EP1765813A1 - Substituted indazoles, compositions containing same, preparation and use - Google Patents

Substituted indazoles, compositions containing same, preparation and use

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EP1765813A1
EP1765813A1 EP05775644A EP05775644A EP1765813A1 EP 1765813 A1 EP1765813 A1 EP 1765813A1 EP 05775644 A EP05775644 A EP 05775644A EP 05775644 A EP05775644 A EP 05775644A EP 1765813 A1 EP1765813 A1 EP 1765813A1
Authority
EP
European Patent Office
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phenyl
fluoro
indazol
substituted
urea
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05775644A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Franck Halley
Michel Tabart
Hervé Bouchard
Catherine Souaille
Alain Le Brun
Fabrice Viviani
Laurence Gauzy-Lazo
Pascal Desmazeau
Odile Angouillant-Boniface
Bruno Filoche-Romme
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer SA
Aventis Pharma SA
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Filing date
Publication date
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Application filed by Rhone Poulenc Rorer SA, Aventis Pharma SA filed Critical Rhone Poulenc Rorer SA
Publication of EP1765813A1 publication Critical patent/EP1765813A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates in particular to new chemical compounds, particularly new substituted indazoles, the compositions containing them, and their use as medicaments.
  • the invention relates to novel specific indazoles exhibiting anticancer activity, via the modulation of the activity of proteins, in particular kinases.
  • Protein kinases are an enzyme family that catalyze the phosphorylation of hydroxyl groups of protein-specific residues such as tyrosine, serine or threonine residues. Such phosphorylations can greatly alter the function of proteins; thus, protein kinases play an important role in the regulation of a wide variety of cellular processes, including metabolism, cell proliferation, cell differentiation, cell migration, and cell survival. Among the various cellular functions in which the activity of a protein kinase is involved, some processes represent attractive targets for treating cancerous diseases as well as other diseases.
  • compositions having anticancer activity in particular by acting against to kinases.
  • kinases for which modulation of activity is desired Aurora2, CDK4, KDR and Tie2 are preferred.
  • Indazoles are relatively unrepresented among marketed pharmaceuticals.
  • Patent application WO 03/051847 discloses indazoles substituted in the 3-position by amides, which are useful for treating numerous pathologies, particularly those related to the central nervous system. Use in oncology, although claimed, has not been demonstrated.
  • One of the merits of the invention is to have found that the substitution of indazole at the 6-position with an appropriate group results in a significant inhibition of the KDR and Tie2 kinases.
  • Another merit of the invention is to have found that the substitution of indazole at the 3-position with a substituent NH-M-R3 with M and R3 as defined below, was decisive for obtaining an satisfactory activity on both kinases.
  • the change of functional group at position 3 of indazole systematically leads to a fall in inhibitory activity of KDR and Tie2.
  • A is selected from the group consisting of: H, aryl, heteroaryl, substituted aryl, substituted heteroaryl;
  • Ar is selected from the group consisting of: aryl, heteroaryl, substituted aryl, substituted heteroaryl;
  • L is selected from the group consisting of: bond, CO, NH, CO-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO 2 , NH-CO-NH-SO 2 , SO 2 NH,
  • M is selected from the group consisting of: CO, NH, CO-NH, CS-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO 2 , CO-NH-SO 2 ,
  • R3 is independently selected from the group consisting of H, alkyl, alkylene, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl, substituted alkyl, substituted alkylene, substituted alkynyl, substituted aryl, substituted heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted heterocyclyl, alkylene, substituted alkylene, substituted alkynyl;
  • R5 and R7 they can be linked together to form a cycle.
  • Ar-L-A is advantageously:
  • each X1, X2, X3 and X4 is independently selected from N and C-R11, wherein R11 is selected from the group consisting of: H, halogen, R2, CN, O (R2), OC (O) (R2) ), OC (O) N (R2) (R1), OS (O 2) (R2),
  • N C (R 2) (R 1), N (R 2) C (O) (R 1), N (R 2) C (O) O (R 1),
  • R 1, R 6 is independently selected from the group consisting of H, alkyl, alkylene, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl, substituted alkyl, substituted alkylene, substituted alkynyl, substituted aryl, substituted heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted heterocyclyl, alkylene, substituted alkylene, substituted alkynyl; wherein, when R2 and R1 are simultaneously present on R11, they may be linked together to form a ring.
  • R11 substituents selected from the group consisting of H, F, Cl, methyl, NH 2 , OCF 3 , and CONH 2 are preferred.
  • R4, R5 and R7 are preferably selected from H, F, Cl, Br and methyl.
  • R7 is preferably selected from the group consisting of F, Cl, Br and methyl, wherein F is more particularly preferred. Indeed, it has been found that the substitution of R7 with a fluorine atom brings a significant improvement in the biochemical activity, particularly with regard to the kinase inhibitory activity, in particular Tie2, KDR.
  • LA is advantageously chosen from NH 2 , NH-A, NH-CO-NH-A and NH-SO 2 -A.
  • a preferred substituent A is preferably selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, pyrimidyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, indolyl, indazolyl, benziridazolyl, benzoxazolyl, and benzothiazolyl, each of the substituents precedents that may be substituted.
  • a more preferred substituent A is selected from phenyl, isoxazolyl, substituted phenyl, and substituted isoxazolyl.
  • A is preferably substituted by a first substituent selected from the group consisting of alkyl, halogenated alkyl, alkylene, alkynyl, aryl, O-alkyl, O-aryl, O-heteroaryl, S-alkyl, S-aryl, S- heteroaryl, each optionally substituted with a substituent selected from (C1-C3) alkyl, halogen, O- (C1-C3) alkyl.
  • A is preferably substituted with a second substituent selected from the group consisting of F, Cl, Br, I1 OH, SH, SO 3 M, COOM, CN, NO 2 -CON (R8) (R9), N ( R8) (R9) CO (R8), (C1-C3) alkyl-OH, (C1-C3) alkyl-N (R8) (R9), (C1-C3) alkyl- (R10), (C1-C3) alkyl-COOH, N (R8) (R9); wherein R 8 and R 9 are independently selected from H, (C 1 -C 3) alkyl, (C 1 -C 3) alkylOH, (C 1 -C 3) alkylNH 2 , (C 1 -C 3) alkylCOOM, (C 1 -C 3 ) alkylSO 3 M; wherein when R8 and R9 are simultaneously different from H, they may be linked to form a ring; wherein M is H or an alkali metal cation selected
  • a particularly effective substituent A for obtaining inhibition of kinase activity is selected from phenyl and isoxazolyl, each being substituted by at least one substituent selected from halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C3) halogenated alkyl, O- (C 1 -C 4) alkyl, S- (C 1 -C 4) alkyl, O- (C 1 -C 4) alkyl halogen, and S- (C 1 -C 4) alkyl halogen.
  • a preferred M substituent will be advantageously selected from the group consisting of bond, CO 1 CO-NH, and SO 2.
  • R3 is preferably selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, substituted aryl, and substituted heteroaryl.
  • a more preferred R 3 is substituted heteroaryl.
  • substituted heteroaryls thienyl, pyrrolyl, furyl, indolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazolyl, and pyridazinyl are heteroaryls of choice.
  • R4 and R5 are advantageously H. In fact, it has been observed in this case a significant improvement in the activity vis-à-vis the kinases KDR and / or Tie2, and generally an improvement in solubility.
  • Acceptable products, meeting the conditions of inhibitory activity required may be selected from the group consisting of:
  • R 7 is preferably a halogen, more preferably fluorine, satisfying the required inhibitory activity conditions, and having in fact an activity greater than analogs in which R 7 is different from a halogen, may be selected from the group consisting of:
  • a product according to the invention may be in the form:
  • a product according to the invention may be used for the manufacture of a medicament useful for treating a pathological state, in particular a cancer.
  • the present invention also relates to therapeutic compositions comprising a product according to the invention, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient according to the chosen mode of administration.
  • the pharmaceutical composition may be in solid, liquid or liposome form.
  • solid compositions include powders, capsules, tablets.
  • Oral forms may also include solid forms protected from the acidic environment of the stomach.
  • the supports used for the solid forms consist in particular of mineral supports such as phosphates, carbonates or organic supports such as lactose, celluloses, starch or polymers.
  • the liquid forms consist of solutions of suspensions or dispersions. They contain as dispersive carrier either water, or an organic solvent (ethanol, NMP or others) or mixtures of surfactants and solvents or complexing agents and solvents.
  • the liquid forms will preferably be injectable and therefore will have an acceptable formulation for such use.
  • Acceptable injection routes of administration include intravenous, intraperitoneal, intramuscular, and subcutaneous routes, with the intravenous route usually being preferred.
  • the administered dose of the compounds of the invention will be adapted by the practitioner according to the route of administration to the patient and the state of the latter.
  • the compounds of the present invention may be administered alone or in admixture with other anticancer agents.
  • anticancer agents we can mention:
  • Platinum derivatives such as cisplatin, carboplatin or oxaliplatin
  • antibiotic agents such as bleomycin, mitomycin, dactinomycin
  • antimicrotubule agents such as vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, taxoids (paclitaxel and docetaxel)
  • Anthracyclines such as doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoxantrone, losoxantrone
  • topoisomerase inhibitors such as etoposide, teniposide, amsacrine, irinotecan, topotecan and tomudex
  • Fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil, I 1 UFT, floxuridine
  • Cytidine analogues such as 5-azacytidine, cytarabine, gemcitabine, 6-mercaptomurine, 6-thioguanine
  • Adenosine analogs such as pentostatin, cytarabine or fludarabine phosphate
  • Antiviral agents such as derivatives of combretastatin or colchicine and their prodrugs.
  • KDR and Tie2 are kinases for which the products of the invention will be particularly useful as inhibitors.
  • KDR Keratinase insert Domain Receptor
  • VEGF-R2 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2
  • VEGF-R2 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2
  • VEGF-R2 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2
  • VEGF-R2 mutants Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol 56, p.1615-1620.
  • the VEGF-R2 receptor appears to have no other function in the adult than that related to the angiogenic activity of VEGF. Therefore, a selective inhibitor of VEGF-R2 kinase activity should demonstrate only low toxicity.
  • Tie-2 is a member of a family of tyrosine kinase receptors, specific for endothelial cells.
  • Tie2 is the first tyrosine kinase receptor known to have both the agonist (angiopoietin 1 or Ang1) that stimulates receptor autophosphorylation and cell signaling [S. Davis et al (1996) Cell 87, 1161-1169] and the antagonist (angiopoietin 2 or Ang2) [PC Maisonpierre et al. (1997) Science 277, 55-60].
  • Angiopoietin 1 can synergize with VEGF in the late stages of neoangiogenesis [AsaharaT. Wax. Res (1998) 233-240).
  • Tie2 inhibitors may be used in situations where neovascularization is inappropriate (ie diabetic retinopathy, chronic inflammation, psoriasis, Kaposi's sarcoma, chronic neovascularization due to macular degeneration, rheumatoid arthritis, infantile hemangioma and cancers).
  • neovascularization is inappropriate (ie diabetic retinopathy, chronic inflammation, psoriasis, Kaposi's sarcoma, chronic neovascularization due to macular degeneration, rheumatoid arthritis, infantile hemangioma and cancers).
  • CDKs cyclin-dependent kinases
  • INK4 and KIP / CIP endogenous CDK inhibitors
  • normal cell growth is due to a balance between activators of CDKs (cyclins) and endogenous CDK inhibitors.
  • cyclins cyclin-dependent kinases
  • Cyclin E activates the Cdk2 kinase which then acts to phosphorylate the pRb protein (retinoblastoma protein) resulting in a commitment to irreversible cell division and a transition to the S phase (PL Toogood, Medicinal Research Reviews (2001), 21 (6)).
  • the CDK2 and CDK3 kinase are required for progression in G1 phase and S phase entry.
  • Cyclin A CDK2 plays a role in the inactivation of E2F and is necessary for the realization of the S phase (TD Davies et al (2001) Structure 9, 389-3).
  • the CDK1 / cyclin B complex regulates the progression of the cell cycle between the G2 phase and the M phase.
  • the downregulation of the CDK / Cyclin B complex prevents normal cells from entering S phase before the G2 phase has been correctly and completely performed.
  • CAKs cyclin-dependent kinases
  • halogen refers to an element selected from F, Cl, Br, and I.
  • alkyl refers to a linear or branched, saturated hydrocarbon substituent having from 1 to 12 carbon atoms. Substituents methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, heptyl, 1-ethylpentyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, and do
  • alkylene refers to a linear or branched hydrocarbon substituent having one or more unsaturations, having 2 to 12 carbon atoms.
  • alkynyl refers to a linear or branched hydrocarbon substituent having at least two unsaturations carried by a pair of vicinal carbon atoms having 2 to 12 carbon atoms.
  • Ethynyl substituents; prop-1-ynyl; prop-2-ynyl; and but-1 -ynyl are examples of alkynyl substituents.
  • aryl refers to a mono- or polycyclic aromatic substituent having from 6 to 14 carbon atoms. Phenyl, naphth-1-yl substituents; naphth-2-yl; anthracen-9-yl; 1,2,3,4-tetrahydronaphth-5-yl; and 1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl are examples of aryl substituents.
  • heteroaryl refers to a mono- or polycyclic heteroaromatic substituent having 1 to 13 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms.
  • Pyrrol-1-yl substituents; pyrrol-2-yl; pyrrol-3-yl; furyl; thienyl; imidazolyl; oxazolyl; thiazolyl; isoxazolyl; isothiazolyl; 1,2,4-triazolyl; oxadiazolyl; thiadiazolyl; tetrazolyl; pyridyl; pyrimidyl; pyrazinyl; 1,3,5-triazinyl; indolyl; benzo [b] furyl; benzo [b] thienyl; indazolyl; benzimidazolyl; azaindolyl; quinolyl; isoquinolyl; carbazolyl; and acridyl are examples of heteroaryl substituents.
  • heteroatom refers here to at least one divalent atom, different from carbon. NOT; O; S; and are examples of heteroatoms.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent having from 3 to 12 carbon atoms. Cyclopropyl substituents; cyclobutyl; cyclopentyl; cyclopentenyl; cyclopentadienyl; cyclohexyl; cyclohexenyl; cycloheptyl; bicyclo [2.2.1] heptyl; cyclooctyl; bicyclo [2.2.2] octyl; adamantyl; and perhydronaphthyl are examples of cycloalkyl substituents.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent having 1 to 13 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms.
  • the saturated or partially unsaturated cyclic hydrated hydrocarbon substituent will be monocyclic and will have 4 or 5 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms.
  • substituted refers to a substituent other than H, for example halogen; alkyl; aryl; heteroaryl, cycloalkyl; heterocyclyl; alkylene; alkynyl; OH ; O-alkyl; O-alkylene; O-aryl; O-heteroaryl; NH 2 ; NH-alkyl; NH-aryl; NH-heteroaryl; SH; S-alkyl; S-aryl; S (O 2 ) H; S (O 2 ) - alkyl; S (O 2 ) -aryl; SO 3 H; SO 3 -alkyl; SO 3 -aryl; CHO; C (O) -alkyl; C (O) - aryl; C (O) OH; C (O) O-alkyl; C (O) O-aryl; OC (O) -alkyl; OC (O) -aryl; C (O) NH
  • the present invention also relates to the process for preparing the products of formula (I).
  • protective groups of the amino, carboxyl and alcohol functions are those that allow to be eliminated without touching the rest of the molecule.
  • amino protecting groups mention may be made of tert-butyl carbamate which can be regenerated by means of iodotrimethylsilane, acetyl which can be regenerated in an acid medium (hydrochloric acid for example).
  • protecting groups of the carboxyl function mention may be made of esters (methoxymethyl ester, benzyl ester for example).
  • esters (benzoylester for example) which can be regenerated in an acid medium or by catalytic hydrogenation.
  • Other useful protecting groups are described by TW GREENE et al. in Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, 1999, Wiley-Interscience.
  • the compounds of formula (I) are isolated and can be purified by the usual known methods, for example by crystallization, chromatography or extraction.
  • the compounds of formula (I) comprising a basic residue may optionally be converted to addition salts with a mineral or organic acid, by the action of such an acid in a solvent, for example an organic solvent such as an alcohol or a ketone. , an ether or a chlorinated solvent.
  • a solvent for example an organic solvent such as an alcohol or a ketone. , an ether or a chlorinated solvent.
  • the compounds of formula (I) comprising an acidic residue may optionally be converted into metal salts or addition salts with nitrogenous bases according to the methods known per se.
  • These salts can be obtained by the action of a metal base (alkaline or alkaline earth metal, for example), ammonia, an amine or an amine salt on a compound of formula (I), in a solvent .
  • the salt formed is separated by the usual methods.
  • salts can be prepared by reaction between said product and a mineral or organic acid.
  • Pharmaceutically acceptable salts include chlorides, nitrates, sulphates, hydrogen sulphates, pyrosulphates, bisulphates, sulphites, bisulphites, phosphates, monohydrogenphosphates, dihydrogenphosphates, metaphosphates, pyrophosphates, acetates, propionates, acrylates, 4-hydroxybutyrates, caprylates, caproates, decanoates, oxalates, malonates, succinates, glutarates, adipates, pimelates, maleates, fumarates, citrates, tartrates, lactates, phenylacetates, mandelates, sebacates, suberate, benzoates, phthalates, methanesulfonates, propanesulfonates, xylenesulfonates, sa ⁇ c
  • compositions may be prepared by reaction between said product and a mineral or organic base.
  • Pharmaceutically acceptable bases include hydroxides of alkali or alkaline earth metal cations such as Li, Na, K, Mg, Ca, basic amine compounds such as ammonia, arginine, histidine, piperidine, morpholine, piperazine, triethylamine.
  • the products according to the invention which are prepared in the form of salts, in particular of hydrochloride, can be desalified by the action of an organic or inorganic base according to known techniques.
  • the LC / MS analyzes were performed on a Micromass LCT model connected to an HP 1100.
  • the abundance of the products was measured using an HP G1315A diode array detector over a range of 200-600 nm and a Sedex 65 light scattering detector.
  • Mass spectra mass spectra were acquired over a range of 180 to 800. The data were analyzed using the Micromass MassLynx software.
  • the separation was carried out on a Hypersil BDS C18 column, 3 ⁇ m (50 ⁇ 4.6 mm), eluting with a linear gradient of 5 to 90% of acetonitrile containing 0.05% (v / v) of trifluoroacetic acid ( TFA) in water containing 0.05% (v / v) TFA in 3.5 min at a flow rate of 1 mL / min.
  • the total analysis time, including the rebalancing period of the column, is 7 minutes.
  • MS spectra were made in electrospray (ES + ) on a Platform II (Micromass). The main ions observed are described. The melting points were measured in capillary, on a Mettler FP62 apparatus, range 30 ° C. to 300 ° C. rise of 2 ° C per minute.
  • the products can be purified by LC / MS using a Waters FractionsLynx system consisting of a Waters Model 600 gradient pump, a Waters Model 515 regeneration pump, a Waters Reagent Manager dilution pump, a car -Injector Waters Model 2700, two Rheodyne Model LabPro valves, a Waters Model 996 diode array detector, a Waters model ZMD mass spectrometer and a Gilson model 204 fraction collector.
  • the system was controlled by the Waters FractionLynx software.
  • the separation was carried out alternately on two Waters Symmetry columns (Ci 8 , 5 ⁇ M, 19 ⁇ 50 mm, catalog number 186000210), a column being regenerated with a water / acetonitrile mixture 95/5 (v / v) containing 0.07. % (v / v) of trifluoroacetic acid, while the other column was being separated. Elution of the columns was performed using a linear gradient of 5 to 95% acetonitrile containing 0.07% (v / v) trifluoroacetic acid in water containing 0.07% (v / v). trifluoroacetic acid, at a flow rate of 10 ml / min.
  • one thousandth of the effluent is separated by an LC Packing Accurate, diluted with methyl alcohol at a flow rate of 0.5 mL / min and sent to the detectors, at a rate of 75%. to the diode array detector, and the remaining 25% to the mass spectrometer.
  • the remainder of the effluent (999/1000) is sent to the fraction collector where the flow is eliminated until the mass of the expected product is detected by the FractionLynx software.
  • the molecular formulas of the expected products are provided to the FractionLynx software which triggers the product collection when the detected mass signal corresponds to the [M + H] + and / or [M + Na] + ion.
  • reaction mixture is stirred under an argon atmosphere for
  • the meringue obtained is purified by flash chromatography, eluting with a mixture of dichloromethane, methanol and acetonitrile (96/2/2 by volume) to give 0.69 g of 3-thiophene carboxylic acid ⁇ 6- [4- (2, 3-dichlorobenzenesulfonylamino) -phenyl] -1H-indazol-3-yl ⁇ -amide having the following characteristics:
  • the meringue obtained is purified by flash chromatography, eluting with a mixture of dichloromethane, methanol and acetonitrile (96/2/2 by volume) to give 0.2 g of 3-thiophene carboxylic acid ⁇ 6- [4- (2, 3-dichlorobenzenesulfonylamino) -7-fluorophenyl] -1H-indazol-3-yl ⁇ -amide, the characteristics of which are as follows:
  • Example 17 1- (4- ⁇ 7-Fluoro-3 - [(furan-2-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl ⁇ -phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) - urea
  • the solid obtained is taken up in ethyl acetate, this organic phase is washed several times with distilled water, then with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and then concentrated to dryness under reduced pressure. .
  • the solid obtained is chromatographed on a silica column (eluent cyclohexane / ethyl acetate 90/10 by volume). After evaporation of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 7.89 g of tert-butyl- ⁇ -cyano-4'-trifluoro-biphenyl-4-carbamate are obtained in the form of a cream-white solid. whose characteristics are as follows:
  • the NMR analyzes are carried out as follows: 1 H NMR spectrum at 400 MHz on BRUKER AVANCE DRX-400 spectrometer with chemical shifts ( ⁇ in ppm) - in dimethylsulfoxide-d6 solvent (DMSO-d6) referenced at 2.50 ppm:
  • the inhibitory effect of the compounds is determined in a substrate phosphorylation assay by the KDR enzyme in vitro by a scintillation technique (96-well plate, NEN).
  • the cytoplasmic domain of the human KDR enzyme was cloned as a GST fusion into the baculovirus expression vector pFastBac.
  • the protein was expressed in SF21 cells and purified to about 60% homogeneity.
  • a total activity control is measured in four different wells containing all the reagents ( ⁇ 33 P- [ATP], KDR and PLC ⁇ substrate) but in the absence of a compound.
  • the inhibition of KDR activity with the compound of the invention is expressed as a percentage inhibition of the control activity determined in the absence of compound.
  • the compound SU5614 (Calbiochem) (1 ⁇ M) is included in each plate as inhibition control.
  • the human T1e2 coding sequence corresponding to amino acids of intracellular domain 776-1124 was generated by PCR using cDNA isolated from human placenta as a template. This sequence was introduced into a baculovirus expression vector pFastBacGT as a GST fusion protein.
  • the inhibitory effect of the molecules is determined in a Tie2 PLC phosphorylation assay in the presence of GST-Tie2 purified to about 80% homogeneity.
  • the substrate is composed of SH2-SH3 fragments of PLC expressed as GST fusion protein.
  • Tie2 kinase activity was measured in 2mM MOPS buffer pH 7.2, containing 10mM MgCl 2 , 10mM MnCl 2 , 1mM DTT, 10mM glycerophosphate.
  • a reaction mixture composed of 70 .mu.l of kinase buffer containing 100 ng of GST-Tie2 enzyme per well is deposited. Then 10 .mu.l of the test molecule diluted in DMSO at a concentration of 10% maximum are added. For a given concentration, each measurement is made in four copies.
  • the reaction is initiated by adding 20 ⁇ l of solution containing 2 ⁇ g of GST-PLC, 2 ⁇ M of cold ATP and 1 ⁇ Ci of 33 P [ATP]. After 1 hour of incubation at 37 ° C., the reaction is stopped by adding 1 volume (100 ⁇ l) of EDTA at 200 mM. After removal of the incubation buffer, the wells are washed three times with 300 ⁇ l of PBS. The radioactivity is measured on a Wallac MicroBeta1450.
  • Inhibition of Tie2 activity is calculated and expressed as percent inhibition over control activity determined in the absence of compound.
  • the inhibitory effect of compounds on Aurorai and Aurora2 kinases is determined by an enzyme test using radioactivity detection.
  • the kinase activity of Aurora 1 and Aurora 2 is assessed by phosphorylation of the Numa-histidine substrate in the presence of radiolabelled ATP ([ 33 P] ATP) using Flashplate 96-well plates where the nickel-chelate is attached to the plate. surface of the microplate.
  • the amount of 33 P phosphate incorporated into the NuMA substrate is proportional to the activity of the Aurorai or Aurora2 enzyme.
  • the proteins are produced in the Sanofi-Aventis group's protein production laboratory.
  • Aurora 1 Aurora-B / INCENP-C3 recombinant complex, purified to approximately 50% of which the N-terminus of Aurora-B has been labeled with histidine.
  • Aurora 2 an entire recombinant protein comprising an N-terminal histidine tail, was expressed in E. coli and purified more than 82%.
  • NuMA nuclear protein that associates with the mitotic apparatus: fragment of 424 amino acids, expressed in E.coli whose N-terminus has been labeled with histidine and used as a substrate for the two enzymes Aurora .
  • the microplates used are Flash-Plate, 96-well, nickel-chelate plates (Perkin Elmer, model SMP107).
  • the products to be evaluated are incubated in a reaction volume of 100 ⁇ l per well, in the presence of 10 nM of Aurora 1 or Aurora 2, 500 nM of NuMA substrate in a buffer composed of 50 mM Tris / HCl (pH 7.5). mM NaCl, 5 mM MgCl 2 (Aurora-B) or 10 mM MgCl 2 (Aurora-A) and 1 mM DTT, at 37 ° C.
  • each well 80 ⁇ l of the enzyme / substrate incubation buffer are distributed and then 10 ⁇ l of the product to be evaluated, in variable concentrations.
  • the reaction is initiated by the addition of 1 ⁇ M of final ATP containing 0.2 ⁇ Ci of [ 33 P] ATP (10 ⁇ L). After 30 minutes of incubation, the reaction is stopped by simple removal of the reaction buffer and each well is washed twice with 300 ⁇ l of Tris / HCl buffer. The radioactivity is then measured in each well using a scintillation apparatus, Packard model, Top count.
  • Aurora's enzymatic control activity is expressed as the number of times per minute obtained in 30 minutes after deduction of the background (reaction mixture not containing the enzyme). The evaluation of the various products tested is expressed as percentage inhibition of Aurora activity compared to the control.
  • Two recombinant baculoviruses carrying the human sequences encoding respectively CDK4-HA (C-terminal fusion with the tag Hemaglutinin) and Cyclin D1- (His) Q are used to co-infect S / 9 insect cells. Sixty hours after the start of co-infection, the cells are harvested by centrifugation and then frozen at -20 ° C. until they are used.
  • buffer A 200 mM HEPES pH 7.0, 50 mM NaCl, 2 mM MgCl 2 , 25 mM imidazole, 1 mM TCEP, 10% (w / v) glycerol, 1 mM NaF, 1 mM Na 3 VO 4 ) stirring for 1 h at 4 ° C., and centrifugation, the complex present in the lysis supernatant is purified by Nickel Affinity Chromatography (IMAC) and stored at -80 ° C.
  • IMAC Nickel Affinity Chromatography
  • Flashplate CDK4 / CvclineD1 assay in 96-well format A streptavidin-coated 96-well "Flashplate” plate test was used to evaluate the inhibition of the CDK4 / cyclin D1 kinase complex by the products of the invention.
  • the biotinylated peptide substrate, fragment of the pRb protein, (Biotinyl-RPPTLSPIPHIPRSPYKFPSSPLR-amide) is solubilized at a concentration of 2 mM in kinase buffer (50 mM HEPES / NaOH, 1 mM NaCl, MgCl 2).
  • the final volume in each well is 100 ⁇ l
  • the final substrate concentration is 1.8 ⁇ M
  • the final inhibitor concentrations are 10 ⁇ M, 3.33 ⁇ M, 1.1 ⁇ M, 0, 37 ⁇ M, 0.123 ⁇ M, 0.041 ⁇ M and 0.014 ⁇ M (depending on the concentration of the intermediate dilution)
  • the final concentration of ATP is 1 ⁇ M
  • the final amount of 33 ⁇ is 1.5 ⁇ Ci / well
  • the final concentration of CDK4 complex / Cyclin D1 is 25 nM.
  • the incorporation of 33 P into the substrate peptide is measured by scintillation counting with a Packard Topcount.NXT apparatus.
  • the inhibitory activity of the products of the invention is evaluated by determining the concentration of inhibitor causing a

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Abstract

The invention concerns substituted indazoles, compositions containing same, preparation and use thereof. The invention concerns in particular novel specific substituted indazoles exhibiting kinase inhibiting activity, having a therapeutic activity, particularly in oncology.

Description

INDAZOLES SUBSTITUES, COMPOSITIONS LES CONTENANT, PROCEDE DE FABRICATION ET UTILISATION SUBSTITUTED INDAZOLES, COMPOSITIONS CONTAINING SAME, METHOD OF MANUFACTURE AND USE
La présente invention concerne notamment de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux indazoles substitués, les compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.The present invention relates in particular to new chemical compounds, particularly new substituted indazoles, the compositions containing them, and their use as medicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux indazoles spécifiques présentant une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases.More particularly, the invention relates to novel specific indazoles exhibiting anticancer activity, via the modulation of the activity of proteins, in particular kinases.
A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines.To date, most commercial compounds used in chemotherapy pose significant problems of side effects and tolerance by patients. These effects could be limited insofar as the drugs used act selectively on cancer cells, excluding healthy cells. One of the solutions to limit the undesirable effects of chemotherapy may therefore consist of the use of drugs acting on metabolic pathways or constitutive elements of these pathways, mainly expressed in cancer cells, and which would be little or no expression in healthy cells.
Les protéines kinases sont une famille d'enzyme qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxyles de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, serine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines ; ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, la différentiation cellulaire, la migration cellulaire ou la survie cellulaire. Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter les maladies cancéreuses ainsi que d'autres maladies.Protein kinases are an enzyme family that catalyze the phosphorylation of hydroxyl groups of protein-specific residues such as tyrosine, serine or threonine residues. Such phosphorylations can greatly alter the function of proteins; thus, protein kinases play an important role in the regulation of a wide variety of cellular processes, including metabolism, cell proliferation, cell differentiation, cell migration, and cell survival. Among the various cellular functions in which the activity of a protein kinase is involved, some processes represent attractive targets for treating cancerous diseases as well as other diseases.
Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis- à-vis de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, Aurora2, CDK4, KDR et Tie2 sont préférées.Thus, it is an object of the present invention to provide compositions having anticancer activity, in particular by acting against to kinases. Of the kinases for which modulation of activity is desired, Aurora2, CDK4, KDR and Tie2 are preferred.
Les indazoles sont relativement peu représentés parmi les produits pharmaceutiques commercialisés.Indazoles are relatively unrepresented among marketed pharmaceuticals.
Les documents suivants proposent l'utilisation thérapeutique d'indazoles substitués en position 3 par un amide et en position 6 par un aryle substitué:The following documents propose the therapeutic use of indazoles substituted at the 3-position by an amide and at the 6-position by a substituted aryl:
La demande de brevet WO 03/078403 divulgue des indazoles substitués en position 3 par des amides, utiles pour traiter de nombreuses pathologies, particulièrement liées au système nerveux central. Une utilisation en oncologie, bien que revendiquée, n'est pas démontrée.The patent application WO 03/078403 discloses indazoles substituted in the 3-position by amides, useful for treating many pathologies, particularly related to the central nervous system. Use in oncology, although claimed, has not been demonstrated.
La demande de brevet WO 03/051847 divulgue des indazoles substitués en position 3 par des amides, utiles pour traiter de nombreuses pathologies, particulièrement liées au système nerveux central. Une utilisation en oncologie, bien que revendiquée, n'est pas démontrée.Patent application WO 03/051847 discloses indazoles substituted in the 3-position by amides, which are useful for treating numerous pathologies, particularly those related to the central nervous system. Use in oncology, although claimed, has not been demonstrated.
Or, de façon surprenante, il a été trouvé que des indazoles substitués en position 3 par un substituant NH-M-R3 avec M et R3 tels que définis plus loin, et en position 6 par un substituant aromatique ou hétéroaromatique substitué, présentaient une activité inhibitrice de kinases importante, en particulier à rencontre de KDR et de Tie2.Surprisingly, it has been found that indazoles substituted in the 3-position by an NH-M-R 3 substituent with M and R 3 as defined below, and at the 6-position with a substituted aromatic or heteroaromatic substituent, exhibited inhibitor of important kinases, in particular against KDR and Tie2.
Un des mérites de l'invention est d'avoir trouvé que la substitution de l'indazole en position 6 par un groupement approprié entraîne une inhibition importante des kinases KDR et Tie2. Un autre des mérites de l'invention est d'avoir trouvé que la substitution de l'indazole en position 3 par un substituant NH-M-R3 avec M et R3 tels que définis plus loin, était déterminante pour l'obtention d'une activité satisfaisante sur les deux kinases. Ainsi, le changement de groupe fonctionnel en position 3 de l'indazole entraîne systématiquement une chute de l'activité inhibitrice de KDR et de Tie2.One of the merits of the invention is to have found that the substitution of indazole at the 6-position with an appropriate group results in a significant inhibition of the KDR and Tie2 kinases. Another merit of the invention is to have found that the substitution of indazole at the 3-position with a substituent NH-M-R3 with M and R3 as defined below, was decisive for obtaining an satisfactory activity on both kinases. Thus, the change of functional group at position 3 of indazole systematically leads to a fall in inhibitory activity of KDR and Tie2.
De plus, un autre des mérites de l'invention est d'avoir démontré que même lorsque l'indazole est correctement substitué par un groupement approprié, il est indispensable que l'azote en position 1 de l'indazole ne soit pas substitué afin de conserver une activité inhibitrice satisfaisante. Ces produits répondent à la formule (I) suivante :In addition, another of the merits of the invention is to have demonstrated that even when indazole is correctly substituted with an appropriate group, it is essential that the nitrogen at position 1 of indazole is not substituted in order to maintain a satisfactory inhibitory activity. These products correspond to the following formula (I):
Formule (I)Formula (I)
dans laquelle :in which :
1) A est sélectionné dans le groupe constitué par : H, aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;1) A is selected from the group consisting of: H, aryl, heteroaryl, substituted aryl, substituted heteroaryl;
2) Ar est sélectionné dans le groupe constitué par : aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; " 2) Ar is selected from the group consisting of: aryl, heteroaryl, substituted aryl, substituted heteroaryl; "
3) L est sélectionné dans le groupe constitué par : liaison, CO, NH, CO-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO2, NH-CO-NH-SO2, SO2NH,3) L is selected from the group consisting of: bond, CO, NH, CO-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO 2 , NH-CO-NH-SO 2 , SO 2 NH,
NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO- CH2-NH1 NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH, CH2- NH-CO-NH, NH-CO-NH-CH2;NH-CH 2 , CH 2 -NH, CH 2 -CO-NH, NH-CO-CH 2 , NH-CH 2 -CO, CO-CH 2 -NH 1 NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH, CH 2 -NH-CO-NH, NH-CO-NH-CH 2 ;
4) M est sélectionné dans le groupe constitué par : liaison, CO, NH, CO-NH, CS-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO2, CO-NH-SO2,4) M is selected from the group consisting of: CO, NH, CO-NH, CS-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO 2 , CO-NH-SO 2 ,
NH-CH2, CH2-CO-NH1 NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH;NH-CH 2 , CH 2 -CO-NH 1 NH-CO-CH 2 , NH-CH 2 -CO, CO-CH 2 -NH;
5) R3 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué ;R3 is independently selected from the group consisting of H, alkyl, alkylene, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl, substituted alkyl, substituted alkylene, substituted alkynyl, substituted aryl, substituted heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted heterocyclyl, alkylene, substituted alkylene, substituted alkynyl;
6) R4, R5 et KI sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : H, halogène, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R1), OS(O2)(R2), N(R2)(R1 ), N=C(R2)(R1 ),6) R4, R5 and KI are independently selected from the group consisting of: H, halogen, R2, CN, O (R2), OC (O) (R2), OC (O) N (R2) (R1), BOS (O 2 ) (R 2), N (R 2) (R 1), N = C (R 2) (R 1),
N(R2)C(O)(R1 ), N(R2)C(O)O(R1), N(R6)C(O)N(R2)(R1), N(R6)C(S)N(R2)(R1 ), N(R2)S(O2)(R1), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R1 ), C(=N(R1))(R2), C(=N(OR1))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R1) ; dans lequel chaque R2, R1 , R6 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué ; dans lequel, lorsque R2 et R1 sont simultanément présents sur l'un des R4,N (R 2) C (O) (R 1), N (R 2) C (O) O (R 1), N (R 6) C (O) N (R 2) (R 1), N (R6) C (S) N (R2) (R1) N (R2) S (O 2) (R1) C (O) (R2), C (O) O (R2), C (O) N (R2) (R1) C (= N (R1)) (R2), C (= N (OR 1)) (R2), S (R2), S (O) (R2), S (O 2) (R 2), S (O 2 ) O (R 2), S (O 2 ) N (R 2) (R 1); wherein each R2, R1, R6 is independently selected from the group consisting of H, alkyl, alkylene, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl, substituted alkyl, substituted alkylene, substituted alkynyl, substituted aryl, substituted heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted heterocyclyl, alkylene, substituted alkylene, substituted alkynyl; wherein, when R2 and R1 are simultaneously present on one of R4,
R5 et R7, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle.R5 and R7, they can be linked together to form a cycle.
Dans les produits de formule (I), Ar-L-A est avantageusement :In the products of formula (I), Ar-L-A is advantageously:
dans lequel chaque X1 , X2, X3 et X4 est indépendamment choisi parmi N et C-R11 , dans lequel R11 est sélectionné dans le groupe constitué par : H, halogène, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R1), OS(O2)(R2),wherein each X1, X2, X3 and X4 is independently selected from N and C-R11, wherein R11 is selected from the group consisting of: H, halogen, R2, CN, O (R2), OC (O) (R2) ), OC (O) N (R2) (R1), OS (O 2) (R2),
N(R2)(R1), N=C(R2)(R1), N(R2)C(O)(R1), N(R2)C(O)O(R1),N (R 2) (R 1), N = C (R 2) (R 1), N (R 2) C (O) (R 1), N (R 2) C (O) O (R 1),
N(R6)C(O)N(R2)(R1 ), N(R6)C(S)N(R2)(R1), N(R2)S(O2)(R1), C(O)(R2),N (R 6) C (O) N (R 2) (R 1), N (R 6) C (S) N (R 2) (R 1), N (R 2) S (O 2 ) (R 1), C (O) ( R2),
C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R1), C(=N(R1 ))(R2), C(=N(OR1))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R1) ; dans lequel chaque R2,C (O) O (R 2), C (O) N (R 2) (R 1), C (= N (R 1)) (R 2), C (= N (OR 1)) (R 2), S (R 2), S (O) (R 2), S (O 2 ) (R 2), S (O 2 ) O (R 2), S (O 2 ) N (R 2) (R 1); wherein each R2,
R1 , R6 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué ; dans lequel, lorsque R2 et R1 sont simultanément présents sur R11 , ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle.R 1, R 6 is independently selected from the group consisting of H, alkyl, alkylene, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl, substituted alkyl, substituted alkylene, substituted alkynyl, substituted aryl, substituted heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted heterocyclyl, alkylene, substituted alkylene, substituted alkynyl; wherein, when R2 and R1 are simultaneously present on R11, they may be linked together to form a ring.
Des substituants R11 sélectionnés dans le groupe constitué par H, F, Cl, méthyle, NH2, OCF3, et CONH2 sont préférés. R4, R5 et R7 sont avantageusement sélectionnés parmi H, F, Cl, Br et méthyle.R11 substituents selected from the group consisting of H, F, Cl, methyl, NH 2 , OCF 3 , and CONH 2 are preferred. R4, R5 and R7 are preferably selected from H, F, Cl, Br and methyl.
R7 est, de préférence, sélectionné dans le groupe constitué par F, Cl, Br et méthyle, dans lequel F est plus particulièrement préféré. En effet, il a été trouvé que la substitution de R7 par un atome de fluor apportait une amélioration significative de l'activité biochimique, notamment en ce qui concerne l'activité inhibitrice de kinase, en particulier Tie2, KDR.R7 is preferably selected from the group consisting of F, Cl, Br and methyl, wherein F is more particularly preferred. Indeed, it has been found that the substitution of R7 with a fluorine atom brings a significant improvement in the biochemical activity, particularly with regard to the kinase inhibitory activity, in particular Tie2, KDR.
L-A est avantageusement choisi parmi NH2, NH-A, NH-CO-NH-A et NH-SO2- A.LA is advantageously chosen from NH 2 , NH-A, NH-CO-NH-A and NH-SO 2 -A.
Un substituant A préféré est avantageusement sélectionné dans le groupe constitué par phényle, pyridyle, pyrimidyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, imidazolyle, indolyle, indazolyle, benzirnidazolyle, benzoxazolyle, et benzothiazolyle, chacun des substituants précédents pouvant être éventuellement substitué.A preferred substituent A is preferably selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, pyrimidyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, indolyl, indazolyl, benziridazolyl, benzoxazolyl, and benzothiazolyl, each of the substituents precedents that may be substituted.
Un substituant A plus préféré est choisi parmi phényle, isoxazolyle, phényle substitué, et isoxazolyle substitué.A more preferred substituent A is selected from phenyl, isoxazolyl, substituted phenyl, and substituted isoxazolyl.
A est, de préférence, substitué par un premier substituant sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, alkyle halogène, alkylène, alkynyle, aryle, O- alkyle, O-Aryle, O-hétéroaryle, S-alkyle, S-Aryle, S-hétéroaryle, chacun étant éventuellement substitué par un substituant choisi parmi (C1-C3)alkyle, halogène, O-(C1-C3)alkyle.A is preferably substituted by a first substituent selected from the group consisting of alkyl, halogenated alkyl, alkylene, alkynyl, aryl, O-alkyl, O-aryl, O-heteroaryl, S-alkyl, S-aryl, S- heteroaryl, each optionally substituted with a substituent selected from (C1-C3) alkyl, halogen, O- (C1-C3) alkyl.
A est, de préférence, substitué par un deuxième substituant sélectionné dans le groupe constitué par F, Cl, Br, I1 OH, SH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)(R9)CO(R8), (C1-C3)alkyle-OH, (C1-C3)alkyle- N(R8)(R9), (C1-C3)alkyle-(R10), (C1-C3)alkyle-COOH, N(R8)(R9) ; dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)alkyle, (C1- C3)alkyleOH, (C1-C3)alkyleNH2, (C1-C3)alkyleCOOM, (C1-C3)alkyleSO3M ; dans lequel lorsque R8 et R9 sont simultanément différents de H, ils peuvent être liés pour former un cycle ; dans lequel M est H ou un cation de métal alcalin choisi parmi Li, Na et K ; et dans lequel R10 est H ou un hétérocycle non aromatique éventuellement substitué par comprenant 2 à 7 atomes de carbone, et 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S. Un substituant A particulièrement efficace pour l'obtention d'une inhibition de l'activité de kinases est choisi parmi phényie et isoxazolyle, chacun étant substitué par au moins un substituant choisi parmi halogène, (C1-C4)alkyle, (C1-C3)alkyle halogène, O-(C1-C4)alkyle, S-(CI -C4)alkyle, O-(C1-C4)alkyle halogène, et S-(CI -C4)alkyle halogène.A is preferably substituted with a second substituent selected from the group consisting of F, Cl, Br, I1 OH, SH, SO 3 M, COOM, CN, NO 2 -CON (R8) (R9), N ( R8) (R9) CO (R8), (C1-C3) alkyl-OH, (C1-C3) alkyl-N (R8) (R9), (C1-C3) alkyl- (R10), (C1-C3) alkyl-COOH, N (R8) (R9); wherein R 8 and R 9 are independently selected from H, (C 1 -C 3) alkyl, (C 1 -C 3) alkylOH, (C 1 -C 3) alkylNH 2 , (C 1 -C 3) alkylCOOM, (C 1 -C 3 ) alkylSO 3 M; wherein when R8 and R9 are simultaneously different from H, they may be linked to form a ring; wherein M is H or an alkali metal cation selected from Li, Na and K; and wherein R10 is H or a non-aromatic heterocycle optionally substituted with from 2 to 7 carbon atoms, and 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S. A particularly effective substituent A for obtaining inhibition of kinase activity is selected from phenyl and isoxazolyl, each being substituted by at least one substituent selected from halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C3) halogenated alkyl, O- (C 1 -C 4) alkyl, S- (C 1 -C 4) alkyl, O- (C 1 -C 4) alkyl halogen, and S- (C 1 -C 4) alkyl halogen.
De plus, un substituant M préféré sera avantageusement sélectionné dans le groupe constitué par liaison, CO1 CO-NH, et SO2.In addition, a preferred M substituent will be advantageously selected from the group consisting of bond, CO 1 CO-NH, and SO 2.
R3 est, de préférence, sélectionné dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, et hétéroaryle substitué. Un R3 plus particulièrement préféré est hétéroaryle substitué. Parmi les hétéroaryles substitués, thiényle, pyrrolyle, furyle, indolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, indazolyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazolyle, et pyridazinyle sont des hétéroaryles de choix.R3 is preferably selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, substituted aryl, and substituted heteroaryl. A more preferred R 3 is substituted heteroaryl. Among the substituted heteroaryls, thienyl, pyrrolyl, furyl, indolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazolyl, and pyridazinyl are heteroaryls of choice.
R4 et R5 sont avantageusement H. En effet, il a été observé dans ce cas une amélioration significative de l'activité vis-à-vis des kinases KDR et/ou Tie2, et généralement une amélioration de la solubilité.R4 and R5 are advantageously H. In fact, it has been observed in this case a significant improvement in the activity vis-à-vis the kinases KDR and / or Tie2, and generally an improvement in solubility.
Des produits acceptables, répondant aux conditions d'activité inhibitrice requises, peuvent être choisis dans le groupe constitué par :Acceptable products, meeting the conditions of inhibitory activity required, may be selected from the group consisting of:
1-[4-(3-Amino-1H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl) urée1- [4- (3-Amino-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) urea
N-{6-[4-(2,3-dichlorobenzènesulfonylamino)-phényl]-1 H-indazol-3-yl}- (thiophèn-3-yl-carboxamide)N- {6- [4- (2,3-dichlorobenzenesulfonylamino) phenyl] -1H-indazol-3-yl} - (thiophen-3-ylcarboxamide)
N-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3-dichlorobenzènesulfonamide.N- [4- (3-Amino-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -2,3-dichlorobenzenesulfonamide.
D'autres produits acceptables, dans lesquels R7 est préférentiellement un halogène, plus préférentiellement du fluor, répondant aux conditions d'activité inhibitrice requises, et présentant de fait une activité supérieure à des analogues dans lesquels R7 est différent d'un halogène, peuvent être choisis dans le groupe constitué par :Other acceptable products, in which R 7 is preferably a halogen, more preferably fluorine, satisfying the required inhibitory activity conditions, and having in fact an activity greater than analogs in which R 7 is different from a halogen, may be selected from the group consisting of:
1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl- phényl) urée 1-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-{4-[7-fluoro-3-(thiophèn-3-yl- carbonylamino)-1H-indazol-6-yl]-phényl}-urée1- [4- (3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) urea 1- (2-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -3- {4- [7-fluoro-3- (thiophen-3-ylcarbonylamino) -1H-indazol-6-yl] -phenyl} -urea
N-{6-[4-(2,3-dichlorobenzènesulfonylamino)-phényl]-7-fluoro-1 H-indazo!-3-yl}- (thiophèn-3-yl-carboxamide)N- {6- [4- (2,3-dichlorobenzenesulfonylamino) -phenyl] -7-fluoro-1H-indazol-3-yl} - (thiophen-3-yl-carboxamide)
N-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3- dichlorobenzènesulfonamideN- [4- (3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -2,3-dichlorobenzenesulfonamide
1-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-{4-[4,5>7-trifluoro-3-(thiophèn-3-yl- carbonylamino)-1 Hτindazol-6-yl]-phényl}-urée1- (2-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -3- {4- [4,5> 7-trifluoro-3- (thiophen-3-yl-carbonylamino) -1 Hτindazol-6-yl] -phenyl} -urea
N-[6-(4-amino-phényl)-7-fluoro-1 H-indazol-3-yl]-(thiophèn-3-yl-carboxamide).N- [6- (4-aminophenyl) -7-fluoro-1H-indazol-3-yl] - (thiophen-3-ylcarboxamide).
Un produit conforme à l'invention pourra se présenter sous forme :A product according to the invention may be in the form:
1) non chirale, ou1) non-chiral, or
2) racémique, ou2) racemic, or
3) enrichie en un stéréoisomère, ou3) enriched in a stereoisomer, or
4) enrichie en un énantiomère ;4) enriched in one enantiomer;
et pourra être éventuellement salifié.and may eventually be salified.
Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer.A product according to the invention may be used for the manufacture of a medicament useful for treating a pathological state, in particular a cancer.
La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques comprenant un produit selon l'invention, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.The present invention also relates to therapeutic compositions comprising a product according to the invention, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient according to the chosen mode of administration. The pharmaceutical composition may be in solid, liquid or liposome form.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.Among the solid compositions include powders, capsules, tablets. Oral forms may also include solid forms protected from the acidic environment of the stomach. The supports used for the solid forms consist in particular of mineral supports such as phosphates, carbonates or organic supports such as lactose, celluloses, starch or polymers. The liquid forms consist of solutions of suspensions or dispersions. They contain as dispersive carrier either water, or an organic solvent (ethanol, NMP or others) or mixtures of surfactants and solvents or complexing agents and solvents.
Les formes liquides seront, de préférence, injectables et de ce fait auront une formulation acceptable pour une telle utilisation.The liquid forms will preferably be injectable and therefore will have an acceptable formulation for such use.
Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant habituellement préférée.Acceptable injection routes of administration include intravenous, intraperitoneal, intramuscular, and subcutaneous routes, with the intravenous route usually being preferred.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration au patient et de l'état de ce dernier.The administered dose of the compounds of the invention will be adapted by the practitioner according to the route of administration to the patient and the state of the latter.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer:The compounds of the present invention may be administered alone or in admixture with other anticancer agents. Among the possible associations we can mention:
• les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamineAlkylating agents and in particular cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide, chlorambucil, busulfan, thiotepa, prednimustine, carmustine, lomustine, semustine, steptozotocine, decarbazine, temozolomide, procarbazine and 'hexamethylmelamine
• les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatinePlatinum derivatives such as cisplatin, carboplatin or oxaliplatin
• les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine• antibiotic agents such as bleomycin, mitomycin, dactinomycin
• les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoïdes (paclitaxel et docétaxel) • ies anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone• antimicrotubule agents such as vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, taxoids (paclitaxel and docetaxel) Anthracyclines such as doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoxantrone, losoxantrone
• les inhibiteurs de topoisomérases des groupes 1 et II telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex• Group 1 and II topoisomerase inhibitors such as etoposide, teniposide, amsacrine, irinotecan, topotecan and tomudex
• les fluoropyrimidines telles que la 5-fluorouracile, I1UFT, la floxuridineFluoropyrimidines such as 5-fluorouracil, I 1 UFT, floxuridine
• les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6- thioguanineCytidine analogues such as 5-azacytidine, cytarabine, gemcitabine, 6-mercaptomurine, 6-thioguanine
• les analogues d'adénosine tels que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabineAdenosine analogs such as pentostatin, cytarabine or fludarabine phosphate
• le méthotrexate et l'acideiolinique• methotrexate and iolinic acid
• les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptine ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques• various enzymes and compounds such as L-asparaginase, hydroxyurea, trans-retinoic acid, suramin, dexrazoxane, amifostine, herceptin as well as estrogenic, androgenic hormones
• les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchîcine et leurs prodrogues.Antiviral agents such as derivatives of combretastatin or colchicine and their prodrugs.
Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter.It is also possible to associate the compounds of the present invention with a radiation treatment. These treatments can be administered simultaneously, separately, sequentially. The treatment will be adapted by the practitioner according to the patient to be treated.
Les produits de l'invention sont utiles comme agents inhibiteurs d'une réaction catalysée par une kinase. KDR et Tie2 sont des kinases pour lesquelles les produits de l'invention seront particulièrement utiles en tant qu'inhibiteurs.The products of the invention are useful as inhibitory agents of a kinase catalyzed reaction. KDR and Tie2 are kinases for which the products of the invention will be particularly useful as inhibitors.
Les raisons pour lesquelles ces kinases sont choisies sont données ci-après : KDRThe reasons for which these kinases are chosen are given below: KDR
KDR (Kinase insert Domain Receptor) aussi appelée VEGF-R2 (Vascular Endothelia! Growth Factor Receptor 2), est exprimé uniquement dans les cellules endothéliales. Ce récepteur se fixe au facteur de croissance angiogénique VEGF, et sert ainsi de médiateur à un signal transductionnel via l'activation de son domaine kinase intracellulaire. L'inhibition directe de l'activité kinase de VEGF-R2 permet de réduire le phénomène d'angiogénèse en présence de VEGF exogène (Vascular Endothelial Growth Factor : facteur de croissance vasculaire endothelial) (Strawn et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.3540-3545). Ce processus a été démontré notamment à l'aide de mutants VEGF-R2 (Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.1615- 1620). Le récepteur VEGF-R2 semble n'avoir aucune autre fonction chez l'adulte que celle liée à l'activité angiogénique du VEGF. Par conséquent, un inhibiteur sélectif de l'activité kinase du VEGF-R2 ne devrait démontrer que peu de toxicité.KDR (Kinase insert Domain Receptor) also called VEGF-R2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2), is expressed only in endothelial cells. This receptor binds to the angiogenic growth factor VEGF, and thus mediates a transduction signal via activation of its intracellular kinase domain. Direct inhibition of VEGF-R2 kinase activity reduces the angiogenesis phenomenon in the presence of exogenous VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) (Strawn et al., Cancer Research, 1996, vol 56, pp. 3540-3545). This process has been demonstrated in particular using VEGF-R2 mutants (Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol 56, p.1615-1620). The VEGF-R2 receptor appears to have no other function in the adult than that related to the angiogenic activity of VEGF. Therefore, a selective inhibitor of VEGF-R2 kinase activity should demonstrate only low toxicity.
En plus de ce rôle central dans le processus dynamique angiogénique, des résultats récents suggèrent que l'expression de VEGF contribue à la survie des cellules tumorales après des chimio- et radio-thérapies, soulignant la synergie potentielle d'inhibiteurs de KDR avec d'autres agents (Lee et al. Cancer Research, 2000, vol. 60, p.5565-5570).In addition to this pivotal role in the dynamic angiogenic process, recent results suggest that VEGF expression contributes to tumor cell survival after chemo- and radiotherapies, highlighting the potential synergy of KDR inhibitors with other agents (Lee et al Cancer Research, 2000, vol 60, p.5565-5570).
Tïe2Tie2
Tie-2 (TEK) est un membre d'une famille de récepteurs à tyrosine kinase, spécifique des cellules endothéliales. Tie2 est le premier récepteur à activité tyrosine kinase dont on connaît à la fois l'agoniste (angiopoïetine 1 ou Ang1) qui stimule l'autophosphorylation du récepteur et la signalisation cellulaire [S. Davis et al (1996) CeIl 87, 1161-1169] et l'antagoniste (angiopoïetine 2 ou Ang2) [P.C. Maisonpierre ét al. (1997) Science 277, 55-60]. L'angiopoïetine 1 peut synergiser avec le VEGF dans les derniers stades de la néo- angiogénèse [AsaharaT. Cire. Res.(1998) 233-240]. Les expériences de knock-out et les manipulations transgéniques de l'expression de Tie2 ou de Ang1 conduisent à des animaux qui présentent des défauts de vascularisation [DJ. Dumont et al (1994) Gènes Dev. 8, 1897-1909 et C. Suri (1996) CeII 87, 1171-1180]. La liaison d'Angi à son récepteur conduit à l'autophosphorylation du domaine kinase de Tie2 qui est essentielle pour la néovascularisation ainsi que pour le recrutement et l'interaction des vaisseaux avec les péricytes et les cellules musculaires lisses ; ces phénomènes contribuent à la maturation et la stabilité des vaisseaux nouvellement formés [P.C. Maison pierre et al (1997) Science 277, 55-60]. Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 et Lin P. (1998) PNAS 95, 8829-8834, ont montré une inhibition de la croissance et de la vascularisation tumorale, ainsi qu'une diminution des métastases de poumon, lors d'infections adénovirales ou d'injections du domaine extracellulaire de Tie-2 (Tek) dans des modèles de xénographes de tumeur du sein et de mélanome.Tie-2 (TEK) is a member of a family of tyrosine kinase receptors, specific for endothelial cells. Tie2 is the first tyrosine kinase receptor known to have both the agonist (angiopoietin 1 or Ang1) that stimulates receptor autophosphorylation and cell signaling [S. Davis et al (1996) Cell 87, 1161-1169] and the antagonist (angiopoietin 2 or Ang2) [PC Maisonpierre et al. (1997) Science 277, 55-60]. Angiopoietin 1 can synergize with VEGF in the late stages of neoangiogenesis [AsaharaT. Wax. Res (1998) 233-240). Knockout experiments and transgenic manipulations of Tie2 or Ang1 expression lead to animals with vascularization defects [DJ. Dumont et al (1994) Genes Dev. 8, 1897-1909 and C. Suri (1996) CeII 87, 1171-1180]. Angi's binding to his receiver leads to autophosphorylation of the Tie2 kinase domain which is essential for neovascularization as well as for the recruitment and interaction of vessels with pericytes and smooth muscle cells; these phenomena contribute to the maturation and stability of newly formed vessels [PC Maison Pierre et al (1997) Science 277, 55-60]. Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 and Lin P. (1998) PNAS 95, 8829-8834, showed inhibition of tumor growth and vascularization, as well as decreased lung metastasis, during adenoviral infections or of Tie-2 extracellular domain (Tek) injections in models of breast tumor and melanoma xenographs.
Les inhibiteurs de Tie2 peuvent être utilisés dans les situations où une néovascularisation se fait de façon inappropriée (c'est-à-dire dans la rétinopathie diabétique, l'inflammation chronique, le psoriasis, le sarcome de Kaposi, la néovascularisation chronique due à la dégénérescence maculaire, l'arthrite rhumatoïde, l'hémoangiome infantile et les cancers).Tie2 inhibitors may be used in situations where neovascularization is inappropriate (ie diabetic retinopathy, chronic inflammation, psoriasis, Kaposi's sarcoma, chronic neovascularization due to macular degeneration, rheumatoid arthritis, infantile hemangioma and cancers).
CDKCDK
La progression du cycle cellulaire est souvent gérée par des kinases cycline dépendantes (CDK) qui sont activées par une interaction avec des protéines appartenant à la famille des cyclines, activation qui se termine par la phosphorylation de substrats et finalement par la division cellulaire. En plus les inhibiteurs endogènes des CDK qui sont activés (famille des INK4 et KIP/CIP) régulent de façon négative l'activité des CDK. La croissance des cellules normales est due à une balance entre les activateurs des CDK (les cyclines) et les inhibiteurs endogènes des CDK. Dans plusieurs types de cancers, l'expression ou l'activité aberrante de plusieurs de ces régulateurs du cycle cellulaire a été décrite.Cell cycle progression is often mediated by cyclin-dependent kinases (CDKs) that are activated by interaction with proteins belonging to the cyclin family, activation that ends with substrate phosphorylation and ultimately cell division. In addition, the endogenous CDK inhibitors that are activated (family of INK4 and KIP / CIP) negatively regulate the activity of CDKs. Normal cell growth is due to a balance between activators of CDKs (cyclins) and endogenous CDK inhibitors. In several types of cancer, the expression or aberrant activity of several of these cell cycle regulators has been described.
La cycline E active la kinase Cdk2 qui agit ensuite pour phosphoryler la protéine pRb (protéine du rétinoblastome) résultant en un engagement dans la division cellulaire irréversible et une transition vers la phase S (PL Toogood, Médicinal Research Reviews (2001 ), 21(6) ; 487-498. La kinase CDK2 et peut être CDK3 sont nécessaires pour la progression dans la phase G1 et l'entrée en phase S. Lors de la formation de complexe avec la cycline E, elles maintiennent l'hyperphosphorylation de pRb pour aider la progression de la phase G1 en phase S. Dans les complexes avec la Cycline A, CDK2 joue un rôle dans l'inactivation de E2F et est nécessaire pour la réalisation de la phase S (TD. Davies et al. (2001) Structure 9, 389-3).Cyclin E activates the Cdk2 kinase which then acts to phosphorylate the pRb protein (retinoblastoma protein) resulting in a commitment to irreversible cell division and a transition to the S phase (PL Toogood, Medicinal Research Reviews (2001), 21 (6)). The CDK2 and CDK3 kinase are required for progression in G1 phase and S phase entry. When complexing with cyclin E, they maintain the hyperphosphorylation of pRb to help progression of phase G1 in phase S. In complexes with Cyclin A, CDK2 plays a role in the inactivation of E2F and is necessary for the realization of the S phase (TD Davies et al (2001) Structure 9, 389-3).
Le complexe CDK1/cycline B régule la progression du cycle cellulaire entre la phase G2 et la phase M. La régulation négative du complexe CDK/Cycline B empêche les cellules normale d'entrer en phase S avant que la phase G2 ait été correctement et complètement réalisée. (K.K. Roy and E.A. Sausville Current Pharmaceutical Design, 2001 , 7, 1669-1687.The CDK1 / cyclin B complex regulates the progression of the cell cycle between the G2 phase and the M phase. The downregulation of the CDK / Cyclin B complex prevents normal cells from entering S phase before the G2 phase has been correctly and completely performed. (K.K. Roy and E. A. Sausville Current Pharmaceutical Design, 2001, 7, 1669-1687.
Un niveau de régulation de l'activité des CDK existe. Les activateurs de cycline dépendantes kinases (CAK) ont une action positive de régulation des CDK. CAK phosphôryle les CDK sur le résidu thréonine pour rendre l'enzyme cible totalement active.A level of regulation of CDK activity exists. Activators of cyclin-dependent kinases (CAKs) have a positive action of regulating CDK. CAK phosphorylates the CDKs on the threonine residue to make the target enzyme fully active.
La présence de défauts dans les molécules intervenant sur le cycle cellulaire entraîne l'activation des CDK et la progression du cycle, il est normal de vouloir inhiber l'activité des enzymes CDK pour bloquer la croissance cellulaire des cellules cancéreuses.The presence of defects in the molecules involved in the cell cycle leads to the activation of CDKs and the progression of the cycle, it is normal to want to inhibit the activity of CDK enzymes to block the cellular growth of cancer cells.
AuroraAurora
De nombreuses protéines impliquées dans la ségrégation des chromosomes et l'assemblage du fuseau ont été identifiées dans la levure et la drosophile. La désorganisation de ces protéines conduit à la non-ségrégation des chromosomes et à des fuseaux monopolaires ou désorganisés. Parmi ces protéines, certaines kinases, dont Aurora et IpH , provenant respectivement de drosophile et de S. cerevisiae, sont nécessaires pour la ségrégation des chromosomes et la séparation du centrosome. Un analogue humain de IpH de levure a été récemment clone et caractérisé par différents laboratoires. Cette kinase, nommée aurora2, STK15 ou BTAK appartient à la famille des kinases à sérine/thréonine. Bischoff et al. ont montré que Aurora2 est oncogène, et est amplifié dans les cancers colorectaux humains (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). Cela a également été exemplifié dans des cancers impliquant des tumeurs épithéliales telles que le cancer du sein.Many proteins involved in chromosome segregation and spindle assembly have been identified in yeast and Drosophila. The disorganization of these proteins leads to non-segregation of chromosomes and monopolar or disorganized spindles. Among these proteins, some kinases, including Aurora and IpH, respectively from Drosophila and S. cerevisiae, are needed for chromosome segregation and centrosome separation. A human analogue of yeast IpH has recently been cloned and characterized by different laboratories. This kinase, named aurora2, STK15 or BTAK belongs to the family of serine / threonine kinases. Bischoff et al. have shown that Aurora2 is oncogenic, and is amplified in human colorectal cancers (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). This has also been exemplified in cancers involving epithelial tumors such as breast cancer.
DéfinitionsDefinitions
Le terme « halogène » fait référence à un élément choisi parmi F, Cl, Br, et I. Le terme « alkyle » fait référence à un substituant hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Les substituants méthyle, éthyle, propyle, 1-méthyléthyl, butyle, 1-méthylpropyl, 2-méthylpropyle, 1 ,1-diméthyléthyle, pentyle, 1 -méthylbutyle, 2-méthylbutyle, 3-méthylbutyle, 1 ,1-diméthylpropyle, 1 ,2-diméthylpropyle, 2,2-diméthyl- propyle, 1-éthylpropyle, hexyle, 1-méthylpentyle, 2-méthylpentyle, 1-éthyl- butyle, 2-éthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle, heptyle, 1-éthylpentyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, et dodécyle sont des exemples de substituant alkyle.The term "halogen" refers to an element selected from F, Cl, Br, and I. The term "alkyl" refers to a linear or branched, saturated hydrocarbon substituent having from 1 to 12 carbon atoms. Substituents methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, heptyl, 1-ethylpentyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, and dodecyl are examples of alkyl substituents.
Le terme « alkylène » fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant une ou plusieurs insaturations, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthylènyle, 1-méthyléthylènyle, prop-1-ènyle, prop- 2-ènyle, Z-1-méthylprop-1-ènyle, E-1-méthylprop-1-ènyle, Z-1 ,2-diméthyl- prop-1 -èriyle, E-1 ,2-diméthylprop-1-ènyle, but-1 ,3-diényle, 1-méthylidènyl- prop-2-ènyle, Z-2-méthylbut-1 ,3-diényle, E-2-méthylbut-1 ,3-diényle, 2-méthyl- 1-méthylidènylprop-2-ènyle, undéc-1-ènyle et undéc-10-ènyle sont des exemples de substituant alkylène.The term "alkylene" refers to a linear or branched hydrocarbon substituent having one or more unsaturations, having 2 to 12 carbon atoms. The substituents ethylenyl, 1-methylethylenyl, prop-1-enyl, prop-2-enyl, Z-1-methylprop-1-enyl, E-1-methylprop-1-enyl, Z-1,2-dimethylpropyl 1-Eriyl, E-1, 2-dimethylprop-1-enyl, but-1,3-dienyl, 1-methylidenylprop-2-enyl, Z-2-methylbut-1,3-dienyl, E-2 methylbut-1,3-dienyl, 2-methyl-1-methylidenylprop-2-enyl, undec-1-enyl and undec-10-enyl are examples of alkylene substituents.
Le terme « alkynyle » fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant au moins deux insaturations portées par une paire d'atomes de carbone vicinaux, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthynyle; prop-1-ynyle; prop-2-ynyle; et but-1 -ynyle sont des exemples de substituant alkynyle.The term "alkynyl" refers to a linear or branched hydrocarbon substituent having at least two unsaturations carried by a pair of vicinal carbon atoms having 2 to 12 carbon atoms. Ethynyl substituents; prop-1-ynyl; prop-2-ynyl; and but-1 -ynyl are examples of alkynyl substituents.
Le terme « aryle » fait référence à un substituant aromatique mono- ou polycyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone. Les substituants phényle, napht-1-yle ; napht-2-yle ; anthracen-9-yl ; 1 ,2,3,4-tétrahydronapht-5-yle ; et 1 ,2,3,4-tétrahydronapht-6-yle sont des exemples de substituant aryle.The term "aryl" refers to a mono- or polycyclic aromatic substituent having from 6 to 14 carbon atoms. Phenyl, naphth-1-yl substituents; naphth-2-yl; anthracen-9-yl; 1,2,3,4-tetrahydronaphth-5-yl; and 1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl are examples of aryl substituents.
Le terme « hétéroaryle » fait référence à un substituant hétéroaromatique mono- ou polycyclique ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. Les substituants pyrrol-1-yle ; pyrrol2-yle ; pyrrol3-yle ; furyle ; thienyle ; imidazolyle ; oxazolyle ; thiazolyle ; isoxazolyle ; isothiazolyle ; 1 ,2,4-triazolyle ; oxadiazolyle ; thiadiazolyle ; tétrazolyle ; pyridyle ; pyrimidyle ; pyrazinyle ; 1 ,3,5-triazinyle ; indolyle ; benzo[b]furyle ; benzo[b]thiényle ; indazolyle ; benzimidazolyle ; azaindolyle ; quinoléyle ; isoquinoléyle ; carbazolyle ; et acridyle sont des exemples de substituant hétéroaryle.The term "heteroaryl" refers to a mono- or polycyclic heteroaromatic substituent having 1 to 13 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms. Pyrrol-1-yl substituents; pyrrol-2-yl; pyrrol-3-yl; furyl; thienyl; imidazolyl; oxazolyl; thiazolyl; isoxazolyl; isothiazolyl; 1,2,4-triazolyl; oxadiazolyl; thiadiazolyl; tetrazolyl; pyridyl; pyrimidyl; pyrazinyl; 1,3,5-triazinyl; indolyl; benzo [b] furyl; benzo [b] thienyl; indazolyl; benzimidazolyl; azaindolyl; quinolyl; isoquinolyl; carbazolyl; and acridyl are examples of heteroaryl substituents.
Le terme « hétéroatome » fait référence ici à un atome au moins divalent, différent du carbone. N; O; S; et Se sont des exemples d'hétéroatome.The term "heteroatom" refers here to at least one divalent atom, different from carbon. NOT; O; S; and are examples of heteroatoms.
Le terme « cycloalkyle » fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 3 à 12 atomes de carbone. Les substituants cyclopropyle; cyclobutyle; cyclopentyle; cyclopentènyle; cyclopentadiényle; cyclohexyle; cyclohexènyle; cycloheptyle; bicyclo[2.2.1]heptyle ; cyclooctyle; bicyclo[2.2.2]octyle ; adamantyle ; et perhydronapthyle sont des exemples de substituant cycloalkyle.The term "cycloalkyl" refers to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent having from 3 to 12 carbon atoms. Cyclopropyl substituents; cyclobutyl; cyclopentyl; cyclopentenyl; cyclopentadienyl; cyclohexyl; cyclohexenyl; cycloheptyl; bicyclo [2.2.1] heptyl; cyclooctyl; bicyclo [2.2.2] octyl; adamantyl; and perhydronaphthyl are examples of cycloalkyl substituents.
Le terme « hétérocyclyle » fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. De préférence, le substituant hydfdcârboné cyclique saturé ou partiellement insaturé sera monocyclique et comportera 4 ou 5 atomes de carbone et 1 à 3 hétéroatomes.The term "heterocyclyl" refers to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent having 1 to 13 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms. Preferably, the saturated or partially unsaturated cyclic hydrated hydrocarbon substituent will be monocyclic and will have 4 or 5 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms.
Le terme « substitué » fait référence à un substituant différent de H, par exemple halogène; alkyle; aryle; hétéroaryle, cycloalkyle ; hétérocyclyle ; alkylène; alkynyle; OH ; O-alkyle; O-alkylène ; O-aryle; O-hétéroaryle; NH2 ; NH-alkyle; NH-aryle; NH-hétéroaryle; SH ; S-alkyle; S-aryle; S(O2)H ; S(O2)- alkyle; S(O2)-aryle; SO3H ; SO3-alkyle; SO3-aryle; CHO ; C(O)-alkyle; C(O)- aryle ; C(O)OH ; C(O)O-alkyle; C(O)O-aryle ; OC(O)-alkyle; OC(O)-aryle ; C(O)NH2 ; C(O)NH-alkyle; C(O)NH-aryle ; NHCHO ; NHC(O)-alkyle; NHC(Q)- aryle ; NH-cycloalkyle ; NH-hétérocyclyle.The term "substituted" refers to a substituent other than H, for example halogen; alkyl; aryl; heteroaryl, cycloalkyl; heterocyclyl; alkylene; alkynyl; OH ; O-alkyl; O-alkylene; O-aryl; O-heteroaryl; NH 2 ; NH-alkyl; NH-aryl; NH-heteroaryl; SH; S-alkyl; S-aryl; S (O 2 ) H; S (O 2 ) - alkyl; S (O 2 ) -aryl; SO 3 H; SO 3 -alkyl; SO 3 -aryl; CHO; C (O) -alkyl; C (O) - aryl; C (O) OH; C (O) O-alkyl; C (O) O-aryl; OC (O) -alkyl; OC (O) -aryl; C (O) NH 2 ; C (O) NH-alkyl; C (O) NH-aryl; NHCHO; NHC (O) -alkyl; NHC (Q) - aryl; NH-cycloalkyl; NH-heterocyclyl.
La présente invention a encore pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I).The present invention also relates to the process for preparing the products of formula (I).
Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Le schéma 1 ci-dessous est illustratif d'une méthode utilisée pour la préparation de l'exemple 6. A ce titre, il ne saurait constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués. The products according to the invention can be prepared from conventional methods of organic chemistry. Scheme 1 below is illustrative of a method used for the preparation of Example 6. As such, it can not constitute a limitation of the scope of the invention, as regards the methods of preparation of the compounds claimed.
- Schéma 1 -- Figure 1 -
II est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en œuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires. Ces groupes sont ceux qui permettent d'être éliminés sans toucher au reste de la molécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction amino, on peut citer le carbamate de ferf-butyle qui peut être régénéré au moyen d'iodotriméthylsilane, l'acétyle qui peut être régénéré en milieu acide (acide chlorhydrique par exemple). Comme groupes protecteurs de la fonction carboxyle, on peut citer les esters (méthoxyméthylester, benzylester par exemple). Comme groupes protecteurs de la fonction alcool, on peut citer les esters (benzoylester par exemple) qui peuvent être régénérés en milieu acide ou par hydrogénation catalytique. D'autres groupes protecteurs utilisables sont décrits par T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third édition, 1999, Wiley-lnterscience.It is understood by those skilled in the art that, for the implementation of the methods according to the invention described above, it may be necessary to introduce protective groups of the amino, carboxyl and alcohol functions in order to avoid side reactions. These groups are those that allow to be eliminated without touching the rest of the molecule. As examples of amino protecting groups, mention may be made of tert-butyl carbamate which can be regenerated by means of iodotrimethylsilane, acetyl which can be regenerated in an acid medium (hydrochloric acid for example). As protecting groups of the carboxyl function, mention may be made of esters (methoxymethyl ester, benzyl ester for example). As protecting groups for the alcohol function, mention may be made of esters (benzoylester for example) which can be regenerated in an acid medium or by catalytic hydrogenation. Other useful protecting groups are described by TW GREENE et al. in Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, 1999, Wiley-Interscience.
Les composés de formule (I) sont isolés et peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.The compounds of formula (I) are isolated and can be purified by the usual known methods, for example by crystallization, chromatography or extraction.
Les énantiomères, diastéréoisomères des composés de formule (I) font également partie de l'invention.The enantiomers and diastereoisomers of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique, par action d'un tel acide au sein d'un solvant, par exemple organique tel un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.The compounds of formula (I) comprising a basic residue may optionally be converted to addition salts with a mineral or organic acid, by the action of such an acid in a solvent, for example an organic solvent such as an alcohol or a ketone. , an ether or a chlorinated solvent.
Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent être éventuellement transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec des bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une aminé ou d'un sel d'aminé sur un composé - de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles.The compounds of formula (I) comprising an acidic residue may optionally be converted into metal salts or addition salts with nitrogenous bases according to the methods known per se. These salts can be obtained by the action of a metal base (alkaline or alkaline earth metal, for example), ammonia, an amine or an amine salt on a compound of formula (I), in a solvent . The salt formed is separated by the usual methods.
Ces sels font également partie de l'invention.These salts are also part of the invention.
Lorsqu'un produit selon l'invention présente au moins une fonction basique libre, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par réaction entre ledit produit et un acide minéral ou organique. Des sels pharmaceutiquement acceptables incluent les chlorures, nitrates, sulfates, hydrogénosulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, phosphates, monohydrogénophosphates, dihydrogénophosphates, métaphosphates, pyrophosphates, acétates, propionates, acrylates, 4-hydroxybutyrates, caprylates, caproates, décanoates, oxalates, malonates, succinates, glutarates, adipates, pimélates, maléates, fumarates, citrates, tartrates, lactates, phénylacétates, mandélates, sébacates, subérates, benzoates, phtalates, méthanesulfonates, propanesulfonates, xylènesulfonates, saϋcylates, cinnamates, glutamates, aspartates, glucuronates, galacturonates.When a product according to the invention has at least one free basic function, pharmaceutically acceptable salts can be prepared by reaction between said product and a mineral or organic acid. Pharmaceutically acceptable salts include chlorides, nitrates, sulphates, hydrogen sulphates, pyrosulphates, bisulphates, sulphites, bisulphites, phosphates, monohydrogenphosphates, dihydrogenphosphates, metaphosphates, pyrophosphates, acetates, propionates, acrylates, 4-hydroxybutyrates, caprylates, caproates, decanoates, oxalates, malonates, succinates, glutarates, adipates, pimelates, maleates, fumarates, citrates, tartrates, lactates, phenylacetates, mandelates, sebacates, suberate, benzoates, phthalates, methanesulfonates, propanesulfonates, xylenesulfonates, saϋcylates, cinnamates, glutamates, aspartates, glucuronates, galacturonates.
Lorsqu'un produit selon l'invention présente au moins une fonction acide libre, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par réaction entre ledit produit et une base minérale ou organique. Des bases pharmaceutiquement acceptables incluent des hydroxydes de cations de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que Li, Na, K, Mg, Ca, des composés aminés basiques tels qu'ammoniac, arginine, histidine, pipéridine, morpholine, pipérazine, triéthylamine.When a product according to the invention has at least one free acid function, pharmaceutically acceptable salts may be prepared by reaction between said product and a mineral or organic base. Pharmaceutically acceptable bases include hydroxides of alkali or alkaline earth metal cations such as Li, Na, K, Mg, Ca, basic amine compounds such as ammonia, arginine, histidine, piperidine, morpholine, piperazine, triethylamine.
Les produits selon l'invention qui sont préparés sous forme de sels, notamment de chlorhydrate, peuvent être désalifiés par action d'une base organique ou minérale selon des techniques connues.The products according to the invention which are prepared in the form of salts, in particular of hydrochloride, can be desalified by the action of an organic or inorganic base according to known techniques.
L'invention est également décrite par les exemples suivants, donnés à titre d'illustration de l'invention.The invention is also described by the following examples, given by way of illustration of the invention.
Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle LCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde de 200-600 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65. L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur une gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil BDS C18, 3 μm (50 x 4.6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90% d'acétonitrile contenant 0,05% (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau contenant 0,05% (v/v) TFA en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn. Le temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn.The LC / MS analyzes were performed on a Micromass LCT model connected to an HP 1100. The abundance of the products was measured using an HP G1315A diode array detector over a range of 200-600 nm and a Sedex 65 light scattering detector. Mass spectra mass spectra were acquired over a range of 180 to 800. The data were analyzed using the Micromass MassLynx software. The separation was carried out on a Hypersil BDS C18 column, 3 μm (50 × 4.6 mm), eluting with a linear gradient of 5 to 90% of acetonitrile containing 0.05% (v / v) of trifluoroacetic acid ( TFA) in water containing 0.05% (v / v) TFA in 3.5 min at a flow rate of 1 mL / min. The total analysis time, including the rebalancing period of the column, is 7 minutes.
Les spectres MS ont été réalisés en électrospray (ES+) sur un appareil Platform II (Micromass). Les principaux ions observés sont décrits. Les points de fusion ont été mesurés en capillaire, sur un appareil Mettler FP62, gamme 300C à 300°c; montée de 2°C par minute.The MS spectra were made in electrospray (ES + ) on a Platform II (Micromass). The main ions observed are described. The melting points were measured in capillary, on a Mettler FP62 apparatus, range 30 ° C. to 300 ° C. rise of 2 ° C per minute.
Purification par LC/MS:Purification by LC / MS:
Les produits peuvent être purifiés par LC/MS en utilisant un système Waters FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters modèle 996, d'un spectromètre -de masse Waters modèle ZMD et d'un collecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système était contrôlé par le logiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativement sur deux colonnes Waters Symmetry (Ci8, 5μM, 19x50 mm, référence catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un mélange eau/acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne était en cours de séparation. L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5 à , 95 % d'acétonitrile contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, à un débit de 10 mL/mn. A la sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par un LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mL/mn et envoyé vers les détecteurs, à raison de 75 % vers le détecteur à barrette de diodes, et les 25 % restants vers le spectromètre de masse. Le reste de l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux est éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le logiciel FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies au logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal de masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense correspondant à [M+2H]++ a été détecté, la valeur correspondant à la moitié de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le signal de masse de l'ion [M+2H]++ et/ou [M+Na+H]++ sont détectés. Les produits ont été collectés en tube de verre tarés. Après collecte, les solvants ont été évaporés, dans un évaporateur centrifuge Savant AES 2000 ou Genevac HT8 et les masses de produits ont été déterminées par pesée des tubes après évaporation des solvants.The products can be purified by LC / MS using a Waters FractionsLynx system consisting of a Waters Model 600 gradient pump, a Waters Model 515 regeneration pump, a Waters Reagent Manager dilution pump, a car -Injector Waters Model 2700, two Rheodyne Model LabPro valves, a Waters Model 996 diode array detector, a Waters model ZMD mass spectrometer and a Gilson model 204 fraction collector. The system was controlled by the Waters FractionLynx software. The separation was carried out alternately on two Waters Symmetry columns (Ci 8 , 5 μM, 19 × 50 mm, catalog number 186000210), a column being regenerated with a water / acetonitrile mixture 95/5 (v / v) containing 0.07. % (v / v) of trifluoroacetic acid, while the other column was being separated. Elution of the columns was performed using a linear gradient of 5 to 95% acetonitrile containing 0.07% (v / v) trifluoroacetic acid in water containing 0.07% (v / v). trifluoroacetic acid, at a flow rate of 10 ml / min. At the outlet of the separation column, one thousandth of the effluent is separated by an LC Packing Accurate, diluted with methyl alcohol at a flow rate of 0.5 mL / min and sent to the detectors, at a rate of 75%. to the diode array detector, and the remaining 25% to the mass spectrometer. The remainder of the effluent (999/1000) is sent to the fraction collector where the flow is eliminated until the mass of the expected product is detected by the FractionLynx software. The molecular formulas of the expected products are provided to the FractionLynx software which triggers the product collection when the detected mass signal corresponds to the [M + H] + and / or [M + Na] + ion. In some cases, depending on the analytical LC / MS results, when an intense ion corresponding to [M + 2H] ++ has been detected, the value corresponding to half of the calculated molecular weight (MW / 2) is also provided to the FractionLynx software. Under these conditions, the collection is also triggered when the mass signal of the ion [M + 2H] ++ and / or [M + Na + H] ++ are detected. The products were collected in tared glass tubes. After collection, the solvents were evaporated in a Savant AES 2000 centrifugal evaporator or Genevac HT8 and the masses of products were determined by weighing the tubes after evaporation of the solvents.
Exemple 1Example 1
Chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5- trîfluorométhyl-phényl)-urée1- [4- (3-Amino-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea hydrochloride
Le chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro- 5-trifluorométhyl-phényl)-urée est obtenu par hydrolyse à l'acide chlorhydrique à 37% (4,2 mL) dans l'éthanol au reflux pendant 24 heures de 0,4 g de 1-(4-{3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3- (2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner un résidu qui est agité avec 10 mL d'acétonitrile puis recristallisé dans 7 mL de méthanol à chaud. Après filtration et séchage sous vide, 70 mg de chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-1 H- indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée, dont les caractéristiques sont les suivantes, sont obtenus:1- [4- (3-Amino-fluoro-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea hydrochloride is obtained by hydrolysis with 37% hydrochloric acid (4.2 mL) in refluxing ethanol for 24 hours of 0.4 g of 1- (4- {3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol 6-yl) -phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure to give a residue which is stirred with 10 mL of acetonitrile and then recrystallized from 7 mL of hot methanol. After filtration and drying under vacuum, 70 mg of 1- [4- (3-Amino-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea hydrochloride , whose characteristics are as follows, are obtained:
Spectre IR (KBr) : 3413; 1656; 1550; 1442; 1340; 1117 & 816 cm-1 IR spectrum (KBr): 3413; 1656; 1550; 1442; 1340; 1117 & 816 cm -1
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : De 7,38 à 7,45 (m, 2H) ; de 7,49 à 7,56 (m, 2H) ; 7,60 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,70 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 8,65 (dd large, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,98 (d large, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 9,42 (s, 1 H) . 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, δ in ppm): 7.38 to 7.45 (m, 2H); from 7.49 to 7.56 (m, 2H); 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.65 (broad dd, J = 2.5 and 7.5 Hz, 1H); 8.98 (broad d, J = 2.0 Hz, 1H); 9.42 (s, 1H).
Spectre MS (ES+) : m/z = 430 [MH+]MS (ES + ) spectrum: m / z = 430 [MH + ]
1-(4-{3-i(Thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro- 5-trifluorométhyl-phényl)-urée. A une solution de 1 ,72 g de chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-3-[(thiophèn- 3-yl)-carbonylamino]-1H-indazole, 0,65 ml_ de triéthylamine dans 70 mL de tétrahydrofurane sont ajoutés lentement 0,67 mL de 2-fluoro-5- trifluorométhylphénylisocyanate sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel est agité 3,5 heures à 24°C puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35- 70 μM), en éluant par un mélange dichlorométhane, méthanol (97/3 en volumes) pour donner 0,4 g de 1 -(4-{3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H- indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée dont les caractéristiques sont les suivantes:1- (4- {3- (Thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} -phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea. To a solution of 1.72 g of 6- (4-amino-phenyl) -3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazole hydrochloride, 0.65 ml of triethylamine in 70 ml of tetrahydrofuran. 0.67 ml of 2-fluoro-5-trifluoromethylphenylisocyanate are slowly added under an argon atmosphere. The reaction mixture is stirred for 3.5 hours at 24 ° C. and then concentrated under reduced pressure. The residue is purified by flash-chromatography on a silica column (60-35-70 μM), eluting with a dichloromethane / methanol mixture (97/3 by volume) to give 0.4 g of 1 - (4- {3} [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} -phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea, the characteristics of which are as follows:
Spectre MS (ES+) : m/z=540 [MH+]MS (ES + ) spectrum: m / z = 540 [MH + ]
Chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H- indazole .6- (4-Amino-phenyl) -3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazole hydrochloride.
A une solution de 4,2 g de 6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3- (thiophèn-3-yl)-carbonylamino]- 1H-indazole dans 30 mL de méthanol sont ajoutés 12 mL de dioxane chlorhydrique 4N. Le mélange réactionnel est agité pendant 14 heures à une température voisine de 2O0C, puis est concentré sous pression réduite. Le résidu solide est agité avec 25 mL d'éther isopropylique, filtré et essoré pour donner 3,45 g de chlorhydrate de 6-(4- amino-phényl)-1-[3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole, dont les caractéristiques sont les suivantes:To a solution of 4.2 g of 6- (4-tert-butoxycarbonylamino-phenyl) -1- [3- (thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazole in 30 mL of methanol is added 12 mL of 4N hydrochloric dioxane. The reaction mixture is stirred for 14 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and is then concentrated under reduced pressure. The solid residue is stirred with 25 ml of isopropyl ether, filtered and filtered to give 3.45 g of 6- (4-amino-phenyl) -1- [3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino hydrochloride ] -1 H-indazole, whose characteristics are as follows:
Spectre MS (ES+) : m/z=335 [MH+]MS (ES + ) spectrum: m / z = 335 [MH + ]
6-(4-Terbutoxy-carbonylamino-phényl)~1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]- 1 H-indazole6- (4-Terbutoxycarbonylamino-phenyl) -1- [3- (thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazole
A une solution de 6 g de 6-bromo-1-[(thiophen-3-yl)carbonyl]-3-[(thiophen-3- yl)carbonylamino]-indazole dans 350 mL de dioxane sont ajoutés, 4,93 g d'acide 4-(terbutyloxycarbonylamino)-phényl boronique. Une solution de 4,12 g de carbonate de sodium dans 90 mL d'eau est ajoutée puis 1 ,93 g de tétrakis triphénylphosphine palladium. Le mélange réactionnel est agité 4 heures à 90 0C puis jette dans 120 mL d'eau distillée. Après extraction à l'acétate d'éthyle puis lavage avec une solution saturée de chlorure de sodium, la phase organique est concentrée sous pression réduite pour donner 13,18 g d'un solide qui est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange cyclohexane, acétate d'éthyle (60/40 en volumes) pour donner 4,2 g de 6-(4-terbutoxy- carbonylamino-phényl)-1 -[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole, dont les caractéristiques sont les suivantes:To a solution of 6 g of 6-bromo-1 - [(thiophen-3-yl) carbonyl] -3 - [(thiophen-3-yl) carbonylamino] indazole in 350 mL of dioxane are added, 4.93 g. of 4- (terbutyloxycarbonylamino) -phenylboronic acid. A solution of 4.12 g of sodium carbonate in 90 ml of water is added and then 1.93 g of tetrakis triphenylphosphine palladium. The reaction mixture is stirred for 4 hours at 90 ° C. and then poured into 120 ml of distilled water. After extraction with ethyl acetate and then washing with a saturated solution of sodium chloride, the organic phase is concentrated under reduced pressure to give give 13.18 g of a solid which is purified by flash-chromatography on a silica column (60, 35-70 μM), eluting with a cyclohexane / ethyl acetate mixture (60/40 by volume) to give 4 2 g of 6- (4-tert-butoxycarbonylamino-phenyl) -1- [3- (thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazole, the characteristics of which are as follows:
Spectre MS (ES+) : m/z=435 [MH+]MS (ES + ) spectrum: m / z = 435 [MH + ]
6-Bromo-1-[(thiophen-2-yl)carbonyl]-3-[(thiophen-2-yl)carbonylamino]- indazole6-Bromo-1 - [(thiophen-2-yl) carbonyl] -3 - [(thiophen-2-yl) carbonylamino] indazole
A une solution de 10 g de 6-bromo-3-amino-1 H-indazole dans 250 ml_ de pyridine, sont ajoutés 13,8 g de chlorure de l'acide thiophène-3-carboxylique.To a solution of 10 g of 6-bromo-3-amino-1H-indazole in 250 ml of pyridine is added 13.8 g of thiophene-3-carboxylic acid chloride.
Le mélange réactionnel est agité sous atmosphère d'argon pendantThe reaction mixture is stirred under an argon atmosphere for
16 heures à une température proche de 250C, puis jeté dans 400 mL d'eau.16 hours at a temperature close to 25 0 C, then thrown in 400 mL of water.
La suspension est alors filtrée, lavée avec 2 x 80 mL d'eau, essorée et séchée pour donner 19,27 g de 6-bromo-1-[(thiophen-2-yl)carbonyl]-3- [(thiophen-2-yl)carbonylamino]-indazole dont les caractéristiques sont les suivante :The suspension is then filtered, washed with 2 × 80 mL of water, drained and dried to give 19.27 g of 6-bromo-1 - [(thiophen-2-yl) carbonyl] -3- [(thiophen-2 -yl) carbonylamino] -indazole whose characteristics are as follows:
Spectre MS (ES+) : m/z=433 [MH+]MS (ES + ) spectrum: m / z = 433 [MH + ]
6-Bromo-3-amino-1 H-indazole6-Bromo-3-amino-1H-indazole
A une solution de 10 g de 4-bromo-2-fluoro-benzonitrile dans 300 mL d'éthanol sont ajoutés 7,29 mL d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 22 heures au reflux puis concentré sous pression réduite.To a solution of 10 g of 4-bromo-2-fluoro-benzonitrile in 300 ml of ethanol is added 7.29 ml of hydrazine hydrate. The reaction mixture is stirred for 22 hours under reflux and then concentrated under reduced pressure.
Le résidu obtenu est agité pendant 30 minutes dans 200 mL d'eau distillée.The residue obtained is stirred for 30 minutes in 200 ml of distilled water.
Le solide en suspension est filtré, lavé à l'eau et essoré. Après séchage sous vide, 10 g de 6-bromo-3-amino-1 H-indazole sont obtenus dont les caractéristiques sont les suivantes :The suspended solid is filtered, washed with water and drained. After drying under vacuum, 10 g of 6-bromo-3-amino-1H-indazole are obtained, the characteristics of which are as follows:
Spectre MS (ES+) : m/z=213 [MH+]MS (ES + ) spectrum: m / z = 213 [MH + ]
Point de fusion : 2490CMelting point: 249 ° C.
Exemple 2 Chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-1H-indazol-6«yl)-phényl]-2,3- dichlorobenzènesulfonamideExample 2 1- [4- (3-Amino-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -2,3-dichlorobenzenesulfonamide hydrochloride
Le chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3- dichlorobenzènesulfonamide est obtenu par hydrolyse à l'acide chlorhydrique à 37% (5 mL) dans 40 mL d'éthanol au reflux pendant 24 heures de .0,54 g d'acide 3-thiophène carboxylique {6-[4-(2,3-dichloro-benzenesulfonylamino)- phenyl]-1 H-indazol-3-yl}-amide. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner un résidu qui est agité avec 10 mL d'acétonitrile. Après filtration et lavage avec 10 mL d'éther isopropylique, 0,46 g de chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3- dichlorobenzènesulfonamide sont obtenus, dont les caractéristiques sont les suivantes,:1- [4- (3-Amino-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -2,3-dichlorobenzenesulfonamide hydrochloride is obtained by hydrolysis with 37% hydrochloric acid (5 ml) in 40 ml. ethanol at reflux for 24 hours of 0.54 g of 3-thiophene carboxylic acid {6- [4- (2,3-dichloro-benzenesulfonylamino) phenyl] -1 H -indazol-3-yl} - amide. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure to give a residue which is stirred with 10 mL of acetonitrile. After filtration and washing with 10 ml of isopropyl ether, 0.46 g of 1- [4- (3-Amino-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -2,3-dichlorobenzenesulfonamide hydrochloride are obtained, whose characteristics are as follows:
Spectre IR (KBr) : 3426; 3134; 2902; 2711 ; 1659; 1404; 1164; 924; 705 & 593 cm"1 IR spectrum (KBr): 3426; 3134; 2902; 2711; 1659; 1404; 1164; 924; 705 & 593 cm "1
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CDa)2SO, δ en ppm) : 7,21 (d large, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,29 (d large, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,44 (s large, 1H) ; 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,62 (d large, J = 9,0 Hz1 2H) ; 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,93 (dd, J = 1 ,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,09 (dd, J = 1 ,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 10,95 (s large, 1 H) ; de 11 ,9 à 12,4 (m très étalé, 1 H) . 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CDa) 2 SO 4, δ in ppm): 7.21 (broad d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.29 (broad d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.44 (brs, 1H); 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.62 (broad d, J = 9.0 Hz 1 2H); 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.93 (dd, J = 1.5 and 7.5 Hz, 1H); 8.09 (dd, J = 1.5 and 7.5 Hz, 1H); 10.95 (brs, 1H); from 11.9 to 12.4 (very spread m, 1H).
Spectre MS (ES+) : m/z = 433 [MH+]MS (ES + ) spectrum: m / z = 433 [MH + ]
Exemple 3Example 3
Acide 3-thiophène carboxylique {6-[4-(2,3-dichloro- benzenesulfonylamino)-phenyl]-1H-indazol-3-yl}-amide {6- [4- (2,3-Dichlorobenzenesulfonylamino) -phenyl] -1H-indazol-3-yl} -amide 3-thiophene carboxylic acid
A une solution de 1^.72 g de chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-3-[(thiophèn- 3-yl)-carbony!amino]-1 H-indazole dans 69 ml_ de pyridine sont ajouté à 00C une solution de 1 ,14 g de chlorure de 2,3-dichlorobenzènesulfonyle dans 23 mL de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 20 0C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu sec est dilué dans l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium et concentré sous pression réduite. La meringue obtenue est purifiée par flash-chromatographie en éluant par un mélange dichlorométhane, méthanol, acétonitrile (96/2/2 en volumes) pour donner 0,69 g d'acide 3-thiophène carboxylique {6-[4-(2,3-dichloro- benzenesulfonylamino)-phenyl]-1 H-indazol-3~yl}-amide dont les caractéristiques sont les suivantes:To a solution of 1 ^ .72 g of 6- (4-amino-phenyl) -3 - [! (Thiophen-3-yl) -carbony amino] -1H-indazole in 69 mL of pyridine are added to 0 0 C a solution of 1.14 g of 2,3-dichlorobenzenesulfonyl chloride in 23 ml of dichloromethane. The reaction mixture is stirred for 3 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then concentrated under reduced pressure. The dry residue is diluted in ethyl acetate, washed with water and then washed with a saturated solution of sodium chloride and concentrated under reduced pressure. The meringue obtained is purified by flash chromatography, eluting with a mixture of dichloromethane, methanol and acetonitrile (96/2/2 by volume) to give 0.69 g of 3-thiophene carboxylic acid {6- [4- (2, 3-dichlorobenzenesulfonylamino) -phenyl] -1H-indazol-3-yl} -amide having the following characteristics:
Spectre IR (KBr) : 3388; 3274; -3107; 1656; 1528; 1404; 1268; 1167; 737; 705 & 598 cm'1 IR spectrum (KBr): 3388; 3274; -3107; 1656; 1528; 1404; 1268; 1167; 737; 705 & 598 cm '1
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CDa)2SO, δ en ppm) : 7,20 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,29 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,52 à 7,59 (m, 2H) ; 7,62 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,67 (dd, J = 2,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,71 (dd, J = 1 ,5 et 5,0 Hz, 1H) ; 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,92 (dd, J = 1 ,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,09 (dd, J = 1 ,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,44 (dd, J = 1 ,5 et 2,5 Hz, 1 H) ; 10,65 (s large, 1 H) ; 10,9 (m étalé, 1 H) ; 12,8 (s large, 1 H). 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CDa) 2 SO 4, δ in ppm): 7.20 (broad d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.29 (dd, J = 2.5 and 9.0 Hz, 1H); from 7.52 to 7.59 (m, 2H); 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.67 (dd, J = 2.5 and 5.0 Hz, 1H); 7.71 (dd, J = 1.5 and 5.0 Hz, 1H); 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.92 (dd, J = 1.5 and 7.5 Hz, 1H); 8.09 (dd, J = 1.5 and 7.5 Hz, 1H); 8.44 (dd, J = 1.5 and 2.5 Hz, 1H); 10.65 (brs, 1H); 10.9 (extended m, 1H); 12.8 (s wide, 1H).
Point de fusion : 196°CMelting point: 196 ° C
Spectre MS (El) : m/z = 542 [M+0]MS (EI) spectrum: m / z = 542 [M + O ]
Exemple 4 Chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)- carbonylamino]-1 H-indazoleExample 4 6- (4-Amino-phenyl) -7-fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) carbonylamino] -1H-indazole hydrochloride
A une solution de 0,63 g de 6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3- (thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-7-fluoro-1 H-indazole dans 20 ml_ de méthanol sont ajoutés 1 ,74 ml_ de dioxanne chlorhydrique 4N. Le mélange réactionnel est agité pendant 14 heures à une température voisine de 200C, puis est concentré sous pression réduite. Le résidu solide est agité avec 10 mL d'éther isopropylique, filtré et essoré pour donner 0,52 g de chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-1-[3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-7-fluoro-1 H-indazole, dont les caractéristiques sont les suivantes:To a solution of 0.63 g of 6- (4-tert-butoxycarbonylamino-phenyl) -1- [3- (thiophen-3-yl) -carbonylamino] -7-fluoro-1H-indazole in 20 ml of methanol 1.74 ml of 4N hydrochloric dioxane are added. The reaction mixture is stirred for 14 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and is then concentrated under reduced pressure. The solid residue is stirred with 10 ml of isopropyl ether, filtered and drained to give 0.52 g of 6- (4-amino-phenyl) -1- [3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino hydrochloride ] -7-fluoro-1H-indazole, the characteristics of which are as follows:
Spectre IR (KBr)IR spectrum (KBr)
2932; 1728; 1607; 1519; 1504; 1432; 1380; 1288; 1194; 1091; 914; 758 et 701 cm -12932; 1728 1607; 1519; 1504; 1432; 1380; 1288; 1194; 1091; 914; 758 and 701 cm -1
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 7,18 (dd, J = 7,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,33 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,62 à 7,76 (m, 5H) ; 8,49 (m, 1 H) ; 10,9 (s, 1 H) ; de 13,3 à 13,6 (m très étalé, 1 H) 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO 4, δ in ppm): 7.18 (dd, J = 7.5 and 8.5 Hz, 1H); 7.33 (broad d, J = 8.5 Hz, 2H); from 7.62 to 7.76 (m, 5H); 8.49 (m, 1H); 10.9 (s, 1H); from 13.3 to 13.6 (very spread m, 1 H)
6-(4-Terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-7- fluoro-1 H -indazole6- (4-Terbutoxycarbonylamino-phenyl) -1- [3- (thiophen-3-yl) -carbonylamino] -7-fluoro-1H-indazole
A une solution de 0,54 g de 6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-3-amino-7- fluoro-1 H-indazole dans 10 mL de pyridine sont ajoutés à 15 0C, 0,23 g de 3- chlorocarbonylthiophène. Le mélange réactionnel est agité 12 heures à une température voisine de 2O0C puis dilué dans 50 mL de dichlorométhane et lavé avec 4 x 50 mL d'eau distillée. La phase organique est alors concentrée sous pression réduite. Le résidu solide obtenu est agité avec 10 mL d'ether isopropylique, filtré et essoré pour donner 0,63 g de 6-(4-amino-phényl)-1-[3- [(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-7-fluoro-1H-indazole dont les caractéristiques sont les suivantes:To a solution of 0.54 g of 6- (4-tert-butoxycarbonylamino-phenyl) -3-amino-7-fluoro-1H-indazole in 10 ml of pyridine is added at 15 ° C., 0.23 g of 3- chlorocarbonylthiophene. The reaction mixture is stirred for 12 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then diluted in 50 ml of dichloromethane and washed with 4 × 50 ml of distilled water. The organic phase is then concentrated under reduced pressure. The solid residue obtained is stirred with 10 ml of ether isopropyl, filtered and drained to give 0.63 g of 6- (4-aminophenyl) -1- [3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -7-fluoro-1H-indazole, the characteristics of which are the following:
Spectre IR (KBr) : 3248; 2977; 1723; 1658; 1591 ; 1533; 1342; 1238; 1160; 1052 et 805 cm"1 .IR spectrum (KBr): 3248; 2977; 1723; 1658; 1591; 1533; 1342; 1238 1160; 1052 and 805 cm -1 .
Spectre de RMN. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 1 ,52 (s, 9H) ; 7,17 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,56 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,59 à 7,65 (m, 3H) ; 7,70 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1H) ; 7,74 (dd, J = 1 ,5 et 5,0 Hz1 1 H) ; 8,50 (dd, J = 1 ,5 et 3,0 Hz, 1 H) ; 9,52 (s, 1 H) ; 10,8 (s, 1 H) ; 13,4 (s large, 1 H)NMR spectrum. 1 H (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO, δ in ppm): 1.25 (s, 9H); 7.17 (dd, J = 6.5 and 8.5 Hz, 1H); 7.56 (broad d, J = 8.5 Hz, 2H); from 7.59 to 7.65 (m, 3H); 7.70 (dd, J = 3.0 and 5.0 Hz, 1H); 7.74 (dd, J = 1, 5 and 5.0 Hz 1 1 H); 8.50 (dd, J = 1.5 and 3.0 Hz, 1H); 9.52 (s, 1H); 10.8 (s, 1H); 13.4 (s wide, 1 H)
3-Amino-7-fluoro-6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1 H-indazole3-Amino-7-fluoro-6- (4-tert-butoxycarbonylamino-phenyl) -1H-indazole
A une solution de 0,8 g de 2,3-difluoro-4-(4-terbutoxycarbonylamino-phényl)- benzonitrile dans 25 ml_ d'éthanol absolu sont ajoutés 0,35 mL -d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité 19 heures au reflux du solvant puis concentré sous pression réduite. Le résidu solide est agité avec 25 mL d'eau distillée, filtré et lavé avec 2x5 mL de dichlorométhane. Après essorage, 0,54 g de 3-Amino-7-fluoro-6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)- 1 H-indazole sont obtenus, dont les caractéristiques sont les suivantes:To a solution of 0.8 g of 2,3-difluoro-4- (4-tert-butoxycarbonylamino-phenyl) benzonitrile in 25 ml of absolute ethanol is added 0.35 ml of hydrazine hydrate. The reaction mixture is stirred for 19 hours under reflux of the solvent and then concentrated under reduced pressure. The solid residue is stirred with 25 mL of distilled water, filtered and washed with 2x5 mL of dichloromethane. After drying, 0.54 g of 3-amino-7-fluoro-6- (4-tert-butoxycarbonylamino-phenyl) -1H-indazole are obtained, the characteristics of which are as follows:
Spectre IR (KBr) : 3422; 3374; 2981 ; 1732; 1612; 1530; 1368; 1222; 1159; 1050; 844 et 806 cm"1 IR spectrum (KBr): 3422; 3374; 2981; 1732 1612 1530; 1368; 1222; 1159; 1050; 844 and 806 cm -1
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CDs)2SO, δ en ppm) : 1 ,52 (s, 9H) ; 5,50 (s, 2H) ; 6,98 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; de 7,48 à 7,61 (m, 5H) ; 9,48 (s, 1 H) ; 11 ,9 (s large, 1 H) 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CDS) 2 SO 4, δ in ppm): 1.25 (s, 9H); 5.50 (s, 2H); 6.98 (dd, J = 6.5 and 8.5 Hz, 1H); 7.48 to 7.61 (m, 5H); 9.48 (s, 1H); 11, 9 (wide, 1H)
2,3-Difluoro-4-(4-terbutoxycarbonylamino-phényl)-benzonitrile2,3-Difluoro-4- (4-terbutoxycarbonylamino-phenyl) -benzonitrile
A une solution de 2,3-dif!uoro-4-trifluorométhylsulfonyloxy-benzonitrile dans 60 mL de dioxanne sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, 1 ,24 g d'acide 4-To a solution of 2,3-difluoro-4-trifluoromethylsulfonyloxy-benzonitrile in 60 ml of dioxane are added, under an argon atmosphere, 1.24 g of 4-
(terbutyloxycarbonylamino)-phényl boronique. Une solution de 1 ,03 g de carbonate de sodium dans 15 mL d'eau est ajoutée puis 0,48 g de tétrakis triphénylphosphine palladium. Le mélange réactionnel est agité 3 heures à(terbutyloxycarbonylamino) -phenyl boronic. A solution of 1.03 g of sodium carbonate in 15 ml of water is added and then 0.48 g of tetrakis triphenylphosphine palladium. The reaction mixture is stirred for 3 hours at
900C puis jette dans 80 mL d'eau distillée. Après extraction à l'acétate d'éthyle puis lavage avec une solution saturée de chlorure de sodium, la phase organique est concentrée sous pression réduite pour donner 0,8 g de 2,3-difluoro-4-(4-terbutoxycarbonylamino-phényl)-benzonitrile, dont les caractéristiques sont les suivantes:90 0 C and then pour into 80 ml of distilled water. After extraction with ethyl acetate and then washing with a saturated solution of sodium chloride, the organic phase is concentrated under reduced pressure to give 0.8 g of 2,3-difluoro-4- (4-tert-butoxycarbonylamino-phenyl) -benzonitrile, the characteristics of which are as follows:
Spectre IR (KBr) : 3345; 2981 ; 2247; 1719; 1595; 1532; 1470; 1409; 1325; 1239; 1158; 1057; 898; 825; 665 et 522 cm"1 IR spectrum (KBr): 3345; 2981; 2247; 1719; 1595; 1532; 1470; 1409; 1325; 1239; 1158; 1057; 898; 825; 665 and 522 cm "1
Spectre MS (ES+) : m/z=331 [MH+]MS (ES + ) spectrum: m / z = 331 [MH + ]
2,3-difluoro-4-trifluorométhylsu!fony!oxy-benzonitrile2,3-difluoro-4-trifluorométhylsu! Sulfonyl! Oxy-benzonitrile
A une solution de 2 g de 2,3-difluoro-4-hydroxybenzonitrile dans 20 ml_ de diméthylformamide sont ajoutés 0,43 g d'hydrure de sodium par petites quantités. Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, 4,84 g de N- phényltrifluorométhanesulfonimide sont ajoutés. Après 10 heures d'agitation à température voisine de 200C, le mélange réactionnel est jeté dans 100 ml_ d'eau distillée et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium puis est concentrée sous pression réduite pour donner 3,68 g d'une huile qui est purifiée par flash- chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de cyclohexane, acétate d'éthyle (92/8 en volumes) , 0,52 g de 2,3- difluoro-4-trifluorométhylsulfonyloxy-benzonitrile sont obtenus, dont les caractéristiques sont les suivantes:To a solution of 2 g of 2,3-difluoro-4-hydroxybenzonitrile in 20 ml of dimethylformamide is added 0.43 g of sodium hydride in small amounts. After stirring for 10 minutes at room temperature, 4.84 g of N-phenyltrifluoromethanesulfonimide are added. After stirring for 10 hours at a temperature in the region of 20 ° C., the reaction mixture is thrown into 100 ml of distilled water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride and then concentrated under reduced pressure to give 3.68 g of an oil which is purified by flash-chromatography on a silica column (60; 35-70 μM), eluting with a mixture of cyclohexane, ethyl acetate (92/8 by volume), 0.52 g of 2,3-difluoro-4-trifluoromethylsulfonyloxy-benzonitrile are obtained, the characteristics of which are as follows:
Spectre IR (KBr) : 2245; 1497; 1442; 1232; 1138; 1035; 960; 834 et 603 cm"1 IR spectrum (KBr): 2245; 1497; 1442; 1232; 1138; 1035; 960; 834 and 603 cm -1
Spectre MS (ES+) : m/z=288 [MH+]MS (ES + ) spectrum: m / z = 288 [MH + ]
Exemple 5Example 5
Acide 3-thiophène carboxylique {6-[4-(2,3-dichIoro- benzenesulfonylamino)-7-fluorophényl]-1H~indazol-3-y!}-amide 3-thiophene carboxylic acid {6- [4- (2,3-dichloro-benzenesulfonylamino) -7-fluorophenyl] -1H-indazol-3-yl} amide
Une solution de chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-7-fluoro-3-[(thiophèn-3- yl)-carbonylamino]-1 H-indazole dans 20 ml_ de pyridine est ajoutée à O0C à une solution de 0,315 g de chlorure de 2,3-dichlorobenzènesulfonyle dans 6,5 mL de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 20 0C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu sec est dilué dans le dichlorométhane, lavé à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium puis concentré sous pression réduite. La meringue obtenue est purifiée par flash-chromatographie en éluant par un mélange dichlorométhane, méthanol, acétonitrile (96/2/2 en volumes) pour donner 0,2 g d'acide 3-thiophène carboxylique {6-[4-(2,3-dichloro- benzenesulfonylamino)-7-fluorophényl]-1 H-indazol-3-yl}-amide dont les caractéristiques sont les suivantes:A solution of 6- (4-aminophenyl) -7-fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazole hydrochloride in 20 ml of pyridine is added at 0 ° C. solution of 0.315 g of 2,3-dichlorobenzenesulphonyl chloride in 6.5 ml of dichloromethane. The reaction mixture is stirred for 16 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then concentrated under reduced pressure. The dry residue is diluted in dichloromethane, washed with water and with a saturated solution of sodium chloride and then concentrated under reduced pressure. The meringue obtained is purified by flash chromatography, eluting with a mixture of dichloromethane, methanol and acetonitrile (96/2/2 by volume) to give 0.2 g of 3-thiophene carboxylic acid {6- [4- (2, 3-dichlorobenzenesulfonylamino) -7-fluorophenyl] -1H-indazol-3-yl} -amide, the characteristics of which are as follows:
Spectre IR (KBr) : 3421; 1659; 1527; 1405; 1340; 1166; 1091 ; 913; 739; 705 & 598 cm"1 IR spectrum (KBr): 3421; 1659; 1527 1405; 1340; 1166; 1091; 913; 739; 705 & 598 cm "1
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 7,10 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,21 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,51 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,53 à 7,62 (m, 2H) ; 7,67 (dd, J = 2,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,71 (dd, J = 1 ,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,92 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 8,10 (dd, J = 1 ,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,46 (dd, J = 1 ,5 et 2,5 Hz, 1 H) ; 10,75 (s large, 1 H) ; 11 ,0 (m étalé, 1 H) ; 13,35 (s large, 1 H) . 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO 4, δ in ppm): 7.10 (dd, J = 6.5 and 8.5 Hz, 1H); 7.21 (broad d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.51 (broad d, J = 8.5 Hz, 2H); from 7.53 to 7.62 (m, 2H); 7.67 (dd, J = 2.5 and 5.0 Hz, 1H); 7.71 (dd, J = 1.5 and 5.0 Hz, 1H); 7.92 (broad, J = 7.5 Hz, 1H); 8.10 (dd, J = 1.5 and 7.5 Hz, 1H); 8.46 (dd, J = 1.5 and 2.5 Hz, 1H); 10.75 (brs, 1H); 11.0 (spread m, 1H); 13.35 (broad, 1H).
Spectre MS (El) : m/z = 560 [M+o]MS (EI) spectrum: m / z = 560 [M + o ]
Exemple 6 1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}- phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréeExample 6 1- (4- {7-Fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) - urea
A une solution de 0,88 g de chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-7-fluoro-1-[3- [(thiophen-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole dans 80 ml_ de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 0,46 g de 2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl- isocyanate et 0,636 ml_ de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à une température voisine de 200C, puis concentré sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de dichlorométhane, acétonitrile, méthanol (96/2/2 en volumes) , 0,51 g de 1 -(4-{7-fluoro-3- [(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényi)-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phény!)-urée sont obtenus, dont les caractéristiques sont les suivantes:To a solution of 0.88 g of 6- (4-aminophenyl) -7-fluoro-1- [3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazole hydrochloride in 80 ml of tetrahydrofuran are added 0.46 g of 2-fluoro-5-trifluoromethylphenylisocyanate and 0.636 ml of triethylamine. The reaction mixture is stirred for 12 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then concentrated under reduced pressure. After purification by flash-chromatography on a silica column (60, 35-70 μM), eluting with a mixture of dichloromethane, acetonitrile, methanol (96/2/2 by volume), 0.51 g of 1- (4- {7-Fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} -phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) urea are obtained whose characteristics are as follows:
Spectre IR (KBr) : 3418; 1659; 1608; 1542; 1442; 1339; 1264; 1200; 1122; 741 et 614 cm'1 IR spectrum (KBr): 3418; 1659; 1608; 1542; 1442; 1339; 1264; 1200; 1122; 741 and 614 cm -1
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CDs)2SO, δ en ppm) : 7,20 (dd, J = 7,5 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,42 (m, 1 H) ; 7,53 (dd, J = 9,0 et 10,5 Hz, 1 H) ; de 7,60 à 7,72 (m, 6H) ; 7,74 (dd, J = 1 ,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 8,49 (dd, J = 1 ,0 et 3,0 Hz, 1 H) ; 8,65 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 9,04 (m large, 1 H) ; 9,44 (s large, 1 H) ; 10,8 (s large, 1 H) ; 13,4 (s très large, 1 H). 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CDS) 2 SO 4, δ in ppm): 7.20 (dd, J = 7.5 and 9.0 Hz, 1H); 7.42 (m, 1H); 7.53 (dd, J = 9.0 and 10.5 Hz, 1H); from 7.60 to 7.72 (m, 6H); 7.74 (dd, J = 1.0 and 5.0 Hz, 1H); 8.49 (dd, J = 1.0 and 3.0 Hz, 1H); 8.65 (dd, J = 2.5 and 7.5 Hz, 1H); 9.04 (m, 1H); 9.44 (brs, 1H); 10.8 (brs, 1H); 13.4 (very broad, 1H).
Exemple 7Example 7
Chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2- fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1- [4- (3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea hydrochloride
Le chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2- fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée est obtenu par hydrolyse à l'acide chlorhydrique à 37% (4,2 mL) dans l'éthanol au reflux pendant 24 heures de la 1 -(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3- (2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner un résidu qui est agité avec 15 mL d'acétonitrile. Après filtration et séchage sous vide, 0,38 g de chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl- phényl)-urée, dont les caractéristiques sont les suivantes, sont obtenus:1- [4- (3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea hydrochloride is obtained by hydrolysis at 37% hydrochloric acid (4.2 mL) in refluxing ethanol for 24 hours of 1 - (4- {7-fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H -indazol-6-yl} -phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure to give a residue which is stirred with 15 mL of acetonitrile. After filtration and drying under vacuum, 0.38 g of 1- [4- (3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -3- (2-fluoro) hydrochloride. trifluoromethylphenyl) urea, the characteristics of which are as follows:
Spectre IR (KBr) : 3327; 3168; 1653; 1601; 1544; 1443; 1342; 1322; 1187; 1117; 1070; 809 et 615 cm -1IR spectrum (KBr): 3327; 3168; 1653; 1601; 1544; 1443; 1342; 1322; 1187; 1117; 1070; 809 and 615 cm -1
Spectre de R.M.N. ^ H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 7,08 (dd, J = 6,5 et 8,0 Hz, 1H) ; 7,42 (m, 1 H) ; de 7,49 à 7,65 (m, 6H) ; 8,65 (dd, J = 2,5 et 7,0 Hz, 1 H) ; 8,99 (d, J = 3,5 Hz, 1 H) ; 9,40 (s, 1 H) ; de 11 ,8 à 12,5 (m très étalé), 1 H.1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO 4, δ in ppm): 7.08 (dd, J = 6.5 and 8.0 Hz, 1H); 7.42 (m, 1H); 7.49 to 7.65 (m, 6H); 8.65 (dd, J = 2.5 and 7.0 Hz, 1H); 8.99 (d, J = 3.5 Hz, 1H); 9.40 (s, 1H); from 11.8 to 12.5 (very spread m), 1 h.
Exemple 8Example 8
Chlorhydrate de 1-[4-(3-amino-1 H-indazol-6-yl)-7-fluorophényl]-2,3- dichlorobenzènesulfonamide 1- [4- (3-Amino-1H-indazol-6-yl) -7-fluorophenyl] -2,3-dichlorobenzenesulfonamide hydrochloride
Le chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-7-fluorophényl]-2,3- dichlorobenzènesulfonamide est obtenu par hydrolyse à l'acide chlorhydrique à 37% (1 ,36 mL) dans 11 mL d'éthanol au reflux pendant 16 heures de 0,15 g d'acide 3-thiophène carboxylique {6-[4-(2,3-dichloro-benzenesulfonylamino)- 7-fluorophenyl]-1 H-indazol-3-yl}-amide. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner un résidu qui est agité avec 5 mL d'acétonitrile. Après filtration, 90 mg de chlorhydrate de 1-[4-(3-Amino-1 H- indazol-6-yl)-7-fluorophényl]-2,3-dichlorobenzènesulfonamide sont obtenus, dont les caractéristiques sont les suivantes:1- [4- (3-Amino-1H-indazol-6-yl) -7-fluorophenyl] -2,3-dichlorobenzenesulfonamide hydrochloride is obtained by hydrolysis with 37% hydrochloric acid (1.36 mL). ) in 11 mL of refluxing ethanol for 16 hours of 0.15 g of 3-thiophene carboxylic acid {6- [4- (2,3-dichloro-benzenesulfonylamino) -7-fluorophenyl] -1H-indazole; 3-yl} -amide. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure to give a residue which is stirred with 5 mL of acetonitrile. After filtration, 90 mg of 1- [4- (3-Amino-1H-indazol-6-yl) -7-fluorophenyl] -2,3-dichlorobenzenesulfonamide hydrochloride are obtained, the characteristics of which are as follows:
Spectre IR (KBr) : 3435; 1656; 1507; 1404; 1164; 1139; 912; 704 & 593 cm -1IR spectrum (KBr): 3435; 1656; 1507; 1404; 1164; 1139; 912; 704 & 593 cm -1
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 7,00 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,22 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,50 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,54 à 7,62 (m, 2H) ; 7,94 (dd, J = 1 ,5 et 7,5 Hz1 1 H) ; 8,10 (dd, J = 1 ,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 11 ,0 (s large, 1 H). 1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO 4, δ in ppm): 7.00 (dd, J = 6.5 and 8.5 Hz, 1H); 7.22 (broad d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H); from 7.54 to 7.62 (m, 2H); 7.94 (dd, J = 1, 5 and 7.5 Hz 1 1 H); 8.10 (dd, J = 1.5 and 7.5 Hz, 1H); 11.0 (s wide, 1H).
Spectre MS (El) : m/z = 450 [M+o]MS (EI) spectrum: m / z = 450 [M + o ]
Exemple 9Example 9
1-(4-{4,5,7-Trifluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}- phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1- (4- {4,5,7-Trifluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl) phenyl) urea
A une solution de 0,175 g de chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-4,5,7- " trifluoro-1-[3-[(thiophen-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazole dans 10 ml_ de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 84,5 mg de 2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl- isocyanate et 58 μl_ de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 200C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est agité dans 15 mL d'acétate d'éthyle puis filtré et essoré pour donner 29 mg de 1-(4-{4,5,7-trifluoro-3-[(thiophèn-3- yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl- phényl)-urée dont les caractéristiques sont les suivantes:To a solution of 0.175 g of 6- (4-amino-phenyl) -4,5,7- "trifluoro-1- [3 - [(thiophen-3-yl) carbonylamino] -1H-indazole in 10 ml of tetrahydrofuran are added 84.5 mg of 2-fluoro-5-trifluoromethylphenylisocyanate and 58 μl of triethylamine.The reaction mixture is stirred for 16 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then concentrated under pressure. The resulting residue is stirred in 15 ml of ethyl acetate and then filtered and filtered to give 29 mg of 1- (4- {4,5,7-trifluoro-3 - [(thiophen-3-yl) carbonylamino] -1 H -indazol-6-yl} -phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea, the characteristics of which are as follows:
Spectre IR (KBr)IR spectrum (KBr)
3288; 1686; 1635; 1535; 1440; 1319; 1126&992cm"1 3288; 1686; 1635 1535; 1440; 1319; 1126 & 992cm "1
Spectre de R.M.N. ^H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 7,41 (m, 1 H) ; de 7,48 à 7,57 (m, 3H) ; de 7,60 à 7,70 (m, 4H) ; 8,41 (s large, 1 H) ; 8,63 (d large, J = 7,5 Hz1 1 H) ; 9,01 (m large, 1 H) ; 9,43 (s large, 1 H) ; 10,6 (m étalé, 1 H) ; de 13,6 à 14,0 (m très étalé, 1H)1 H NMR spectrum (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO 4, δ in ppm): 7.41 (m, 1H); from 7.48 to 7.57 (m, 3H); from 7.60 to 7.70 (m, 4H); 8.41 (brs, 1H); 8.63 (broad d, J = 7.5 Hz 1 1H); 9.01 (br m, 1H); 9.43 (brs, 1H); 10.6 (m spread, 1H); from 13.6 to 14.0 (very spread m, 1H)
Spectre MS (ES+) : m/z = 594 [MH+]MS (ES + ) spectrum: m / z = 594 [MH + ]
Chlorhydrate de 6-(4-amino-phényl)-4,5,7-trifluoro-1 -[3-[(thiophen-3-yl)- carbonylamino]-1 H-indazole6- (4-Amino-phenyl) -4,5,7-trifluoro-1- [3 - [(thiophen-3-yl) carbonylamino] -1H-indazole hydrochloride
A une solution de 0,65 g de 6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3- (thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-4,5,7-trifluoro-1 H-indazole dans 10 mL de méthanol sont ajoutés 1 ,66 mL de dioxanne chlorhydrique 4N. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à une température voisine de 200C, puis filtré et essoré pour donner 0,21 g de chlorhydrate de 6-(4-amino- phényl)-1 -[3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-4,5,7-trifluoro-1 H-indazole, dont les caractéristiques sont les suivantes :To a solution of 0.65 g of 6- (4-tert-butoxycarbonylamino-phenyl) -1- [3- (thiophen-3-yl) -carbonylamino] -4,5,7-trifluoro-1H-indazole in 10 ml of methanol are added 1.66 ml of 4N hydrochloric dioxane. The reaction mixture is stirred for 48 hours at a temperature in the region of 20 ° C., then filtered and drained to give 0.21 g of 6- (4-aminopropyl) hydrochloride. phenyl) -1- [3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -4,5,7-trifluoro-1H-indazole, the characteristics of which are as follows:
Spectre MS (ES+) : m/z=389 [MH+]MS (ES + ) spectrum: m / z = 389 [MH + ]
6-(4-Terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]- 4, 5, 7-trifluoro-1 H-indazole6- (4-Terbutoxycarbonylamino-phenyl) -1- [3- (thiophen-3-yl) -carbonylamino] -4,5,7-trifluoro-1H-indazole
A une solution de 0,5 g de 6-bromo-1-[3-[(thiophen-3-yl)carbonylamino]-To a solution of 0.5 g of 6-bromo-1- [3 - [(thiophen-3-yl) carbonylamino] -
4,5, 7-trifluoro-1 -H-indazole dans 40 ml_ de dioxane sont ajoutés, 0,31 g d'acide 4-(terbutyloxycarbonylamino)-phényl boronique. Une solution de 0,42 g de carbonate de sodium dans 5 mL d'eau est ajoutée puis 0,184 g de tétrakis triphénylphosphine palladium. Le mélange réactionnel est agité 42 heures à 90 0C puis versé dans 40 mL d'eau distillée. Après extraction au dichlorométhane puis lavage avec une solution saturée de chlorure de sodium, la phase organique est concentrée sous pression réduite pour donner un solide qui est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange cyclohexane, acétate d'éthyle (50/50 en volumes) pour donner 0,65 g de 6-(4-terbutoxy- carbonylamino-phényl)-1-[3-(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-4,5,7-trifluoro-1 H- indazole, dont les caractéristiques sont les suivantes:4.5, 7-Trifluoro-1H-indazole in 40 ml of dioxane are added, 0.31 g of 4- (terbutyloxycarbonylamino) -phenylboronic acid. A solution of 0.42 g of sodium carbonate in 5 ml of water is added and then 0.184 g of tetrakis triphenylphosphine palladium. The reaction mixture is stirred for 42 hours at 90 ° C. and then poured into 40 ml of distilled water. After extraction with dichloromethane and then washing with a saturated solution of sodium chloride, the organic phase is concentrated under reduced pressure to give a solid which is purified by flash-chromatography on a silica column (60, 35-70 μM), eluting with a cyclohexane / ethyl acetate mixture (50/50 by volume) to give 0.65 g of 6- (4-tert-butoxycarbonylamino-phenyl) -1- [3- (thiophen-3-yl) -carbonylamino] - 4,5,7-trifluoro-1H-indazole, the characteristics of which are as follows:
Spectre MS (ES+) : m/z=489 [MH+]MS (ES + ) spectrum: m / z = 489 [MH + ]
6-Bromo-1 -[3-[(thiophen-3-yl)carbonylamino]- 4,5,7-trifluoro-1 -H-indazole6-Bromo-1- [3 - [(thiophen-3-yl) carbonylamino] -4,5,7-trifluoro-1H-indazole
Une solution de 1 ,8 g de 6-bromo-1-[(thiophen-3-yl)carbonyl]-3-[(thiophen-3- yl)carbonylamino]-4,5,7-trifluoroindazole dans 130 mL de dioxane est ajoutée à 1 ,1 g de carbonate de sodium en solution dans 45 mL d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé 4 heures à 9O0C puis concenté sous pression réduite pour donner un solide qui est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange cyclohexane, acétate d'éthyle (85/15 en volumes) pour donner 0,32 g de 6-bromo-1-[3-[(thiophen- 3-yl)carbonylamino]- 4,5,7-trifluoro-1 -H-indazole, dont les caractéristiques sont les suivantes:A solution of 1.8 g of 6-bromo-1 - [(thiophen-3-yl) carbonyl] -3 - [(thiophen-3-yl) carbonylamino] -4,5,7-trifluoroindazole in 130 mL of dioxane is added to 1.1 g of sodium carbonate dissolved in 45 ml of water. The reaction mixture is heated for 4 hours at 90 ° C. and then concenes under reduced pressure to give a solid which is purified by flash chromatography on a silica column (60, 35-70 μM), eluting with a cyclohexane-acetate mixture. ethyl (85/15 by volume) to give 0.32 g of 6-bromo-1- [3 - [(thiophen-3-yl) carbonylamino] -4,5,7-trifluoro-1H-indazole, of which the characteristics are as follows:
Spectre MS (ES+) : m/z=377 [MH+] 6-Bromo-1-[(thiophen-3-yl)carbonyl]-3-[(thiophen-3-yl)carbonylamino]-4,5,7- trifluoroindazoleMS (ES + ) spectrum: m / z = 377 [MH + ] 6-Bromo-1 - [(thiophen-3-yl) carbonyl] -3 - [(thiophen-3-yl) carbonylamino] -4,5,7-trifluoroindazole
A une solution de 3 g de 6-bromo-3-amino-4,5,7-1 H-indazole dans 60 mL de pyridine, sont ajoutés 3,3 g de chlorure de l'acide thiophène-3-carboxylique. Le mélange réactionnel est agité sous atmosphère d'argon pendant 16 heures à une température proche de 250C, puis jeté dans 120 mL d'eau. La suspension est lavée avec 2 x 100 mL de dichlorométhane puis filtrée, essorée et séchée pour donner 1 ,85 g de 6-bromo-1-[(thiophen-3- yl)carbonyl]-3-[(thiophen-3-yl)carbonylamino]-4,5,7-trifluoroindazole dont les caractéristiques sont les suivantes :To a solution of 3 g of 6-bromo-3-amino-4,5,7-H-indazole in 60 ml of pyridine is added 3.3 g of thiophene-3-carboxylic acid chloride. The reaction mixture is stirred under an argon atmosphere for 16 hours at a temperature close to 25 0 C, then thrown into 120 mL of water. The suspension is washed with 2 × 100 ml of dichloromethane and then filtered, drained and dried to give 1.85 g of 6-bromo-1 - [(thiophen-3-yl) carbonyl] -3 - [(thiophen-3-yl) ) carbonylamino] -4,5,7-trifluoroindazole, the characteristics of which are as follows:
Spectre MS (ES+) : m/z=487 [MH+]MS (ES + ) spectrum: m / z = 487 [MH + ]
Le 6-Bromo-3-amino-4,5,7-1 H-indazole6-Bromo-3-amino-4,5,7-1H-indazole
A une solution de 5 g de 4-bromo-2,3,5,6-tétrafluoro-benzonitrile dans 90 mL d'éthanol sont ajoutés 9,7 mL d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 17 heures au reflux puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est agité pendant 30 minutes dans 80 mL d'eau distillée. Le solide en suspension est filtré, lavé à l'eau et essoré puis trituré dans 200 mL d'éther éthylique et filtré pour donner, 1 ,03 g de 6-bromo-3-amino-4,5,7-1 H- indazole dont les caractéristiques sont les suivantes :To a solution of 5 g of 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluoro-benzonitrile in 90 ml of ethanol is added 9.7 ml of hydrazine hydrate. The reaction mixture is stirred for 17 hours under reflux and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained is stirred for 30 minutes in 80 ml of distilled water. The suspended solid is filtered, washed with water and drained and then triturated in 200 mL of ethyl ether and filtered to give 1.03 g of 6-bromo-3-amino-4,5,7-H- indazole whose characteristics are as follows:
Spectre MS (ES+) : m/z=267 [MH+]MS (ES + ) spectrum: m / z = 267 [MH + ]
Exemple 10Example 10
1-(4-{3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2- fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée1- (4- {3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} -phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 , le 1-(4-{3- [(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée est obtenu sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: Operating according to the procedure described in Example 1, 1- (4- {3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} -phenyl) -3- ( 2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea is obtained in the form of a yellow solid whose characteristics are as follows:
Spectre IR (KBr) : 3406; 1656; 1536; 1441 ; 1339; 1265; 1118 & 808 cm"1 IR spectrum (KBr): 3406; 1656; 1536; 1441; 1339; 1265; 1118 & 808 cm "1
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CDs)2SO, δ en ppm) : 7,39 (dd, J = 1 ,5 et 9,0 Hz1 1 H) ; 7,41 (m partiellement masqué, 1 H) ; 7,51 (dd, J = 8,5 et 11 ,0 Hz, 1 H) ; de 7,55 à 7,78 (m, 7H) ; 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 8,47 (dd, J = 1 ,5 et 3,0 Hz, 1H) ; 8,63 (dd, J= 2,5 et 7,5 Hz, 1H) ; 8,98 (m étalé, 1 H) ; 9,35 (m étalé, 1 H) ; 10,7 (s large, 1 H) ; 12,8 (m étalé, 1 H) .NMR Spectrum 1 H (400 MHz, (CDs) 2 SO, δ in ppm): 7.39 (dd, J = 1, 5 and 9.0 Hz 1 1 H); 7.41 (partially masked m, 1H); 7.51 (dd, J = 8.5 and 11.0 Hz, 1H); from 7.55 to 7.78 (m, 7H); 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 8.47 (dd, J = 1.5 and 3.0 Hz, 1H); 8.63 (dd, J = 2.5 and 7.5 Hz, 1H); 8.98 (spread m, 1H); 9.35 (m spread, 1H); 10.7 (brs, 1H); 12.8 (spread m, 1H).
Spectre MS (ES+) : m/z = 540 [MH+]MS (ES + ) spectrum: m / z = 540 [MH + ]
Exemple 11Example 11
1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamîno]-1H-indazol-6-yl}-2- fluorophényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée1- (4- {7-Fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} -2-fluorophenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) )-urea
A une solution de 0,610 g de chlorhydrate (7-fluoro-6-{3-fluoro-4- aminophenyl}-1 H-indazol-3-yl)-thiophene-3-carboxamide dans 30 m(_ de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 0.3g de 2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl- isocyanate et 0,211 ml_ de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à une température voisine de 200C, puis concentré sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) on obtient après évaporation des solvants 0.287g d'une poudre jaune qui est recristallisée dans l'acétate d'éthyle. On obtient 0.154 g de 1- (4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-2- fluorophényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:To a solution of 0.610 g of hydrochloride (7-fluoro-6- (3-fluoro-4-aminophenyl) -1H-indazol-3-yl) -thiophene-3-carboxamide in 30 ml of tetrahydrofuran is added. 0.3 g of 2-fluoro-5-trifluoromethylphenylisocyanate and 0.211 ml of triethylamine The reaction mixture is stirred for 12 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then concentrated under reduced pressure. silica column eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (50/50 by volume) is obtained after evaporation of solvents 0.287 g of a yellow powder which is recrystallized from ethyl acetate. 0.154 g of 1- (4- {7-Fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} -2-fluorophenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :1 H NMR spectrum at 300 MHz on BRUKER AVANCE DPX-300 spectrometer with chemical shifts (δ in ppm) - in dimethylsulfoxide-d6 solvent (DMSO-d6) referenced at 2.50 ppm:
7,21 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz1 1H) ; 7,41 (m, 1H) ; 7,50 (t, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,59 (d large, J = 12,0 Hz, 1 H ) ; 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,69 (dd, J = 2,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (dd, J = 1 ,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 8,32 (t, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 8,48 (m large, 1 H) ; 8,67 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 9,34 (m étalé, 1 H) ; 9,46 (m étalé, 1H) ; 10,8 (m très étalé, 1 H) ; 13,45 (m très étalé, 1 H).7.21 (dd, J = 6.5 and 8.5 Hz 1 1 H); 7.41 (m, 1H); 7.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H); 7.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H); 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.69 (dd, J = 2.5 and 5.0 Hz, 1H); 7.72 (dd, J = 1.5 and 5.0 Hz, 1H); 8.32 (t, J = 8.5 Hz, 1H); 8.48 (br m, 1H); 8.67 (dd, J = 2.5 and 7.5 Hz, 1H); 9.34 (m spread, 1H); 9.46 (spread m, 1H); 10.8 (very broad m, 1H); 13.45 (very spread m, 1H).
Spectre IR (KBr) : 3435; 1706; 1547; 1442; 1341 ; 1265; 1200; 1127 & 822 cm'1 IR spectrum (KBr): 3435; 1706; 1547; 1442; 1341; 1265; 1200; 1127 & 822 cm '1
Spectre MS (ES+) : m/z = 576 [MH+]MS (ES + ) spectrum: m / z = 576 [MH + ]
(7-fluoro-6-{3-fluoro-4-aminophenyl}-1H-indazol-3-yl)-thiophene-3- carboxamide :(7-Fluoro-6- (3-fluoro-4-aminophenyl) -1H-indazol-3-yl) -thiophene-3-carboxamide:
A une solution de 0.99 g de (7-fluoro-6-{3-fluoro-4-tert- butyloxycarbonylaminophenyl}-1 H-indazol-3-yl)-thiophene-3- carboxamide dans 30 mL de méthanol on ajoute à température ambiante 2.63 mL de solution 4N d'acide chlorhydrique dans le dioxane. Le mélange réactionnel est chauffé 4h à 400C, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est trituré dans l'éther isopropylique, filtré. Après séchage sous vide on obtient 0.99g (7-fluoro-6-{3-fluoro-4-aminophenyl}-1 H- indazol-3-yl)-thiophene-3-carboxamide sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:To a solution of 0.99 g of (7-fluoro-6- (3-fluoro-4-tert-butyloxycarbonylaminophenyl) -1H-indazol-3-yl) -thiophene-3-carboxamide in 30 mL of methanol is added at room temperature. 2.63 mL of 4N solution of hydrochloric acid in dioxane. The reaction mixture is heated for 4 hours at 40 ° C. and then concentrated to dryness under reduced pressure. The solid obtained is triturated in isopropyl ether, filtered. After drying under vacuum, 0.99 g (7-fluoro-6- (3-fluoro-4-aminophenyl) -1H-indazol-3-yl) -thiophene-3-carboxamide is obtained in the form of a yellow solid whose characteristics are as follows:
Spectre MS (El) : m/z=370 [M+]MS (EI) spectrum: m / z = 370 [M + ]
(7-fluoro-6-{3-fluoro-4-tert-butyloxycarbonylaminophenyl}-1 H-indazol-3-yl)- thiophene-3-carboxamide :(7-Fluoro-6- {3-fluoro-4-tert-butyloxycarbonylaminophenyl} -1H-indazol-3-yl) -thiophene-3-carboxamide:
A une solution de 1.5 g de [4-(3-Amino-7~fluoro-1 H-indazol-6-yl)-2-fluoro- phenyl]-carbamate de tertio-butyle dans 34 mL de pyridine on ajoute à 15°C 0.61g de chlorure de thiophène-3-carbonyle. Le mélange réactionnel est agité 18h, puis versé sur de l'eau distillée, extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de .sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite. On obtient 1.58 g de (7-fluoro-6- {3-fluoro-4-tert-butyloxycarbonylaminophenyl}-1 H-indazol-3-yl)-thiophene-3- carboxamide sous la forme d'un solide crème dont les caractéristiques sont les suivantes:To a solution of 1.5 g of tert-butyl [4- (3-amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) -2-fluorophenyl] carbamate in 34 mL of pyridine is added to 15 g. ° C 0.61 g of thiophene-3-carbonyl chloride. The reaction mixture is stirred for 18 h, then poured into distilled water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed several times with distilled water, then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and then concentrated to dryness under reduced pressure. 1.58 g of (7-fluoro-6- (3-fluoro-4-tert-butyloxycarbonylaminophenyl) -1H-indazol-3-yl) -thiophene-3-carboxamide are obtained in the form of a cream solid whose characteristics are are the following:
Spectre MS (El) : m/z=470 [M+]MS (EI) spectrum: m / z = 470 [M + ]
[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-2-fluoro-phenyl]-carbamate de tertio- butyle :Tert -butyl 4- (3-amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) -2-fluoro-phenyl] carbamate:
A une solution de 1.49 g de (^-Cyano-S^'.S'-trifluoro-biphenyl^-yl)- carbamate de tertio-butyle dans 40 itiL d'éthanol on ajoute 2.14 g d'hydrate d'hydrazine, puis on chauffe au reflux pendant 18h. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, repris par de l'eau distillée, le solide ainsi obtenu est filtré puis séché. On obtient 1.5 g de [4-(3-Amino-7-fluoro-1 H- indazol-6-y!)-2-fluoro-phenyl]-carbamate de tertio-butyle sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:To a solution of 1.49 g of tert-butyl (4-cyano-5'-α-trifluoro-biphenyl-4-yl) carbamate in 40 ml of ethanol is added 2.14 g of hydrazine hydrate, followed by refluxed for 18h. The reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure, taken up in distilled water, the solid thus obtained is filtered and then dried. 1.5 g of tert-butyl [4- (3-amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) -2-fluoro-phenyl] -carbamate are obtained in the form of a white solid, the characteristics are as follows:
Spectre MS (El) : m/z=360 [M+]MS (El) spectrum: m / z = 360 [M + ]
(4'-Cyano-3,2',3'-trifluoro-biphenyl-4-yl)-carbamate de tertio-butyle:(4'-Cyano-3,2 ', 3'-trifluoro-biphenyl-4-yl) -carbamate tert-butyl:
A une solution de 3.75 g de trifluoro-méthanesulfonate de 4-cyano-2,3- difluoro-phényle dans 220 mL de dioxane on ajoute à température ambiante 5 g d'acide N-Boc 4-Amino-3-fluorophénylboronique, 3.87 g de carbonate de sodium en solution dans 56 mL d'eau distillée, puis 1.81 g de tétrakis triphénylphosphine palladium. Le mélange réactionnel est chauffé 3 h au reflux, puis versé après refroidissement sur de l'eau distillée. Ce mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est décantée, lavée plusieurs fois à l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est chromatographié sur colonne de silice (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 90/10 en volumes). Après évaporation à sec sous pression réduite des fractions contenant l'attendu, on obtient 0.75 g de (4I-Cyano-3,2',31-trifluoro-biphenyl-4-yl)-carbamate de tertio- butyle sous la forme d'un solide rosé pâle dont les caractéristiques sont les suivantes:To a solution of 3.75 g of 4-cyano-2,3-difluoro-phenyl trifluoro-methanesulfonate in 220 ml of dioxane is added at room temperature 5 g of N-Boc 4-amino-3-fluorophenylboronic acid, 3.87 g. of sodium carbonate in solution in 56 ml of distilled water, then 1.81 g of tetrakis triphenylphosphine palladium. The reaction mixture is refluxed for 3 hours and then poured after cooling into distilled water. This mixture is extracted with ethyl acetate, the organic phase is decanted, washed several times with distilled water, then with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and then concentrated to dryness under reduced pressure. The solid obtained is chromatographed on a silica column (eluent cyclohexane / ethyl acetate 90/10 by volume). After evaporation to dryness under reduced pressure, the fractions containing the expected, obtained 0.75 g of (4 I -cyano-3,2 ', 3 1-Trifluoro-biphenyl-4-yl) -carbamic acid tert-butyl ester as a solid pale pink whose characteristics are the following:
Spectre MS (El) : m/z=348 [M+]MS (EI) spectrum: m / z = 348 [M + ]
Trifluoro-méthanesulfonate de 4-cyano-2,3-difluoro-phényle:4-cyano-2,3-difluoro-phenyl trifluoro-methanesulfonate
A une solution de 5 g de 2,3-difluoro-4-hydroxybenzonitrile dans 60 ml_ de diméthylformamide on ajoute à température ambiante 1.05 g d'hydrure de sodium à 75%, puis 12.09 g de N-phényl trifluorométhane sulfonimide. Le mélange réactionnel est agité 18 h à température ambiante, puis versé sur de l'eau distillée. Ce mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est décantée, lavée plusieurs fois à l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est chromatographié sur colonne de silice (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 80/20 en volumes). Après évaporation à sec sous pression réduite des fractions contenant l'attendu, on obtient 3.34 g de Trifluoro-méthanesulfonate de 4-cyano-2,3-difluoro-phényle sous la forme d'une huile mobile dont les caractéristiques sont les suivantes:To a solution of 5 g of 2,3-difluoro-4-hydroxybenzonitrile in 60 ml of dimethylformamide is added at room temperature 1.05 g of 75% sodium hydride and 12.09 g of N-phenyltrifluoromethanesulfonimide. The reaction mixture is stirred for 18 h at room temperature and then poured into distilled water. This mixture is extracted with ethyl acetate, the organic phase is decanted, washed several times with distilled water, then with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and then concentrated to dryness under reduced pressure. The solid obtained is chromatographed on a silica column (eluent cyclohexane / ethyl acetate 80/20 by volume). After evaporation of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 3.34 g of 4-cyano-2,3-difluoro-phenyl trifluoro-methanesulfonate are obtained in the form of a mobile oil, the characteristics of which are as follows:
Spectre MS (El) : m/z=287 [M+]MS (EI) spectrum: m / z = 287 [M + ]
Exemple 12Example 12
1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}- phényl)-3-phényl-urée1- (4- {7-Fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} phenyl) -3-phenylurea
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 6, on obtient la 1-(4- {7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-phényl- urée sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: By following the procedure described in Example 6, 1- (4- {7-fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} are obtained. phenyl) -3-phenylurea in the form of a yellow solid whose characteristics are as follows:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX- 300 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :1 H NMR spectrum at 300 MHz on BRUKER AVANCE DPX-300 spectrometer with chemical shifts (δ in ppm) - in dimethylsulfoxide-d6 solvent (DMSO-d6) referenced at 2.50 ppm:
6,99 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,19 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,30 (t large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,49 (d large, J = 7,5 Hz, 2H) ; de 7,52 à 7,65 (m, 5H). ; 7,69 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (d large, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 8,48 (m large, 1H) ; 8,83 (s large, 1H) ; 8,95 (s large, 1H) ; 10,8 (s large, 1H) ; 13,35 (s large, 1 H) .6.99 (broad t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.19 (dd, J = 6.5 and 8.5 Hz, 1H); 7.30 (broad t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.49 (broad d, J = 7.5 Hz, 2H); from 7.52 to 7.65 (m, 5H) . ; 7.69 (dd, J = 3.0 and 5.0 Hz, 1H); 7.72 (broad, J = 5.0 Hz, 1H); 8.48 (br m, 1H); 8.83 (brs, 1H); 8.95 (brs, 1H); 10.8 (brs, 1H); 13.35 (broad, 1H).
Spectre IR (KBr) : 3396; 1650; 1597; 1532; 1498; 1234; 742 & 693 crτï1 -IR spectrum (KBr): 3396; 1650; 1597; 1532; 1498; 1234; 742 & 693 crtï 1 -
Spectre MS (ES+) : m/z = 472 [MH+]MS (ES + ) spectrum: m / z = 472 [MH + ]
Exemple 13Example 13
1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}- phényl)-3-(5-tert-butyI-isoxazol-3-yl)-urée1- (4- {7-fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} phenyl) -3- (5-tert-butyl-isoxazol-3-yl) )-urea
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 6, on obtient la 1-(4- {7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(5-tert- butyl-isoxazol-3-yl)-urée sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :By following the procedure described in Example 6, 1- (4- {7-fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} are obtained. phenyl) -3- (5-tert-butyl-isoxazol-3-yl) -urea in the form of a yellow solid whose characteristics are as follows: 1 H NMR spectrum at 300 MHz on BRUKER AVANCE DPX-300 spectrometer with chemical shifts (δ in ppm) - in dimethylsulfoxide-d6 solvent (DMSO-d6) referenced at 2.50 ppm:
1 ,30 (s, 9H) ; 6,52 (s, 1H) ; 7,18 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; de 7,52 à 7,64 (m, 5H) ; 7,68 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (d large, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 8,48 (m large, 1H) ; 9,19 (m étalé, 1H) ; 9,72 (m étalé, 1H) ; 10,8 (s large, 1H) ; 13,35 (m étalé, 1 H).1, 30 (s, 9H); 6.52 (s, 1H); 7.18 (broad t, J = 7.5 Hz, 1H); from 7.52 to 7.64 (m, 5H); 7.68 (dd, J = 3.0 and 5.0 Hz, 1H); 7.72 (broad, J = 5.0 Hz, 1H); 8.48 (br m, 1H); 9.19 (spread m, 1H); 9.72 (m spread, 1H); 10.8 (brs, 1H); 13.35 (spread m, 1H).
Spectre IR (KBr) : 3434; 1607; 1531 ; 1277; 803 & 741 cm"1 IR spectrum (KBr): 3434; 1607; 1531; 1277; 803 & 741 cm "1
Spectre MS (ES+) : m/z = 519 [MH+]MS (ES + ) spectrum: m / z = 519 [MH + ]
Exempte 14Exempt 14
1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamïno]-1H-indazol-6-yl}- phényl)-3-(2-fluoro-phényl)-urée1- (4- {7-Fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} phenyl) -3- (2-fluoro-phenyl) -urea
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 6, on obtient la 1-(4- {7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2- fluoro-phényl)-urée sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:By following the procedure described in Example 6, 1- (4- {7-fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} are obtained. phenyl) -3- (2-fluoro-phenyl) -urea in the form of a yellow solid, the characteristics of which are as follows:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX- 300 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :1 H NMR spectrum at 300 MHz on BRUKER AVANCE DPX-300 spectrometer with chemical shifts (δ in ppm) - in dimethylsulfoxide-d6 solvent (DMSO-d6) referenced at 2.50 ppm:
7,02 (m, 1 H) ; de 7,10 à 7,30 (m, 3H) ; de 7,52 à 7,65 (m, 5H) ; 7,68 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (d large, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 8,18 (dt, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1H) ; 8,47 (m large, 1 H) ; 8,65 (m large, 1 H) ; 9,30 (s large, 1 H) ; 10,8 (m étalé, 1 H) ; 13,35 (m étalé, 1H) .7.02 (m, 1H); from 7.10 to 7.30 (m, 3H); from 7.52 to 7.65 (m, 5H); 7.68 (dd, J = 3.0 and 5.0 Hz, 1H); 7.72 (broad, J = 5.0 Hz, 1H); 8,18 (dt, J = 2.0 and 8.5 Hz, 1H); 8.47 (br m, 1H); 8.65 (m, 1H); 9.30 (bs, 1H); 10.8 (m spread, 1H); 13.35 (spread m, 1H).
Spectre IR (KBr) : 3267; 1650; 1598; 1532; 1455; 1249; 1184 & 746 cm-1 IR spectrum (KBr): 3267; 1650; 1598; 1532; 1455; 1249; 1184 & 746 cm -1
Spectre MS (ES+) : m/z = 490 [MH+]MS (ES + ) spectrum: m / z = 490 [MH + ]
Exemple 15Example 15
1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}- phényl)-3-(5-trifluorométhyl-phényl)-urée1- (4- {7-Fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} phenyl) -3- (5-trifluoromethyl-phenyl) -urea
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 6, on obtient la 1-(4- {7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(5- trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:By following the procedure described in Example 6, 1- (4- {7-fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} are obtained. phenyl) -3- (5-trifluoromethyl-phenyl) -urea in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :1 H NMR spectrum at 300 MHz on BRUKER AVANCE DPX-300 spectrometer with chemical shifts (δ in ppm) - in dimethylsulfoxide-d6 solvent (DMSO-d6) referenced at 2.50 ppm:
7,19 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,31 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; de 7,55 à 7,68 (m, 6H) ; 7,68 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (dd, J = 1 ,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 8,04 (s large, 1H) ; 8,48 (dd, J = 1 ,5 et 3,0 Hz, 1 H) ; 9,28 (s large, 1 H) ; 9,42 (s large, 1 H) ; 10,8 (s large, 1 H) ; 13,35 (s large, 1 H).7.19 (dd, J = 6.5 and 8.5 Hz, 1H); 7.31 (broad d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H); from 7.55 to 7.68 (m, 6H); 7.68 (dd, J = 3.0 and 5.0 Hz, 1H); 7.72 (dd, J = 1.5 and 5.0 Hz, 1H); 8.04 (brs, 1H); 8.48 (dd, J = 1.5 and 3.0 Hz, 1H); 9.28 (bs, 1H); 9.42 (bs, 1H); 10.8 (brs, 1H); 13.35 (broad, 1H).
Spectre IR (KBr): 3334; 1691 ; 1644; 1534; 1341 ; 1114; 807 & 699 crrf1 IR spectrum (KBr): 3334; 1691; 1644; 1534; 1341; 1114; 807 & 699 crrf 1
Spectre MS (ES+) : m/z = 540 [MH+] Exemple 16MS (ES + ) spectrum: m / z = 540 [MH + ] Example 16
1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}- phényl)-3-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-urée1- (4- {7-Fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} phenyl) -3- (5-tert-butyl-2-p-tolyl) -2H-pyrazol-3-yl) -urea
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 6, on obtient la 1-(4- {7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(5-tert- butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-urée sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:By following the procedure described in Example 6, 1- (4- {7-fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} -phenyl is obtained. ) -3- (5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -urea as a yellow solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 196-1970CMelting point: 196-197 ° C.
Spectre RMN 1H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :300 MHz 1H NMR spectrum on BRUKER AVANCE DPX-300 spectrometer with chemical shifts (δ in ppm) - in dimethylsulfoxide-d6 solvent (DMSO-d6) referenced to 2.50 ppm:
1 ,29 (s, 9H) ; 2,39 (s, 3H) ; 6,37 (s, 1H) ; 7,16 (m, 1 H) ; 7,32 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,42 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,56 (s large, 4H) ; 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,68 (m large, I H) ; 7,72 (dd, J = 1 ,5 et 5,0 Hz, 1 H) ; 8,47 (m large, 1 H) ; 8,67 (m étalé, 1 H) ; 9,42 (m étalé, 1 H) ; 10,75 (s large, 1 H) ; 13,45 (m étalé, 1 H).1, 29 (s, 9H); 2.39 (s, 3H); 6.37 (s, 1H); 7.16 (m, 1H); 7.32 (broad d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.42 (broad d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.56 (bs, 4H); 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.68 (m wide, 1H); 7.72 (dd, J = 1.5 and 5.0 Hz, 1H); 8.47 (br m, 1H); 8.67 (spread m, 1H); 9.42 (m spread, 1H); 10.75 (brs, 1H); 13.45 (spread m, 1H).
Spectre IR (Kbr) : 3435; 1646; 1533; 1410; 1202; 823 & 741 cm"1 IR spectrum (Kbr): 3435; 1646; 1533; 1410; 1202; 823 & 741 cm "1
Spectre MS (ES+) : m/z = 608 [MH+]MS (ES + ) spectrum: m / z = 608 [MH + ]
Exemple 17 1-(4-{7-Fluoro-3-[(furan-2-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényI)-3- (2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréeExample 17 1- (4- {7-Fluoro-3 - [(furan-2-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} -phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) - urea
A une solution de 223.7 mg de 1-[4-(3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)- phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée (obtenue selon le mode opératoire décrit à l'exemple 7) dans 5 mL de pyridine on ajoute à température ambiante 65.3 mg de chlorure de 2-furoyle. Le mélange réactionnel est agité 48 h à température ambiante, puis versé sur de l'eau distillée. Ce mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est décantée, lavée plusieurs fois à l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est chromatographié sur colonne de silice (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 50/50 en volumes). Après évaporation à sec sous pression réduite des fractions contenant l'attendu, on obtient 72 mg d'un solide blanc qui est à nouveau purifié par LCMS. On obtient 22.7 mg de 1-(4-{7-fluoro-3-[(furan-2- yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl- phényl)-urée sous la forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes:To a solution of 223.7 mg of 1- [4- (3-amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) phenyl] -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea ( obtained according to the procedure described in Example 7) in 5 ml of pyridine is added at room temperature 65.3 mg of 2-furoyl chloride. The reaction mixture is stirred for 48 h at room temperature and then poured into distilled water. This mixture is extracted with ethyl acetate, the organic phase is decanted, washed several times with distilled water, then with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and then concentrated to dryness under reduced pressure. The solid obtained is chromatographed on a silica column (eluent cyclohexane / ethyl acetate 50/50 by volume). After evaporation of the fractions containing the expected under reduced pressure, 72 mg of a white solid are obtained which is again purified by LCMS. 22.7 mg of 1- (4- {7-fluoro-3 - [(furan-2-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} -phenyl) -3- (2-fluoro) are obtained. trifluoromethylphenyl) urea in the form of a pale yellow solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 152-1530CMelting point: 152-153 ° C.
Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :1H NMR spectrum at 400 MHz on BRUKER AVANCE DRX-400 spectrometer with chemical shifts (δ in ppm) - in dimethylsulfoxide-d6 solvent (DMSO-d6) referenced at 2.50 ppm:
6,72 (dd, J = 2,0 et 3,5 Hz, 1 H) ; 7,19 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,40 (m, 1 H) ; de 7,47 à 7,54 (m, 2H) ; de 7,58 à 7,65 (m, 5H) ; 7,98 (m large, 1 H) ; 8,62 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1H) ; 9,02 (d large, J = 2,0 Hz, 1H) ; 9,41 (s large, 1 H) ; 10,85 (s large, 1 H) ; 13,4 (s large, 1 H) .6.72 (dd, J = 2.0 and 3.5 Hz, 1H); 7.19 (dd, J = 6.5 and 8.5 Hz, 1H); 7.40 (m, 1H); from 7.47 to 7.54 (m, 2H); 7.58 to 7.65 (m, 5H); 7.98 (broad m, 1H); 8.62 (dd, J = 2.5 and 7.5 Hz, 1H); 9.02 (broad d, J = 2.0 Hz, 1H); 9.41 (brs, 1H); 10.85 (brs, 1H); 13.4 (s wide, 1H).
Spectre IR (KBr) : 3435; 1669; 1603; 1545; 1442; 1341 ; 1122; 711 & 614 cm'1 IR spectrum (KBr): 3435; 1669; 1603; 1545; 1442; 1341; 1122; 711 & 614 cm '1
Spectre MS (El) : m/z = 541 [M+o]MS (EI) spectrum: m / z = 541 [M + o ]
Exemple 18Example 18
1-(4-{7-Fluoro-3-[phényl-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2- fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée1- (4- {7-Fluoro-3- [phenyl-carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} -phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea
A une solution de 223.7 mg de 1-[4-(3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)- phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée (obtenue selon le mode opératoire décrit à l'exemple 7) dans 5 ml_ de pyridine on ajoute à température ambiante 70 mg de chlorure de benzoyle. Le mélange réactionnel est agité 48 h à température ambiante, puis versé sur de l'eau distillée. Ce mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est décantée, lavée plusieurs fois à l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est chromatographié sur colonne de silice (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 50/50 en volumes). Après évaporation à sec sous pression réduite des fractions contenant l'attendu, on obtient 115 mg d'un solide gris beige qui est à nouveau purifié par LCMS. On obtient 46 mg de 1 -(4-{7-fluoro-3-[phényl- carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)- urée sous la forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion : 206-2070CTo a solution of 223.7 mg of 1- [4- (3-amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) phenyl] -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea ( obtained in accordance with the procedure described in Example 7) in 5 ml of pyridine, 70 mg of benzoyl chloride are added at ambient temperature. The reaction mixture is stirred for 48 h at room temperature and then poured into distilled water. This mixture is extracted with ethyl acetate, the organic phase is decanted, washed several times with distilled water, then with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and then concentrated to dryness under reduced pressure. The solid obtained is chromatographed on a silica column (eluent cyclohexane / ethyl acetate 50/50 by volume). After evaporation of the fractions containing the expected under reduced pressure, 115 mg of a beige gray solid are obtained which is again purified by LCMS. 46 mg of 1- (4- {7-fluoro-3- [phenylcarbonylamino] -1H-indazol-6-yl} -phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) are obtained. urea in the form of a pale yellow solid whose characteristics are as follows: Melting point: 206-207 ° C.
Spectre RMN 1 H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :1 H NMR spectrum at 400 MHz on BRUKER AVANCE DRX-400 spectrometer with chemical shifts (δ in ppm) - in dimethylsulfoxide-d6 solvent (DMSO-d6) referenced at 2.50 ppm:
7,19 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,40 (m, 1 H) ; de 7,47 à 7,67 (m, 9H) ; 8,09 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,62 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; 9,19 (s large, 1H) ; 9,60 (s large, 1 H) ; 10,9 (s large, 1 H) ; 13,4 (m étalé, 1 H).7.19 (broad t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.47 to 7.67 (m, 9H); 8.09 (broad d, J = 8.5 Hz, 2H); 8.62 (dd, J = 2.0 and 7.5 Hz, 1H); 9.19 (brs, 1H); 9.60 (bs, 1H); 10.9 (bs, 1H); 13.4 (spread m, 1H).
Spectre IR (KBr) : 3419; 1669; 1599; 1552; 1443; 1342; 1190; 1118; 804; 760 & 614 cm'1 IR spectrum (KBr): 3419; 1669; 1599; 1552; 1443; 1342; 1190; 1118; 804; 760 & 614 cm '1
Spectre MS (El) : m/z = 551 [M+o]MS (EI) spectrum: m / z = 551 [M + o ]
Exempte 19 .Exempted 19.
1-[4-(3-Amîno-7-fluoro-1H-indazol-6-yr)-phenyl]-3-(3-trifluoromethyl- phenyl)-urée1- [4- (3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -3- (3-trifluoromethylphenyl) -urea
A une solution de 150 mg de 6-(4-amino-phenyl)-7-fluoro-1H-indazol-3- ylamine dans 7 mL de tétrahydrofurane anhydre on ajoute à température ambiante 128.7 mg de 3-trifluorométhylphénylisocyanate. Le mélange réactionnel est agité 18 h à température ambiante, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par LCMS. On obtient 84 mg de 1-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)- urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-300 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :To a solution of 150 mg of 6- (4-amino-phenyl) -7-fluoro-1H-indazol-3-ylamine in 7 mL of anhydrous tetrahydrofuran is added at room temperature 128.7 mg of 3-trifluoromethylphenyl isocyanate. The reaction mixture is stirred for 18 hours at room temperature and then concentrated to dryness under reduced pressure. The solid obtained is purified by LCMS. 84 mg of 1- [4- (3-amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -3- (3-trifluoromethyl-phenyl) -urea are obtained in the form of a white solid. whose characteristics are as follows: 1 H NMR spectrum at 300 MHz on BRUKER AVANCE DRX-300 spectrometer with chemical shifts (δ in ppm) - in dimethylsulfoxide-d6 solvent (DMSO-d6) referenced at 2.50 ppm:
5,47 (s large, 2H) ; 6,99 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,30 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; de 7,47 à 7,69 (m, 7H) ; 8,04 (s large, 1 H) ; 9,60 (m étalé, 1 H) ; 9,78 (m étalé, 1 H) ; 11 ,85 (s large, 1 H).5.47 (bs, 2H); 6.99 (dd, J = 6.5 and 8.5 Hz, 1H); 7.30 (broad, J = 7.5 Hz, 1H); 7.47 to 7.69 (m, 7H); 8.04 (brs, 1H); 9.60 (spread m, 1H); 9.78 (m spread, 1H); 11, 85 (broad, 1H).
Spectre IR (KBr): 3403; 1658; 1605; 1533; 1448; 1338; 1125; 798 & 698 cm"1 IR spectrum (KBr): 3403; 1658; 1605 1533; 1448; 1338; 1125; 798 & 698 cm "1
Spectre MS (ES+) : m/z = 430 [MH+]MS (ES + ) spectrum: m / z = 430 [MH + ]
6-(4-Amino-phenyl)-7-fluoro-1 H-indazol-3-ylamine :6- (4-Amino-phenyl) -7-fluoro-1H-indazol-3-ylamine:
A une suspension de 3 g [4-(3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]- carbamate de tertio-butyle dans 60 ml_ de dichlorométhane on ajoute à température ambiante 6 ml_ d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité 18 h à température ambiante, concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle, la solution est traitée par une solution aqueuse de soude 4N, puis décantée. La phase organique est ensuite lavée par de l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le solide jaune obtenu (2.08g ) est chromatographié sur colonne de silice (éluant acétate d'éthyle). Après évaporation à sec sous pression réduite des fractions contenant l'attendu, on obtient 1.88 g de 6-(4-amino-phenyl)-7-fluoro-1 H-indazol-3- ylamine sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:To a suspension of 3 g [4- (3-amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) -phenyl] carbamate of tert-butyl in 60 ml of dichloromethane is added at room temperature 6 ml of dichloromethane. trifluoroacetic acid. The reaction mixture is stirred for 18 hours at room temperature, concentrated to dryness under reduced pressure. The solid obtained is taken up in ethyl acetate, the solution is treated with a 4N aqueous sodium hydroxide solution and then decanted. The organic phase is then washed with distilled water, then with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure. The yellow solid obtained (2.08 g) is chromatographed on a silica column (eluent ethyl acetate). After evaporation to dryness under reduced pressure fractions containing the expected, 1.88 g of 6- (4-amino-phenyl) -7-fluoro-1H-indazol-3-ylamine in the form of a yellow solid which the characteristics are as follows:
Spectre MS (El) : m/z=242 [M+]MS (EI) spectrum: m / z = 242 [M + ]
[4-(3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-carbamate de tertio-butyleTert-butyl 4- (3-amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) -phenyl] carbamate
Une suspension de 7.89 g de (41-cyano-2',3'-difluoro-biphenyl-4-yl)-carbamate de tertio-butyle dans 50 mL d'isopropanol est chauffée à 500C, puis on lui ajoute à cette température 5.8 mL d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 h à reflux, puis versé après refroidissement sur 500 mL d'eau distillée. Le précipité blanc formé est filtré et séché sous vide à 5O0C. On obtient 8.39 g de [4-(3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)- phenyl]-carbamate de tertio-butyle sous la forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:A suspension of 7.89 g of tert-butyl (4 1 -cyano-2 ', 3'-difluoro-biphenyl-4-yl) -carbamate in 50 ml of isopropanol is heated at 50 ° C. and then added to it. this temperature 5.8 mL of hydrazine hydrate. The reaction mixture is stirred for 18 hours at reflux and then poured after cooling to 500 ml of distilled water. The white precipitate formed is filtered and dried under vacuum at 50 ° C. 8.39 g of [4- (3-amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) - tert-butyl phenyl] carbamate in the form of a yellow solid whose characteristics are as follows:
Spectre MS (ES) : m/z=343 [MH+]MS (ES) spectrum: m / z = 343 [MH + ]
(41-cyano-2l,3'-difluoro-biphenyl-4-yl)-carbamate de tertio-butyle :(4 1 -cyano-2 l, 3'-difluoro-biphenyl-4-yl) -carbamic acid tert-butyl:
A une solution de 7 g de trifluoro-méthanesulfonate de 4-cyano-2,3-difluoro- phényle dans 400 ml_ de dioxane on ajoute à température ambiante 8.67 g d'acide N-Boc 4-Amino-3-fluorophénylboronique, 7.235 g de carbonate de sodium en solution dans 100 ml_ d'eau distillée, puis 3.38 g de tétrakis triphénylphosphine palladium. Le mélange réactionnel est chauffé 3 h à 900C, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est repris à l'acétate d'éthyle, cette phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau distillée, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est chromatographié sur colonne de silice (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 90/10 en volumes). Après évaporation à sec sous pression réduite des fractions contenant l'attendu, on obtient 7.89 g de (^-cyano-S^'^'-trifluoro-biphényM-yO-carbamate de tertio-butyle sous la forme d'un solide blanc crème dont les caractéristiques sont les suivantes:To a solution of 7 g of 4-cyano-2,3-difluorophenyl trifluoro-methanesulfonate in 400 ml of dioxane is added at room temperature 8.67 g of N-Boc 4-amino-3-fluorophenylboronic acid, 7.235 g. of sodium carbonate dissolved in 100 ml of distilled water, then 3.38 g of tetrakis triphenylphosphine palladium. The reaction mixture is heated for 3 h at 90 ° C. and then concentrated to dryness under reduced pressure. The solid obtained is taken up in ethyl acetate, this organic phase is washed several times with distilled water, then with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and then concentrated to dryness under reduced pressure. . The solid obtained is chromatographed on a silica column (eluent cyclohexane / ethyl acetate 90/10 by volume). After evaporation of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 7.89 g of tert-butyl-β-cyano-4'-trifluoro-biphenyl-4-carbamate are obtained in the form of a cream-white solid. whose characteristics are as follows:
Spectre MS (El) : m/z=330 [M+]MS (EI) spectrum: m / z = 330 [M + ]
Exemple 20Example 20
1-[4-(3-Amîno-7-ffuoro-1H-îndazol-6-yl)-phenyl]-3-phényl-urée1- [4- (3-amino-7-ffuoro-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -3-phenyl-urea
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 19, on obtient la 1-[4- (3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-phényl-urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX- 300 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :By operating according to the procedure described in Example 19, 1- [4- (3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -3-phenylurea is obtained under form of a white solid whose characteristics are as follows: 1 H NMR spectrum at 300 MHz on BRUKER AVANCE DRX-300 spectrometer with chemical shifts (δ in ppm) - in dimethylsulfoxide-d6 solvent (DMSO-d6) referenced at 2.50 ppm:
5,46 (s large, 2H) ; 6,98 (m, 2H) ; 7,29 (t large, J = 8,0 Hz, 2H) ; de 7,45 à 7,61 (m, 7H) ; 8,93 (m étalé, 1 H) ; 9,03 (m étalé, 1 H) ; 11 ,85 (s large, 1 H) .5.46 (bs, 2H); 6.98 (m, 2H); 7.29 (broad t, J = 8.0 Hz, 2H); 7.45 to 7.61 (m, 7H); 8.93 (spread m, 1H); 9.03 (m spread, 1H); 11, 85 (broad, 1H).
Spectre IR (KBr) : 3415; 1646; 1598; 1532; 1443; 1316; 1234; 752 & 693 cm -1IR spectrum (KBr): 3415; 1646; 1598; 1532; 1443; 1316; 1234; 752 & 693 cm -1
Spectre MS (El) : m/z = 361 [M+0]MS (EI) spectrum: m / z = 361 [M + O ]
Exemple 21Example 21
1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1H-îndazol-6-yl)-phenyl]-3-(5-tert-butyl-isoxazol-3- yl)-urée1- [4- (3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -3- (5-tert-butyl-isoxazol-3-yl) -urea
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 19, on obtient la 1-[4- (3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:By following the procedure described in Example 19, 1- [4- (3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -3- (5-tert-butyl) is obtained. isoxazol-3-yl) -urea in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
Spectre RMN 1 H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-300 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :1 H NMR spectrum at 300 MHz on BRUKER AVANCE DRX-300 spectrometer with chemical shifts (δ in ppm) - in dimethylsulfoxide-d6 solvent (DMSO-d6) referenced at 2.50 ppm:
1 ,30 (s, 9H) ; 5,47 (s large, 2H) ; 6,52 (s, 1 H) ; 6,98 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; de 7,50 à 7,61 (m, 5H) ; 9,22 (m étalé, 1 H) ; 9,79 (m étalé, 1 H) ; 11 ,85 (s large, 1 H).1, 30 (s, 9H); 5.47 (bs, 2H); 6.52 (s, 1H); 6.98 (dd, J = 6.5 and 8.5 Hz, 1H); from 7.50 to 7.61 (m, 5H); 9.22 (m spread, 1H); 9.79 (m spread, 1H); 11, 85 (broad, 1H).
Spectre IR (KBr) : 3414; 1696; 1607; 1530; 1431 ; 1317; 1202; 912 & 800 cm"1 IR spectrum (KBr): 3414; 1696 1607; 1530; 1431; 1317; 1202; 912 & 800 cm "1
Spectre MS (El) : m/z = 408 [M+0]MS (EI) spectrum: m / z = 408 [M + O ]
Exemple 22 1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(2-fluoro-phenyl)-uréeExample 22 1- [4- (3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -3- (2-fluoro-phenyl) -urea
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 19, on obtient la 1-[4- (3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(2-fluoro-phenyl)~urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:By following the procedure described in Example 19, 1- [4- (3-amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -3- (2-fluoro) is obtained. phenyl) urea in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
Spectre RMN 1H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-300 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :300 MHz 1H NMR spectrum on BRUKER AVANCE DRX-300 spectrometer with chemical shifts (δ in ppm) - in dimethylsulfoxide-d6 solvent (DMSO-d6) referenced at 2.50 ppm:
5,47 (s large, 2H) ; 6,98 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,03 (m, 1 H) ; 7,15 (t large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,24 (ddd, J = 2,0 - 8,5 et 12,0 Hz, 1 H) ; de 7,50 à 7,61 (m, 5H) ; 8,16 (dt, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 8,65 (m étalé, 1 H) ; 9,27 (s large, 1 H) ; 11,85 (s large, 1H)5.47 (bs, 2H); 6.98 (dd, J = 6.5 and 8.5 Hz, 1H); 7.03 (m, 1H); 7.15 (broad t, J = 8.5 Hz, 1H); 7.24 (ddd, J = 2.0 - 8.5 and 12.0 Hz, 1H); from 7.50 to 7.61 (m, 5H); 8.16 (dt, J = 2.0 and 8.5 Hz, 1H); 8.65 (spread m, 1H); 9.27 (bs, 1H); 11.85 (s wide, 1H)
Spectre IR (KBr) : 3347; 1655; 1603; 1533; 1457; 1251; 1193; 797 & 752 cm"1 IR spectrum (KBr): 3347; 1655; 1603; 1533; 1457; 1251; 1193; 797 & 752 cm "1
Spectre MS (El) : m/z = 379 [M+o]MS (EI) spectrum: m / z = 379 [M + o ]
Exemple 23Example 23
1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-2- méthyl-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1- (4- {7-Fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} -2-methyl-phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl) phenyl) urea
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 11 , on obtient la 1-(4- {7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-'1 H-indazol-6-yl}-2-méthyl-phényl)- 3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes:By following the procedure described in Example 11, 1- (4- {7-fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} is obtained. 2-methyl-phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea in the form of a pale yellow solid, the characteristics of which are as follows:
Point de fusion : 312-313°CMelting point: 312-313 ° C
Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :1H NMR spectrum at 400 MHz on BRUKER AVANCE DRX-400 spectrometer with chemical shifts (δ in ppm) - in dimethylsulfoxide-d6 solvent (DMSO-d6) referenced at 2.50 ppm:
2,37 (s, 3H) ; 7,18 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,39 (m, 1 H) ; de 7,43 à 7,54 (m, 3H) ; 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 8,68 (dd, J = 3,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (dd, J = 1 ,5 et 5,0 Hz, 1H) ; 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 8,47 (m large, 1H) ; 8,62 (s, 1 H) ; 8,69 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 9,41 (s large, 1H) ; 10,8 (s large, 1 H) ; 13,4 (m étalé, 1 H).2.37 (s, 3H); 7.18 (dd, J = 6.5 and 8.5 Hz, 1H); 7.39 (m, 1H); 7.43 to 7.54 (m, 3H); 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.68 (dd, J = 3.0 and 5.0 Hz, 1H); 7.72 (dd, J = 1.5 and 5.0 Hz, 1H); 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.47 (br m, 1H); 8.62 (s, 1H); 8.69 (dd, J = 2.5 and 7.5 Hz, 1H); 9.41 (brs, 1H); 10.8 (brs, 1H); 13.4 (spread m, 1H).
Spectre IR (KBr) : 3301 ; 1660; 1542; 1442; 1339; 1263; 1126; 819; 742 & 619 cm"1 IR spectrum (KBr): 3301; 1660 1542; 1442; 1339; 1263; 1126; 819; 742 & 619 cm "1
Spectre MS (Cl) : m/z = 572 [MH+]MS (Cl) spectrum: m / z = 572 [MH + ]
Exemple 24Example 24
1-(5-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yI)-carbonylamino]-1H-indazoI-6-yl}- pyridin-2-yl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1- (5- {7-Fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} pyridin-2-yl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl) phenyl) urea
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 11, on obtient la 1-(5- {7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}-pyridin-2-yl)-3-(2- fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes:By following the procedure described in Example 11, 1- (5- {7-fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1 H -indazol-6-yl} -pyridine is obtained. -2-yl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea in the form of a solid whose characteristics are as follows:
Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :1H NMR spectrum at 400 MHz on BRUKER AVANCE DRX-400 spectrometer with chemical shifts (δ in ppm) - in dimethylsulfoxide-d6 solvent (DMSO-d6) referenced at 2.50 ppm:
7,24 (dd, J = 6,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,45 (m, 1H) ; 7,55 (dd, J = 8,5 et 11,0 Hz, 1H) ; de 7,63 à 7,70 (m, 3H) ; 7,73 (dd, J = 1,5 et 5,0 Hz, 1H) ; 8,11 (dm, J = 8,5 Hz, 1H) ; 8,47 (m, 1H) ; 8,58 (m, 1H) ; 8,69 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1H) ; 10,1 (s, 1H); 10,8 (s, 1H) ; 11,6 (s large, 1H) ; 13,5 (m étalé, 1H).7.24 (dd, J = 6.5 and 8.5 Hz, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.55 (dd, J = 8.5 and 11.0 Hz, 1H); from 7.63 to 7.70 (m, 3H); 7.73 (dd, J = 1.5 and 5.0 Hz, 1H); 8.11 (dm, J = 8.5 Hz, 1H); 8.47 (m, 1H); 8.58 (m, 1H); 8.69 (dd, J = 2.5 and 7.5 Hz, 1H); 10.1 (s, 1H); 10.8 (s, 1H); 11.6 (brs, 1H); 13.5 (spread m, 1H).
Spectre MS (ES+) : m/z = 559 [MH+]MS (ES + ) spectrum: m / z = 559 [MH + ]
Exemple 25Example 25
1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(5-tert-butyl-2-p-tolyl- 2H-pyrazol-3-yl)-urée 1- [4- (3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -3- (5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) urea
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 19, on obtient la 1-[4- (3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol- 3-y!)-urée sous la forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:By following the procedure described in Example 19, 1- [4- (3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -3- (5-tert- butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) urea in the form of a white solid whose characteristics are as follows:
Spectre RMN 1 H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :1 H NMR spectrum at 400 MHz on BRUKER AVANCE DRX-400 spectrometer with chemical shifts (δ in ppm) - in dimethylsulfoxide-d6 solvent (DMSO-d6) referenced at 2.50 ppm:
1 ,29 (s, 9H) ; 2,38 (s, 3H) ; 5,48 (a large, 2H) ; 6,38 (s, 1 H) ; 6,97 (m, 1 H) ; 7,34 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,41 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; de 7,48 à 7,57 (m, 5H) ; 8,40 (s large, 1 H) ; 9,17 (s large, 1 H) ; 11 ,85 (m étalé, 1 H) .1, 29 (s, 9H); 2.38 (s, 3H); 5.48 (broad, 2H); 6.38 (s, 1H); 6.97 (m, 1H); 7.34 (broad d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.48 to 7.57 (m, 5H); 8.40 (bs, 1H); 9.17 (bs, 1H); 11, 85 (m spread, 1H).
Spectre MS (ES+) : m/z = 498 [MH+]MS (ES + ) spectrum: m / z = 498 [MH + ]
Exemple 26Example 26
1-(4-{7-Fluoro-3-[(L-pyrrolidin-2-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}- phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée1- (4- {7-Fluoro-3 - [(1-pyrrolidin-2-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) )-urea
A une solution de 0.23 g de 1-(4-{7-fluoro-3-[(N-Boc-L-pyrrolidin-2-yl)- carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)- urée dans 20 ml_ de dioxane on ajoute à température ambiante 1 ml_ de solution aqueuse 4N d'acide chlorhydrique. Le mélange réactionnel est agité 3 h à 500C, puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est repris dans le dichlorométhane, le précipité est filtré. Le solide obtenu (96mg) est purifié par LCMS. On obtient 16 mg de 1-(4-{7-fluoro-3-[(L-pyrrolidin-2- yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl- phényl)-urée sous la forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes: To a solution of 0.23 g of 1- (4- {7-fluoro-3 - [(N-Boc-L-pyrrolidin-2-yl) -carbonylamino] -1 H -indazol-6-yl} -phenyl) - 3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea in 20 ml of dioxane is added at room temperature 1 ml of 4N aqueous hydrochloric acid solution. The reaction mixture is stirred for 3 h at 50 ° C. and then concentrated to dryness under reduced pressure. The solid obtained is taken up in dichloromethane, the precipitate is filtered. The solid obtained (96 mg) is purified by LCMS. 16 mg of 1- (4- {7-fluoro-3 - [(L-pyrrolidin-2-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} -phenyl) -3- (2-fluoro) are obtained. -5-trifluoromethylphenyl) urea in the form of a beige solid whose characteristics are as follows:
Spectre IR (KBr ): 3271 ; 1703; 1625; 1538; 1442; 1341 ; 1257; 1198; 1117 & 807 cm -1IR spectrum (KBr): 3271; 1703; 1625; 1538 1442; 1341; 1257; 1198; 1117 & 807 cm -1
Spectre MS (El) : m/z = 544 [M+o]MS (EI) spectrum: m / z = 544 [M + o ]
1-(4-{7-Fluoro-3-[(N-Boc-L-pyrrolidin-2-yl)-carbonylamino]-1H-indazol-6-yl}- phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée :1- (4- {7-Fluoro-3 - [(N-Boc-L-pyrrolidin-2-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} phenyl) -3- (2-fluoro-5) -trifluoromethyl-phenyl) -urea:
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 17, on obtient la 1-(4- {7-fluoro-3-[(N-Boc-L-pyrrolidin-2-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)- 3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide jaune vif dont les caractéristiques sont les suivantes:By following the procedure described in Example 17, 1- (4- {7-fluoro-3 - [(N-Boc-L-pyrrolidin-2-yl) -carbonylamino] -1 H -indazol is obtained. 6-yl} -phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea in the form of a bright yellow solid, the characteristics of which are as follows:
Spectre MS (ES) : m/z=645 [MH+]MS (ES) spectrum: m / z = 645 [MH + ]
Exemple 27Example 27
1-(4-{7-Fluoro-3-acétylamino-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée1- (4- (7-Fluoro-3-acetylamino-1H-indazol-6-yl) -phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 17, on obtient la 1-(4- {7-fluoro-3-acétylamino-1H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl- phényl)-urée sous la forme d'un solide jaune vif dont les caractéristiques sont les suivantes: By following the procedure described in Example 17, 1- (4- (7-fluoro-3-acetylamino-1H-indazol-6-yl) -phenyl) -3- (2-fluoro-5) is obtained. trifluoromethylphenyl) urea in the form of a bright yellow solid, the characteristics of which are as follows:
Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :1H NMR spectrum at 400 MHz on BRUKER AVANCE DRX-400 spectrometer with chemical shifts (δ in ppm) - in dimethylsulfoxide-d6 solvent (DMSO-d6) referenced at 2.50 ppm:
2,11 (s, 3H) ; 7,14 (m, 1 H) ; 7,40 (m, 1 H) ; 7,50 (dd, J = 8,5 et 11 ,0 Hz, 1 H) ; de 7,55 à 7,64 (m, 4H) ; 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 8,62 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 9,11 (s large, 1 H) ; 9,50 (s large, 1H) ; 10,5 (s large, 1 H) ; 13,2 (s large, 1H).2.11 (s, 3H); 7.14 (m, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.50 (dd, J = 8.5 and 11.0 Hz, 1H); 7.55 to 7.64 (m, 4H); 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.62 (dd, J = 2.5 and 7.5 Hz, 1H); 9.11 (bs, 1H); 9.50 (bs, 1H); 10.5 (brs, 1H); 13.2 (broad s, 1H).
Spectre IR (KBr): 3422; 1710; 1670; 1604; 1550; 1442; 1341; 1125; 818 & 614cm -1IR spectrum (KBr): 3422; 1710 1670 1604; 1550; 1442; 1341; 1125; 818 & 614cm -1
Spectre MS (ES+) : m/z = 490 [MH+]MS (ES + ) spectrum: m / z = 490 [MH + ]
Exemple 28Example 28
1 -(4-{7-Fluoro-3-formylamino-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-f luoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée1- (4- (7-Fluoro-3-formylamino-1H-indazol-6-yl) -phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea
Une solution de 0.633 ml_ d'anhydride acétique et de 0.253 ml_ d'acide formique est chauffée à 500G pendant 2h, puis on lui ajoute goutte à goutte une solution de 300 mg de 1-[4-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phényl]-3- (2-fluorό-5-trifluorométhyl-phényl)-urée (obtenue selon le mode opératoire décrit à l'exemple 7) dans 7 ml_ de pyridine. Le mélange réactionnel est agité 24 h à température ambiante, puis versé sur de l'eau distillée. Ce mélange est filtré, puis le solide obtenu (256 mg) est purifié par LCMS. On obtient 34 mg de 1 -(4-{7-fluoro-3-formylamino-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes:A solution of 0.633 ml of acetic anhydride and 0.253 ml of formic acid is heated at 50 ° C. for 2 h and then a solution of 300 mg of 1- [4- (3-amino-7) is added dropwise thereto. 1-fluoro-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea (obtained according to the procedure described in Example 7) in 7 ml of pyridine. The reaction mixture is stirred for 24 h at room temperature and then poured into distilled water. This mixture is filtered, and the solid obtained (256 mg) is purified by LCMS. 34 mg of 1- (4- (7-fluoro-3-formylamino-1H-indazol-6-yl) -phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea are obtained in the form of a beige solid whose characteristics are as follows:
Spectre RMN 1H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm après addition d'une goutte d'acide acétique -d4 (CD3COOD) :300 MHz 1H NMR spectrum on BRUKER AVANCE DPX-300 spectrometer with chemical shifts (δ in ppm) - in dimethylsulfoxide-d6 solvent (DMSO-d6) referenced at 2.50 ppm after addition of a drop of acetic acid -d4 (CD3COOD):
On observe un mélange 60%-40% des deux formes iminoalcool du produit attendu :A 60% -40% mixture of the two iminoalcohol forms of the expected product is observed:
7,19 (m, 1 H) ; 7,40 (m, 1 H) ; 7,51 (m, 1 H) ; de 7,55 à 7,65 (m, 4H) ; 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 0,6H) ; 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 0,4H) ; 8,32 (s, 0,4H) ; 8,65 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,98 (s, 0,6H) .7.19 (m, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.51 (m, 1H); 7.55 to 7.65 (m, 4H); 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 0.6H); 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 0.4H); 8.32 (s, 0.4H); 8.65 (dd, J = 2.5 and 7.5 Hz, 1H); 8.98 (s, 0.6H).
Spectre IR (KBR): 3372; 3308; 1680; 1604; 1551 ; 1443; 1341 ; 1263; 1118; 812 & 614 cm"1 IR spectrum (KBR): 3372; 3308; 1680; 1604; 1551; 1443; 1341; 1263; 1118; 812 & 614 cm "1
Spectre MS (El) : m/z = 475 [M+o]MS (EI) spectrum: m / z = 475 [M + o ]
Exemple 29Example 29
N-[6-(4-Amino-phényl)-7-fluoro-1H-indazol-3-yl]-thiophène-3- carboxamideN- [6- (4-Amino-phenyl) -7-fluoro-1H-indazol-3-yl] -thiophene-3-carboxamide
A une solution de 1 ,46 g de 6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3- (thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-7-fluoro-1 H-indazole dans 20 ml_ de dichloromethane sont ajoutés 10 mL d'acide trifluoroacétique et 1 ml_ d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 200C, puis est concentré sous pression réduite. Le résidu solide est repris par de l'acétate d'éthyle et lavé par une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à obtention d'une phase aqueuse à pH 9, puis lavé par de l'eau. La phase organique est concentrée sous pression réduite pour donner 1 ,02 g de N-[6-(4-Amino-phényl)-7-fluoro-1 H-indazol-3-yl]- thiophène-3-carboxamide, avec un rendement en poids de 91 %.To a solution of 1.46 g of 6- (4-tert-butoxycarbonylamino-phenyl) -1- [3- (thiophen-3-yl) -carbonylamino] -7-fluoro-1H-indazole in 20 ml of dichloromethane are added 10 ml of trifluoroacetic acid and 1 ml of water. The reaction mixture is stirred for 16 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and is then concentrated under reduced pressure. The solid residue is taken up in ethyl acetate and washed with a saturated solution of sodium bicarbonate until an aqueous phase is obtained at pH 9 and then washed with water. The organic phase is concentrated under reduced pressure to give 1.02 g of N- [6- (4-aminophenyl) -7-fluoro-1H-indazol-3-yl] thiophene-3-carboxamide, with yield by weight of 91%.
Les caractéristiques sont les suivantes:The characteristics are as follows:
Analyse LCMS : [M+H]+=353.2 ; temps rétention : 2.92 minLCMS analysis: [M + H] + = 353.2; retention time: 2.92 min
La synthèse du 6-(4-terbutoxy-carbonylamino-phényl)-1-[3-(thiophèn-3-yl)- carbonylamino]-7-fluoro-1 H-indazole est décrite dans l'exemple n°4.The synthesis of 6- (4-tert-butoxycarbonylamino-phenyl) -1- [3- (thiophen-3-yl) carbonylamino] -7-fluoro-1H-indazole is described in Example No. 4.
Exemples 30 à 39Examples 30 to 39
A une solution de 100 mg (0,284 mmol) de N-[6-(4-Amino-phényl)-7-fluoro- 1 H-indazol-3-yl]-thiophène-3-carboxamide dans 4,5 mL de pyridine sont ajouté à 00C des solutions de 0,284 mmol de chlorures de sulfonyles dans 1 mL de dichloromethane. Les mélanges réactionnels sont agités pendant 72 heures à une température voisine de 20 0C, puis concentrés sous pression réduite. Les résidus secs sont repris dans du méthanol, et concentrés sous pression réduite. Les résidus secs sont repris dans 1.5 mL d'un mélange méth222ol / acide acétique / dimethylsulfoxyde et purifiés par LC/MS préparative.To a solution of 100 mg (0.284 mmol) of N- [6- (4-aminophenyl) -7-fluoro-1H-indazol-3-yl] -thiophene-3-carboxamide in 4.5 mL of pyridine at 0 ° C., solutions of 0.284 mmol of sulfonyl chlorides in 1 ml of dichloromethane are added. The reaction mixtures are stirred for 72 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then concentrated under reduced pressure. The dry residues are taken up in methanol and concentrated under reduced pressure. The dry residues are taken up in 1.5 ml of a meth 222 / acetic acid / dimethylsulfoxide mixture and purified by preparative LC / MS.
Les analyses RMN sont réalisées comme suit : Spectre RMN 1 H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :The NMR analyzes are carried out as follows: 1 H NMR spectrum at 400 MHz on BRUKER AVANCE DRX-400 spectrometer with chemical shifts (δ in ppm) - in dimethylsulfoxide-d6 solvent (DMSO-d6) referenced at 2.50 ppm:
Les produits sont décrits dans le tableau suivant : The products are described in the following table:
Exemples 40 à 48 :Examples 40 to 48:
Dans des tubes pour micro-onde Emrys Optimizer, des solutions de chacun des exemples 30 à 39 dans 1.78 ml_ de méthanol et 0.22 ml_ d'une solution d'acide chlorhydrique à 37 % sont mises en réactions sous agitation au four micro-ondes 30 minutes à 1200C. Les solutions sont concentrées sous pression réduite, reprises dans 1 ml_ de dimethylsulfoxide et purifiés par LC/MS préparative. Les analyses RMN sont réalisées comme suit : Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant dimethylsulfoxide - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm :In Emrys Optimizer microwave tubes, solutions of each of Examples 30 to 39 in 1.78 ml of methanol and 0.22 ml of a 37% hydrochloric acid solution are reacted with stirring in the microwave oven. minutes at 120 ° C. The solutions are concentrated under reduced pressure, taken up in 1 ml of dimethylsulfoxide and purified by preparative LC / MS. The NMR analyzes are carried out as follows: 1H NMR spectrum at 400 MHz on BRUKER AVANCE DRX-400 spectrometer with chemical shifts (δ in ppm) - in dimethylsulfoxide-d6 solvent (DMSO-d6) referenced at 2.50 ppm:
Les produits sont décrits dans le tableau suivant : The products are described in the following table:
Détermination de l'activité des composés - Protocoles expérimentauxDetermination of the activity of the compounds - Experimental protocols
1. KDR1. KDR
L'effet inhibiteur des composés est déterminé dans un test de phosphorylation de substrat par l'enzyme KDR in vitro par une technique de scintillation (plaque 96 puits, NEN).The inhibitory effect of the compounds is determined in a substrate phosphorylation assay by the KDR enzyme in vitro by a scintillation technique (96-well plate, NEN).
Le domaine cytoplasmique de l'enzyme KDR humaine a été clone sous forme de fusion GST dans le vecteur d'expression baculovirus pFastBac. La protéine a été exprimée dans les cellules SF21 et purifiée à environ 60 % d'homogénéité.The cytoplasmic domain of the human KDR enzyme was cloned as a GST fusion into the baculovirus expression vector pFastBac. The protein was expressed in SF21 cells and purified to about 60% homogeneity.
L'activité kinase de KDR est mesurée dans 20 mM MOPS, 10 mM MgCI2, 10 mM MnCI2, 1 mM DTT, 2.5 mM EGTA, 10 mM b-glycérophosphate, pH = 7.2, en présence de 10 mM MgCl2, 100 μM Na3VO4, 1 mM NaF. 10 μl du composé sont ajoutés à 70 μl de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme KDR à 40C. La réaction est lancée en ajoutant 20 μl de solution contenantThe kinase activity of KDR is measured in 20 mM MOPS, 10 mM MgCl 2, 10 mM MnCl 2, 1 mM DTT, 2.5 mM EGTA, 10 mM b-glycerophosphate, pH = 7.2, in the presence of 10 mM MgCl 2, 100 μM Na 3 VO 4 , 1 mM NaF. 10 μl of the compound are added to 70 μl of kinase buffer containing 100 ng of KDR enzyme at 4 ° C. The reaction is started by adding 20 μl of solution containing
2 μ'g de substrat (fragment SH2-SH3 de la PLC γ exprimée sous forme de protéine de fusion GST), 2 μCi γ 33P[ATP] et 2 μM ATP froid. Après 1 heure d'incubation à 37°C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100 μl) de2 μ 'g of substrate (SH2-SH3 fragment of PLC γ expressed as GST fusion protein), 2 .mu.Ci γ 33 P [ATP] and 2 cold ATP microM. After 1 hour of incubation at 37 ° C., the reaction is stopped by adding 1 volume (100 μl) of
200 mM EDTA. Le tampon d'incubation est retiré, et les puits sont lavés trois fois avec 300 μl de PBS. La radioactivité est mesurée dans chaque puits en utilisant un compteur de radioactivité Top Count NXT (Packard). Le bruit de fond est déterminé par la mesure de la radioactivité dans quatre puits différents contenant l'ATP radioactif et le substrat seul.200 mM EDTA. The incubation buffer is removed, and the wells are washed three times with 300 μl of PBS. Radioactivity is measured in each well using a Top Count NXT radioactivity counter (Packard). Background noise is determined by measuring radioactivity in four different wells containing radioactive ATP and the substrate alone.
Un contrôle d'activité totale est mesuré dans quatre puits différents contenant tous les réactifs (γ33P-[ATP], KDR et substrat PLCγ) mais en l'absence de composé.A total activity control is measured in four different wells containing all the reagents (γ 33 P- [ATP], KDR and PLCγ substrate) but in the absence of a compound.
L'inhibition de l'activité KDR avec le composé de l'invention est exprimée en pourcentage d'inhibition de l'activité contrôle déterminée en l'absence de composé.The inhibition of KDR activity with the compound of the invention is expressed as a percentage inhibition of the control activity determined in the absence of compound.
Le composé SU5614 (Calbiochem) (1 μM) est inclus dans chaque plaque comme contrôle d'inhibition.The compound SU5614 (Calbiochem) (1 μM) is included in each plate as inhibition control.
2. Tie22. Tie2
La séquence codante de Tïe2 humain correspondant aux acides aminés du domaine intracellulaire 776-1124 a été générée par PCR en utilisant le cDNA isolé de placenta humain comme modèle. Cette séquence a été introduite dans un vecteur d'expression baculovirus pFastBacGT sous forme de protéine de fusion GST.The human T1e2 coding sequence corresponding to amino acids of intracellular domain 776-1124 was generated by PCR using cDNA isolated from human placenta as a template. This sequence was introduced into a baculovirus expression vector pFastBacGT as a GST fusion protein.
L'effet inhibiteur des molécules est déterminé dans un test de phosphorylation de PLC par Tie2 en présence de GST-Tie2 purifiée à environ 80 % d'homogénéité. Le substrat est composé des fragments SH2-SH3 de la PLC exprimée sous forme de protéine de fusion GST.The inhibitory effect of the molecules is determined in a Tie2 PLC phosphorylation assay in the presence of GST-Tie2 purified to about 80% homogeneity. The substrate is composed of SH2-SH3 fragments of PLC expressed as GST fusion protein.
L'activité kinase de Tie2 est mesurée dans un tampon MOPS 2OmM pH 7.2, contenant 10 mM MgCI2, 10 mM MnCI2, 1 mM DTT, 10 mM de glycérophosphate. Dans une plaque 96 puits FlashPIate maintenue sur glace, on dépose un mélange réactionnel composé de 70 μl de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme GST-Tie2 par puits. Ensuite 10 μl de la molécule à tester diluée dans du DMSO à une concentration de 10 % maximum sont ajoutés. Pour une concentration donnée, chaque mesure est effectuée en quatre exemplaires. La réaction est initiée en ajoutant 20 μl de solution contenant 2 μg de GST-PLC, 2 μM d'ATP froid et 1 μCi d'33P[ATP]. Après 1 heure d'incubation à 37°C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100μl) d'EDTA à 200 mM. Après élimination du tampon d'incubation, les puits sont lavés trois fois avec 300 μl de PBS. La radioactivité est mesurée sur un MicroBeta1450 Wallac.Tie2 kinase activity was measured in 2mM MOPS buffer pH 7.2, containing 10mM MgCl 2 , 10mM MnCl 2 , 1mM DTT, 10mM glycerophosphate. In a 96-well FlashPIate plate held on ice, a reaction mixture composed of 70 .mu.l of kinase buffer containing 100 ng of GST-Tie2 enzyme per well is deposited. Then 10 .mu.l of the test molecule diluted in DMSO at a concentration of 10% maximum are added. For a given concentration, each measurement is made in four copies. The reaction is initiated by adding 20 μl of solution containing 2 μg of GST-PLC, 2 μM of cold ATP and 1 μCi of 33 P [ATP]. After 1 hour of incubation at 37 ° C., the reaction is stopped by adding 1 volume (100 μl) of EDTA at 200 mM. After removal of the incubation buffer, the wells are washed three times with 300 μl of PBS. The radioactivity is measured on a Wallac MicroBeta1450.
L'inhibition de l'activité Tie2 est calculée et exprimée en pourcentage d'inhibition par rapport à l'activité contrôle déterminée en l'absence de 5 composé.Inhibition of Tie2 activity is calculated and expressed as percent inhibition over control activity determined in the absence of compound.
3. Aurorai et Aurora23. Aurorai and Aurora2
L'effet inhibiteur de composés vis-à-vis des kinases Aurorai et Aurora2 est déterminé par un test enzymatique utilisant une détection de radioactivité.The inhibitory effect of compounds on Aurorai and Aurora2 kinases is determined by an enzyme test using radioactivity detection.
L'activité kinase de Aurora 1 et Aurora 2 est évaluée par la phosphorylation 10 du substrat Numa-histidine en présence d'ATP radiomarqué ( [33P]ATP) en utilisant des plaques 96 puits Flashplate où le nickel-chelate est fixé à la surface de Ia microplaque. La quantité de phosphate 33P incorporé au substrat NuMA est proportionnelle à l'activité de l'enzyme Aurorai ou Aurora2.The kinase activity of Aurora 1 and Aurora 2 is assessed by phosphorylation of the Numa-histidine substrate in the presence of radiolabelled ATP ([ 33 P] ATP) using Flashplate 96-well plates where the nickel-chelate is attached to the plate. surface of the microplate. The amount of 33 P phosphate incorporated into the NuMA substrate is proportional to the activity of the Aurorai or Aurora2 enzyme.
15 Protéines :Proteins:
Les protéines sont produites dans le laboratoire de production de protéines du groupe Sanofi-Aventis.The proteins are produced in the Sanofi-Aventis group's protein production laboratory.
Aurora 1 : complexe recombinant Aurora-B/INCENP-C3, purifié à environ 50% dont l'extrémité N-terminale de Aurora-B a été marquée à l'histidine.Aurora 1: Aurora-B / INCENP-C3 recombinant complex, purified to approximately 50% of which the N-terminus of Aurora-B has been labeled with histidine.
20 Aurora 2 : protéine recombinante entière comprenant une queue histidine en N-terminal, a été exprimée dans E.coli et purifiée à plus de 82 %.Aurora 2: an entire recombinant protein comprising an N-terminal histidine tail, was expressed in E. coli and purified more than 82%.
NuMA (protéine Nucléaire qui s 'associe avec l'appareil mitotique) : fragment de 424 acides aminés, exprimé dans E.coli dont l'extrémité N-terminale a été marquée à l'histidine et utilisé comme substrat pour les deux enzymes 25 Aurora.NuMA (nuclear protein that associates with the mitotic apparatus): fragment of 424 amino acids, expressed in E.coli whose N-terminus has been labeled with histidine and used as a substrate for the two enzymes Aurora .
Protocole : ιProtocol: ι
Les microplaques utilisées sont des plaques Flash-Plate, 96 puits, nickel chélate ( Perkin Elmer, modèle SMP107). Les produits à évaluer sont incubés dans un volume réactionnel de 100 μL par puits, en présence de 10 nM de Aurora 1 ou Aurora 2, 500 nM de substrat NuMA dans un tampon composé de 50 mM de Tris/HCI ( pH 7.5), 50 mM NaCI, 5 mM MgCI2 ( Aurora-B) ou 10 mM MgCI2 ( Aurora-A) et 1 mM de DTT, à 37°C.The microplates used are Flash-Plate, 96-well, nickel-chelate plates (Perkin Elmer, model SMP107). The products to be evaluated are incubated in a reaction volume of 100 μl per well, in the presence of 10 nM of Aurora 1 or Aurora 2, 500 nM of NuMA substrate in a buffer composed of 50 mM Tris / HCl (pH 7.5). mM NaCl, 5 mM MgCl 2 (Aurora-B) or 10 mM MgCl 2 (Aurora-A) and 1 mM DTT, at 37 ° C.
Dans chaque puits, 80 μL du tampon d'incubation enzyme/substrat sont distribués puis 10 μL du produit à évaluer, en concentrations variables. La réaction est initiée par addition de 1 μM d'ATP final contenant 0.2 μCi de [33P]ATP ( 10 μL). Après 30 minutes d'incubation, la réaction est arrêtée par simple élimination du tampon réactionnel et chaque puits est lavé deux fois avec 300 μl du tampon Tris/HCI. La radioactivité est alors mesurée dans chaque puits à l'aide d'un appareil à scintillation, modèle Packard, Top count.In each well, 80 μl of the enzyme / substrate incubation buffer are distributed and then 10 μl of the product to be evaluated, in variable concentrations. The reaction is initiated by the addition of 1 μM of final ATP containing 0.2 μCi of [ 33 P] ATP (10 μL). After 30 minutes of incubation, the reaction is stopped by simple removal of the reaction buffer and each well is washed twice with 300 μl of Tris / HCl buffer. The radioactivity is then measured in each well using a scintillation apparatus, Packard model, Top count.
L'activité enzymatique contrôle d'Aurora est exprimée par le nombre de, coup par minute obtenu en 30 minutes après déduction du bruit de fond ( mélange réactionnel ne contenant pas l'enzyme). L'évaluation des divers produits testés est exprimée en pourcentage d'inhibition de l'activité Aurora par rapport au contrôle.Aurora's enzymatic control activity is expressed as the number of times per minute obtained in 30 minutes after deduction of the background (reaction mixture not containing the enzyme). The evaluation of the various products tested is expressed as percentage inhibition of Aurora activity compared to the control.
4. CDK4/cyc!ine D14. CDK4 / Cycine D1
Purification du complexe CDK4-HA/Cycline D1-(His)6 par IMAC (Immobilized Métal Affinity Chromatography) :Purification of the CDK4-HA / Cyclin D1- (His) 6 Complex by IMAC (Immobilized Metal Affinity Chromatography):
Deux baculovirus recombinants portant les séquences humaines codant respectivement pour CDK4-HA (fusion C terminale avec le tag Hémaglutinine) et pour la Cycline D1-(His) Q sont utilisés pour co-infecter des cellules d'insecte S/9. Soixante heures après le début de la co-infection, les cellules sont récoltées par centrifugation, puis congelées à -2O0C jusqu'à leur utilisation. Après décongélation dans le tampon A (HEPES 200 mM pH 7.0, NaCI 50 mM, MgCI2 2 mM, imidazole 25 mM, TCEP 1 mM, glycérol 10 % (p/v), NaF 1 mM, Na3VO4 1 mM), agitation 1 h à 4°C, et centrifugation, le complexe présent dans le surnageant de lyse est purifié par chromatographie d'affinité sur Nickel (IMAC) et conservé à -800C.Two recombinant baculoviruses carrying the human sequences encoding respectively CDK4-HA (C-terminal fusion with the tag Hemaglutinin) and Cyclin D1- (His) Q are used to co-infect S / 9 insect cells. Sixty hours after the start of co-infection, the cells are harvested by centrifugation and then frozen at -20 ° C. until they are used. After thawing in buffer A (200 mM HEPES pH 7.0, 50 mM NaCl, 2 mM MgCl 2 , 25 mM imidazole, 1 mM TCEP, 10% (w / v) glycerol, 1 mM NaF, 1 mM Na 3 VO 4 ) stirring for 1 h at 4 ° C., and centrifugation, the complex present in the lysis supernatant is purified by Nickel Affinity Chromatography (IMAC) and stored at -80 ° C.
Essai Flashplate CDK4/CvclineD1 en format 96 puits. Un essai en plaque "Flashplate" (plaque à scintillation) de 96 puits recouverts de streptavidine est utilisé pour évaluer l'inhibition du complexe kinase CDK4/cycline D1 par les produits de l'invention. Pour réaliser cet essai, le substrat peptidique biotinylé, fragment de la protéine pRb, (Biotinyl- RPPTLSPIPHIPRSPYKFPSSPLR-amide) est solubilisé à la concentration de 2 mM dans du tampon kinase (HEPES/NaOH 50 mM, NaCI 1 m M, MgCI2 5 mM, PH=7,5) afin de constituer une solution stock conservée à -200C sous forme d'aliquotes de 110 μl. Le jour de l'expérience, un aliquote de cette solution est décongelé et dilué dans du tampon kinase contenant 1 mM de dithiothréitol, ajouté extemporanément, de manière à obtenir une concentration finale de peptide de 2.571 μM. Soixante-dix μl de cette solution sont déposés dans chaque puits de la plaque Flashplate afin d'obtenir une concentration finale en substrat de 1.8 μM lors de la réaction enzymatique conduite dans un volume final de 100 μl (cf. ci-après). Des dilutions intermédiaires d'inhibiteurs (produits de ïinvention) à différentes concentrations sont préparées dans le DMSO à partir de solutions stock à 10 mM dans des tubes séparés. On réalise ainsi des dilutions à 1000 μM, 333,3 μM, 111 ,1 μM, 37,03 μM, 12,35 μM, 4,11 μM et 1 ,37 μM. Un μl de chacune de ces solutions (ou 1 μl de DMSO pour les contrôles) est ensuite transféré dans les puits de la plaque de test. Dans chaque puits, sont ensuite ajoutés 19 μl d'une solution d'un mélange d'adénosinetriphosphate (ATP) et d'ATPγ33P dans le tampon kinase à la concentration de 5,26 μM d'ATP total et de 78.9 μCi/ml de 33P. La réaction enzymatique est déclenchée par l'addition de 10 μl par puits d'une solution de complexe CDK4/Cycline D1 à 250 nM dans le tampon kinase contenant 1 mM de dithiothréitol (ou 10 μl de tampon kinase contenant 1 mM de dithiothréitol pour les blancs réactionnels). A l'issue des différentes additions le volume final dans chaque puits est de 100 μl, la concentration finale de substrat est de 1.8 μM, les concentrations finales en inhibiteurs sont de 10 μM, 3,33 μM, 1 ,11 μM, 0,37 μM, 0,123 μM, 0,041 μM et 0,014 μM (selon la concentration de la dilution intermédiaire), la concentration finale en ATP est de 1 μM, la quantité finale de 33P est de 1.5μCi/puits, la concentration finale de complexe CDK4/Cycline D1 est de 25 nM.Flashplate CDK4 / CvclineD1 assay in 96-well format. A streptavidin-coated 96-well "Flashplate" plate test was used to evaluate the inhibition of the CDK4 / cyclin D1 kinase complex by the products of the invention. To carry out this test, the biotinylated peptide substrate, fragment of the pRb protein, (Biotinyl-RPPTLSPIPHIPRSPYKFPSSPLR-amide) is solubilized at a concentration of 2 mM in kinase buffer (50 mM HEPES / NaOH, 1 mM NaCl, MgCl 2). mM, pH = 7.5) in order to constitute a stock solution stored at -20 ° C. in the form of 110 μl aliquots. On the day of the experiment, an aliquot of this solution is thawed and diluted in kinase buffer containing 1 mM dithiothreitol, added extemporaneously, so as to obtain a final peptide concentration of 2.571 μM. Seventy μl of this solution are deposited in each well of the Flashplate plate in order to obtain a final substrate concentration of 1.8 μM during the enzymatic reaction conducted in a final volume of 100 μl (see below). Intermediate dilutions of inhibitors (products of the invention) at different concentrations are prepared in DMSO from 10 mM stock solutions in separate tubes. Dilutions are thus carried out at 1000 μM, 333.3 μM, 111 μM, 37.03 μM, 12.35 μM, 4.11 μM and 1.37 μM. One μl of each of these solutions (or 1 μl of DMSO for the controls) is then transferred to the wells of the test plate. In each well, 19 μl of a solution of a mixture of adenosinetriphosphate (ATP) and of 33 P ATPγ in the kinase buffer at a concentration of 5.26 μM total ATP and 78.9 μCi / μl are then added. ml of 33 P. The enzymatic reaction is triggered by the addition of 10 .mu.l per well of a solution of CDK4 / cyclin D1 complex at 250 nM in the kinase buffer containing 1 mM dithiothreitol (or 10 .mu.l of kinase buffer containing 1 mM dithiothreitol for reaction whites). At the end of the various additions, the final volume in each well is 100 μl, the final substrate concentration is 1.8 μM, the final inhibitor concentrations are 10 μM, 3.33 μM, 1.1 μM, 0, 37 μM, 0.123 μM, 0.041 μM and 0.014 μM (depending on the concentration of the intermediate dilution), the final concentration of ATP is 1 μM, the final amount of 33 μ is 1.5 μCi / well, the final concentration of CDK4 complex / Cyclin D1 is 25 nM.
Après l'additions de tous les réactifs, la plaque de test incubée à 3O0C sous agitation orbitale à 650 rpm. Après l'incubation, la plaque est lavée trois fois par 300 μl par puits de tampon PBS (Phosphate Buffered Saline, pH=7.4 sans calcium ni magnésium, référence 10010-015, Gibco BRL). L'incorporation de 33P au peptide substrat est mesurée par comptage par scintillation avec un appareil Packard Topcount.NXT. L'activité inhibitrice des produits de l'invention est évaluée par détermination de la concentration d'inhibiteur provoquant une diminution de 50 % de l'activité enzymatique (IC50).After the addition of all the reagents, the test plate incubated at 30 ° C. with orbital shaking at 650 rpm. After the incubation, the plate is washed three times with 300 μl per well of PBS buffer (Phosphate Buffered Saline, pH = 7.4 without calcium or magnesium, reference 10010-015, Gibco BRL). The incorporation of 33 P into the substrate peptide is measured by scintillation counting with a Packard Topcount.NXT apparatus. The inhibitory activity of the products of the invention is evaluated by determining the concentration of inhibitor causing a 50% decrease in enzyme activity (IC50).
Résultats : Tableau 1 : Results: Table 1:
is: intermédiaire de synthèse is: intermediate of synthesis
nd: non déterminé nd: not determined

Claims

Revendications claims
1. Produit répondant à la formule (I) suivante1. Product having the following formula (I)
Formule (I)Formula (I)
dans laquelle :in which :
1) A est sélectionné dans le groupe constitué par : H, aryle, hétéroaryle, arylé substitué, hétéroaryle substitué ;1) A is selected from the group consisting of: H, aryl, heteroaryl, substituted aryl, substituted heteroaryl;
2) Ar est sélectionné dans le groupe constitué par : aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;2) Ar is selected from the group consisting of: aryl, heteroaryl, substituted aryl, substituted heteroaryl;
3) L est sélectionné dans le groupe constitué par : liaison, CO, NH,3) L is selected from the group consisting of: bond, CO, NH,
CO-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO2, NH-CO-NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO- CH2-NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH, CH2- NH-CO-NH, NH-CO-NH-CH2;CO-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO 2 , NH-CO-NH-SO 2 , SO 2 NH, NH-CH 2 , CH 2 -NH, CH 2 -CO-NH, NH-CO -CH 2 , NH-CH 2 -CO, CO-CH 2 -NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH, CH 2 -NH-CO-NH NH-CO-NH-CH 2 ;
4) M est sélectionné dans le groupe constitué par : liaison, CO,4) M is selected from the group consisting of: bond, CO,
NH, CO-NH, CS-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO2, CO-NH-SO2, NH-CH2, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH;NH, CO-NH, CS-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO 2 , CO-NH-SO 2 , NH-CH 2 , CH 2 -CO-NH, NH-CO-CH 2 , NH -CH 2 -CO, CO-CH 2 -NH;
5) R3 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué ;R3 is independently selected from the group consisting of H, alkyl, alkylene, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl, substituted alkyl, substituted alkylene, substituted alkynyl, substituted aryl, substituted heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted heterocyclyl, alkylene, substituted alkylene, substituted alkynyl;
6) R4, R5 et R7 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : H, halogène, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R1), OS(O2)(R2), N(R2)(R1), N=C(R2)(R1 ), N(R2)C(O)(R1 ), N(R2)C(O)O(R1 ), N(R6)C(O)N(R2)(R1), N(R6)C(S)N(R2)(R1), N(R2)S(O2)(R1 ), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R1 ), C(=N(R1))(R2), C(=N(OR1))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R1) ; dans lequel chaque R2, R1 , R6 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué ; dans lequel, lorsque R2 et R1 sont simultanément présents sur l'un des R4, R5 et R7, ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle.6) R4, R5 and R7 are independently selected from the group consisting of: H, halogen, R2, CN, O (R2), OC (O) (R2), OC (O) N (R 2) (R 1), OS (O 2 ) (R 2), N (R 2) (R 1), N = C (R 2) (R 1), N (R 2) C (O) (R 1) , N (R 2) C (O) O (R 1), N (R 6) C (O) N (R 2) (R 1), N (R 6) C (S) N (R 2) (R 1), N (R 2) S (O 2 ) (R 1), C (O) (R 2), C (O) O (R 2), C (O) N (R 2) (R 1), C (= N (R 1)) (R 2), C (= N (OR 1)) (R2), S (R2), S (O) (R2), S (O 2) (R2), S (O2) O (R2), S (O 2) N (R2) (R1); wherein each R2, R1, R6 is independently selected from the group consisting of H, alkyl, alkylene, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl, substituted alkyl, substituted alkylene, substituted alkynyl, substituted aryl, substituted heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted heterocyclyl, alkylene, substituted alkylene, substituted alkynyl; wherein, when R2 and R1 are simultaneously present on one of R4, R5 and R7, they may be bonded together to form a ring.
2. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que Ar-L-A est :2. Product according to claim 1, characterized in that Ar-L-A is:
dans lequel chaque X1 , X2, X3 et X4 est indépendamment choisi parmi N et C-R11 , dans lequel R11 est sélectionné dans le groupe constitué par : H, halogène, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R1 ), OS(O2)(R2), N(R2)(R1), N=C(R2)(R1 ), N(R2)C(O)(R1 ), N(R2)C(O)O(R1), N(R6)C(O)N(R2)(R1), N(R6)C(S)N(R2)(R1 ), N(R2)S(O2)(R1), C(O)(R2), C(0)O(R2), C(O)N(R2)(R1 ), C(=N(R1 ))(R2), C(=N(OR1))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R1) ; dans lequel chaque R2, R1 , R6 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué ; dans lequel, lorsque R2 et R1 sont simultanément présents sur R11 , ils peuvent être liés entre eux pour former un cycle. wherein each X1, X2, X3 and X4 is independently selected from N and C-R11, wherein R11 is selected from the group consisting of: H, halogen, R2, CN, O (R2), OC (O) (R2) ), OC (O) N (R 2) (R 1), OS (O 2 ) (R 2), N (R 2) (R 1), N = C (R 2) (R 1), N (R 2) C (O) ( R 1), N (R 2) C (O) O (R 1), N (R 6) C (O) N (R 2) (R 1), N (R 6) C (S) N (R 2) (R 1), N ( R2) S (O 2 ) (R 1), C (O) (R 2), C (O) O (R 2), C (O) N (R 2) (R 1), C (= N (R 1)) (R 2) ), C (= N (OR 1)) (R2), S (R2), S (O) (R2), S (O 2) (R2), S (O2) O (R2), S (O 2 N (R2) (R1); wherein each R2, R1, R6 is independently selected from the group consisting of H, alkyl, alkylene, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl, substituted alkyl, substituted alkylene, substituted alkynyl, substituted aryl, substituted heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted heterocyclyl, alkylene, substituted alkylene, substituted alkynyl; wherein, when R2 and R1 are simultaneously present on R11, they may be linked together to form a ring.
3. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que R11 est sélectionné dans le groupe constitué par H, F, Cl, méthyle, NH2, OCF3, et CONH2.3. Product according to claim 2, characterized in that R11 is selected from the group consisting of H, F, Cl, methyl, NH 2 , OCF3, and CONH 2 .
4. Produit selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que R4, R5 et R7 sont indépendamment sélectionnés parmi H, F, Cl, Br et méthyle.4. Product according to claim 1 or claim 2, characterized in that R4, R5 and R7 are independently selected from H, F, Cl, Br and methyl.
5. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R7 est sélectionné dans le groupe constitué par F, Cl, Br et méthyle.5. Product according to any one of claims 1 to 4, characterized in that R7 is selected from the group consisting of F, Cl, Br and methyl.
6. Produit selon la revendication 5, caractérisé en ce que R7 est F.6. Product according to claim 5, characterized in that R7 is F.
7. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R4 est H.7. Product according to any one of claims 1 to 5, characterized in that R4 is H.
8. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R5 est H.8. Product according to any one of claims 1 to 5, characterized in that R5 is H.
9. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que L-A est choisi parmi NH2, NH-A, NH-CO-NH-A et NH-SO2-A.9. Product according to any one of claims 1 to 8, characterized in that LA is selected from NH 2 , NH-A, NH-CO-NH-A and NH-SO 2 -A.
10. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que A est sélectionné dans le groupe constitué par phényle, pyridyle, pyrimidyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, imidazolyle, indolyle, indazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, et benzothiazolyle ; éventuellement substitué.Product according to any one of claims 1 to 9, characterized in that A is selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, pyrimidyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, and benzothiazolyl; optionally substituted.
11. Produit selon la revendication 10, caractérisé en ce que A est choisi parmi phényle, isoxazolyle, phényle substitué, et isoxazolyle substitué.11. Product according to claim 10, characterized in that A is selected from phenyl, isoxazolyl, substituted phenyl, and substituted isoxazolyl.
12. Produit selon l'une quelconque des revendications 9 à 11 , caractérisé en ce que A est substitué par un premier substituant sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, alkyle halogène, alkylène, alkynyle, aryle, O- alkyle, O-Aryle, O-hétéroaryle, S-alkyle, S-Aryle, S-hétéroaryle, chacun étant éventuellement substitué par un substituant choisi parmi (C1-C3)alkyle, halogène, O-(C1-C3)alkyle. 12. Product according to any one of claims 9 to 11, characterized in that A is substituted by a first substituent selected from the group consisting of alkyl, halogenated alkyl, alkylene, alkynyl, aryl, O-alkyl, O-aryl, O-heteroaryl, S-alkyl, S-aryl, S-heteroaryl, each optionally substituted with a substituent selected from (C1-C3) alkyl, halogen, O- (C1-C3) alkyl.
13. Produit selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que caractérisé en ce que A est substitué par un deuxième substituant sélectionné dans le groupe constitué par F, Cl1 Br, I1 OH, SH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)(R9)CO(R8), (C1-C3)alkyle-OH, (C1- C3)alkyle-N(R8)(R9), (C1-C3)alkyle-(R10), (C1-C3)alkyle-COOH, N(R8)(R9) ; dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H1 (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyleOH, (C1-C3)alkyleNH2, (C1-C3)alkyleCOOM, (C1- C3)alkyleSθ3M ; dans lequel lorsque R8 et R9 sont simultanément différents de H, ils peuvent être liés pour former un cycle ; dans lequel M est H ou un cation de métal alcalin choisi parmi Li, Na et K ; et dans lequel R10 est H ou un hétérocycle non aromatique éventuellement substitué par comprenant 2 à 7 atomes de carbone, et 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S.13. Product according to any one of claims 9 to 12, characterized in that A is substituted with a second substituent selected from the group consisting of F, Cl 1 Br, I 1 OH, SH, SO 3 M , COOM, CN, NO 2 , CON (R8) (R9), N (R8) (R9) CO (R8), (C1-C3) alkyl-OH, (C1-C3) alkyl-N (R8) (R9) ), (C1-C3) alkyl- (R10), (C1-C3) alkyl-COOH, N (R8) (R9); wherein R8 and R9 are independently selected from H1 (C1-C3) alkyl, (C1-C3) alkyleOH, (C1-C3) alkyleNH 2, (C1-C3) alkyleCOOM, (C1- C3) alkyleSθ 3 M; wherein when R8 and R9 are simultaneously different from H, they may be linked to form a ring; wherein M is H or an alkali metal cation selected from Li, Na and K; and wherein R10 is H or a non-aromatic heterocycle optionally substituted with from 2 to 7 carbon atoms, and 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S.
14. Produit selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que A est phényle ou isoxazolyle ~ substitué par halogène, (C1- C4)alkyle, (C1-C3)alkyle halogène, O-(C1-C4)alkyle, S-(CI -C4)alkyle, O-(C1- C4)alkyle halogène, S-(CI -C4)alkyle halogène.14. Product according to any one of claims 9 to 12, characterized in that A is phenyl or isoxazolyl ~ substituted by halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C3) halogenated alkyl, O- (C1-C4) alkyl, S- (C 1 -C 4) alkyl, O- (C 1 -C 4) alkyl halogen, S- (C 1 -C 4) alkyl halogen.
15. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que M est sélectionné dans le groupe constitué par liaison, CO, CO-NH, et SO2.15. Product according to any one of the preceding claims, characterized in that M is selected from the group consisting of bond, CO, CO-NH, and SO 2 .
16. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R3 est sélectionné dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, et hétéroaryle substitué.16. The product according to any one of the preceding claims, characterized in that R3 is selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, substituted aryl, and substituted heteroaryl.
17. Produit selon la revendication 16, caractérisé en ce que R3 est hétéroaryle substitué.17. Product according to claim 16, characterized in that R3 is substituted heteroaryl.
18. Produit selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'hétéroaryle est choisi parmi thiényle, pyrrolyle, furyle, indolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, indazolyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazolyle, et pyridazinyle.18. The product of claim 17, characterized in that the heteroaryl is selected from thienyl, pyrrolyl, furyl, indolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazolyl, and pyridazinyl.
19. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R4 et R5 sont H. 19. Product according to any one of the preceding claims, characterized in that R4 and R5 are H.
20. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par :20. Product according to claim 1, characterized in that it is chosen from the group consisting of:
1-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl) urée1- [4- (3-Amino-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) urea
N-{6-[4-(2,3-dichlorobenzènesulfonylamino)-phényl]-1 H-indazol-3-yl}- (thiophèn-3-yl-carboxamide)N- {6- [4- (2,3-dichlorobenzenesulfonylamino) phenyl] -1H-indazol-3-yl} - (thiophen-3-ylcarboxamide)
N-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3-dichlorobenzènesulfonamide.N- [4- (3-Amino-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -2,3-dichlorobenzenesulfonamide.
21. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par :21. Product according to claim 1, characterized in that it is chosen from the group consisting of:
1 -[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl- phényl) urée1- [4- (3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) urea
1-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-{4-[7-fluoro-3-(thiophèn-3-yl- carbonylamino)-1 H-indazol-6-yl]-phényl}-urée1- (2-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -3- {4- [7-fluoro-3- (thiophen-3-ylcarbonylamino) -1H-indazol-6-yl] -phenyl} -urea
N-{6-[4-(2,3-dichlorobenzènesulfonylamino)-phényl]-7-fluoro-1 H-indazol-3-yl}- (thiophèn-3-yl-carboxamide)N- {6- [4- (2,3-dichlorobenzenesulfonylamino) -phenyl] -7-fluoro-1H-indazol-3-yl} - (thiophen-3-yl-carboxamide)
N-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phényl]-2,3- dichlorobenzènesulfonamideN- [4- (3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -2,3-dichlorobenzenesulfonamide
1-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-{4-[4>5,7-trifluoro-3-(thiophèn-3-yl- carbonylamino)-1 H-indazol-6-yl]-phényl}-urée1- (2-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -3- {4- [4 > 5,7-trifluoro-3- (thiophen-3-ylcarbonylamino) -1H-indazol-6-yl] - phenyl} -urea
N-[6-(4-amino-phényl)-7-fluoro-1 H-indazol-3-yl]-(thiophèn-3-yl-carboxamide).N- [6- (4-aminophenyl) -7-fluoro-1H-indazol-3-yl] - (thiophen-3-ylcarboxamide).
22. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe constitué par :22. Product according to claim 1, characterized in that it is chosen from the group consisting of:
Chlorhydrate de 1-[4-(3-amino-1 H-indazol-6-yl)-7-fluorophényl]-2,3- dichlorobenzènesulfonamide1- [4- (3-Amino-1H-indazol-6-yl) -7-fluorophenyl] -2,3-dichlorobenzenesulfonamide hydrochloride
1 -(4-{4,5J7-Trifluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}- phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1-(4-{3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée1 - (4- {7 4.5 J-Trifluoro-3 - [(thiophen-3-yl) carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} - phenyl) -3- (2-fluoro-5- trifluoromethyl-phenyl) -urea 1- (4- {3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} -phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea
1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-2- fluorophényi)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée1- (4- {7-Fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} -2-fluorophenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl); phenyl) -urea
1 -(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3- phényl-urée1 - (4- {7-Fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} -phenyl) -3-phenyl-urea
1-(4-{7-fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(5- tert-butyl-isoxazol-3-yl)-urée1- (4- {7-Fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} -phenyl) -3- (5-tert-butyl-isoxazol-3-) yl) -urea
1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3- (2-fluoro-phényl)-urée1- (4- {7-Fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} -phenyl) -3- (2-fluoro-phenyl) -urea
1 -(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3- (5-trifluorométhyl-phényl)-urée1 - (4- {7-Fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} -phenyl) -3- (5-trifluoromethyl-phenyl) -urea
1-(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3- (5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yI)-urée1- (4- {7-Fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} -phenyl) -3- (5-tert-butyl-2-p) tolyl-2H-pyrazol-3-yl) -urea
1-(4-{7-Fluoro-3-[(furan-2-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2- fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée1- (4- {7-Fluoro-3 - [(furan-2-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} -phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -urea
1-(4-{7-Fluoro-3-[phényl-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro- 5-trifluorométhyl-phényl)-urée1- (4- {7-Fluoro-3- [phenyl-carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} -phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea
1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phènyl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)- urée1- [4- (3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -3- (3-trifluoromethyl-phenyl) -urea
1 -[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-phényl-urée1- [4- (3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -3-phenyl-urea
1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(5-tert-butyl^isoxazol-3-yl)- urée1- [4- (3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -3- (5-tert-butyl-isoxazol-3-yl) -urea
1 -[4-(3-Amino-7-fluoro-1 H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(2-fluoro-phenyl)-urée1 - [4- (3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -3- (2-fluoro-phenyl) -urea
1 -(4-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-2-méthyl- phényl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée 1-(5-{7-Fluoro-3-[(thiophèn-3-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-pyridin-2- yl)-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée1 - (4- {7-Fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} -2-methylphenyl) -3- (2-fluoro-5- trifluoromethyl-phenyl) -urea 1- (5- {7-Fluoro-3 - [(thiophen-3-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} -pyridin-2-yl) -3- (2-fluoro-5- trifluoromethyl-phenyl) -urea
1-[4-(3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl)-phenyl]-3-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H- pyrazol-3-yl)-uréθ1- [4- (3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-6-yl) -phenyl] -3- (5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) uréθ
1 -(4-{7-Fluoro-3-[(L-pyrrolidin-2-yl)-carbonylamino]-1 H-indazol-6-yl}-phényl)- 3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée1- (4- {7-Fluoro-3 - [(1-pyrrolidin-2-yl) -carbonylamino] -1H-indazol-6-yl} -phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl); phenyl) -urea
1-(4-{7-Fluoro-3-acétylamino-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-uréθ1- (4- (7-Fluoro-3-acetylamino-1H-indazol-6-yl) -phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea
1-(4-{7-Fluoro-3-formylamino-1 H-indazol-6-yl}-phényl)-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée.1- (4- (7-Fluoro-3-formylamino-1H-indazol-6-yl) -phenyl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -urea.
23. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'un des composés 30 à 39.23. Product according to claim 1, characterized in that it is chosen from one of the compounds 30 to 39.
24. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'un des composés 40 à 49.24. Product according to claim 1, characterized in that it is chosen from one of the compounds 40 to 49.
25. Produit selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :25. Product according to claim 1 characterized in that it is chosen from:
26. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est sous forme :26. Product according to any one of the preceding claims, characterized in that it is in the form:
1) non chirale, ou1) non-chiral, or
2) racémique, ou 3) enrichie en un stéréo-isomère, ou2) racemic, or 3) enriched in a stereoisomer, or
4) enrichie en un énantiomère ;4) enriched in one enantiomer;
et en ce qu'il est éventuellement salifié.and in that it is eventually salified.
27. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.27. A pharmaceutical composition comprising a product according to any one of the preceding claims, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient.
28. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 25, comme agent inhibiteur d'une réaction catalysée par une kinase.28. Use of a product according to any of claims 1 to 25 as an inhibitor of a kinase catalyzed reaction.
29. Utilisation d'un produit selon la revendication 28, caractérisée en ce que la kinase est choisie parmi Aurora 2, CDK4, KDR et Tie2.29. Use of a product according to claim 28, characterized in that the kinase is selected from Aurora 2, CDK4, KDR and Tie2.
30. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 29, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.30. Use of a product according to any one of claims 1 to 29 for the manufacture of a medicament useful for treating a pathological condition.
31. Utilisation selon la revendication 30, caractérisée en ce que l'état pathologique est le cancer.31. Use according to claim 30, characterized in that the pathological state is cancer.
32. Utilisation selon la revendication 30, caractérisée en ce que l'état pathologique est choisi parmi le psoriasis, le glaucome, les leucémies, les maladies liées au système nerveux central, les inflammations, les maladies liées à une dérégulation de la protéine JNK1 , le psoriasis, la maladie d'Alzheimer, les maladies liées à une prolifération cellulaire anormale, et le diabète. 32. Use according to claim 30, characterized in that the pathological state is selected from psoriasis, glaucoma, leukemia, diseases related to the central nervous system, inflammation, diseases related to a deregulation of the JNK1 protein, psoriasis, Alzheimer's disease, diseases related to abnormal cell proliferation, and diabetes.
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