EP1765813A1 - Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation - Google Patents

Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation

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Publication number
EP1765813A1
EP1765813A1 EP05775644A EP05775644A EP1765813A1 EP 1765813 A1 EP1765813 A1 EP 1765813A1 EP 05775644 A EP05775644 A EP 05775644A EP 05775644 A EP05775644 A EP 05775644A EP 1765813 A1 EP1765813 A1 EP 1765813A1
Authority
EP
European Patent Office
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phenyl
fluoro
indazol
substituted
urea
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05775644A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Franck Halley
Michel Tabart
Hervé Bouchard
Catherine Souaille
Alain Le Brun
Fabrice Viviani
Laurence Gauzy-Lazo
Pascal Desmazeau
Odile Angouillant-Boniface
Bruno Filoche-Romme
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer SA
Aventis Pharma SA
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Filing date
Publication date
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Application filed by Rhone Poulenc Rorer SA, Aventis Pharma SA filed Critical Rhone Poulenc Rorer SA
Publication of EP1765813A1 publication Critical patent/EP1765813A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention relates in particular to new chemical compounds, particularly new substituted indazoles, the compositions containing them, and their use as medicaments.
  • the invention relates to novel specific indazoles exhibiting anticancer activity, via the modulation of the activity of proteins, in particular kinases.
  • Protein kinases are an enzyme family that catalyze the phosphorylation of hydroxyl groups of protein-specific residues such as tyrosine, serine or threonine residues. Such phosphorylations can greatly alter the function of proteins; thus, protein kinases play an important role in the regulation of a wide variety of cellular processes, including metabolism, cell proliferation, cell differentiation, cell migration, and cell survival. Among the various cellular functions in which the activity of a protein kinase is involved, some processes represent attractive targets for treating cancerous diseases as well as other diseases.
  • compositions having anticancer activity in particular by acting against to kinases.
  • kinases for which modulation of activity is desired Aurora2, CDK4, KDR and Tie2 are preferred.
  • Indazoles are relatively unrepresented among marketed pharmaceuticals.
  • Patent application WO 03/051847 discloses indazoles substituted in the 3-position by amides, which are useful for treating numerous pathologies, particularly those related to the central nervous system. Use in oncology, although claimed, has not been demonstrated.
  • One of the merits of the invention is to have found that the substitution of indazole at the 6-position with an appropriate group results in a significant inhibition of the KDR and Tie2 kinases.
  • Another merit of the invention is to have found that the substitution of indazole at the 3-position with a substituent NH-M-R3 with M and R3 as defined below, was decisive for obtaining an satisfactory activity on both kinases.
  • the change of functional group at position 3 of indazole systematically leads to a fall in inhibitory activity of KDR and Tie2.
  • A is selected from the group consisting of: H, aryl, heteroaryl, substituted aryl, substituted heteroaryl;
  • Ar is selected from the group consisting of: aryl, heteroaryl, substituted aryl, substituted heteroaryl;
  • L is selected from the group consisting of: bond, CO, NH, CO-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO 2 , NH-CO-NH-SO 2 , SO 2 NH,
  • M is selected from the group consisting of: CO, NH, CO-NH, CS-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO 2 , CO-NH-SO 2 ,
  • R3 is independently selected from the group consisting of H, alkyl, alkylene, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl, substituted alkyl, substituted alkylene, substituted alkynyl, substituted aryl, substituted heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted heterocyclyl, alkylene, substituted alkylene, substituted alkynyl;
  • R5 and R7 they can be linked together to form a cycle.
  • Ar-L-A is advantageously:
  • each X1, X2, X3 and X4 is independently selected from N and C-R11, wherein R11 is selected from the group consisting of: H, halogen, R2, CN, O (R2), OC (O) (R2) ), OC (O) N (R2) (R1), OS (O 2) (R2),
  • N C (R 2) (R 1), N (R 2) C (O) (R 1), N (R 2) C (O) O (R 1),
  • R 1, R 6 is independently selected from the group consisting of H, alkyl, alkylene, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl, substituted alkyl, substituted alkylene, substituted alkynyl, substituted aryl, substituted heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted heterocyclyl, alkylene, substituted alkylene, substituted alkynyl; wherein, when R2 and R1 are simultaneously present on R11, they may be linked together to form a ring.
  • R11 substituents selected from the group consisting of H, F, Cl, methyl, NH 2 , OCF 3 , and CONH 2 are preferred.
  • R4, R5 and R7 are preferably selected from H, F, Cl, Br and methyl.
  • R7 is preferably selected from the group consisting of F, Cl, Br and methyl, wherein F is more particularly preferred. Indeed, it has been found that the substitution of R7 with a fluorine atom brings a significant improvement in the biochemical activity, particularly with regard to the kinase inhibitory activity, in particular Tie2, KDR.
  • LA is advantageously chosen from NH 2 , NH-A, NH-CO-NH-A and NH-SO 2 -A.
  • a preferred substituent A is preferably selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, pyrimidyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, indolyl, indazolyl, benziridazolyl, benzoxazolyl, and benzothiazolyl, each of the substituents precedents that may be substituted.
  • a more preferred substituent A is selected from phenyl, isoxazolyl, substituted phenyl, and substituted isoxazolyl.
  • A is preferably substituted by a first substituent selected from the group consisting of alkyl, halogenated alkyl, alkylene, alkynyl, aryl, O-alkyl, O-aryl, O-heteroaryl, S-alkyl, S-aryl, S- heteroaryl, each optionally substituted with a substituent selected from (C1-C3) alkyl, halogen, O- (C1-C3) alkyl.
  • A is preferably substituted with a second substituent selected from the group consisting of F, Cl, Br, I1 OH, SH, SO 3 M, COOM, CN, NO 2 -CON (R8) (R9), N ( R8) (R9) CO (R8), (C1-C3) alkyl-OH, (C1-C3) alkyl-N (R8) (R9), (C1-C3) alkyl- (R10), (C1-C3) alkyl-COOH, N (R8) (R9); wherein R 8 and R 9 are independently selected from H, (C 1 -C 3) alkyl, (C 1 -C 3) alkylOH, (C 1 -C 3) alkylNH 2 , (C 1 -C 3) alkylCOOM, (C 1 -C 3 ) alkylSO 3 M; wherein when R8 and R9 are simultaneously different from H, they may be linked to form a ring; wherein M is H or an alkali metal cation selected
  • a particularly effective substituent A for obtaining inhibition of kinase activity is selected from phenyl and isoxazolyl, each being substituted by at least one substituent selected from halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C3) halogenated alkyl, O- (C 1 -C 4) alkyl, S- (C 1 -C 4) alkyl, O- (C 1 -C 4) alkyl halogen, and S- (C 1 -C 4) alkyl halogen.
  • a preferred M substituent will be advantageously selected from the group consisting of bond, CO 1 CO-NH, and SO 2.
  • R3 is preferably selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, substituted aryl, and substituted heteroaryl.
  • a more preferred R 3 is substituted heteroaryl.
  • substituted heteroaryls thienyl, pyrrolyl, furyl, indolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazolyl, and pyridazinyl are heteroaryls of choice.
  • R4 and R5 are advantageously H. In fact, it has been observed in this case a significant improvement in the activity vis-à-vis the kinases KDR and / or Tie2, and generally an improvement in solubility.
  • Acceptable products, meeting the conditions of inhibitory activity required may be selected from the group consisting of:
  • R 7 is preferably a halogen, more preferably fluorine, satisfying the required inhibitory activity conditions, and having in fact an activity greater than analogs in which R 7 is different from a halogen, may be selected from the group consisting of:
  • a product according to the invention may be in the form:
  • a product according to the invention may be used for the manufacture of a medicament useful for treating a pathological state, in particular a cancer.
  • the present invention also relates to therapeutic compositions comprising a product according to the invention, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient according to the chosen mode of administration.
  • the pharmaceutical composition may be in solid, liquid or liposome form.
  • solid compositions include powders, capsules, tablets.
  • Oral forms may also include solid forms protected from the acidic environment of the stomach.
  • the supports used for the solid forms consist in particular of mineral supports such as phosphates, carbonates or organic supports such as lactose, celluloses, starch or polymers.
  • the liquid forms consist of solutions of suspensions or dispersions. They contain as dispersive carrier either water, or an organic solvent (ethanol, NMP or others) or mixtures of surfactants and solvents or complexing agents and solvents.
  • the liquid forms will preferably be injectable and therefore will have an acceptable formulation for such use.
  • Acceptable injection routes of administration include intravenous, intraperitoneal, intramuscular, and subcutaneous routes, with the intravenous route usually being preferred.
  • the administered dose of the compounds of the invention will be adapted by the practitioner according to the route of administration to the patient and the state of the latter.
  • the compounds of the present invention may be administered alone or in admixture with other anticancer agents.
  • anticancer agents we can mention:
  • Platinum derivatives such as cisplatin, carboplatin or oxaliplatin
  • antibiotic agents such as bleomycin, mitomycin, dactinomycin
  • antimicrotubule agents such as vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, taxoids (paclitaxel and docetaxel)
  • Anthracyclines such as doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoxantrone, losoxantrone
  • topoisomerase inhibitors such as etoposide, teniposide, amsacrine, irinotecan, topotecan and tomudex
  • Fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil, I 1 UFT, floxuridine
  • Cytidine analogues such as 5-azacytidine, cytarabine, gemcitabine, 6-mercaptomurine, 6-thioguanine
  • Adenosine analogs such as pentostatin, cytarabine or fludarabine phosphate
  • Antiviral agents such as derivatives of combretastatin or colchicine and their prodrugs.
  • KDR and Tie2 are kinases for which the products of the invention will be particularly useful as inhibitors.
  • KDR Keratinase insert Domain Receptor
  • VEGF-R2 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2
  • VEGF-R2 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2
  • VEGF-R2 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2
  • VEGF-R2 mutants Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol 56, p.1615-1620.
  • the VEGF-R2 receptor appears to have no other function in the adult than that related to the angiogenic activity of VEGF. Therefore, a selective inhibitor of VEGF-R2 kinase activity should demonstrate only low toxicity.
  • Tie-2 is a member of a family of tyrosine kinase receptors, specific for endothelial cells.
  • Tie2 is the first tyrosine kinase receptor known to have both the agonist (angiopoietin 1 or Ang1) that stimulates receptor autophosphorylation and cell signaling [S. Davis et al (1996) Cell 87, 1161-1169] and the antagonist (angiopoietin 2 or Ang2) [PC Maisonpierre et al. (1997) Science 277, 55-60].
  • Angiopoietin 1 can synergize with VEGF in the late stages of neoangiogenesis [AsaharaT. Wax. Res (1998) 233-240).
  • Tie2 inhibitors may be used in situations where neovascularization is inappropriate (ie diabetic retinopathy, chronic inflammation, psoriasis, Kaposi's sarcoma, chronic neovascularization due to macular degeneration, rheumatoid arthritis, infantile hemangioma and cancers).
  • neovascularization is inappropriate (ie diabetic retinopathy, chronic inflammation, psoriasis, Kaposi's sarcoma, chronic neovascularization due to macular degeneration, rheumatoid arthritis, infantile hemangioma and cancers).
  • CDKs cyclin-dependent kinases
  • INK4 and KIP / CIP endogenous CDK inhibitors
  • normal cell growth is due to a balance between activators of CDKs (cyclins) and endogenous CDK inhibitors.
  • cyclins cyclin-dependent kinases
  • Cyclin E activates the Cdk2 kinase which then acts to phosphorylate the pRb protein (retinoblastoma protein) resulting in a commitment to irreversible cell division and a transition to the S phase (PL Toogood, Medicinal Research Reviews (2001), 21 (6)).
  • the CDK2 and CDK3 kinase are required for progression in G1 phase and S phase entry.
  • Cyclin A CDK2 plays a role in the inactivation of E2F and is necessary for the realization of the S phase (TD Davies et al (2001) Structure 9, 389-3).
  • the CDK1 / cyclin B complex regulates the progression of the cell cycle between the G2 phase and the M phase.
  • the downregulation of the CDK / Cyclin B complex prevents normal cells from entering S phase before the G2 phase has been correctly and completely performed.
  • CAKs cyclin-dependent kinases
  • halogen refers to an element selected from F, Cl, Br, and I.
  • alkyl refers to a linear or branched, saturated hydrocarbon substituent having from 1 to 12 carbon atoms. Substituents methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, heptyl, 1-ethylpentyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, and do
  • alkylene refers to a linear or branched hydrocarbon substituent having one or more unsaturations, having 2 to 12 carbon atoms.
  • alkynyl refers to a linear or branched hydrocarbon substituent having at least two unsaturations carried by a pair of vicinal carbon atoms having 2 to 12 carbon atoms.
  • Ethynyl substituents; prop-1-ynyl; prop-2-ynyl; and but-1 -ynyl are examples of alkynyl substituents.
  • aryl refers to a mono- or polycyclic aromatic substituent having from 6 to 14 carbon atoms. Phenyl, naphth-1-yl substituents; naphth-2-yl; anthracen-9-yl; 1,2,3,4-tetrahydronaphth-5-yl; and 1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl are examples of aryl substituents.
  • heteroaryl refers to a mono- or polycyclic heteroaromatic substituent having 1 to 13 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms.
  • Pyrrol-1-yl substituents; pyrrol-2-yl; pyrrol-3-yl; furyl; thienyl; imidazolyl; oxazolyl; thiazolyl; isoxazolyl; isothiazolyl; 1,2,4-triazolyl; oxadiazolyl; thiadiazolyl; tetrazolyl; pyridyl; pyrimidyl; pyrazinyl; 1,3,5-triazinyl; indolyl; benzo [b] furyl; benzo [b] thienyl; indazolyl; benzimidazolyl; azaindolyl; quinolyl; isoquinolyl; carbazolyl; and acridyl are examples of heteroaryl substituents.
  • heteroatom refers here to at least one divalent atom, different from carbon. NOT; O; S; and are examples of heteroatoms.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent having from 3 to 12 carbon atoms. Cyclopropyl substituents; cyclobutyl; cyclopentyl; cyclopentenyl; cyclopentadienyl; cyclohexyl; cyclohexenyl; cycloheptyl; bicyclo [2.2.1] heptyl; cyclooctyl; bicyclo [2.2.2] octyl; adamantyl; and perhydronaphthyl are examples of cycloalkyl substituents.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent having 1 to 13 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms.
  • the saturated or partially unsaturated cyclic hydrated hydrocarbon substituent will be monocyclic and will have 4 or 5 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms.
  • substituted refers to a substituent other than H, for example halogen; alkyl; aryl; heteroaryl, cycloalkyl; heterocyclyl; alkylene; alkynyl; OH ; O-alkyl; O-alkylene; O-aryl; O-heteroaryl; NH 2 ; NH-alkyl; NH-aryl; NH-heteroaryl; SH; S-alkyl; S-aryl; S (O 2 ) H; S (O 2 ) - alkyl; S (O 2 ) -aryl; SO 3 H; SO 3 -alkyl; SO 3 -aryl; CHO; C (O) -alkyl; C (O) - aryl; C (O) OH; C (O) O-alkyl; C (O) O-aryl; OC (O) -alkyl; OC (O) -aryl; C (O) NH
  • the present invention also relates to the process for preparing the products of formula (I).
  • protective groups of the amino, carboxyl and alcohol functions are those that allow to be eliminated without touching the rest of the molecule.
  • amino protecting groups mention may be made of tert-butyl carbamate which can be regenerated by means of iodotrimethylsilane, acetyl which can be regenerated in an acid medium (hydrochloric acid for example).
  • protecting groups of the carboxyl function mention may be made of esters (methoxymethyl ester, benzyl ester for example).
  • esters (benzoylester for example) which can be regenerated in an acid medium or by catalytic hydrogenation.
  • Other useful protecting groups are described by TW GREENE et al. in Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, 1999, Wiley-Interscience.
  • the compounds of formula (I) are isolated and can be purified by the usual known methods, for example by crystallization, chromatography or extraction.
  • the compounds of formula (I) comprising a basic residue may optionally be converted to addition salts with a mineral or organic acid, by the action of such an acid in a solvent, for example an organic solvent such as an alcohol or a ketone. , an ether or a chlorinated solvent.
  • a solvent for example an organic solvent such as an alcohol or a ketone. , an ether or a chlorinated solvent.
  • the compounds of formula (I) comprising an acidic residue may optionally be converted into metal salts or addition salts with nitrogenous bases according to the methods known per se.
  • These salts can be obtained by the action of a metal base (alkaline or alkaline earth metal, for example), ammonia, an amine or an amine salt on a compound of formula (I), in a solvent .
  • the salt formed is separated by the usual methods.
  • salts can be prepared by reaction between said product and a mineral or organic acid.
  • Pharmaceutically acceptable salts include chlorides, nitrates, sulphates, hydrogen sulphates, pyrosulphates, bisulphates, sulphites, bisulphites, phosphates, monohydrogenphosphates, dihydrogenphosphates, metaphosphates, pyrophosphates, acetates, propionates, acrylates, 4-hydroxybutyrates, caprylates, caproates, decanoates, oxalates, malonates, succinates, glutarates, adipates, pimelates, maleates, fumarates, citrates, tartrates, lactates, phenylacetates, mandelates, sebacates, suberate, benzoates, phthalates, methanesulfonates, propanesulfonates, xylenesulfonates, sa ⁇ c
  • compositions may be prepared by reaction between said product and a mineral or organic base.
  • Pharmaceutically acceptable bases include hydroxides of alkali or alkaline earth metal cations such as Li, Na, K, Mg, Ca, basic amine compounds such as ammonia, arginine, histidine, piperidine, morpholine, piperazine, triethylamine.
  • the products according to the invention which are prepared in the form of salts, in particular of hydrochloride, can be desalified by the action of an organic or inorganic base according to known techniques.
  • the LC / MS analyzes were performed on a Micromass LCT model connected to an HP 1100.
  • the abundance of the products was measured using an HP G1315A diode array detector over a range of 200-600 nm and a Sedex 65 light scattering detector.
  • Mass spectra mass spectra were acquired over a range of 180 to 800. The data were analyzed using the Micromass MassLynx software.
  • the separation was carried out on a Hypersil BDS C18 column, 3 ⁇ m (50 ⁇ 4.6 mm), eluting with a linear gradient of 5 to 90% of acetonitrile containing 0.05% (v / v) of trifluoroacetic acid ( TFA) in water containing 0.05% (v / v) TFA in 3.5 min at a flow rate of 1 mL / min.
  • the total analysis time, including the rebalancing period of the column, is 7 minutes.
  • MS spectra were made in electrospray (ES + ) on a Platform II (Micromass). The main ions observed are described. The melting points were measured in capillary, on a Mettler FP62 apparatus, range 30 ° C. to 300 ° C. rise of 2 ° C per minute.
  • the products can be purified by LC / MS using a Waters FractionsLynx system consisting of a Waters Model 600 gradient pump, a Waters Model 515 regeneration pump, a Waters Reagent Manager dilution pump, a car -Injector Waters Model 2700, two Rheodyne Model LabPro valves, a Waters Model 996 diode array detector, a Waters model ZMD mass spectrometer and a Gilson model 204 fraction collector.
  • the system was controlled by the Waters FractionLynx software.
  • the separation was carried out alternately on two Waters Symmetry columns (Ci 8 , 5 ⁇ M, 19 ⁇ 50 mm, catalog number 186000210), a column being regenerated with a water / acetonitrile mixture 95/5 (v / v) containing 0.07. % (v / v) of trifluoroacetic acid, while the other column was being separated. Elution of the columns was performed using a linear gradient of 5 to 95% acetonitrile containing 0.07% (v / v) trifluoroacetic acid in water containing 0.07% (v / v). trifluoroacetic acid, at a flow rate of 10 ml / min.
  • one thousandth of the effluent is separated by an LC Packing Accurate, diluted with methyl alcohol at a flow rate of 0.5 mL / min and sent to the detectors, at a rate of 75%. to the diode array detector, and the remaining 25% to the mass spectrometer.
  • the remainder of the effluent (999/1000) is sent to the fraction collector where the flow is eliminated until the mass of the expected product is detected by the FractionLynx software.
  • the molecular formulas of the expected products are provided to the FractionLynx software which triggers the product collection when the detected mass signal corresponds to the [M + H] + and / or [M + Na] + ion.
  • reaction mixture is stirred under an argon atmosphere for
  • the meringue obtained is purified by flash chromatography, eluting with a mixture of dichloromethane, methanol and acetonitrile (96/2/2 by volume) to give 0.69 g of 3-thiophene carboxylic acid ⁇ 6- [4- (2, 3-dichlorobenzenesulfonylamino) -phenyl] -1H-indazol-3-yl ⁇ -amide having the following characteristics:
  • the meringue obtained is purified by flash chromatography, eluting with a mixture of dichloromethane, methanol and acetonitrile (96/2/2 by volume) to give 0.2 g of 3-thiophene carboxylic acid ⁇ 6- [4- (2, 3-dichlorobenzenesulfonylamino) -7-fluorophenyl] -1H-indazol-3-yl ⁇ -amide, the characteristics of which are as follows:
  • Example 17 1- (4- ⁇ 7-Fluoro-3 - [(furan-2-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl ⁇ -phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) - urea
  • the solid obtained is taken up in ethyl acetate, this organic phase is washed several times with distilled water, then with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and then concentrated to dryness under reduced pressure. .
  • the solid obtained is chromatographed on a silica column (eluent cyclohexane / ethyl acetate 90/10 by volume). After evaporation of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 7.89 g of tert-butyl- ⁇ -cyano-4'-trifluoro-biphenyl-4-carbamate are obtained in the form of a cream-white solid. whose characteristics are as follows:
  • the NMR analyzes are carried out as follows: 1 H NMR spectrum at 400 MHz on BRUKER AVANCE DRX-400 spectrometer with chemical shifts ( ⁇ in ppm) - in dimethylsulfoxide-d6 solvent (DMSO-d6) referenced at 2.50 ppm:
  • the inhibitory effect of the compounds is determined in a substrate phosphorylation assay by the KDR enzyme in vitro by a scintillation technique (96-well plate, NEN).
  • the cytoplasmic domain of the human KDR enzyme was cloned as a GST fusion into the baculovirus expression vector pFastBac.
  • the protein was expressed in SF21 cells and purified to about 60% homogeneity.
  • a total activity control is measured in four different wells containing all the reagents ( ⁇ 33 P- [ATP], KDR and PLC ⁇ substrate) but in the absence of a compound.
  • the inhibition of KDR activity with the compound of the invention is expressed as a percentage inhibition of the control activity determined in the absence of compound.
  • the compound SU5614 (Calbiochem) (1 ⁇ M) is included in each plate as inhibition control.
  • the human T1e2 coding sequence corresponding to amino acids of intracellular domain 776-1124 was generated by PCR using cDNA isolated from human placenta as a template. This sequence was introduced into a baculovirus expression vector pFastBacGT as a GST fusion protein.
  • the inhibitory effect of the molecules is determined in a Tie2 PLC phosphorylation assay in the presence of GST-Tie2 purified to about 80% homogeneity.
  • the substrate is composed of SH2-SH3 fragments of PLC expressed as GST fusion protein.
  • Tie2 kinase activity was measured in 2mM MOPS buffer pH 7.2, containing 10mM MgCl 2 , 10mM MnCl 2 , 1mM DTT, 10mM glycerophosphate.
  • a reaction mixture composed of 70 .mu.l of kinase buffer containing 100 ng of GST-Tie2 enzyme per well is deposited. Then 10 .mu.l of the test molecule diluted in DMSO at a concentration of 10% maximum are added. For a given concentration, each measurement is made in four copies.
  • the reaction is initiated by adding 20 ⁇ l of solution containing 2 ⁇ g of GST-PLC, 2 ⁇ M of cold ATP and 1 ⁇ Ci of 33 P [ATP]. After 1 hour of incubation at 37 ° C., the reaction is stopped by adding 1 volume (100 ⁇ l) of EDTA at 200 mM. After removal of the incubation buffer, the wells are washed three times with 300 ⁇ l of PBS. The radioactivity is measured on a Wallac MicroBeta1450.
  • Inhibition of Tie2 activity is calculated and expressed as percent inhibition over control activity determined in the absence of compound.
  • the inhibitory effect of compounds on Aurorai and Aurora2 kinases is determined by an enzyme test using radioactivity detection.
  • the kinase activity of Aurora 1 and Aurora 2 is assessed by phosphorylation of the Numa-histidine substrate in the presence of radiolabelled ATP ([ 33 P] ATP) using Flashplate 96-well plates where the nickel-chelate is attached to the plate. surface of the microplate.
  • the amount of 33 P phosphate incorporated into the NuMA substrate is proportional to the activity of the Aurorai or Aurora2 enzyme.
  • the proteins are produced in the Sanofi-Aventis group's protein production laboratory.
  • Aurora 1 Aurora-B / INCENP-C3 recombinant complex, purified to approximately 50% of which the N-terminus of Aurora-B has been labeled with histidine.
  • Aurora 2 an entire recombinant protein comprising an N-terminal histidine tail, was expressed in E. coli and purified more than 82%.
  • NuMA nuclear protein that associates with the mitotic apparatus: fragment of 424 amino acids, expressed in E.coli whose N-terminus has been labeled with histidine and used as a substrate for the two enzymes Aurora .
  • the microplates used are Flash-Plate, 96-well, nickel-chelate plates (Perkin Elmer, model SMP107).
  • the products to be evaluated are incubated in a reaction volume of 100 ⁇ l per well, in the presence of 10 nM of Aurora 1 or Aurora 2, 500 nM of NuMA substrate in a buffer composed of 50 mM Tris / HCl (pH 7.5). mM NaCl, 5 mM MgCl 2 (Aurora-B) or 10 mM MgCl 2 (Aurora-A) and 1 mM DTT, at 37 ° C.
  • each well 80 ⁇ l of the enzyme / substrate incubation buffer are distributed and then 10 ⁇ l of the product to be evaluated, in variable concentrations.
  • the reaction is initiated by the addition of 1 ⁇ M of final ATP containing 0.2 ⁇ Ci of [ 33 P] ATP (10 ⁇ L). After 30 minutes of incubation, the reaction is stopped by simple removal of the reaction buffer and each well is washed twice with 300 ⁇ l of Tris / HCl buffer. The radioactivity is then measured in each well using a scintillation apparatus, Packard model, Top count.
  • Aurora's enzymatic control activity is expressed as the number of times per minute obtained in 30 minutes after deduction of the background (reaction mixture not containing the enzyme). The evaluation of the various products tested is expressed as percentage inhibition of Aurora activity compared to the control.
  • Two recombinant baculoviruses carrying the human sequences encoding respectively CDK4-HA (C-terminal fusion with the tag Hemaglutinin) and Cyclin D1- (His) Q are used to co-infect S / 9 insect cells. Sixty hours after the start of co-infection, the cells are harvested by centrifugation and then frozen at -20 ° C. until they are used.
  • buffer A 200 mM HEPES pH 7.0, 50 mM NaCl, 2 mM MgCl 2 , 25 mM imidazole, 1 mM TCEP, 10% (w / v) glycerol, 1 mM NaF, 1 mM Na 3 VO 4 ) stirring for 1 h at 4 ° C., and centrifugation, the complex present in the lysis supernatant is purified by Nickel Affinity Chromatography (IMAC) and stored at -80 ° C.
  • IMAC Nickel Affinity Chromatography
  • Flashplate CDK4 / CvclineD1 assay in 96-well format A streptavidin-coated 96-well "Flashplate” plate test was used to evaluate the inhibition of the CDK4 / cyclin D1 kinase complex by the products of the invention.
  • the biotinylated peptide substrate, fragment of the pRb protein, (Biotinyl-RPPTLSPIPHIPRSPYKFPSSPLR-amide) is solubilized at a concentration of 2 mM in kinase buffer (50 mM HEPES / NaOH, 1 mM NaCl, MgCl 2).
  • the final volume in each well is 100 ⁇ l
  • the final substrate concentration is 1.8 ⁇ M
  • the final inhibitor concentrations are 10 ⁇ M, 3.33 ⁇ M, 1.1 ⁇ M, 0, 37 ⁇ M, 0.123 ⁇ M, 0.041 ⁇ M and 0.014 ⁇ M (depending on the concentration of the intermediate dilution)
  • the final concentration of ATP is 1 ⁇ M
  • the final amount of 33 ⁇ is 1.5 ⁇ Ci / well
  • the final concentration of CDK4 complex / Cyclin D1 is 25 nM.
  • the incorporation of 33 P into the substrate peptide is measured by scintillation counting with a Packard Topcount.NXT apparatus.
  • the inhibitory activity of the products of the invention is evaluated by determining the concentration of inhibitor causing a

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Abstract

Indazoles substitués, compositions les contenant, procédé de fabrication et utilisation. La présente invention concerne en particulier de nouveaux indazoles substitués spécifiques présentant une activité inhibitrice de kinases, ayant une activité thérapeutique, en particulier en oncologie.

Description

INDAZOLES SUBSTITUES, COMPOSITIONS LES CONTENANT, PROCEDE DE FABRICATION ET UTILISATION
La présente invention concerne notamment de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux indazoles substitués, les compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux indazoles spécifiques présentant une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases.
A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines.
Les protéines kinases sont une famille d'enzyme qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxyles de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, serine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines ; ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, la différentiation cellulaire, la migration cellulaire ou la survie cellulaire. Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter les maladies cancéreuses ainsi que d'autres maladies.
Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis- à-vis de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, Aurora2, CDK4, KDR et Tie2 sont préférées.
Les indazoles sont relativement peu représentés parmi les produits pharmaceutiques commercialisés.
Les documents suivants proposent l'utilisation thérapeutique d'indazoles substitués en position 3 par un amide et en position 6 par un aryle substitué:
La demande de brevet WO 03/078403 divulgue des indazoles substitués en position 3 par des amides, utiles pour traiter de nombreuses pathologies, particulièrement liées au système nerveux central. Une utilisation en oncologie, bien que revendiquée, n'est pas démontrée.
La demande de brevet WO 03/051847 divulgue des indazoles substitués en position 3 par des amides, utiles pour traiter de nombreuses pathologies, particulièrement liées au système nerveux central. Une utilisation en oncologie, bien que revendiquée, n'est pas démontrée.
Or, de façon surprenante, il a été trouvé que des indazoles substitués en position 3 par un substituant NH-M-R3 avec M et R3 tels que définis plus loin, et en position 6 par un substituant aromatique ou hétéroaromatique substitué, présentaient une activité inhibitrice de kinases importante, en particulier à rencontre de KDR et de Tie2.
Un des mérites de l'invention est d'avoir trouvé que la substitution de l'indazole en position 6 par un groupement approprié entraîne une inhibition importante des kinases KDR et Tie2. Un autre des mérites de l'invention est d'avoir trouvé que la substitution de l'indazole en position 3 par un substituant NH-M-R3 avec M et R3 tels que définis plus loin, était déterminante pour l'obtention d'une activité satisfaisante sur les deux kinases. Ainsi, le changement de groupe fonctionnel en position 3 de l'indazole entraîne systématiquement une chute de l'activité inhibitrice de KDR et de Tie2.
De plus, un autre des mérites de l'invention est d'avoir démontré que même lorsque l'indazole est correctement substitué par un groupement approprié, il est indispensable que l'azote en position 1 de l'indazole ne soit pas substitué afin de conserver une activité inhibitrice satisfaisante. Ces produits répondent à la formule (I) suivante :
Formule (I)
dans laquelle :
1) A est sélectionné dans le groupe constitué par : H, aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
2) Ar est sélectionné dans le groupe constitué par : aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; "
3) L est sélectionné dans le groupe constitué par : liaison, CO, NH, CO-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO2, NH-CO-NH-SO2, SO2NH,
NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO- CH2-NH1 NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH, CH2- NH-CO-NH, NH-CO-NH-CH2;
4) M est sélectionné dans le groupe constitué par : liaison, CO, NH, CO-NH, CS-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO2, CO-NH-SO2,
NH-CH2, CH2-CO-NH1 NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH;
5) R3 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué ;
6) R4, R5 et KI sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : H, halogène, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R1), OS(O2)(R2), N(R2)(R1 ), N=C(R2)(R1 ),
N(R2)C(O)(R1 ), N(R2)C(O)O(R1), N(R6)C(O)N(R2)(R1), N(R6)C(S)N(R2)(R1 ), N(R2)S(O2)(R1), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R1 ), C(=N(R1))(R2), C(=N(OR1))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R1) ; dans lequel chaque R2, R1 , R6 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué ; dans lequel, lorsque R2 et R1 sont simultanément présents sur l'un des R4,
R5 et R7, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle.
Dans les produits de formule (I), Ar-L-A est avantageusement :
dans lequel chaque X1 , X2, X3 et X4 est indépendamment choisi parmi N et C-R11 , dans lequel R11 est sélectionné dans le groupe constitué par : H, halogène, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R1), OS(O2)(R2),
N(R2)(R1), N=C(R2)(R1), N(R2)C(O)(R1), N(R2)C(O)O(R1),
N(R6)C(O)N(R2)(R1 ), N(R6)C(S)N(R2)(R1), N(R2)S(O2)(R1), C(O)(R2),
C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R1), C(=N(R1 ))(R2), C(=N(OR1))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R1) ; dans lequel chaque R2,
R1 , R6 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué ; dans lequel, lorsque R2 et R1 sont simultanément présents sur R11 , ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle.
Des substituants R11 sélectionnés dans le groupe constitué par H, F, Cl, méthyle, NH2, OCF3, et CONH2 sont préférés. R4, R5 et R7 sont avantageusement sélectionnés parmi H, F, Cl, Br et méthyle.
R7 est, de préférence, sélectionné dans le groupe constitué par F, Cl, Br et méthyle, dans lequel F est plus particulièrement préféré. En effet, il a été trouvé que la substitution de R7 par un atome de fluor apportait une amélioration significative de l'activité biochimique, notamment en ce qui concerne l'activité inhibitrice de kinase, en particulier Tie2, KDR.
L-A est avantageusement choisi parmi NH2, NH-A, NH-CO-NH-A et NH-SO2- A.
Un substituant A préféré est avantageusement sélectionné dans le groupe constitué par phényle, pyridyle, pyrimidyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, imidazolyle, indolyle, indazolyle, benzirnidazolyle, benzoxazolyle, et benzothiazolyle, chacun des substituants précédents pouvant être éventuellement substitué.
Un substituant A plus préféré est choisi parmi phényle, isoxazolyle, phényle substitué, et isoxazolyle substitué.
A est, de préférence, substitué par un premier substituant sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, alkyle halogène, alkylène, alkynyle, aryle, O- alkyle, O-Aryle, O-hétéroaryle, S-alkyle, S-Aryle, S-hétéroaryle, chacun étant éventuellement substitué par un substituant choisi parmi (C1-C3)alkyle, halogène, O-(C1-C3)alkyle.
A est, de préférence, substitué par un deuxième substituant sélectionné dans le groupe constitué par F, Cl, Br, I1 OH, SH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)(R9)CO(R8), (C1-C3)alkyle-OH, (C1-C3)alkyle- N(R8)(R9), (C1-C3)alkyle-(R10), (C1-C3)alkyle-COOH, N(R8)(R9) ; dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)alkyle, (C1- C3)alkyleOH, (C1-C3)alkyleNH2, (C1-C3)alkyleCOOM, (C1-C3)alkyleSO3M ; dans lequel lorsque R8 et R9 sont simultanément différents de H, ils peuvent être liés pour former un cycle ; dans lequel M est H ou un cation de métal alcalin choisi parmi Li, Na et K ; et dans lequel R10 est H ou un hétérocycle non aromatique éventuellement substitué par comprenant 2 à 7 atomes de carbone, et 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S. Un substituant A particulièrement efficace pour l'obtention d'une inhibition de l'activité de kinases est choisi parmi phényie et isoxazolyle, chacun étant substitué par au moins un substituant choisi parmi halogène, (C1-C4)alkyle, (C1-C3)alkyle halogène, O-(C1-C4)alkyle, S-(CI -C4)alkyle, O-(C1-C4)alkyle halogène, et S-(CI -C4)alkyle halogène.
De plus, un substituant M préféré sera avantageusement sélectionné dans le groupe constitué par liaison, CO1 CO-NH, et SO2.
R3 est, de préférence, sélectionné dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, et hétéroaryle substitué. Un R3 plus particulièrement préféré est hétéroaryle substitué. Parmi les hétéroaryles substitués, thiényle, pyrrolyle, furyle, indolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, indazolyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazolyle, et pyridazinyle sont des hétéroaryles de choix.
R4 et R5 sont avantageusement H. En effet, il a été observé dans ce cas une amélioration significative de l'activité vis-à-vis des kinases KDR et/ou Tie2, et généralement une amélioration de la solubilité.
Des produits acceptables, répondant aux conditions d'activité inhibitrice requises, peuvent être choisis dans le groupe constitué par :
1-[4-(3-Amino-1H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl) urée
N-{6-[4-(2,3-dichlorobenzènesulfonylamino)-phényl]-1 H-indazol-3-yl}- (thiophèn-3-yl-carboxamide)
N-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3-dichlorobenzènesulfonamide.
D'autres produits acceptables, dans lesquels R7 est préférentiellement un halogène, plus préférentiellement du fluor, répondant aux conditions d'activité inhibitrice requises, et présentant de fait une activité supérieure à des analogues dans lesquels R7 est différent d'un halogène, peuvent être choisis dans le groupe constitué par :
1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl- phényl) urée 1-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-{4-[7-fluoro-3-(thiophèn-3-yl- carbonylamino)-1H-indazol-6-yl]-phényl}-urée
N-{6-[4-(2,3-dichlorobenzènesulfonylamino)-phényl]-7-fluoro-1 H-indazo!-3-yl}- (thiophèn-3-yl-carboxamide)
N-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3- dichlorobenzènesulfonamide
1-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-{4-[4,5>7-trifluoro-3-(thiophèn-3-yl- carbonylamino)-1 Hτindazol-6-yl]-phényl}-urée
N-[6-(4-amino-phényl)-7-fluoro-1 H-indazol-3-yl]-(thiophèn-3-yl-carboxamide).
Un produit conforme à l'invention pourra se présenter sous forme :
1) non chirale, ou
2) racémique, ou
3) enrichie en un stéréoisomère, ou
4) enrichie en un énantiomère ;
et pourra être éventuellement salifié.
Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer.
La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques comprenant un produit selon l'invention, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.
Les formes liquides seront, de préférence, injectables et de ce fait auront une formulation acceptable pour une telle utilisation.
Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant habituellement préférée.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration au patient et de l'état de ce dernier.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer:
• les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine
• les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine
• les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine
• les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoïdes (paclitaxel et docétaxel) • ies anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone
• les inhibiteurs de topoisomérases des groupes 1 et II telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex
• les fluoropyrimidines telles que la 5-fluorouracile, I1UFT, la floxuridine
• les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6- thioguanine
• les analogues d'adénosine tels que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine
• le méthotrexate et l'acideiolinique
• les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptine ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques
• les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchîcine et leurs prodrogues.
Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter.
Les produits de l'invention sont utiles comme agents inhibiteurs d'une réaction catalysée par une kinase. KDR et Tie2 sont des kinases pour lesquelles les produits de l'invention seront particulièrement utiles en tant qu'inhibiteurs.
Les raisons pour lesquelles ces kinases sont choisies sont données ci-après : KDR
KDR (Kinase insert Domain Receptor) aussi appelée VEGF-R2 (Vascular Endothelia! Growth Factor Receptor 2), est exprimé uniquement dans les cellules endothéliales. Ce récepteur se fixe au facteur de croissance angiogénique VEGF, et sert ainsi de médiateur à un signal transductionnel via l'activation de son domaine kinase intracellulaire. L'inhibition directe de l'activité kinase de VEGF-R2 permet de réduire le phénomène d'angiogénèse en présence de VEGF exogène (Vascular Endothelial Growth Factor : facteur de croissance vasculaire endothelial) (Strawn et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.3540-3545). Ce processus a été démontré notamment à l'aide de mutants VEGF-R2 (Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.1615- 1620). Le récepteur VEGF-R2 semble n'avoir aucune autre fonction chez l'adulte que celle liée à l'activité angiogénique du VEGF. Par conséquent, un inhibiteur sélectif de l'activité kinase du VEGF-R2 ne devrait démontrer que peu de toxicité.
En plus de ce rôle central dans le processus dynamique angiogénique, des résultats récents suggèrent que l'expression de VEGF contribue à la survie des cellules tumorales après des chimio- et radio-thérapies, soulignant la synergie potentielle d'inhibiteurs de KDR avec d'autres agents (Lee et al. Cancer Research, 2000, vol. 60, p.5565-5570).
Tïe2
Tie-2 (TEK) est un membre d'une famille de récepteurs à tyrosine kinase, spécifique des cellules endothéliales. Tie2 est le premier récepteur à activité tyrosine kinase dont on connaît à la fois l'agoniste (angiopoïetine 1 ou Ang1) qui stimule l'autophosphorylation du récepteur et la signalisation cellulaire [S. Davis et al (1996) CeIl 87, 1161-1169] et l'antagoniste (angiopoïetine 2 ou Ang2) [P.C. Maisonpierre ét al. (1997) Science 277, 55-60]. L'angiopoïetine 1 peut synergiser avec le VEGF dans les derniers stades de la néo- angiogénèse [AsaharaT. Cire. Res.(1998) 233-240]. Les expériences de knock-out et les manipulations transgéniques de l'expression de Tie2 ou de Ang1 conduisent à des animaux qui présentent des défauts de vascularisation [DJ. Dumont et al (1994) Gènes Dev. 8, 1897-1909 et C. Suri (1996) CeII 87, 1171-1180]. La liaison d'Angi à son récepteur conduit à l'autophosphorylation du domaine kinase de Tie2 qui est essentielle pour la néovascularisation ainsi que pour le recrutement et l'interaction des vaisseaux avec les péricytes et les cellules musculaires lisses ; ces phénomènes contribuent à la maturation et la stabilité des vaisseaux nouvellement formés [P.C. Maison pierre et al (1997) Science 277, 55-60]. Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 et Lin P. (1998) PNAS 95, 8829-8834, ont montré une inhibition de la croissance et de la vascularisation tumorale, ainsi qu'une diminution des métastases de poumon, lors d'infections adénovirales ou d'injections du domaine extracellulaire de Tie-2 (Tek) dans des modèles de xénographes de tumeur du sein et de mélanome.
Les inhibiteurs de Tie2 peuvent être utilisés dans les situations où une néovascularisation se fait de façon inappropriée (c'est-à-dire dans la rétinopathie diabétique, l'inflammation chronique, le psoriasis, le sarcome de Kaposi, la néovascularisation chronique due à la dégénérescence maculaire, l'arthrite rhumatoïde, l'hémoangiome infantile et les cancers).
CDK
La progression du cycle cellulaire est souvent gérée par des kinases cycline dépendantes (CDK) qui sont activées par une interaction avec des protéines appartenant à la famille des cyclines, activation qui se termine par la phosphorylation de substrats et finalement par la division cellulaire. En plus les inhibiteurs endogènes des CDK qui sont activés (famille des INK4 et KIP/CIP) régulent de façon négative l'activité des CDK. La croissance des cellules normales est due à une balance entre les activateurs des CDK (les cyclines) et les inhibiteurs endogènes des CDK. Dans plusieurs types de cancers, l'expression ou l'activité aberrante de plusieurs de ces régulateurs du cycle cellulaire a été décrite.
La cycline E active la kinase Cdk2 qui agit ensuite pour phosphoryler la protéine pRb (protéine du rétinoblastome) résultant en un engagement dans la division cellulaire irréversible et une transition vers la phase S (PL Toogood, Médicinal Research Reviews (2001 ), 21(6) ; 487-498. La kinase CDK2 et peut être CDK3 sont nécessaires pour la progression dans la phase G1 et l'entrée en phase S. Lors de la formation de complexe avec la cycline E, elles maintiennent l'hyperphosphorylation de pRb pour aider la progression de la phase G1 en phase S. Dans les complexes avec la Cycline A, CDK2 joue un rôle dans l'inactivation de E2F et est nécessaire pour la réalisation de la phase S (TD. Davies et al. (2001) Structure 9, 389-3).
Le complexe CDK1/cycline B régule la progression du cycle cellulaire entre la phase G2 et la phase M. La régulation négative du complexe CDK/Cycline B empêche les cellules normale d'entrer en phase S avant que la phase G2 ait été correctement et complètement réalisée. (K.K. Roy and E.A. Sausville Current Pharmaceutical Design, 2001 , 7, 1669-1687.
Un niveau de régulation de l'activité des CDK existe. Les activateurs de cycline dépendantes kinases (CAK) ont une action positive de régulation des CDK. CAK phosphôryle les CDK sur le résidu thréonine pour rendre l'enzyme cible totalement active.
La présence de défauts dans les molécules intervenant sur le cycle cellulaire entraîne l'activation des CDK et la progression du cycle, il est normal de vouloir inhiber l'activité des enzymes CDK pour bloquer la croissance cellulaire des cellules cancéreuses.
Aurora
De nombreuses protéines impliquées dans la ségrégation des chromosomes et l'assemblage du fuseau ont été identifiées dans la levure et la drosophile. La désorganisation de ces protéines conduit à la non-ségrégation des chromosomes et à des fuseaux monopolaires ou désorganisés. Parmi ces protéines, certaines kinases, dont Aurora et IpH , provenant respectivement de drosophile et de S. cerevisiae, sont nécessaires pour la ségrégation des chromosomes et la séparation du centrosome. Un analogue humain de IpH de levure a été récemment clone et caractérisé par différents laboratoires. Cette kinase, nommée aurora2, STK15 ou BTAK appartient à la famille des kinases à sérine/thréonine. Bischoff et al. ont montré que Aurora2 est oncogène, et est amplifié dans les cancers colorectaux humains (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). Cela a également été exemplifié dans des cancers impliquant des tumeurs épithéliales telles que le cancer du sein.
Définitions
Le terme « halogène » fait référence à un élément choisi parmi F, Cl, Br, et I. Le terme « alkyle » fait référence à un substituant hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Les substituants méthyle, éthyle, propyle, 1-méthyléthyl, butyle, 1-méthylpropyl, 2-méthylpropyle, 1 ,1-diméthyléthyle, pentyle, 1 -méthylbutyle, 2-méthylbutyle, 3-méthylbutyle, 1 ,1-diméthylpropyle, 1 ,2-diméthylpropyle, 2,2-diméthyl- propyle, 1-éthylpropyle, hexyle, 1-méthylpentyle, 2-méthylpentyle, 1-éthyl- butyle, 2-éthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle, heptyle, 1-éthylpentyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, et dodécyle sont des exemples de substituant alkyle.
Le terme « alkylène » fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant une ou plusieurs insaturations, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthylènyle, 1-méthyléthylènyle, prop-1-ènyle, prop- 2-ènyle, Z-1-méthylprop-1-ènyle, E-1-méthylprop-1-ènyle, Z-1 ,2-diméthyl- prop-1 -èriyle, E-1 ,2-diméthylprop-1-ènyle, but-1 ,3-diényle, 1-méthylidènyl- prop-2-ènyle, Z-2-méthylbut-1 ,3-diényle, E-2-méthylbut-1 ,3-diényle, 2-méthyl- 1-méthylidènylprop-2-ènyle, undéc-1-ènyle et undéc-10-ènyle sont des exemples de substituant alkylène.
Le terme « alkynyle » fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant au moins deux insaturations portées par une paire d'atomes de carbone vicinaux, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthynyle; prop-1-ynyle; prop-2-ynyle; et but-1 -ynyle sont des exemples de substituant alkynyle.
Le terme « aryle » fait référence à un substituant aromatique mono- ou polycyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone. Les substituants phényle, napht-1-yle ; napht-2-yle ; anthracen-9-yl ; 1 ,2,3,4-tétrahydronapht-5-yle ; et 1 ,2,3,4-tétrahydronapht-6-yle sont des exemples de substituant aryle.
Le terme « hétéroaryle » fait référence à un substituant hétéroaromatique mono- ou polycyclique ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. Les substituants pyrrol-1-yle ; pyrrol2-yle ; pyrrol3-yle ; furyle ; thienyle ; imidazolyle ; oxazolyle ; thiazolyle ; isoxazolyle ; isothiazolyle ; 1 ,2,4-triazolyle ; oxadiazolyle ; thiadiazolyle ; tétrazolyle ; pyridyle ; pyrimidyle ; pyrazinyle ; 1 ,3,5-triazinyle ; indolyle ; benzo[b]furyle ; benzo[b]thiényle ; indazolyle ; benzimidazolyle ; azaindolyle ; quinoléyle ; isoquinoléyle ; carbazolyle ; et acridyle sont des exemples de substituant hétéroaryle.
Le terme « hétéroatome » fait référence ici à un atome au moins divalent, différent du carbone. N; O; S; et Se sont des exemples d'hétéroatome.
Le terme « cycloalkyle » fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 3 à 12 atomes de carbone. Les substituants cyclopropyle; cyclobutyle; cyclopentyle; cyclopentènyle; cyclopentadiényle; cyclohexyle; cyclohexènyle; cycloheptyle; bicyclo[2.2.1]heptyle ; cyclooctyle; bicyclo[2.2.2]octyle ; adamantyle ; et perhydronapthyle sont des exemples de substituant cycloalkyle.
Le terme « hétérocyclyle » fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. De préférence, le substituant hydfdcârboné cyclique saturé ou partiellement insaturé sera monocyclique et comportera 4 ou 5 atomes de carbone et 1 à 3 hétéroatomes.
Le terme « substitué » fait référence à un substituant différent de H, par exemple halogène; alkyle; aryle; hétéroaryle, cycloalkyle ; hétérocyclyle ; alkylène; alkynyle; OH ; O-alkyle; O-alkylène ; O-aryle; O-hétéroaryle; NH2 ; NH-alkyle; NH-aryle; NH-hétéroaryle; SH ; S-alkyle; S-aryle; S(O2)H ; S(O2)- alkyle; S(O2)-aryle; SO3H ; SO3-alkyle; SO3-aryle; CHO ; C(O)-alkyle; C(O)- aryle ; C(O)OH ; C(O)O-alkyle; C(O)O-aryle ; OC(O)-alkyle; OC(O)-aryle ; C(O)NH2 ; C(O)NH-alkyle; C(O)NH-aryle ; NHCHO ; NHC(O)-alkyle; NHC(Q)- aryle ; NH-cycloalkyle ; NH-hétérocyclyle.
La présente invention a encore pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I).
Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Le schéma 1 ci-dessous est illustratif d'une méthode utilisée pour la préparation de l'exemple 6. A ce titre, il ne saurait constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués.
- Schéma 1 -
II est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en œuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires. Ces groupes sont ceux qui permettent d'être éliminés sans toucher au reste de la molécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction amino, on peut citer le carbamate de ferf-butyle qui peut être régénéré au moyen d'iodotriméthylsilane, l'acétyle qui peut être régénéré en milieu acide (acide chlorhydrique par exemple). Comme groupes protecteurs de la fonction carboxyle, on peut citer les esters (méthoxyméthylester, benzylester par exemple). Comme groupes protecteurs de la fonction alcool, on peut citer les esters (benzoylester par exemple) qui peuvent être régénérés en milieu acide ou par hydrogénation catalytique. D'autres groupes protecteurs utilisables sont décrits par T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third édition, 1999, Wiley-lnterscience.
Les composés de formule (I) sont isolés et peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Les énantiomères, diastéréoisomères des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique, par action d'un tel acide au sein d'un solvant, par exemple organique tel un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent être éventuellement transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec des bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une aminé ou d'un sel d'aminé sur un composé - de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles.
Ces sels font également partie de l'invention.
Lorsqu'un produit selon l'invention présente au moins une fonction basique libre, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par réaction entre ledit produit et un acide minéral ou organique. Des sels pharmaceutiquement acceptables incluent les chlorures, nitrates, sulfates, hydrogénosulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, phosphates, monohydrogénophosphates, dihydrogénophosphates, métaphosphates, pyrophosphates, acétates, propionates, acrylates, 4-hydroxybutyrates, caprylates, caproates, décanoates, oxalates, malonates, succinates, glutarates, adipates, pimélates, maléates, fumarates, citrates, tartrates, lactates, phénylacétates, mandélates, sébacates, subérates, benzoates, phtalates, méthanesulfonates, propanesulfonates, xylènesulfonates, saϋcylates, cinnamates, glutamates, aspartates, glucuronates, galacturonates.
Lorsqu'un produit selon l'invention présente au moins une fonction acide libre, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par réaction entre ledit produit et une base minérale ou organique. Des bases pharmaceutiquement acceptables incluent des hydroxydes de cations de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que Li, Na, K, Mg, Ca, des composés aminés basiques tels qu'ammoniac, arginine, histidine, pipéridine, morpholine, pipérazine, triéthylamine.
Les produits selon l'invention qui sont préparés sous forme de sels, notamment de chlorhydrate, peuvent être désalifiés par action d'une base organique ou minérale selon des techniques connues.
L'invention est également décrite par les exemples suivants, donnés à titre d'illustration de l'invention.
Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle LCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde de 200-600 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65. L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur une gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil BDS C18, 3 μm (50 x 4.6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90% d'acétonitrile contenant 0,05% (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau contenant 0,05% (v/v) TFA en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn. Le temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn.
Les spectres MS ont été réalisés en électrospray (ES+) sur un appareil Platform II (Micromass). Les principaux ions observés sont décrits. Les points de fusion ont été mesurés en capillaire, sur un appareil Mettler FP62, gamme 300C à 300°c; montée de 2°C par minute.
Purification par LC/MS:
Les produits peuvent être purifiés par LC/MS en utilisant un système Waters FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters modèle 996, d'un spectromètre -de masse Waters modèle ZMD et d'un collecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système était contrôlé par le logiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativement sur deux colonnes Waters Symmetry (Ci8, 5μM, 19x50 mm, référence catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un mélange eau/acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne était en cours de séparation. L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5 à , 95 % d'acétonitrile contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, à un débit de 10 mL/mn. A la sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par un LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mL/mn et envoyé vers les détecteurs, à raison de 75 % vers le détecteur à barrette de diodes, et les 25 % restants vers le spectromètre de masse. Le reste de l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux est éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le logiciel FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies au logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal de masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense correspondant à [M+2H]++ a été détecté, la valeur correspondant à la moitié de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le signal de masse de l'ion [M+2H]++ et/ou [M+Na+H]++ sont détectés. Les produits ont été collectés en tube de verre tarés. Après collecte, les solvants ont été évaporés, dans un évaporateur centrifuge Savant AES 2000 ou Genevac HT8 et les masses de produits ont été déterminées par pesée des tubes après évaporation des solvants.
Exemple 1
Chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5- trîfluorométhyl-phényl)-urée
Le chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro- 5-trifluorométhyl-phényl)-urée est obtenu par hydrolyse à l'acide chlorhydrique à 37% (4,2 mL) dans l'éthanol au reflux pendant 24 heures de 0,4 g de 1-(4-{3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3- (2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner un résidu qui est agité avec 10 mL d'acétonitrile puis recristallisé dans 7 mL de méthanol à chaud. Après filtration et séchage sous vide, 70 mg de chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-1 H- indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée, dont les caractéristiques sont les suivantes, sont obtenus:
Spectre IR (KBr) : 3413; 1656; 1550; 1442; 1340; 1117 & 816 cm-1
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : De 7,38 à 7,45 (m, 2H) ; de 7,49 à 7,56 (m, 2H) ; 7,60 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,70 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 8,65 (dd large, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,98 (d large, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 9,42 (s, 1 H) .
Spectre MS (ES+) : m/z = 430 [MH+]
1-(4-{3-i(Thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro- 5-trifluorométhyl-phényl)-urée. A une solution de 1 ,72 g de chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-3-[(thiophèn- 3-yl)-carbonylamino]-1H-indazole, 0,65 ml_ de triéthylamine dans 70 mL de tétrahydrofurane sont ajoutés lentement 0,67 mL de 2-fluoro-5- trifluorométhylphénylisocyanate sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel est agité 3,5 heures à 24°C puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35- 70 μM), en éluant par un mélange dichlorométhane, méthanol (97/3 en volumes) pour donner 0,4 g de 1 -(4-{3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H- indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (ES+) : m/z=540 [MH+]
Chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H- indazole .
A une solution de 4,2 g de 6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3- (thiophèn-3-yl)-carbonylamino]- 1H-indazole dans 30 mL de méthanol sont ajoutés 12 mL de dioxane chlorhydrique 4N. Le mélange réactionnel est agité pendant 14 heures à une température voisine de 2O0C, puis est concentré sous pression réduite. Le résidu solide est agité avec 25 mL d'éther isopropylique, filtré et essoré pour donner 3,45 g de chlorhydrate de 6-(4- amino-phényl)-1-[3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (ES+) : m/z=335 [MH+]
6-(4-Terbutoxy-carbonylamino-phényl)~1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]- 1 H-indazole
A une solution de 6 g de 6-bromo-1-[(thiophen-3-yl)carbonyl]-3-[(thiophen-3- yl)carbonylamino]-indazole dans 350 mL de dioxane sont ajoutés, 4,93 g d'acide 4-(terbutyloxycarbonylamino)-phényl boronique. Une solution de 4,12 g de carbonate de sodium dans 90 mL d'eau est ajoutée puis 1 ,93 g de tétrakis triphénylphosphine palladium. Le mélange réactionnel est agité 4 heures à 90 0C puis jette dans 120 mL d'eau distillée. Après extraction à l'acétate d'éthyle puis lavage avec une solution saturée de chlorure de sodium, la phase organique est concentrée sous pression réduite pour donner 13,18 g d'un solide qui est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange cyclohexane, acétate d'éthyle (60/40 en volumes) pour donner 4,2 g de 6-(4-terbutoxy- carbonylamino-phényl)-1 -[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (ES+) : m/z=435 [MH+]
6-Bromo-1-[(thiophen-2-yl)carbonyl]-3-[(thiophen-2-yl)carbonylamino]- indazole
A une solution de 10 g de 6-bromo-3-amino-1 H-indazole dans 250 ml_ de pyridine, sont ajoutés 13,8 g de chlorure de l'acide thiophène-3-carboxylique.
Le mélange réactionnel est agité sous atmosphère d'argon pendant
16 heures à une température proche de 250C, puis jeté dans 400 mL d'eau.
La suspension est alors filtrée, lavée avec 2 x 80 mL d'eau, essorée et séchée pour donner 19,27 g de 6-bromo-1-[(thiophen-2-yl)carbonyl]-3- [(thiophen-2-yl)carbonylamino]-indazole dont les caractéristiques sont les suivante :
Spectre MS (ES+) : m/z=433 [MH+]
6-Bromo-3-amino-1 H-indazole
A une solution de 10 g de 4-bromo-2-fluoro-benzonitrile dans 300 mL d'éthanol sont ajoutés 7,29 mL d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 22 heures au reflux puis concentré sous pression réduite.
Le résidu obtenu est agité pendant 30 minutes dans 200 mL d'eau distillée.
Le solide en suspension est filtré, lavé à l'eau et essoré. Après séchage sous vide, 10 g de 6-bromo-3-amino-1 H-indazole sont obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z=213 [MH+]
Point de fusion : 2490C
Exemple 2 Chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-1H-indazol-6«yl)-phényl]-2,3- dichlorobenzènesulfonamide
Le chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3- dichlorobenzènesulfonamide est obtenu par hydrolyse à l'acide chlorhydrique à 37% (5 mL) dans 40 mL d'éthanol au reflux pendant 24 heures de .0,54 g d'acide 3-thiophène carboxylique {6-[4-(2,3-dichloro-benzenesulfonylamino)- phenyl]-1 H-indazol-3-yl}-amide. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner un résidu qui est agité avec 10 mL d'acétonitrile. Après filtration et lavage avec 10 mL d'éther isopropylique, 0,46 g de chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3- dichlorobenzènesulfonamide sont obtenus, dont les caractéristiques sont les suivantes,:
Spectre IR (KBr) : 3426; 3134; 2902; 2711 ; 1659; 1404; 1164; 924; 705 & 593 cm"1
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CDa)2SO, δ en ppm) : 7,21 (d large, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,29 (d large, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,44 (s large, 1H) ; 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,62 (d large, J = 9,0 Hz1 2H) ; 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,93 (dd, J = 1 ,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,09 (dd, J = 1 ,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 10,95 (s large, 1 H) ; de 11 ,9 à 12,4 (m très étalé, 1 H) .
Spectre MS (ES+) : m/z = 433 [MH+]
Exemple 3
Acide 3-thiophène carboxylique {6-[4-(2,3-dichloro- benzenesulfonylamino)-phenyl]-1H-indazol-3-yl}-amide
A une solution de 1^.72 g de chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-3-[(thiophèn- 3-yl)-carbony!amino]-1 H-indazole dans 69 ml_ de pyridine sont ajouté à 00C une solution de 1 ,14 g de chlorure de 2,3-dichlorobenzènesulfonyle dans 23 mL de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 20 0C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu sec est dilué dans l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium et concentré sous pression réduite. La meringue obtenue est purifiée par flash-chromatographie en éluant par un mélange dichlorométhane, méthanol, acétonitrile (96/2/2 en volumes) pour donner 0,69 g d'acide 3-thiophène carboxylique {6-[4-(2,3-dichloro- benzenesulfonylamino)-phenyl]-1 H-indazol-3~yl}-amide dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 3388; 3274; -3107; 1656; 1528; 1404; 1268; 1167; 737; 705 & 598 cm'1
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CDa)2SO, δ en ppm) : 7,20 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,29 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,52 à 7,59 (m, 2H) ; 7,62 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,67 (dd, J = 2,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,71 (dd, J = 1 ,5 et 5,0 Hz, 1H) ; 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,92 (dd, J = 1 ,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,09 (dd, J = 1 ,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,44 (dd, J = 1 ,5 et 2,5 Hz, 1 H) ; 10,65 (s large, 1 H) ; 10,9 (m étalé, 1 H) ; 12,8 (s large, 1 H).
Point de fusion : 196°C
Spectre MS (El) : m/z = 542 [M+0]
Exemple 4 Chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)- carbonylamino]-1 H-indazole
A une solution de 0,63 g de 6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3- (thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-7-fluoro-1 H-indazole dans 20 ml_ de méthanol sont ajoutés 1 ,74 ml_ de dioxanne chlorhydrique 4N. Le mélange réactionnel est agité pendant 14 heures à une température voisine de 200C, puis est concentré sous pression réduite. Le résidu solide est agité avec 10 mL d'éther isopropylique, filtré et essoré pour donner 0,52 g de chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-1-[3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-7-fluoro-1 H-indazole, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr)
2932; 1728; 1607; 1519; 1504; 1432; 1380; 1288; 1194; 1091; 914; 758 et 701 cm -1
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 7,18 (dd, J = 7,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,33 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,62 à 7,76 (m, 5H) ; 8,49 (m, 1 H) ; 10,9 (s, 1 H) ; de 13,3 à 13,6 (m très étalé, 1 H)
6-(4-Terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-7- fluoro-1 H -indazole
A une solution de 0,54 g de 6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-3-amino-7- fluoro-1 H-indazole dans 10 mL de pyridine sont ajoutés à 15 0C, 0,23 g de 3- chlorocarbonylthiophène. Le mélange réactionnel est agité 12 heures à une température voisine de 2O0C puis dilué dans 50 mL de dichlorométhane et lavé avec 4 x 50 mL d'eau distillée. La phase organique est alors concentrée sous pression réduite. Le résidu solide obtenu est agité avec 10 mL d'ether isopropylique, filtré et essoré pour donner 0,63 g de 6-(4-amino-phényl)-1-[3- [(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-7-fluoro-1H-indazole dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 3248; 2977; 1723; 1658; 1591 ; 1533; 1342; 1238; 1160; 1052 et 805 cm"1 .
Spectre de RMN. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 1 ,52 (s, 9H) ; 7,17 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,56 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,59 à 7,65 (m, 3H) ; 7,70 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1H) ; 7,74 (dd, J = 1 ,5 et 5,0 Hz1 1 H) ; 8,50 (dd, J = 1 ,5 et 3,0 Hz, 1 H) ; 9,52 (s, 1 H) ; 10,8 (s, 1 H) ; 13,4 (s large, 1 H)
3-Amino-7-fluoro-6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1 H-indazole
A une solution de 0,8 g de 2,3-difluoro-4-(4-terbutoxycarbonylamino-phényl)- benzonitrile dans 25 ml_ d'éthanol absolu sont ajoutés 0,35 mL -d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité 19 heures au reflux du solvant puis concentré sous pression réduite. Le résidu solide est agité avec 25 mL d'eau distillée, filtré et lavé avec 2x5 mL de dichlorométhane. Après essorage, 0,54 g de 3-Amino-7-fluoro-6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)- 1 H-indazole sont obtenus, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 3422; 3374; 2981 ; 1732; 1612; 1530; 1368; 1222; 1159; 1050; 844 et 806 cm"1
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CDs)2SO, δ en ppm) : 1 ,52 (s, 9H) ; 5,50 (s, 2H) ; 6,98 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; de 7,48 à 7,61 (m, 5H) ; 9,48 (s, 1 H) ; 11 ,9 (s large, 1 H)
2,3-Difluoro-4-(4-terbutoxycarbonylamino-phényl)-benzonitrile
A une solution de 2,3-dif!uoro-4-trifluorométhylsulfonyloxy-benzonitrile dans 60 mL de dioxanne sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, 1 ,24 g d'acide 4-
(terbutyloxycarbonylamino)-phényl boronique. Une solution de 1 ,03 g de carbonate de sodium dans 15 mL d'eau est ajoutée puis 0,48 g de tétrakis triphénylphosphine palladium. Le mélange réactionnel est agité 3 heures à
900C puis jette dans 80 mL d'eau distillée. Après extraction à l'acétate d'éthyle puis lavage avec une solution saturée de chlorure de sodium, la phase organique est concentrée sous pression réduite pour donner 0,8 g de 2,3-difluoro-4-(4-terbutoxycarbonylamino-phényl)-benzonitrile, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 3345; 2981 ; 2247; 1719; 1595; 1532; 1470; 1409; 1325; 1239; 1158; 1057; 898; 825; 665 et 522 cm"1
Spectre MS (ES+) : m/z=331 [MH+]
2,3-difluoro-4-trifluorométhylsu!fony!oxy-benzonitrile
A une solution de 2 g de 2,3-difluoro-4-hydroxybenzonitrile dans 20 ml_ de diméthylformamide sont ajoutés 0,43 g d'hydrure de sodium par petites quantités. Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, 4,84 g de N- phényltrifluorométhanesulfonimide sont ajoutés. Après 10 heures d'agitation à température voisine de 200C, le mélange réactionnel est jeté dans 100 ml_ d'eau distillée et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium puis est concentrée sous pression réduite pour donner 3,68 g d'une huile qui est purifiée par flash- chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de cyclohexane, acétate d'éthyle (92/8 en volumes) , 0,52 g de 2,3- difluoro-4-trifluorométhylsulfonyloxy-benzonitrile sont obtenus, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 2245; 1497; 1442; 1232; 1138; 1035; 960; 834 et 603 cm"1
Spectre MS (ES+) : m/z=288 [MH+]
Exemple 5
Acide 3-thiophène carboxylique {6-[4-(2,3-dichIoro- benzenesulfonylamino)-7-fluorophényl]-1H~indazol-3-y!}-amide
Une solution de chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-7-fluoro-3-[(thiophèn-3- yl)-carbonylamino]-1 H-indazole dans 20 ml_ de pyridine est ajoutée à O0C à une solution de 0,315 g de chlorure de 2,3-dichlorobenzènesulfonyle dans 6,5 mL de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 20 0C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu sec est dilué dans le dichlorométhane, lavé à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium puis concentré sous pression réduite. La meringue obtenue est purifiée par flash-chromatographie en éluant par un mélange dichlorométhane, méthanol, acétonitrile (96/2/2 en volumes) pour donner 0,2 g d'acide 3-thiophène carboxylique {6-[4-(2,3-dichloro- benzenesulfonylamino)-7-fluorophényl]-1 H-indazol-3-yl}-amide dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 3421; 1659; 1527; 1405; 1340; 1166; 1091 ; 913; 739; 705 & 598 cm"1
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 7,10 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,21 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,51 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,53 à 7,62 (m, 2H) ; 7,67 (dd, J = 2,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,71 (dd, J = 1 ,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,92 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 8,10 (dd, J = 1 ,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,46 (dd, J = 1 ,5 et 2,5 Hz, 1 H) ; 10,75 (s large, 1 H) ; 11 ,0 (m étalé, 1 H) ; 13,35 (s large, 1 H) .
Spectre MS (El) : m/z = 560 [M+o]
Exemple 6 1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}- phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée
A une solution de 0,88 g de chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-7-fluoro-1-[3- [(thiophen-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole dans 80 ml_ de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 0,46 g de 2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl- isocyanate et 0,636 ml_ de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à une température voisine de 200C, puis concentré sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de dichlorométhane, acétonitrile, méthanol (96/2/2 en volumes) , 0,51 g de 1 -(4-{7-fluoro-3- [(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényi)-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phény!)-urée sont obtenus, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 3418; 1659; 1608; 1542; 1442; 1339; 1264; 1200; 1122; 741 et 614 cm'1
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CDs)2SO, δ en ppm) : 7,20 (dd, J = 7,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,42 (m, 1 H) ; 7,53 (dd, J = 9,0 et 10,5 Hz, 1 H) ; de 7,60 à 7,72 (m, 6H) ; 7,74 (dd, J = 1 ,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 8,49 (dd, J = 1 ,0 et 3,0 Hz, 1 H) ; 8,65 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 9,04 (m large, 1 H) ; 9,44 (s large, 1 H) ; 10,8 (s large, 1 H) ; 13,4 (s très large, 1 H).
Exemple 7
Chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2- fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée
Le chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2- fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée est obtenu par hydrolyse à l'acide chlorhydrique à 37% (4,2 mL) dans l'éthanol au reflux pendant 24 heures de la 1 -(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3- (2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner un résidu qui est agité avec 15 mL d'acétonitrile. Après filtration et séchage sous vide, 0,38 g de chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl- phényl)-urée, dont les caractéristiques sont les suivantes, sont obtenus:
Spectre IR (KBr) : 3327; 3168; 1653; 1601; 1544; 1443; 1342; 1322; 1187; 1117; 1070; 809 et 615 cm -1
Spectre de R.M.N. ^ H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 7,08 (dd, J = 6,5 et 8,0 Hz, 1H) ; 7,42 (m, 1 H) ; de 7,49 à 7,65 (m, 6H) ; 8,65 (dd, J = 2,5 et 7,0 Hz, 1 H) ; 8,99 (d, J = 3,5 Hz, 1 H) ; 9,40 (s, 1 H) ; de 11 ,8 à 12,5 (m très étalé), 1 H.
Exemple 8
Chlorhydrate de 1-[4-(3-amino-1 H-indazol-6-yl)-7-fluorophényl]-2,3- dichlorobenzènesulfonamide
Le chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-7-fluorophényl]-2,3- dichlorobenzènesulfonamide est obtenu par hydrolyse à l'acide chlorhydrique à 37% (1 ,36 mL) dans 11 mL d'éthanol au reflux pendant 16 heures de 0,15 g d'acide 3-thiophène carboxylique {6-[4-(2,3-dichloro-benzenesulfonylamino)- 7-fluorophenyl]-1 H-indazol-3-yl}-amide. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner un résidu qui est agité avec 5 mL d'acétonitrile. Après filtration, 90 mg de chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-1 H- indazol-6-yl)-7-fluorophényl]-2,3-dichlorobenzènesulfonamide sont obtenus, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 3435; 1656; 1507; 1404; 1164; 1139; 912; 704 & 593 cm -1
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 7,00 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,22 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,50 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,54 à 7,62 (m, 2H) ; 7,94 (dd, J = 1 ,5 et 7,5 Hz1 1 H) ; 8,10 (dd, J = 1 ,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 11 ,0 (s large, 1 H).
Spectre MS (El) : m/z = 450 [M+o]
Exemple 9
1-(4-{4,5,7-Trifluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}- phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée
A une solution de 0,175 g de chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-4,5,7- " trifluoro-1-[3-[(thiophen-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole dans 10 ml_ de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 84,5 mg de 2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl- isocyanate et 58 μl_ de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 200C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est agité dans 15 mL d'acétate d'éthyle puis filtré et essoré pour donner 29 mg de 1-(4-{4,5,7-trifluoro-3-[(thiophèn-3- yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl- phényl)-urée dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr)
3288; 1686; 1635; 1535; 1440; 1319; 1126&992cm"1
Spectre de R.M.N. ^H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 7,41 (m, 1 H) ; de 7,48 à 7,57 (m, 3H) ; de 7,60 à 7,70 (m, 4H) ; 8,41 (s large, 1 H) ; 8,63 (d large, J = 7,5 Hz1 1 H) ; 9,01 (m large, 1 H) ; 9,43 (s large, 1 H) ; 10,6 (m étalé, 1 H) ; de 13,6 à 14,0 (m très étalé, 1H)
Spectre MS (ES+) : m/z = 594 [MH+]
Chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-4,5,7-trifluoro-1 -[3-[(thiophen-3-yl)- carbonylamino]-1 H-indazole
A une solution de 0,65 g de 6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3- (thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-4,5,7-trifluoro-1 H-indazole dans 10 mL de méthanol sont ajoutés 1 ,66 mL de dioxanne chlorhydrique 4N. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à une température voisine de 200C, puis filtré et essoré pour donner 0,21 g de chlorhydrate de 6-(4-amino- phényl)-1 -[3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-4,5,7-trifluoro-1 H-indazole, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z=389 [MH+]
6-(4-Terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]- 4, 5, 7-trifluoro-1 H-indazole
A une solution de 0,5 g de 6-bromo-1-[3-[(thiophen-3-yl)carbonylamino]-
4,5, 7-trifluoro-1 -H-indazole dans 40 ml_ de dioxane sont ajoutés, 0,31 g d'acide 4-(terbutyloxycarbonylamino)-phényl boronique. Une solution de 0,42 g de carbonate de sodium dans 5 mL d'eau est ajoutée puis 0,184 g de tétrakis triphénylphosphine palladium. Le mélange réactionnel est agité 42 heures à 90 0C puis versé dans 40 mL d'eau distillée. Après extraction au dichlorométhane puis lavage avec une solution saturée de chlorure de sodium, la phase organique est concentrée sous pression réduite pour donner un solide qui est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange cyclohexane, acétate d'éthyle (50/50 en volumes) pour donner 0,65 g de 6-(4-terbutoxy- carbonylamino-phényl)-1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-4,5,7-trifluoro-1 H- indazole, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (ES+) : m/z=489 [MH+]
6-Bromo-1 -[3-[(thiophen-3-yl)carbonylamino]- 4,5,7-trifluoro-1 -H-indazole
Une solution de 1 ,8 g de 6-bromo-1-[(thiophen-3-yl)carbonyl]-3-[(thiophen-3- yl)carbonylamino]-4,5,7-trifluoroindazole dans 130 mL de dioxane est ajoutée à 1 ,1 g de carbonate de sodium en solution dans 45 mL d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé 4 heures à 9O0C puis concenté sous pression réduite pour donner un solide qui est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange cyclohexane, acétate d'éthyle (85/15 en volumes) pour donner 0,32 g de 6-bromo-1-[3-[(thiophen- 3-yl)carbonylamino]- 4,5,7-trifluoro-1 -H-indazole, dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (ES+) : m/z=377 [MH+] 6-Bromo-1-[(thiophen-3-yl)carbonyl]-3-[(thiophen-3-yl)carbonylamino]-4,5,7- trifluoroindazole
A une solution de 3 g de 6-bromo-3-amino-4,5,7-1 H-indazole dans 60 mL de pyridine, sont ajoutés 3,3 g de chlorure de l'acide thiophène-3-carboxylique. Le mélange réactionnel est agité sous atmosphère d'argon pendant 16 heures à une température proche de 250C, puis jeté dans 120 mL d'eau. La suspension est lavée avec 2 x 100 mL de dichlorométhane puis filtrée, essorée et séchée pour donner 1 ,85 g de 6-bromo-1-[(thiophen-3- yl)carbonyl]-3-[(thiophen-3-yl)carbonylamino]-4,5,7-trifluoroindazole dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z=487 [MH+]
Le 6-Bromo-3-amino-4,5,7-1 H-indazole
A une solution de 5 g de 4-bromo-2,3,5,6-tétrafluoro-benzonitrile dans 90 mL d'éthanol sont ajoutés 9,7 mL d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 17 heures au reflux puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est agité pendant 30 minutes dans 80 mL d'eau distillée. Le solide en suspension est filtré, lavé à l'eau et essoré puis trituré dans 200 mL d'éther éthylique et filtré pour donner, 1 ,03 g de 6-bromo-3-amino-4,5,7-1 H- indazole dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre MS (ES+) : m/z=267 [MH+]
Exemple 10
1-(4-{3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2- fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 , le 1-(4-{3- [(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée est obtenu sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr) : 3406; 1656; 1536; 1441 ; 1339; 1265; 1118 & 808 cm"1
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CDs)2SO, δ en ppm) : 7,39 (dd, J = 1 ,5 et 9,0 Hz1 1 H) ; 7,41 (m partiellement masqué, 1 H) ; 7,51 (dd, J = 8,5 et 11 ,0 Hz, 1 H) ; de 7,55 à 7,78 (m, 7H) ; 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 8,47 (dd, J = 1 ,5 et 3,0 Hz, 1H) ; 8,63 (dd, J= 2,5 et 7,5 Hz, 1H) ; 8,98 (m étalé, 1 H) ; 9,35 (m étalé, 1 H) ; 10,7 (s large, 1 H) ; 12,8 (m étalé, 1 H) .
Spectre MS (ES+) : m/z = 540 [MH+]
Exemple 11
1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamîno]-1H-indazol-6-yl}-2- fluorophényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée
A une solution de 0,610 g de chlorhydrate (7-fluoro-6-{3-fluoro-4- aminophenyl}-1 H-indazol-3-yl)-thiophene-3-carboxamide dans 30 m(_ de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 0.3g de 2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl- isocyanate et 0,211 ml_ de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à une température voisine de 200C, puis concentré sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) on obtient après évaporation des solvants 0.287g d'une poudre jaune qui est recristallisée dans l'acétate d'éthyle. On obtient 0.154 g de 1- (4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-2- fluorophényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
7,21 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz1 1H) ; 7,41 (m, 1H) ; 7,50 (t, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,59 (d large, J = 12,0 Hz, 1 H ) ; 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,69 (dd, J = 2,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (dd, J = 1 ,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 8,32 (t, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 8,48 (m large, 1 H) ; 8,67 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 9,34 (m étalé, 1 H) ; 9,46 (m étalé, 1H) ; 10,8 (m très étalé, 1 H) ; 13,45 (m très étalé, 1 H).
Spectre IR (KBr) : 3435; 1706; 1547; 1442; 1341 ; 1265; 1200; 1127 & 822 cm'1
Spectre MS (ES+) : m/z = 576 [MH+]
(7-fluoro-6-{3-fluoro-4-aminophenyl}-1H-indazol-3-yl)-thiophene-3- carboxamide :
A une solution de 0.99 g de (7-fluoro-6-{3-fluoro-4-tert- butyloxycarbonylaminophenyl}-1 H-indazol-3-yl)-thiophene-3- carboxamide dans 30 mL de méthanol on ajoute à température ambiante 2.63 mL de solution 4N d'acide chlorhydrique dans le dioxane. Le mélange réactionnel est chauffé 4h à 400C, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est trituré dans l'éther isopropylique, filtré. Après séchage sous vide on obtient 0.99g (7-fluoro-6-{3-fluoro-4-aminophenyl}-1 H- indazol-3-yl)-thiophene-3-carboxamide sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (El) : m/z=370 [M+]
(7-fluoro-6-{3-fluoro-4-tert-butyloxycarbonylaminophenyl}-1 H-indazol-3-yl)- thiophene-3-carboxamide :
A une solution de 1.5 g de [4-(3-Amino-7~fluoro-1 H-indazol-6-yl)-2-fluoro- phenyl]-carbamate de tertio-butyle dans 34 mL de pyridine on ajoute à 15°C 0.61g de chlorure de thiophène-3-carbonyle. Le mélange réactionnel est agité 18h, puis versé sur de l'eau distillée, extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de .sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite. On obtient 1.58 g de (7-fluoro-6- {3-fluoro-4-tert-butyloxycarbonylaminophenyl}-1 H-indazol-3-yl)-thiophene-3- carboxamide sous la forme d'un solide crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (El) : m/z=470 [M+]
[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-2-fluoro-phenyl]-carbamate de tertio- butyle :
A une solution de 1.49 g de (^-Cyano-S^'.S'-trifluoro-biphenyl^-yl)- carbamate de tertio-butyle dans 40 itiL d'éthanol on ajoute 2.14 g d'hydrate d'hydrazine, puis on chauffe au reflux pendant 18h. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, repris par de l'eau distillée, le solide ainsi obtenu est filtré puis séché. On obtient 1.5 g de [4-(3-Amino-7-fluoro-1 H- indazol-6-y!)-2-fluoro-phenyl]-carbamate de tertio-butyle sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (El) : m/z=360 [M+]
(4'-Cyano-3,2',3'-trifluoro-biphenyl-4-yl)-carbamate de tertio-butyle:
A une solution de 3.75 g de trifluoro-méthanesulfonate de 4-cyano-2,3- difluoro-phényle dans 220 mL de dioxane on ajoute à température ambiante 5 g d'acide N-Boc 4-Amino-3-fluorophénylboronique, 3.87 g de carbonate de sodium en solution dans 56 mL d'eau distillée, puis 1.81 g de tétrakis triphénylphosphine palladium. Le mélange réactionnel est chauffé 3 h au reflux, puis versé après refroidissement sur de l'eau distillée. Ce mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est décantée, lavée plusieurs fois à l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est chromatographié sur colonne de silice (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 90/10 en volumes). Après évaporation à sec sous pression réduite des fractions contenant l'attendu, on obtient 0.75 g de (4I-Cyano-3,2',31-trifluoro-biphenyl-4-yl)-carbamate de tertio- butyle sous la forme d'un solide rosé pâle dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (El) : m/z=348 [M+]
Trifluoro-méthanesulfonate de 4-cyano-2,3-difluoro-phényle:
A une solution de 5 g de 2,3-difluoro-4-hydroxybenzonitrile dans 60 ml_ de diméthylformamide on ajoute à température ambiante 1.05 g d'hydrure de sodium à 75%, puis 12.09 g de N-phényl trifluorométhane sulfonimide. Le mélange réactionnel est agité 18 h à température ambiante, puis versé sur de l'eau distillée. Ce mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est décantée, lavée plusieurs fois à l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est chromatographié sur colonne de silice (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 80/20 en volumes). Après évaporation à sec sous pression réduite des fractions contenant l'attendu, on obtient 3.34 g de Trifluoro-méthanesulfonate de 4-cyano-2,3-difluoro-phényle sous la forme d'une huile mobile dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (El) : m/z=287 [M+]
Exemple 12
1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}- phényl)-3-phényl-urée
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 6, on obtient la 1-(4- {7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-phényl- urée sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX- 300 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
6,99 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,19 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,30 (t large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,49 (d large, J = 7,5 Hz, 2H) ; de 7,52 à 7,65 (m, 5H). ; 7,69 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (d large, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 8,48 (m large, 1H) ; 8,83 (s large, 1H) ; 8,95 (s large, 1H) ; 10,8 (s large, 1H) ; 13,35 (s large, 1 H) .
Spectre IR (KBr) : 3396; 1650; 1597; 1532; 1498; 1234; 742 & 693 crτï1 -
Spectre MS (ES+) : m/z = 472 [MH+]
Exemple 13
1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}- phényl)-3-(5-tert-butyI-isoxazol-3-yl)-urée
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 6, on obtient la 1-(4- {7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(5-tert- butyl-isoxazol-3-yl)-urée sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
1 ,30 (s, 9H) ; 6,52 (s, 1H) ; 7,18 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; de 7,52 à 7,64 (m, 5H) ; 7,68 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (d large, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 8,48 (m large, 1H) ; 9,19 (m étalé, 1H) ; 9,72 (m étalé, 1H) ; 10,8 (s large, 1H) ; 13,35 (m étalé, 1 H).
Spectre IR (KBr) : 3434; 1607; 1531 ; 1277; 803 & 741 cm"1
Spectre MS (ES+) : m/z = 519 [MH+]
Exempte 14
1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamïno]-1H-indazol-6-yl}- phényl)-3-(2-fluoro-phényl)-urée
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 6, on obtient la 1-(4- {7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2- fluoro-phényl)-urée sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX- 300 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
7,02 (m, 1 H) ; de 7,10 à 7,30 (m, 3H) ; de 7,52 à 7,65 (m, 5H) ; 7,68 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (d large, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 8,18 (dt, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1H) ; 8,47 (m large, 1 H) ; 8,65 (m large, 1 H) ; 9,30 (s large, 1 H) ; 10,8 (m étalé, 1 H) ; 13,35 (m étalé, 1H) .
Spectre IR (KBr) : 3267; 1650; 1598; 1532; 1455; 1249; 1184 & 746 cm-1
Spectre MS (ES+) : m/z = 490 [MH+]
Exemple 15
1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}- phényl)-3-(5-trifluorométhyl-phényl)-urée
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 6, on obtient la 1-(4- {7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(5- trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
7,19 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,31 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; de 7,55 à 7,68 (m, 6H) ; 7,68 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (dd, J = 1 ,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 8,04 (s large, 1H) ; 8,48 (dd, J = 1 ,5 et 3,0 Hz, 1 H) ; 9,28 (s large, 1 H) ; 9,42 (s large, 1 H) ; 10,8 (s large, 1 H) ; 13,35 (s large, 1 H).
Spectre IR (KBr): 3334; 1691 ; 1644; 1534; 1341 ; 1114; 807 & 699 crrf1
Spectre MS (ES+) : m/z = 540 [MH+] Exemple 16
1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}- phényl)-3-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-urée
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 6, on obtient la 1-(4- {7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(5-tert- butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-urée sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 196-1970C
Spectre RMN 1H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
1 ,29 (s, 9H) ; 2,39 (s, 3H) ; 6,37 (s, 1H) ; 7,16 (m, 1 H) ; 7,32 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,42 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,56 (s large, 4H) ; 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,68 (m large, I H) ; 7,72 (dd, J = 1 ,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 8,47 (m large, 1 H) ; 8,67 (m étalé, 1 H) ; 9,42 (m étalé, 1 H) ; 10,75 (s large, 1 H) ; 13,45 (m étalé, 1 H).
Spectre IR (Kbr) : 3435; 1646; 1533; 1410; 1202; 823 & 741 cm"1
Spectre MS (ES+) : m/z = 608 [MH+]
Exemple 17 1-(4-{7-Fluoro-3-[(furan-2-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényI)-3- (2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée
A une solution de 223.7 mg de 1-[4-(3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)- phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée (obtenue selon le mode opératoire décrit à l'exemple 7) dans 5 mL de pyridine on ajoute à température ambiante 65.3 mg de chlorure de 2-furoyle. Le mélange réactionnel est agité 48 h à température ambiante, puis versé sur de l'eau distillée. Ce mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est décantée, lavée plusieurs fois à l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est chromatographié sur colonne de silice (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 50/50 en volumes). Après évaporation à sec sous pression réduite des fractions contenant l'attendu, on obtient 72 mg d'un solide blanc qui est à nouveau purifié par LCMS. On obtient 22.7 mg de 1-(4-{7-fluoro-3-[(furan-2- yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl- phényl)-urée sous la forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 152-1530C
Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
6,72 (dd, J = 2,0 et 3,5 Hz, 1 H) ; 7,19 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,40 (m, 1 H) ; de 7,47 à 7,54 (m, 2H) ; de 7,58 à 7,65 (m, 5H) ; 7,98 (m large, 1 H) ; 8,62 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1H) ; 9,02 (d large, J = 2,0 Hz, 1H) ; 9,41 (s large, 1 H) ; 10,85 (s large, 1 H) ; 13,4 (s large, 1 H) .
Spectre IR (KBr) : 3435; 1669; 1603; 1545; 1442; 1341 ; 1122; 711 & 614 cm'1
Spectre MS (El) : m/z = 541 [M+o]
Exemple 18
1-(4-{7-Fluoro-3-[phényl-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2- fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée
A une solution de 223.7 mg de 1-[4-(3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)- phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée (obtenue selon le mode opératoire décrit à l'exemple 7) dans 5 ml_ de pyridine on ajoute à température ambiante 70 mg de chlorure de benzoyle. Le mélange réactionnel est agité 48 h à température ambiante, puis versé sur de l'eau distillée. Ce mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est décantée, lavée plusieurs fois à l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est chromatographié sur colonne de silice (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 50/50 en volumes). Après évaporation à sec sous pression réduite des fractions contenant l'attendu, on obtient 115 mg d'un solide gris beige qui est à nouveau purifié par LCMS. On obtient 46 mg de 1 -(4-{7-fluoro-3-[phényl- carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)- urée sous la forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 206-2070C
Spectre RMN 1 H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
7,19 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,40 (m, 1 H) ; de 7,47 à 7,67 (m, 9H) ; 8,09 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,62 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; 9,19 (s large, 1H) ; 9,60 (s large, 1 H) ; 10,9 (s large, 1 H) ; 13,4 (m étalé, 1 H).
Spectre IR (KBr) : 3419; 1669; 1599; 1552; 1443; 1342; 1190; 1118; 804; 760 & 614 cm'1
Spectre MS (El) : m/z = 551 [M+o]
Exempte 19 .
1-[4-(3-Amîno-7-fluoro-1H-indazol-6-yr)-phenyl]-3-(3-trifluoromethyl- phenyl)-urée
A une solution de 150 mg de 6-(4-amino-phenyl)-7-fluoro-1H-indazol-3- ylamine dans 7 mL de tétrahydrofurane anhydre on ajoute à température ambiante 128.7 mg de 3-trifluorométhylphénylisocyanate. Le mélange réactionnel est agité 18 h à température ambiante, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par LCMS. On obtient 84 mg de 1-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)- urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-300 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
5,47 (s large, 2H) ; 6,99 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,30 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; de 7,47 à 7,69 (m, 7H) ; 8,04 (s large, 1 H) ; 9,60 (m étalé, 1 H) ; 9,78 (m étalé, 1 H) ; 11 ,85 (s large, 1 H).
Spectre IR (KBr): 3403; 1658; 1605; 1533; 1448; 1338; 1125; 798 & 698 cm"1
Spectre MS (ES+) : m/z = 430 [MH+]
6-(4-Amino-phenyl)-7-fluoro-1 H-indazol-3-ylamine :
A une suspension de 3 g [4-(3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]- carbamate de tertio-butyle dans 60 ml_ de dichlorométhane on ajoute à température ambiante 6 ml_ d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité 18 h à température ambiante, concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle, la solution est traitée par une solution aqueuse de soude 4N, puis décantée. La phase organique est ensuite lavée par de l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le solide jaune obtenu (2.08g ) est chromatographié sur colonne de silice (éluant acétate d'éthyle). Après évaporation à sec sous pression réduite des fractions contenant l'attendu, on obtient 1.88 g de 6-(4-amino-phenyl)-7-fluoro-1 H-indazol-3- ylamine sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (El) : m/z=242 [M+]
[4-(3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-carbamate de tertio-butyle
Une suspension de 7.89 g de (41-cyano-2',3'-difluoro-biphenyl-4-yl)-carbamate de tertio-butyle dans 50 mL d'isopropanol est chauffée à 500C, puis on lui ajoute à cette température 5.8 mL d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 h à reflux, puis versé après refroidissement sur 500 mL d'eau distillée. Le précipité blanc formé est filtré et séché sous vide à 5O0C. On obtient 8.39 g de [4-(3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)- phenyl]-carbamate de tertio-butyle sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (ES) : m/z=343 [MH+]
(41-cyano-2l,3'-difluoro-biphenyl-4-yl)-carbamate de tertio-butyle :
A une solution de 7 g de trifluoro-méthanesulfonate de 4-cyano-2,3-difluoro- phényle dans 400 ml_ de dioxane on ajoute à température ambiante 8.67 g d'acide N-Boc 4-Amino-3-fluorophénylboronique, 7.235 g de carbonate de sodium en solution dans 100 ml_ d'eau distillée, puis 3.38 g de tétrakis triphénylphosphine palladium. Le mélange réactionnel est chauffé 3 h à 900C, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est repris à l'acétate d'éthyle, cette phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est chromatographié sur colonne de silice (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 90/10 en volumes). Après évaporation à sec sous pression réduite des fractions contenant l'attendu, on obtient 7.89 g de (^-cyano-S^'^'-trifluoro-biphényM-yO-carbamate de tertio-butyle sous la forme d'un solide blanc crème dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (El) : m/z=330 [M+]
Exemple 20
1-[4-(3-Amîno-7-ffuoro-1H-îndazol-6-yl)-phenyl]-3-phényl-urée
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 19, on obtient la 1-[4- (3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-phényl-urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX- 300 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
5,46 (s large, 2H) ; 6,98 (m, 2H) ; 7,29 (t large, J = 8,0 Hz, 2H) ; de 7,45 à 7,61 (m, 7H) ; 8,93 (m étalé, 1 H) ; 9,03 (m étalé, 1 H) ; 11 ,85 (s large, 1 H) .
Spectre IR (KBr) : 3415; 1646; 1598; 1532; 1443; 1316; 1234; 752 & 693 cm -1
Spectre MS (El) : m/z = 361 [M+0]
Exemple 21
1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1H-îndazol-6-yl)-phenyl]-3-(5-tert-butyl-isoxazol-3- yl)-urée
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 19, on obtient la 1-[4- (3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-300 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
1 ,30 (s, 9H) ; 5,47 (s large, 2H) ; 6,52 (s, 1 H) ; 6,98 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; de 7,50 à 7,61 (m, 5H) ; 9,22 (m étalé, 1 H) ; 9,79 (m étalé, 1 H) ; 11 ,85 (s large, 1 H).
Spectre IR (KBr) : 3414; 1696; 1607; 1530; 1431 ; 1317; 1202; 912 & 800 cm"1
Spectre MS (El) : m/z = 408 [M+0]
Exemple 22 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(2-fluoro-phenyl)-urée
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 19, on obtient la 1-[4- (3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(2-fluoro-phenyl)~urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-300 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
5,47 (s large, 2H) ; 6,98 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,03 (m, 1 H) ; 7,15 (t large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,24 (ddd, J = 2,0 - 8,5 et 12,0 Hz, 1 H) ; de 7,50 à 7,61 (m, 5H) ; 8,16 (dt, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 8,65 (m étalé, 1 H) ; 9,27 (s large, 1 H) ; 11,85 (s large, 1H)
Spectre IR (KBr) : 3347; 1655; 1603; 1533; 1457; 1251; 1193; 797 & 752 cm"1
Spectre MS (El) : m/z = 379 [M+o]
Exemple 23
1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-2- méthyl-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 11 , on obtient la 1-(4- {7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-'1 H-indazol-6-yl}-2-méthyl-phényl)- 3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes:
Point de fusion : 312-313°C
Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
2,37 (s, 3H) ; 7,18 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,39 (m, 1 H) ; de 7,43 à 7,54 (m, 3H) ; 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 8,68 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (dd, J = 1 ,5 et 5,0 Hz, 1H) ; 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 8,47 (m large, 1H) ; 8,62 (s, 1 H) ; 8,69 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 9,41 (s large, 1H) ; 10,8 (s large, 1 H) ; 13,4 (m étalé, 1 H).
Spectre IR (KBr) : 3301 ; 1660; 1542; 1442; 1339; 1263; 1126; 819; 742 & 619 cm"1
Spectre MS (Cl) : m/z = 572 [MH+]
Exemple 24
1-(5-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yI)-carbonylamino]-1H-indazoI-6-yl}- pyridin-2-yl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 11, on obtient la 1-(5- {7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-pyridin-2-yl)-3-(2- fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
7,24 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,45 (m, 1H) ; 7,55 (dd, J = 8,5 et 11,0 Hz, 1H) ; de 7,63 à 7,70 (m, 3H) ; 7,73 (dd, J = 1,5 et 5,0 Hz, 1H) ; 8,11 (dm, J = 8,5 Hz, 1H) ; 8,47 (m, 1H) ; 8,58 (m, 1H) ; 8,69 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1H) ; 10,1 (s, 1H); 10,8 (s, 1H) ; 11,6 (s large, 1H) ; 13,5 (m étalé, 1H).
Spectre MS (ES+) : m/z = 559 [MH+]
Exemple 25
1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(5-tert-butyl-2-p-tolyl- 2H-pyrazol-3-yl)-urée
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 19, on obtient la 1-[4- (3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol- 3-y!)-urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
1 ,29 (s, 9H) ; 2,38 (s, 3H) ; 5,48 (a large, 2H) ; 6,38 (s, 1 H) ; 6,97 (m, 1 H) ; 7,34 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,41 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,48 à 7,57 (m, 5H) ; 8,40 (s large, 1 H) ; 9,17 (s large, 1 H) ; 11 ,85 (m étalé, 1 H) .
Spectre MS (ES+) : m/z = 498 [MH+]
Exemple 26
1-(4-{7-Fluoro-3-[(L-pyrrolidin-2-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}- phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée
A une solution de 0.23 g de 1-(4-{7-fluoro-3-[(N-Boc-L-pyrrolidin-2-yl)- carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)- urée dans 20 ml_ de dioxane on ajoute à température ambiante 1 ml_ de solution aqueuse 4N d'acide chlorhydrique. Le mélange réactionnel est agité 3 h à 500C, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est repris dans le dichlorométhane, le précipité est filtré. Le solide obtenu (96mg) est purifié par LCMS. On obtient 16 mg de 1-(4-{7-fluoro-3-[(L-pyrrolidin-2- yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl- phényl)-urée sous la forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre IR (KBr ): 3271 ; 1703; 1625; 1538; 1442; 1341 ; 1257; 1198; 1117 & 807 cm -1
Spectre MS (El) : m/z = 544 [M+o]
1-(4-{7-Fluoro-3-[(N-Boc-L-pyrrolidin-2-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}- phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée :
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 17, on obtient la 1-(4- {7-fluoro-3-[(N-Boc-L-pyrrolidin-2-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)- 3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide jaune vif dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre MS (ES) : m/z=645 [MH+]
Exemple 27
1-(4-{7-Fluoro-3-acétylamino-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 17, on obtient la 1-(4- {7-fluoro-3-acétylamino-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl- phényl)-urée sous la forme d'un solide jaune vif dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
2,11 (s, 3H) ; 7,14 (m, 1 H) ; 7,40 (m, 1 H) ; 7,50 (dd, J = 8,5 et 11 ,0 Hz, 1 H) ; de 7,55 à 7,64 (m, 4H) ; 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 8,62 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 9,11 (s large, 1 H) ; 9,50 (s large, 1H) ; 10,5 (s large, 1 H) ; 13,2 (s large, 1H).
Spectre IR (KBr): 3422; 1710; 1670; 1604; 1550; 1442; 1341; 1125; 818 & 614cm -1
Spectre MS (ES+) : m/z = 490 [MH+]
Exemple 28
1 -(4-{7-Fluoro-3-formylamino-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-f luoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée
Une solution de 0.633 ml_ d'anhydride acétique et de 0.253 ml_ d'acide formique est chauffée à 500G pendant 2h, puis on lui ajoute goutte à goutte une solution de 300 mg de 1-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phényl]-3- (2-fluorό-5-trifluorométhyl-phényl)-urée (obtenue selon le mode opératoire décrit à l'exemple 7) dans 7 ml_ de pyridine. Le mélange réactionnel est agité 24 h à température ambiante, puis versé sur de l'eau distillée. Ce mélange est filtré, puis le solide obtenu (256 mg) est purifié par LCMS. On obtient 34 mg de 1 -(4-{7-fluoro-3-formylamino-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm après addition d'une goutte d'acide acétique -d4 (CD3COOD) :
On observe un mélange 60%-40% des deux formes iminoalcool du produit attendu :
7,19 (m, 1 H) ; 7,40 (m, 1 H) ; 7,51 (m, 1 H) ; de 7,55 à 7,65 (m, 4H) ; 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 0,6H) ; 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 0,4H) ; 8,32 (s, 0,4H) ; 8,65 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,98 (s, 0,6H) .
Spectre IR (KBR): 3372; 3308; 1680; 1604; 1551 ; 1443; 1341 ; 1263; 1118; 812 & 614 cm"1
Spectre MS (El) : m/z = 475 [M+o]
Exemple 29
N-[6-(4-Amino-phényl)-7-fluoro-1H-indazol-3-yl]-thiophène-3- carboxamide
A une solution de 1 ,46 g de 6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3- (thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-7-fluoro-1 H-indazole dans 20 ml_ de dichloromethane sont ajoutés 10 mL d'acide trifluoroacétique et 1 ml_ d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 200C, puis est concentré sous pression réduite. Le résidu solide est repris par de l'acétate d'éthyle et lavé par une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à obtention d'une phase aqueuse à pH 9, puis lavé par de l'eau. La phase organique est concentrée sous pression réduite pour donner 1 ,02 g de N-[6-(4-Amino-phényl)-7-fluoro-1 H-indazol-3-yl]- thiophène-3-carboxamide, avec un rendement en poids de 91 %.
Les caractéristiques sont les suivantes:
Analyse LCMS : [M+H]+=353.2 ; temps rétention : 2.92 min
La synthèse du 6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3-(thiophèn-3-yl)- carbonylamino]-7-fluoro-1 H-indazole est décrite dans l'exemple n°4.
Exemples 30 à 39
A une solution de 100 mg (0,284 mmol) de N-[6-(4-Amino-phényl)-7-fluoro- 1 H-indazol-3-yl]-thiophène-3-carboxamide dans 4,5 mL de pyridine sont ajouté à 00C des solutions de 0,284 mmol de chlorures de sulfonyles dans 1 mL de dichloromethane. Les mélanges réactionnels sont agités pendant 72 heures à une température voisine de 20 0C, puis concentrés sous pression réduite. Les résidus secs sont repris dans du méthanol, et concentrés sous pression réduite. Les résidus secs sont repris dans 1.5 mL d'un mélange méth222ol / acide acétique / dimethylsulfoxyde et purifiés par LC/MS préparative.
Les analyses RMN sont réalisées comme suit : Spectre RMN 1 H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
Les produits sont décrits dans le tableau suivant :
Exemples 40 à 48 :
Dans des tubes pour micro-onde Emrys Optimizer, des solutions de chacun des exemples 30 à 39 dans 1.78 ml_ de méthanol et 0.22 ml_ d'une solution d'acide chlorhydrique à 37 % sont mises en réactions sous agitation au four micro-ondes 30 minutes à 1200C. Les solutions sont concentrées sous pression réduite, reprises dans 1 ml_ de dimethylsulfoxide et purifiés par LC/MS préparative. Les analyses RMN sont réalisées comme suit : Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant dimethylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :
Les produits sont décrits dans le tableau suivant :
Détermination de l'activité des composés - Protocoles expérimentaux
1. KDR
L'effet inhibiteur des composés est déterminé dans un test de phosphorylation de substrat par l'enzyme KDR in vitro par une technique de scintillation (plaque 96 puits, NEN).
Le domaine cytoplasmique de l'enzyme KDR humaine a été clone sous forme de fusion GST dans le vecteur d'expression baculovirus pFastBac. La protéine a été exprimée dans les cellules SF21 et purifiée à environ 60 % d'homogénéité.
L'activité kinase de KDR est mesurée dans 20 mM MOPS, 10 mM MgCI2, 10 mM MnCI2, 1 mM DTT, 2.5 mM EGTA, 10 mM b-glycérophosphate, pH = 7.2, en présence de 10 mM MgCl2, 100 μM Na3VO4, 1 mM NaF. 10 μl du composé sont ajoutés à 70 μl de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme KDR à 40C. La réaction est lancée en ajoutant 20 μl de solution contenant
2 μ'g de substrat (fragment SH2-SH3 de la PLC γ exprimée sous forme de protéine de fusion GST), 2 μCi γ 33P[ATP] et 2 μM ATP froid. Après 1 heure d'incubation à 37°C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100 μl) de
200 mM EDTA. Le tampon d'incubation est retiré, et les puits sont lavés trois fois avec 300 μl de PBS. La radioactivité est mesurée dans chaque puits en utilisant un compteur de radioactivité Top Count NXT (Packard). Le bruit de fond est déterminé par la mesure de la radioactivité dans quatre puits différents contenant l'ATP radioactif et le substrat seul.
Un contrôle d'activité totale est mesuré dans quatre puits différents contenant tous les réactifs (γ33P-[ATP], KDR et substrat PLCγ) mais en l'absence de composé.
L'inhibition de l'activité KDR avec le composé de l'invention est exprimée en pourcentage d'inhibition de l'activité contrôle déterminée en l'absence de composé.
Le composé SU5614 (Calbiochem) (1 μM) est inclus dans chaque plaque comme contrôle d'inhibition.
2. Tie2
La séquence codante de Tïe2 humain correspondant aux acides aminés du domaine intracellulaire 776-1124 a été générée par PCR en utilisant le cDNA isolé de placenta humain comme modèle. Cette séquence a été introduite dans un vecteur d'expression baculovirus pFastBacGT sous forme de protéine de fusion GST.
L'effet inhibiteur des molécules est déterminé dans un test de phosphorylation de PLC par Tie2 en présence de GST-Tie2 purifiée à environ 80 % d'homogénéité. Le substrat est composé des fragments SH2-SH3 de la PLC exprimée sous forme de protéine de fusion GST.
L'activité kinase de Tie2 est mesurée dans un tampon MOPS 2OmM pH 7.2, contenant 10 mM MgCI2, 10 mM MnCI2, 1 mM DTT, 10 mM de glycérophosphate. Dans une plaque 96 puits FlashPIate maintenue sur glace, on dépose un mélange réactionnel composé de 70 μl de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme GST-Tie2 par puits. Ensuite 10 μl de la molécule à tester diluée dans du DMSO à une concentration de 10 % maximum sont ajoutés. Pour une concentration donnée, chaque mesure est effectuée en quatre exemplaires. La réaction est initiée en ajoutant 20 μl de solution contenant 2 μg de GST-PLC, 2 μM d'ATP froid et 1 μCi d'33P[ATP]. Après 1 heure d'incubation à 37°C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100μl) d'EDTA à 200 mM. Après élimination du tampon d'incubation, les puits sont lavés trois fois avec 300 μl de PBS. La radioactivité est mesurée sur un MicroBeta1450 Wallac.
L'inhibition de l'activité Tie2 est calculée et exprimée en pourcentage d'inhibition par rapport à l'activité contrôle déterminée en l'absence de 5 composé.
3. Aurorai et Aurora2
L'effet inhibiteur de composés vis-à-vis des kinases Aurorai et Aurora2 est déterminé par un test enzymatique utilisant une détection de radioactivité.
L'activité kinase de Aurora 1 et Aurora 2 est évaluée par la phosphorylation 10 du substrat Numa-histidine en présence d'ATP radiomarqué ( [33P]ATP) en utilisant des plaques 96 puits Flashplate où le nickel-chelate est fixé à la surface de Ia microplaque. La quantité de phosphate 33P incorporé au substrat NuMA est proportionnelle à l'activité de l'enzyme Aurorai ou Aurora2.
15 Protéines :
Les protéines sont produites dans le laboratoire de production de protéines du groupe Sanofi-Aventis.
Aurora 1 : complexe recombinant Aurora-B/INCENP-C3, purifié à environ 50% dont l'extrémité N-terminale de Aurora-B a été marquée à l'histidine.
20 Aurora 2 : protéine recombinante entière comprenant une queue histidine en N-terminal, a été exprimée dans E.coli et purifiée à plus de 82 %.
NuMA (protéine Nucléaire qui s 'associe avec l'appareil mitotique) : fragment de 424 acides aminés, exprimé dans E.coli dont l'extrémité N-terminale a été marquée à l'histidine et utilisé comme substrat pour les deux enzymes 25 Aurora.
Protocole : ι
Les microplaques utilisées sont des plaques Flash-Plate, 96 puits, nickel chélate ( Perkin Elmer, modèle SMP107). Les produits à évaluer sont incubés dans un volume réactionnel de 100 μL par puits, en présence de 10 nM de Aurora 1 ou Aurora 2, 500 nM de substrat NuMA dans un tampon composé de 50 mM de Tris/HCI ( pH 7.5), 50 mM NaCI, 5 mM MgCI2 ( Aurora-B) ou 10 mM MgCI2 ( Aurora-A) et 1 mM de DTT, à 37°C.
Dans chaque puits, 80 μL du tampon d'incubation enzyme/substrat sont distribués puis 10 μL du produit à évaluer, en concentrations variables. La réaction est initiée par addition de 1 μM d'ATP final contenant 0.2 μCi de [33P]ATP ( 10 μL). Après 30 minutes d'incubation, la réaction est arrêtée par simple élimination du tampon réactionnel et chaque puits est lavé deux fois avec 300 μl du tampon Tris/HCI. La radioactivité est alors mesurée dans chaque puits à l'aide d'un appareil à scintillation, modèle Packard, Top count.
L'activité enzymatique contrôle d'Aurora est exprimée par le nombre de, coup par minute obtenu en 30 minutes après déduction du bruit de fond ( mélange réactionnel ne contenant pas l'enzyme). L'évaluation des divers produits testés est exprimée en pourcentage d'inhibition de l'activité Aurora par rapport au contrôle.
4. CDK4/cyc!ine D1
Purification du complexe CDK4-HA/Cycline D1-(His)6 par IMAC (Immobilized Métal Affinity Chromatography) :
Deux baculovirus recombinants portant les séquences humaines codant respectivement pour CDK4-HA (fusion C terminale avec le tag Hémaglutinine) et pour la Cycline D1-(His) Q sont utilisés pour co-infecter des cellules d'insecte S/9. Soixante heures après le début de la co-infection, les cellules sont récoltées par centrifugation, puis congelées à -2O0C jusqu'à leur utilisation. Après décongélation dans le tampon A (HEPES 200 mM pH 7.0, NaCI 50 mM, MgCI2 2 mM, imidazole 25 mM, TCEP 1 mM, glycérol 10 % (p/v), NaF 1 mM, Na3VO4 1 mM), agitation 1 h à 4°C, et centrifugation, le complexe présent dans le surnageant de lyse est purifié par chromatographie d'affinité sur Nickel (IMAC) et conservé à -800C.
Essai Flashplate CDK4/CvclineD1 en format 96 puits. Un essai en plaque "Flashplate" (plaque à scintillation) de 96 puits recouverts de streptavidine est utilisé pour évaluer l'inhibition du complexe kinase CDK4/cycline D1 par les produits de l'invention. Pour réaliser cet essai, le substrat peptidique biotinylé, fragment de la protéine pRb, (Biotinyl- RPPTLSPIPHIPRSPYKFPSSPLR-amide) est solubilisé à la concentration de 2 mM dans du tampon kinase (HEPES/NaOH 50 mM, NaCI 1 m M, MgCI2 5 mM, PH=7,5) afin de constituer une solution stock conservée à -200C sous forme d'aliquotes de 110 μl. Le jour de l'expérience, un aliquote de cette solution est décongelé et dilué dans du tampon kinase contenant 1 mM de dithiothréitol, ajouté extemporanément, de manière à obtenir une concentration finale de peptide de 2.571 μM. Soixante-dix μl de cette solution sont déposés dans chaque puits de la plaque Flashplate afin d'obtenir une concentration finale en substrat de 1.8 μM lors de la réaction enzymatique conduite dans un volume final de 100 μl (cf. ci-après). Des dilutions intermédiaires d'inhibiteurs (produits de ïinvention) à différentes concentrations sont préparées dans le DMSO à partir de solutions stock à 10 mM dans des tubes séparés. On réalise ainsi des dilutions à 1000 μM, 333,3 μM, 111 ,1 μM, 37,03 μM, 12,35 μM, 4,11 μM et 1 ,37 μM. Un μl de chacune de ces solutions (ou 1 μl de DMSO pour les contrôles) est ensuite transféré dans les puits de la plaque de test. Dans chaque puits, sont ensuite ajoutés 19 μl d'une solution d'un mélange d'adénosinetriphosphate (ATP) et d'ATPγ33P dans le tampon kinase à la concentration de 5,26 μM d'ATP total et de 78.9 μCi/ml de 33P. La réaction enzymatique est déclenchée par l'addition de 10 μl par puits d'une solution de complexe CDK4/Cycline D1 à 250 nM dans le tampon kinase contenant 1 mM de dithiothréitol (ou 10 μl de tampon kinase contenant 1 mM de dithiothréitol pour les blancs réactionnels). A l'issue des différentes additions le volume final dans chaque puits est de 100 μl, la concentration finale de substrat est de 1.8 μM, les concentrations finales en inhibiteurs sont de 10 μM, 3,33 μM, 1 ,11 μM, 0,37 μM, 0,123 μM, 0,041 μM et 0,014 μM (selon la concentration de la dilution intermédiaire), la concentration finale en ATP est de 1 μM, la quantité finale de 33P est de 1.5μCi/puits, la concentration finale de complexe CDK4/Cycline D1 est de 25 nM.
Après l'additions de tous les réactifs, la plaque de test incubée à 3O0C sous agitation orbitale à 650 rpm. Après l'incubation, la plaque est lavée trois fois par 300 μl par puits de tampon PBS (Phosphate Buffered Saline, pH=7.4 sans calcium ni magnésium, référence 10010-015, Gibco BRL). L'incorporation de 33P au peptide substrat est mesurée par comptage par scintillation avec un appareil Packard Topcount.NXT. L'activité inhibitrice des produits de l'invention est évaluée par détermination de la concentration d'inhibiteur provoquant une diminution de 50 % de l'activité enzymatique (IC50).
Résultats : Tableau 1 :
is: intermédiaire de synthèse
nd: non déterminé

Claims

Revendications
1. Produit répondant à la formule (I) suivante
Formule (I)
dans laquelle :
1) A est sélectionné dans le groupe constitué par : H, aryle, hétéroaryle, arylé substitué, hétéroaryle substitué ;
2) Ar est sélectionné dans le groupe constitué par : aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
3) L est sélectionné dans le groupe constitué par : liaison, CO, NH,
CO-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO2, NH-CO-NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO- CH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH, CH2- NH-CO-NH, NH-CO-NH-CH2;
4) M est sélectionné dans le groupe constitué par : liaison, CO,
NH, CO-NH, CS-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO2, CO-NH-SO2, NH-CH2, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH;
5) R3 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué ;
6) R4, R5 et R7 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : H, halogène, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R1), OS(O2)(R2), N(R2)(R1), N=C(R2)(R1 ), N(R2)C(O)(R1 ), N(R2)C(O)O(R1 ), N(R6)C(O)N(R2)(R1), N(R6)C(S)N(R2)(R1), N(R2)S(O2)(R1 ), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R1 ), C(=N(R1))(R2), C(=N(OR1))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R1) ; dans lequel chaque R2, R1 , R6 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué ; dans lequel, lorsque R2 et R1 sont simultanément présents sur l'un des R4, R5 et R7, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle.
2. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que Ar-L-A est :
dans lequel chaque X1 , X2, X3 et X4 est indépendamment choisi parmi N et C-R11 , dans lequel R11 est sélectionné dans le groupe constitué par : H, halogène, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R1 ), OS(O2)(R2), N(R2)(R1), N=C(R2)(R1 ), N(R2)C(O)(R1 ), N(R2)C(O)O(R1), N(R6)C(O)N(R2)(R1), N(R6)C(S)N(R2)(R1 ), N(R2)S(O2)(R1), C(O)(R2), C(0)O(R2), C(O)N(R2)(R1 ), C(=N(R1 ))(R2), C(=N(OR1))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R1) ; dans lequel chaque R2, R1 , R6 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué ; dans lequel, lorsque R2 et R1 sont simultanément présents sur R11 , ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle.
3. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que R11 est sélectionné dans le groupe constitué par H, F, Cl, méthyle, NH2, OCF3, et CONH2.
4. Produit selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que R4, R5 et R7 sont indépendamment sélectionnés parmi H, F, Cl, Br et méthyle.
5. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R7 est sélectionné dans le groupe constitué par F, Cl, Br et méthyle.
6. Produit selon la revendication 5, caractérisé en ce que R7 est F.
7. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R4 est H.
8. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R5 est H.
9. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que L-A est choisi parmi NH2, NH-A, NH-CO-NH-A et NH-SO2-A.
10. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que A est sélectionné dans le groupe constitué par phényle, pyridyle, pyrimidyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, imidazolyle, indolyle, indazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, et benzothiazolyle ; éventuellement substitué.
11. Produit selon la revendication 10, caractérisé en ce que A est choisi parmi phényle, isoxazolyle, phényle substitué, et isoxazolyle substitué.
12. Produit selon l'une quelconque des revendications 9 à 11 , caractérisé en ce que A est substitué par un premier substituant sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, alkyle halogène, alkylène, alkynyle, aryle, O- alkyle, O-Aryle, O-hétéroaryle, S-alkyle, S-Aryle, S-hétéroaryle, chacun étant éventuellement substitué par un substituant choisi parmi (C1-C3)alkyle, halogène, O-(C1-C3)alkyle.
13. Produit selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que caractérisé en ce que A est substitué par un deuxième substituant sélectionné dans le groupe constitué par F, Cl1 Br, I1 OH, SH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)(R9)CO(R8), (C1-C3)alkyle-OH, (C1- C3)alkyle-N(R8)(R9), (C1-C3)alkyle-(R10), (C1-C3)alkyle-COOH, N(R8)(R9) ; dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H1 (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyleOH, (C1-C3)alkyleNH2, (C1-C3)alkyleCOOM, (C1- C3)alkyleSθ3M ; dans lequel lorsque R8 et R9 sont simultanément différents de H, ils peuvent être liés pour former un cycle ; dans lequel M est H ou un cation de métal alcalin choisi parmi Li, Na et K ; et dans lequel R10 est H ou un hétérocycle non aromatique éventuellement substitué par comprenant 2 à 7 atomes de carbone, et 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S.
14. Produit selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que A est phényle ou isoxazolyle ~ substitué par halogène, (C1- C4)alkyle, (C1-C3)alkyle halogène, O-(C1-C4)alkyle, S-(CI -C4)alkyle, O-(C1- C4)alkyle halogène, S-(CI -C4)alkyle halogène.
15. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que M est sélectionné dans le groupe constitué par liaison, CO, CO-NH, et SO2.
16. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R3 est sélectionné dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, et hétéroaryle substitué.
17. Produit selon la revendication 16, caractérisé en ce que R3 est hétéroaryle substitué.
18. Produit selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'hétéroaryle est choisi parmi thiényle, pyrrolyle, furyle, indolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, indazolyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazolyle, et pyridazinyle.
19. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R4 et R5 sont H.
20. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par :
1-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl) urée
N-{6-[4-(2,3-dichlorobenzènesulfonylamino)-phényl]-1 H-indazol-3-yl}- (thiophèn-3-yl-carboxamide)
N-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3-dichlorobenzènesulfonamide.
21. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par :
1 -[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl- phényl) urée
1-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-{4-[7-fluoro-3-(thiophèn-3-yl- carbonylamino)-1 H-indazol-6-yl]-phényl}-urée
N-{6-[4-(2,3-dichlorobenzènesulfonylamino)-phényl]-7-fluoro-1 H-indazol-3-yl}- (thiophèn-3-yl-carboxamide)
N-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3- dichlorobenzènesulfonamide
1-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-{4-[4>5,7-trifluoro-3-(thiophèn-3-yl- carbonylamino)-1 H-indazol-6-yl]-phényl}-urée
N-[6-(4-amino-phényl)-7-fluoro-1 H-indazol-3-yl]-(thiophèn-3-yl-carboxamide).
22. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par :
Chlorhydrate de 1-[4-(3-amino-1 H-indazol-6-yl)-7-fluorophényl]-2,3- dichlorobenzènesulfonamide
1 -(4-{4,5J7-Trifluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}- phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1-(4-{3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée
1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-2- fluorophényi)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée
1 -(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3- phényl-urée
1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(5- tert-butyl-isoxazol-3-yl)-urée
1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3- (2-fluoro-phényl)-urée
1 -(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3- (5-trifluorométhyl-phényl)-urée
1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3- (5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yI)-urée
1-(4-{7-Fluoro-3-[(furan-2-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2- fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée
1-(4-{7-Fluoro-3-[phényl-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro- 5-trifluorométhyl-phényl)-urée
1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phènyl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)- urée
1 -[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-phényl-urée
1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(5-tert-butyl^isoxazol-3-yl)- urée
1 -[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(2-fluoro-phenyl)-urée
1 -(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-2-méthyl- phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1-(5-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-pyridin-2- yl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée
1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H- pyrazol-3-yl)-uréθ
1 -(4-{7-Fluoro-3-[(L-pyrrolidin-2-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)- 3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée
1-(4-{7-Fluoro-3-acétylamino-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-uréθ
1-(4-{7-Fluoro-3-formylamino-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée.
23. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'un des composés 30 à 39.
24. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'un des composés 40 à 49.
25. Produit selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
26. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est sous forme :
1) non chirale, ou
2) racémique, ou 3) enrichie en un stéréo-isomère, ou
4) enrichie en un énantiomère ;
et en ce qu'il est éventuellement salifié.
27. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
28. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 25, comme agent inhibiteur d'une réaction catalysée par une kinase.
29. Utilisation d'un produit selon la revendication 28, caractérisée en ce que la kinase est choisie parmi Aurora 2, CDK4, KDR et Tie2.
30. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 29, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
31. Utilisation selon la revendication 30, caractérisée en ce que l'état pathologique est le cancer.
32. Utilisation selon la revendication 30, caractérisée en ce que l'état pathologique est choisi parmi le psoriasis, le glaucome, les leucémies, les maladies liées au système nerveux central, les inflammations, les maladies liées à une dérégulation de la protéine JNK1 , le psoriasis, la maladie d'Alzheimer, les maladies liées à une prolifération cellulaire anormale, et le diabète.
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