 사용하기 전에 용액을 500 ml의 5% 글루코스 용액에 첨가하고, 천천히 주입시켰다.

실시예 7

5.72 mg의 바르데나필 디메실레이트 모노히드레이트를 1000 ml의 생리 염수 용액에 첨가하였다. 용액을 여과에 의해 멸균시키고, 250 ml의 양으로 무균 조건 하에서 주입용 병 내로 도입시켰다. 각각의 주입용 병은 1 mg의 바르데나필을 함유하였다.

실시예 8

10 g의 실데나필, 500 g의 0.1 M 염산 및 5 kg의 글루코스를 96.1 kg의 주사용수 중에 용해시키고, 여과에 의해 멸균시키고, 무균 조건 하에서 100 ml의 양으로 주입용 병 내로 도입시켰다.

실시예 9

0.005 kg의 타달라필을 30 kg의 폴리에틸렌 글리콜 400 및 30 kg의 96% 에탄올 중에 용해시켰다. 주사용수로 부피를 200 리터로 맞추었다. 용액을 여과에 의해 멸균시키고, 100 ml의 양으로 주입용 병 내로 무균 분배시켰다.

Claims

하나 이상의 PDE 5 억제제 또는 그의 염을 포함하는 정맥내 투여용 제제.
제1항에 있어서, 바르데나필, 타달라필 및/또는 실데나필 및/또는 그의 염을 PDE 5 억제제로서 포함하는 정맥내 투여용 제제.
제1항에 있어서, 바르데나필 및/또는 바르데나필의 염을 PDE 5 억제제로서 포함하는 정맥내 투여용 제제.
문맥 고혈압, 뇌졸중, 두개뇌 외상, 조기 분만, 급성 신부전, 급성 녹내장, 췌장염, 급성 청력 상실, 이명, 이완불능증 및 경직성 식도 장애를 치료하기 위한, 하나 이상의 PDE 5 억제제를 포함하는 정맥내 투여용 제제의 용도.
문맥 고혈압, 뇌졸중, 두개뇌 외상, 조기 분만, 급성 신부전, 급성 녹내장, 췌장염, 급성 청력 상실, 이명, 이완불능증 및 경직성 식도 장애를 치료하기 위한, 바르데나필, 실데나필 또는 타달라필을 포함하는 정맥내 투여용 제제의 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 0.005 중량% 내지 0.1 중량%의 농도로 바르데나필을 포함하는 정맥내 투여용 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 1:0.9 - 2.0의 몰 비로 바르데나필과 산을 포함하는 정맥내 투여용 제제.
차별적 치료 및 cGMP에 의해 조절되는 다양한 과정의 선택적 표적화를 위한, 하나 이상의 PDE 5 억제제를 포함하는 정맥내 투여용 제제의 용도.