EP1708754A2 - KOMBINATIONEN VON SEROTONIN-WIEDERAUFNAHME-HEMMERN UND IMIDAZOLIN-I sb 2 /sb -AGONISTEN - Google Patents

KOMBINATIONEN VON SEROTONIN-WIEDERAUFNAHME-HEMMERN UND IMIDAZOLIN-I sb 2 /sb -AGONISTEN

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EP1708754A2
EP1708754A2 EP04803903A EP04803903A EP1708754A2 EP 1708754 A2 EP1708754 A2 EP 1708754A2 EP 04803903 A EP04803903 A EP 04803903A EP 04803903 A EP04803903 A EP 04803903A EP 1708754 A2 EP1708754 A2 EP 1708754A2
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EP
European Patent Office
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imidazoline
mixture
solvates
stereoisomers
ratios
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04803903A
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English (en)
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Gerd Bartoszyk
Christoph Van Amsterdam
Henning Boettcher
Christoph Seyfried
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Definitions

  • the present invention relates to combinations of serotonin reuptake inhibitors (SRIs) and imidazoline agonists as separate chemical units or both properties combined in one molecule and their use for the manufacture of medicaments for the treatment of depression, obsessive compulsive disorders disorders, OCD), obsessive compulsive spectrum disorders (OCSD) and other anxiety disorders.
  • SRIs serotonin reuptake inhibitors
  • imidazoline agonists as separate chemical units or both properties combined in one molecule and their use for the manufacture of medicaments for the treatment of depression, obsessive compulsive disorders disorders, OCD), obsessive compulsive spectrum disorders (OCSD) and other anxiety disorders.
  • Serotonin reuptake inhibitors such as fluoxetine, sertraline, paroxetine, fluvoxamine or citalopram are standard therapeutic agents for the treatment of depression such as unipolar depression, bipolar depression, dysthymia or secondary-occurring depression in connection with physical illnesses, obsessive-compulsive disorder (obsessive-spectrum disorders) e.g. Pigott TA, Seay SM (1999) J Clin Psychiatry 60: 101-106) and other anxiety conditions such as generalized anxiety, post-traumatic stress disorder, social anxiety or panic disorder.
  • depression such as unipolar depression, bipolar depression, dysthymia or secondary-occurring depression in connection with physical illnesses, obsessive-compulsive disorder (obsessive-spectrum disorders) e.g. Pigott TA, Seay SM (1999) J Clin Psychiatry 60: 101-106) and other anxiety conditions such as generalized anxiety, post-traumatic stress disorder, social anxiety or panic disorder.
  • Imidazoline l 2 agonists such as 2-BFI, LSL 60101, LSL 61122, BU224,
  • the first selective Imidazoline I 2 agonist is 2-BFI (2- (2-benzofuranyl) -2- imidazolines) described (eg Lione et al, Br J Pharmacol, 1995, 114:. 412P; Lione et al, Eur J Pharmacol 1996th , 304: 221-229; Coates et al., Bioorg Med Chem Lett 2000, 10: 605-607).
  • SRI serotonin reuptake inhibitor
  • 2- (2-benzofuranyl) -2-imidazoline (2-BFI) was - as in described below - examined using microdialysis studies and animal models for depression and anxiety.
  • a typical animal model for anxiety is the "marble burying test" (e.g. Njung'e and Handley, Br J Pharmacol 1991, 104: 105-112), which has specificity for obsessive-compulsive disorders and obsessive-spectrum disorders.
  • the test device consists of a cube-shaped box open at the top, in which 25 clear glass marbles are arranged at regular intervals on a 5 cm high layer of sawdust. Mice are individually placed in the test box for 30 minutes. The number of marbles buried in the sawdust during the test period of 30 minutes serves as a measure of fear. Untreated mice bury most of the marbles in the sawdust, while anxiolytics reduce the number of marbles buried.
  • a typical animal model for depression is the "forced swimming test” (RD Porsolt et al., Nature 1977; 266 (5604): 730-732), which is performed on rats.
  • This model is based on the behavior known as "behavioral despair", which the animals show in a hopeless situation known to them: if the rats are placed in a container filled with water (usually for 15 minutes) from which they cannot free themselves, after a certain time, stop trying to escape the situation and remain immobile or only make the most necessary swimming movements. If the rats are exposed to this situation again the next day, they recognize the hopelessness of the situation and now remain in immobility for the majority of the time, and the time that the animals spend in immobility during the 5-minute test period (which is considered a surrogate for depression) is used as a measure of depression. Antidepressants shorten this immobility period.
  • Fluoxetine (5 mg / kg orally) and 2-BFI (3 and 10 mg / kg orally) are - individually or combined - either after a repeated acute (fluoxetine 24 h, 5 h and 2 h; 2-BFI 24 h, 5 h and 1 h before the start of the test) or according to a subchronic (fluoxetine or 2-BFI once a day for 7 days, on the last day fluoxetine 2 h and 2-BFI 1 h before the start of the test) schedule.
  • a repeated acute fluoxetine 24 h, 5 h and 2 h; 2-BFI 24 h, 5 h and 1 h before the start of the test
  • subchronic fluoxetine or 2-BFI once a day for 7 days, on the last day fluoxetine 2 h and 2-BFI 1 h before the start of the test
  • the present invention thus relates to a substance and / or a mixture of substances which have serotonin reuptake-inhibiting and imidazoline- ⁇ - receptor agonistic properties and / or its Derivatives, stereoisomers and pharmaceutically usable derivatives, including their mixtures in all ratios.
  • the present invention relates in particular to a substance which inhibits serotonin reuptake and at the same time agonistically binds to the imidazoline-l 2 receptor.
  • the present invention furthermore relates to a substance which inhibits serotonin reuptake and, at the same time, agonistically binds to the imidazoline - ⁇ receptor, and / or a mixture of substances comprising one or more SRI and one or more imidazoline-l 2 agonists, in particular in its capacity as a medicament, as well as corresponding pharmaceutical preparations containing this mixture of substances and possibly other active pharmaceutical ingredients (preferably CNS-active ingredients).
  • the mixture of substances or the pharmaceutical preparation contains 2-BFI as SRI fluoxetine and as imidazoline agonist.
  • the invention further relates to the use of said substance and / or mixture of substances for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of diseases in which the inhibition of serotonin reuptake and the agonistic binding of active substances to the imidazoline-l 2 receptor to improve the clinical picture leads.
  • the diseases are in particular depression, obsessive compulsive disorders (OCD), obsessive compulsive spectrum disorders (OCSD) and anxiety.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical preparation according to the invention which, in addition to the substance and / or mixture of substances according to the invention, may also contain carriers and / or auxiliaries and — optionally — further active substances, preferably CNS-active substances.
  • the medicaments can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active substances.
  • the substance and / or the mixture of substances is generally administered in analogy to known preparations, preferably in doses between about 0.1 and 500 mg, in particular between 5 and 300 mg per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.01 and 250 mg / kg, in particular between 0.02 and 100 mg / kg body weight.
  • the substance and / or the substance mixture is preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each particular patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of elimination, combination of drugs and The severity of the disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • the two components of the mixture of substances can be dosed independently of one another in relation to one another.
  • Suitable carrier substances are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application. NEN and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, polyethylene glycols, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, coated tablets, capsules, syrups, juices, drops or suppositories are used in particular for enteral administration, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for parenteral administration, and ointments, creams or powders for topical application.
  • the new compounds can also be lyophilized and the resulting lyophilisates used, for example, for the production of injection preparations.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, colorants, flavorings and / or flavorings. If desired, they can also contain one or more other active ingredients, e.g. one or more vitamins.
  • auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, colorants, flavorings and / or flavorings.
  • they can also contain one or more other active ingredients, e.g. one or more vitamins.
  • a solution of 100 g of a substance and / or substance mixture according to the invention and 5 g of disodium hydrogenphosphate in 3 l of double-distilled water is adjusted to pH 6.5 with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg substance mixture.
  • Example A2 suppositories
  • Example A3 Solution A solution of 1 prepares g of a material of the invention / or composition, 9:38 g of NaH 2 P0 4 x 2 H 2 O, 28.48 g NaH 2 PO 4 x 12 H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml twice and distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example A4 ointment
  • 500 mg of a substance and / or substance mixture according to the invention are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of a substance and / or mixture of substances according to the invention, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of mixture of substances.
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • a solution of 1 kg of a substance and / or substance mixture according to the invention in 60 l of double-distilled water is filled into ampoules, lyophilized under aseptic conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg substance mixture.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Kombinationen von Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern und lmidazolin-l2-Agonisten als separate chemische Einheiten oder beide Eigenschaften vereint in einem Molekül sowie deren Verwendung zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Depression, Zwangsstörungen (obsessive compulsive disorders, OCD), Zwangsspektrums-Störungen (OCSD) und anderen Angstzuständen.

Description

Kombinationen von Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern und lmidazolin-l2-Agonisten
Die vorliegende Erfindung betrifft Kombinationen von Serotonin- Wiederaufnahmehemmem (Serotonin Reuptake Inhibitoren; SRIs) und Imi- dazolin- -Agonisten als separate chemische Einheiten oder beide Eigenschaften vereint in einem Molekül sowie deren Verwendung zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Depression, Zwangsstörungen (obsessive compulsive disorders, OCD), Zwangsspektrums-Störungen (obsessive compulsive spectrum disorders, OCSD) und anderen Angstzuständen.
Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer wie z.B. Fluoxetine, Sertraline, Paro- xetine, Fluvoxamine oder Citalopram sind Standardtherapeutika für die Behandlung von Depressionen wie Unipolare Depression, Bipolare Depression, Dysthymie oder sekundär-auftretende Depressionen im Zusammenhang mit physischen Erkrankungen, Zwangsstörungen, Zwangsspektrums- Störungen (z.B. Pigott TA, Seay SM (1999). J Clin Psychiatry 60: 101-106) und anderen Angstzuständen wie Generalisierte Angst, Posttraumatischen Belastungsstörung, Soziale Angst oder Panikstörung. Sie werden ferner eingesetzt für die Behandlung von Essstörungen wie Anorexia Nervosa und Bulimia Nervosa, dem prämenstruellen Syndrom und der prämenstruellen Dysphorie (z. B. Masand und Gupta, Harv Rev Psychiatry 1999, 7: 69-84; Pigott und Seay, J Clin Psychiatry 1999, 60: 101-106; Bailer et al., Wiener Klein Wochenschr 2000, 112: 865-785; Zohar und Westenberg, Acta Psy- chiatr Scand 2000, 403 (Suppl.) : 39-49; Hollander et al., J Clin Psychiatry 2002, 63 (Suppl 6): 20-29; Pearlstein und Yonkers, Expert Opin Pharma- cother 2002, 3: 979-991 ; Vaswani et al., Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003, 27, 85-102). Der meist verwendete Serototonin-Wiederaufnahme-Hemmer ist Fluoxeti- ne. Die Herstellung ist beschrieben z.B. in der DE-OS 25 00 110 oder in dem US-Patent 4,314,081 (Malloy und Schmiegel, 1975, 1982).
lmidazoline l2 Agonisten wie z.B. 2-BFI, LSL 60101 , LSL 61122, BU224,
BU236, RX801077, RX 821029, Tracizoline oder Benazoline wurden vorgeschlagen für die Behandlung von Depressionen und Essstörungen (z. B. Piletz et al., Crit Rev Neurobiol 1994, 9: 29-66; Alemany et al., Eur J Pharmacol 1995, 280: 205-210; Brown et al., Br J Pharmacol 1995, 116: 1737- 1744; Carpene et al., J Pharmacol Exp Ther 1995, 272: 681-688; Menar- gues et al., Ann NY Acad Sei 1995, 763: 494-496; Pigini et al., Bioorg Med Chem 1997, 5: 833-841 ; Boronat et al., Br J Pharmacol 1998, 125: 175- 185; Garcia-Sevilla et al., Ann NY Acad Sei 1999, 881 : 392-409).
Als erster selektiver Imidazoline l2 Agonist ist 2-BFI (2-(2-Benzofuranyl)-2- Imidazoline) beschrieben (z.B. Lione et al., Br J Pharmacol 1995, 114: 412P; Lione et al., Eur J Pharmacol 1996, 304: 221-229; Coates et al., Bioorg Med Chem Lett 2000, 10: 605-607).
Mikrodialyse-Studien haben gezeigt, dass die Verabreichung von SRI den extrazellulären Spiegel des Neurotransmitters Serotonin (5-HT) im Gehirn erhöht; die in der Literatur beobachteten Steigerungen erreichen dabei bei den potentesten SRIs selbst bei extrem hohen Dosen und chronischer Applikation das anderthalb- bis maximal zweifache der normalen Seroto- ninspiegel in ausgewählten Hirnarealen (z.B. Füller, Life Sei 1994, 55: 163- 167; Gartside et al., Br J Pharmacol 1995, 115: 1064-1070; Arborelius et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1996,353: 630-640; Malagie et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1996, 354: 785-790; Hjorth et al., Neuropharmacology 1997, 36: 461-465; Dawson et al., Br J Pharmacol 2000, 130: 797-804; Page et al., J Pharmacol Exp Ther 2002, 302: 1220- 1227). Diese Steigerung der serotonergen Neurotransmission wird als Ursache für die therapeutische Wirksamkeit der Serotonin-Wiederaufnahme- Hemmer angesehen (e.g. Heninger et al., Pharmacopsychiatry 1996, 29: 2- 1 1).
Im Rahmen der Arbeiten zu der vorliegenden Erfindung wurde die aus der Literatur bekannte geringe Steigerung bei Verwendung der SRI alleine bes- tätigt. So ist bspw. bei Fluoxetine (10 mg/kg intraperitoneal) nur eine schwache Anhebung des extrazellulären 5-HT Spiegels über die Basislinie zu beobachten (Abb. 2).
Es stellte sich daher die Aufgabe, diesen Effekt der SRI auf den extrazellu- lären 5-HT Spiegel zu steigern.
Überraschenderweise wurde nun von den Erfindern der vorliegenden Patentanmeldung gefunden, daß eine solche Steigerung in signifikanter Weise dadurch zu erzielen ist, daß die SRI in Kombination mit lmidazolin-l2- Agonisten verabreicht werden. Dieses offenbar synergistische Zusammenspiel der beiden Wirkstoffklassen eröffnet neue therapeutische Möglichkeiten.
Diese Befund erstaunt umso mehr, als lmidazolin-l2-Agonisten alleine kei- nen Effekt auf den extrazellulären 5-HT Spiegel im Frontalcortex von Ratten haben, wie am Beispiel von 2-(2-Benzofuranyl)-2-lmidazolin (2-BFI) (20 mg/kg subcutan) gezeigt werden konnte (Abb. 1). Dagegen wird der extrazelluläre 5-HT Spiegel ca. um das Dreifache angehoben, wenn identische Dosen von Fluoxetine und 2-BFI kombiniert wer- den (Abb. 2).
Eine derartige Erhöhung kann mit Fluoxetine alleine - selbst in höherer Dosierung - nicht erzielt werden (siehe z.B. Artigas et al., Trends Neurosci 1996; 19: 378-383).
Die Wechselwirkung des prototypischen Serotonin-Wiederaufnahme- Hemmers (SRI) Fluoxetine mit dem selektiven Imidazolin l2 - Rezeptorliganden 2-(2-Benzofuranyl)-2-lmidazolin (2-BFI) wurde - wie im folgenden beschrieben - mittels Mikrodialyse-Studien und anhand von Tiermodellen zur Depression und Angstzuständen untersucht.
1. Mikrodialyse-Studien Wie aus Abb. 1 ersichtlich, hat 2-BFI alleine (20 mg/kg subcutan) keinen Effekt auf den extrazellulären 5-HT Spiegel im Frontalcortex von Ratten, wogegen Fluoxetine alleine (10 mg/kg intraperitoneal) den extrazellulären 5- HT Spiegel geringfügig anhebt (Abb. 2). Dagegen wird der extrazelluläre 5- HT Spiegel ca. um das Dreifache angehoben, wenn identische Dosen von Fluoxetine und 2-BFI kombiniert werden (Abb. 2).
2. Tiermodell für Angstzustände
Ein typisches Tiermodell für Angstzustände ist der "Marble Burying Test" (z.B. Njung'e and Handley, Br J Pharmacol 1991 , 104: 105-112), der insbe- sondere Spezifität für Zwangsstörungen und Zwangsspektrums-Störungen besitzt. Die Versuchsvorrichtung besteht aus einem oben offenen würfelförmigen Kasten, in dem 25 klare Glasmurmeln in gleichmäßigen Abständen auf einer 5 cm hohen Schicht aus Sägemehl angeordnet sind. Mäuse werden einzeln für 30 Minuten in den Testkasten gesetzt. Die Zahl der wäh- rend der Testdauer von 30 Minuten im Sägemehl vergrabenen Murmeln dient als Maß für Angst. Unbehandelte Mäuse vergraben die meisten Murmeln im Sägemehl, Anxiolytika setzen die Zahl der vergrabenen Murmeln herab.
Im Test der Einzelsubstanzen reduzierten 2-BFI und Fluoxetine (beide 3 mg/kg subkutan) die Zahl der vergrabenen Murmeln im Vergleich zu den Vehikel-behandelten Mäusen nur geringfügig, wogegen die Kombination beider Wirkstoffe bei gleicher Dosierung diese Zahl nahezu verdoppelt (Abb. 3).
3. Tiermodell für Depression
Ein typisches Tiermodell für Depression ist der "Forced Swimming Test" (R.D. Porsolt et al., Nature 1977; 266(5604): 730-732), der mit Ratten durchgeführt wird.
Dieses Modell beruht auf dem als "behavioral despair" bezeichneten Verhalten, welches die Tiere in einer für sie bekannten ausweglosen Situation zeigen: Plaziert man die Ratten in ein mit Wasser gefülltes Gefäß (üblicherweise für 15 Minuten), aus dem sie sich nicht befreien können, stellen sie nach einer gewissen Zeit ihre Versuche ein, aus der Situation zu entkommen, und verharren in Immobilität, bzw. machen nur noch die notwendigsten Schwimmbewegungen. Setzt man die Ratten am nächsten Tag wieder dieser Situation aus, wiedererkennen sie die Ausweglosigkeit der Situation und verharren nun die überwiegende Zeit in Immobilität, und die Zeit, die die Tiere während der 5-minütigen Testdauer in Immobilität verbringen (die als Surrogat für Depression betrachtet wird), dient als Maß für die Depression. Antidepressiva verkürzen diese Immobilitätszeit.
Fluoxetine (5 mg/kg peroral) und 2-BFI (3 und 10 mg/kg peroral) werden - einzeln oder kombiniert - entweder nach einem wiederholt-akuten (Fluoxetine 24 h, 5h und 2 h; 2-BFI 24 h, 5 h und 1 h vor dem Testbeginn) oder nach einem subchronischen (Fluoxetine, bzw. 2-BFI einmal täglich für 7 Tage, am letzten Tag Fluoxetine 2 h und 2-BFI 1 h vor Testbeginn) Schema verabreicht.
Bei dem wiederholt-akuten Verabreichungsschema setzt 2-BFI alleine die Immobilitätsphase nicht herab, Fluoxetine alleine zeigt nur einen vernachlässigbaren Effekt. Demgegenüber ergeben die Kombinationen von 2-BFI und Fluoxetine eine für 2-BFI dosisabhängige starke Reduktion der Immobilitätsphase (Abb. 4). Auch bei dem subchronischen Schema werden nahezu identische Effekte beobachtet (Abb. 5).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Stoff und/oder ein Stoffgemisch, welche Serotonin-Wiederaufnahme-hemmende und Imidazo- lin-^-Rezeptor agonistische Eigenschaften aufweisen und/oder dessen Soivate, Stereoisomere und pharmazeutisch verwendbaren Derivate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere ein Stoff, der die Serotonin-Wiederaufnahme hemmt und gleichzeitig agonistisch an den Imi- dazolin-l2-Rezeptor bindet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin ein Stoff, der die Serotonin-Wiederaufnahme hemmt und gleichzeitig agonistisch an den Imida- zolin-^-Rezeptor bindet, und/oder Stoffgemisch, enthaltend einen oder mehrere SRI und einen oder mehrere lmidazolin-l2-Agonisten, insbesondere in seiner Eigenschaft als Arzneimittel, sowie entsprechende pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend dieses Stoffgemisch und ggf. weitere Arz- neimittelwirkstoffe (vorzugsweise ZNS-aktive Wirkstoffe). In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Stoffgemisch bzw. die pharmazeutische Zubereitung als SRI Fluoxetine und als Imidazolin- - Agonisten 2-BFI.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung eines besagten Stoffes und/oder Stoffgemisches zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen, bei denen die Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme und die agonistische Bindung von Wirkstoffen an den lmidazolin-l2-Rezeptor zur Verbesserung des Krankheitsbildes führt. Bei den Erkrankungen handelt es sich insbesondere um Depression, Zwangsstörungen (obsessive compulsive disorders, OCD), Zwangspekt- rums-Störungen (obsessive compulsive spectrum disorders, OCSD) und Angstzustände.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine erfindungsge- mäße pharmazeutischen Zubereitung, die neben dem erfindungsgemäßen Stoff und/oder Stoffgemisch gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe und - optional - weitere Wirkstoffe, vorzugsweise ZNS-aktive Wirkstoffe. Zu ihrer Herstellung können die Arzneimittel zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen) in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Bei der erfindungsgemäßen Behandlung wird der Stoff und/oder das Stoffgemisch in der Regel in Analogie zu bekannten Präparaten verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 300 mg pro Dosieruπgseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 250 mg/kg, insbesondere zwischen 0,02 und 100 mg/kg Körpergewicht.
Vorzugsweise wird der Stoff und/oder das Stoffgemisch dabei in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Handelt es sich um ein Stoffgemisch, können die beiden Komponenten des Stoffgemischs können in Relation zueinander aber auch unabhängig dosiert werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können als Arz- neimittel in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eig- nen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur enteralen Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositoren, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenden Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten ver- wendet werden.
Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffer- Substanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A1 : Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines erfindungsgemäßen Stoffs und/oder Stoffge- mischs und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat in 3 I zweifach destilliertem Wasser wird mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injek- tionsgläser abgefüllt, lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Stoffgemisch.
Beispiel A2: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines erfindungsgemäßen Stoffs und/oder Stoffgemischs mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Stoffgemisch. Beispiel A3: Lösung Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines erfindungsgemäßen Stoffs und/oder Stoffgemischs, 9.38 g NaH2P04 x 2 H2O, 28.48 g NaH2PO4 x 12 H2O und 0.1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Was- ser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel A4: Salbe
Man mischt 500 mg eines erfindungsgemäßen Stoffs und/oder Stoffge- mischs mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel A5: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg eines erfindungsgemäßen Stoffs und/oder Stoffgemischs, 4 kg Lactose, 1.2 kg Kartoffelstärke, 0.2 kg Talk und 0.1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Stoffgemisch enthält.
Beispiel A6: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel A7: Kapseln
2 kg eines erfindungsgemäßen Stoffs und/oder Stoffgemischs werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Stoffgemischs enthält.
Beispiel A8: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg eines erfindungsgemäßen Stoffs und/oder Stoffge- mischs in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird in Ampullen abgefüllt, unter aseptischen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Stoffgemisch.

Claims

Patentansprüche
1. Stoff, der die Serotonin-Wiederaufnahme hemmt und gleichzeitig agonistisch an den lmidazolin-l2-Rezeptor bindet und/oder dessen Solvate, Stereoisomere und pharmazeutisch verwendbaren Derivate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Stoffgemisch, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen aus der Gruppe der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SRI) und/oder deren Solvate, Stereoisomere und pharmazeutisch verwendbaren Derivate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen und eine oder mehrere Verbindungen aus der Gruppe der Imidazolin-b-Agonisten und/oder deren Solvate, Stereoisomere und pharmazeutisch verwendbaren Derivate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Stoffgemisch gemäß Anspruch 2, enthaltend Fluoxetine und/oder dessen Solvate, Stereoisomere und pharmazeutisch verwendbaren Derivate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen und eine o- der mehrere Verbindungen aus der Gruppe der lmidazolin-l2-Agonisten und/oder deren Solvate, Stereoisomere und pharmazeutisch verwendbaren Derivate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
4. Stoffgemisch gemäß Anspruch 2, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen aus der Gruppe der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SRI) und/oder deren Solvate, Stereoisomere und pharmazeutisch verwendbaren Derivate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen und 2-(2-Benzofuranyl)-2-lmidazolin (2-BFI) und/oder dessen Solvate, Stereoisomere und pharmazeutisch verwendbaren Derivate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Stoffgemisch gemäß Anspruch 2, enthaltend Fluoxetine und/oder dessen Solvate, Stereoisomere und pharmazeutisch verwendbaren Deriva- te, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen und 2-BFI und/oder dessen Solvate, Stereoisomere und pharmazeutisch verwendbaren Derivate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
6. Stoff oder Stoffgemisch nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 als Arzneimittel.
7. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Stoff oder Stoffgemisch gemäß einem oder mehreren der An- sprüche 1 bis 6 sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffen.
8. Verwendung eines Stoffs oder Stoffgemischs gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen, bei denen die Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme und die agonistische Bindung an den lmidazolin-l2-Rezeptor zur Verbesserung des Krankheitsbildes führt.
9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Erkrankungen um Depression, Zwangsstörungen (obsessive compulsive disorders, OCD), Zwangsspektrums-Störungen (OCSD) und andere Angstzustände handelt.
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