EP1836185A1 - Verfahren zur reinigung von (1s)-3-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol - Google Patents
Verfahren zur reinigung von (1s)-3-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanolInfo
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- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Definitions
- the present invention relates to a process for purifying (1S) -3-methylamino-1- (2-thienyl) -1-propanol.
- (1S) -3-methylamino-1- (2-thienyl) -1-propanol is an important intermediate for the preparation of medicaments, in particular of duloxetine ®, an active pharmaceutical ingredient of EIiLiIIy & Co, USA.
- WO 2004/031168 likewise describes the preparation of (1S) -3-methylamino-1- (2-thienyl) -1-propanol.
- the purification of (1S) -3-methylamino-1- (2-thienyl) -1-propanol is also carried out here by crystallization from methyl tert-butyl ether.
- WO 2004/005307 likewise describes the preparation of (1S) -3-methylamino-1- (2-thienyl) -1-propanol.
- the purification of (1S) -3-methylamino-1- (2-thienyl) -1-propanol is also carried out here by crystallization from methyl tert-butyl ether.
- the object was to provide a purification process for (1S) -3-methylamino-1- (2-thienyl) -1-propanol, which provides the desired product both in high chemical and enantiomeric purity as well as in a high yield and also in the technical scale should be feasible at reasonable cost.
- This object is achieved by a process for purifying (1S) -3-methylamino-1- (2-thienyl) -1-propanol by distillation of a reaction mixture containing between 25 and 99% by weight of (1S) -3-methylamino -1- (2-thienyl) -1-propanol.
- reaction mixture is intended to have the following meaning: it may be the non-purified mixture from the reaction for the preparation of (1S) -3-methylamino-1- (2-thienyl) -1-propanol, so for example to the Reaction mixture of methylamine and (1S) -3-chloro-1- (2-thienyl) -1-propanol, but depending on the preparation route, it is also possible for (1S) -3-methylamino-1- (2- thienyl) -1-propanol - a mixture of other reactants, but the term “reaction mixture” also includes the purified or partially purified reaction product (1S) -3-methylamino-1- (2-thienyl) -1- propanol.
- a solution of (1S) -3-methylamino-1- (2-thienyl) -1-propanol in one or more solvents is intended to be a "reaction mixture containing ((1S) -3-methylamino-1- (2-thienyl) -1-propanol contains "to be understood.
- the reaction mixture contains the valuable substance (1S) -3-methylamino-1- (2-thienyl) -1-propanol usually in an amount of 25 to 99 wt .-%, preferably from 40 to 98 wt .-%, particularly preferably in in an amount of more than 50% by weight.
- the (1S) -3-methylamino-1- (2-thienyl) -1-propanol is present in an amount of less than 25% by weight in the reaction mixture, it is customary to recommend a concentration step before the distillation, for example the removal of solvents or enriching (1S) -3-methylamino-1- (2-thienyl) -1-propanol by extraction.
- concentration step for example the removal of solvents or enriching (1S) -3-methylamino-1- (2-thienyl) -1-propanol by extraction.
- the distillation can be carried out in a variety of configurations known to those skilled in the art, as described in detail in, for example, chemical engineering manuals such as Ulimann or Winnacker-Kuchler.
- Particularly preferred embodiments of the method according to the invention are so-called short-path or molecular distillation, in which work is carried out as short as possible and rectilinear paths between the evaporator and condenser surfaces.
- the inventive method allows the purification of (1S) -3-methylamino-1- (2-thienyl) -1-propanol in unexpectedly high chemical yield while high purity in a single operation.
Landscapes
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von (1S)-3-METHYLAMINO-1-(2-THIENYL)-1-PROPANOL durch Destillation eines Reaktionsgemisches, das zwischen 25 und 99 Gew.-% (1S)-3-METHYLAMINO-1-(2-THIENYL)-1-PROPANOL enthält.
Description
Verfahren zur Reinigung von (1S)-3-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von (1S)-3-methylamino- 1 -(2-thienyl)-1 -propanol.
Stand der Technik
(1S)-3-methylamino-1-(2-thienyl)-1 -propanol ist ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere von Duloxetin®, einem pharmazeutischen Wirkstoff von EIiLiIIy & Co, USA.
Die Herstellung von (1S)-3-methylamino-1-(2-thienyl)-1 -propanol ist bekannt. Ein gän- giges Herstellverfahren, das in DE 103 48 479A1 detailliert beschrieben ist, betrifft die Umsetzung von Thiophen mit 3-Chlorpropionsäurechlorid in Gegenwart von AICI3, die anschliessende enantioselektive Reduktion der Ketogruppe zu einer Hydroxygruppe und die direkte Aminierung zu (1S)-3-methylamino-1-(2-thienyl)-1 -propanol. Die anschliessende Reinigung von (1S)-3-methylamino-1-(2-thienyl)-1 -propanol erfolgt durch Umkristallisation, bevorzugt aus Methyl-tert.-Butylether.
In WO 2004/031168 wird ebenfalls die Herstellung von (1S)-3-methylamino-1-(2- thienyl)-1 -propanol beschrieben. Die Aufreinigung von (1S)-3-methylamino-1-(2- thienyl)-1 -propanol erfolgt hier ebenfalls durch Kristallisation aus Methyl-tert.- Butylether.
In WO 2004/005307 wird wird ebenfalls die Herstellung von (1S)-3-methylamino-1-(2- thienyl)-1 -propanol beschrieben. Die Aufreinigung von (1S)-3-methylamino-1-(2- thienyl)-1 -propanol erfolgt hier ebenfalls durch Kristallisation aus Methyl-tert- Butylether.
Die oben beschriebenen Verfahren zur Reinigung von (1S)-3-methylamino-1-(2- thienyl)-1 -propanol sind von signifikanten Ausbeuteverlusten gekennzeichnet.
Aufgabenstellung
Es bestand die Aufgabe, ein Reinigungsverfahren für (1S)-3-methylamino-1-(2-thienyl)- 1 -propanol bereitzustellen, dass das Wertprodukt sowohl in hoher chemischer - und Enantiomerenreinheit als auch in einer hohen Ausbeute liefert und das auch im techni- sehen Maßstab unter vertretbaren Kosten durchführbar sein soll.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Reinigung von (1S)-3-methylamino- 1-(2-thienyl)-1-propanol durch Destillation eines Reaktionsgemisches, das zwischen 25 und 99 Gew.-% (1S)-3-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol enthält.
Der Begriff „Reaktionsgemisch" soll folgende Bedeutung haben: Es kann sich dabei um das nicht aufgereinigte Gemisch aus der Reaktion zur Herstellung von (1S)-3- methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol handeln, also beispielsweise um das Reaktions- gemisch aus Methylamin und (1S)-3-Chlor-1-(2-thienyl)-1-propanol. Es kann sich dabei aber auch -je nach Herstellweg für (1S)-3-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol - um ein Gemisch aus anderen Reaktionspartnern handeln. Der Begriff „Reaktionsgemisch" umfasst aber auch das aufgereinigte, bzw. teil-gereinigte Reaktionsprόdukt (1S)-3- methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol. Auch eine Lösung von (1S)-3-methylamino-1-(2- thienyl)-1-propanol in einem oder mehreren Lösungsmitteln soll als „Reaktionsgemisch, das ((1S)-3-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol enthält" verstanden werden.
Ein Herstellungsweg für (1S)-3-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol ist - wie oben bereits erwähnt - ausführlich in DE 103 48479A1 offenbart, auf die hiermit hinsichtlich der Herstellung von (1S)-3-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol ausdrücklich Bezug genommen wird.
Aber auch für auf andere Weise hergestelltes (1S)-3-methylamino-1-(2-thienyl)-1- propanol , beispielsweise wie in WO 2004/031168 und in WO 2004/005307 beschrie- ben, auf die hier ebenfalls ausdrücklich Bezug genommen wird, kann das erfindungsgemäße Verfahren mit sehr gutem Erfolg angewendet werden. Denkbar sind auch andere Wege der Darstellung von (1S)-3-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol , beispielsweise die enzymatische enantioselektive Reduktion der Ketogruppe zur Hydroxy- funktion oder die Umkehrung der in DE 103 48479 beschriebenen Reaktionsfolge, d.h. direkte Aminierung des 3-Chlor-1-(2-thienyl)-1-propanons und anschliessende Reduktion zu (1S)-3-methylamino-1-(2-thienyl)~1-propanol. Für alle diese Herstellverfahren, sowie auch für andere, hier nicht spezifisch genannten Herstellverfahren für (1S)-3- methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol, ist das erfindungsgemäße Verfahren geeignet.
Das Reaktionsgemisch enthält den Wertstoff (1S)-3-methylamino-1-(2-thienyl)-1- propanol üblicherweise in einer Menge von 25 bis 99 Gew.-%, bevorzugt von 40 bis 98 Gew.-%, besonders bevorzugt in einer Menge von mehr als 50 Gew.-%.
Falls das (1S)-3-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol in einer geringeren Menge als 25 Gew.-% im Reaktionsgemisch vorliegt, empfiehlt sich üblicherweise ein Konzentrierungsschritt vor der Destillation, beispielsweise das Entfernen von Lösungsmitteln oder das Anreichern von (1S)-3-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol durch Extraktion.
Die Destillation kann in einer Vielzahl von dem Fachmann bekannten Ausgestaltungen durchgeführt werden, wie sie beispielsweise in Handbüchern der Chemischen Technik wie Ulimann oder Winnacker-Küchler ausführlich beschrieben sind.
Besonders bevorzugte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind sogenannte Kurzweg- oder Molekulardestillationen, bei denen mit möglichst kurzen und geradlinig verlaufenden Wegen zwischen Verdampfer- und Kondensatorflächen gearbeitet wird.
Besonders gut eignen sich auch kommerziell erhältliche Molekulardestillationsappara- te, wie sie im Fachhandel angeboten werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt die Reindarstellung von (1S)-3-methylamino- 1-(2-thienyl)-1-propanol in unerwartet hoher chemischer Ausbeute bei gleichzeitiger hoher Reinheit in einem einzigen Arbeitsgang.
Experimenteller Teil
Beispiel 1:
500 g gelbliches Rohmaterial , enthaltend ca. 90 % (1S)-3-methylamino-1-thienyl-1- propanol wurde bei 0,05 mbar und 120 °C Verdampfertemperatur an einem Molekular- destillationsapparat destilliert. Es wurden 420 g ( 93 % Ausbeute) reinweißes Destillat als farbloser Feststoff mit > 99 % Gehalt erhalten.
Beispiel 2:
500 g dunkelbraunes Rohmaterial , enthaltend ca. 50 % (1S)-3-methylamino-1-thienyl- 1-propanol wurde bei 0,05 mbar und 150 0C Verdampfertemperatur an einem Moleku- lardestillationsapparat destilliert. Es wurden 221 g (88 % Ausbeute) reinweißes Destillat als farbloser Feststoff mit > 99 % Gehalt erhalten.
Beispiel 3:
500 g gelbliches Rohmaterial , enthaltend ca. 98 % (1S)-3-methylamino-1-thienyl-1- propanol wurde bei 0,05 mbar und 100 0C Verdampfertemperatur an einem Molekular- destillationsapparat destilliert. Es wurden 455 g ( 93 % Ausbeute) reinweißes Destillat als farbloser Feststoff mit > 99 % Gehalt erhalten.
Claims
1. Verfahren zur Reinigung von (1 S)-3-methylamino-1 -(2-thienyl)-1 -propanol durch Destillation eines Reaktionsgemisches, das zwischen 25 und 99 Gew.-% (1S)-3- methylamino-1-(2-thienyl)-1 -propanol enthält.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Destillation in einem Druckbereich von 0,0001 bis 1 mbar durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch.2, dadurch gekennzeichnet, dass die Destillation als Molekulardestillation durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass die Destillation bei einer Temperatur von 50 bis 25O0C durchgeführt wird.
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| STAA | Information on the status of an ep patent application or granted ep patent |
Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN |
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Effective date: 20110412 |