EP1663950A1 - Herstellung von n-acylverbindungen - Google Patents

Herstellung von n-acylverbindungen

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Publication number
EP1663950A1
EP1663950A1 EP04764234A EP04764234A EP1663950A1 EP 1663950 A1 EP1663950 A1 EP 1663950A1 EP 04764234 A EP04764234 A EP 04764234A EP 04764234 A EP04764234 A EP 04764234A EP 1663950 A1 EP1663950 A1 EP 1663950A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compounds
acid
acyl
produces
trifluoroacetyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04764234A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Max Braun
Johannes Eicher
Saskia BRAUKMÜLLER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Solvay Fluor GmbH
Original Assignee
Solvay Fluor GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10353116A external-priority patent/DE10353116A1/de
Application filed by Solvay Fluor GmbH filed Critical Solvay Fluor GmbH
Publication of EP1663950A1 publication Critical patent/EP1663950A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of N-acylated compounds.
  • acylation of amines with carboxylic acid chlorides is a known reaction, see Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl), 4th edition (1958), Volume XI / 2, pages 10 and 11 and 30 to 34.
  • hydrogen chloride is eliminated which is bound with a second amine molecule to form the amine hydrochloride.
  • half of the amine is used to bind the hydrochloric acid released.
  • the hydrogen chloride released must be bound in another way, for example by adding finely powdered alkali metal carbonate.
  • pyridine can be added as an acid-binding agent.
  • the object of the present invention is to provide a simplified process for the preparation of compounds with acylation of nitrogen atoms. This object is achieved by the method according to the invention.
  • the process according to the invention comprises the preparation of compounds with an acyl-substituted nitrogen atom
  • starting compounds are the corresponding nitrogen compounds in the form of the N-protonated adducts with a chloride, bromide or iodide anion and acyl halide, the acyl halide preferably being acyl chloride ; the acylation is carried out in the presence of the carboxylic acid which corresponds to the acyl group used.
  • the nitrogen atom must have at least one further hydrogen atom; alternatively, one starts from the free nitrogen base, but at least 1 hydrogen atom must be bound to the nitrogen atom.
  • acyl stands for the group RC (O), in which R stands for: linear or branched alkyl with 1 to 6 carbon atoms; for phenyl; represents linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms which is substituted by one or more halogen atoms; or for phenyl which is substituted by one or more halogen atoms.
  • Acyl preferably represents haloacyl, in particular trifluoroacetyl, difluoroacetyl, chlorodifluoroacetyl, C 2 F 5 C (0), C 2 HF C (0) or C 2 CIF 4 C (0). Trifluoroacylation is very particularly preferably carried out, and the corresponding acid is trifluoroacetic acid.
  • any nitrogen compounds such as amines or their hydrohalide adducts or carboxamides can be acylated.
  • Preferred nitrogen compounds which are acylated by the process according to the invention are amino acids or their derivatives, for example the esters or peptides.
  • the process according to the invention is very particularly preferably used for the preparation of N-acylated amino acid esters or peptides, in particular with the trifluoroacetyl group.
  • the hydrohalide adducts preferably the hydrochlorides, or the compounds having a free N atom can also be used here.
  • the process according to the invention can be used to prepare acylamides which are useful, for example, as such or in chemical synthesis.
  • Trifluoroacetamide which is a commercial product, can be used in chemical synthesis, for example.
  • an acyl or haloacyl group is also of interest from the point of view of the property as a protective group for the nitrogen atom, particularly in chemical synthesis.
  • the trifluoroacetyl group is a known protecting group, see e.g. B. U.S. Patent 5,541, 206, column 6.
  • the process according to the invention is very particularly preferably used for acylation, in particular for trifluoroacylation, of amino acids and their derivatives, especially the esters, and of peptides.
  • N-trifluoroacetyl-L-phenylalaninalkyl ester N-trifluoroacetyl-D-phenylalaninalkyl ester and N-acyl-lysine alkyl ester ( ⁇ -amino group), in particular the methyl and ethyl star, is very suitable.
  • Acylation, especially with the trifluoroacyl group can also be esters, especially alkyl esters, especially methyl and ethyl esters of glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine, tyrosine, prolins, hydroproline, serine, threonine, cysteine, cystine, Methionine, tryptophan, aspartic acid, glutamic acid, arginine and histidine.
  • esters especially alkyl esters, especially methyl and ethyl esters of glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine, tyrosine, prolins, hydroproline, serine, threonine, cysteine, cystine, Methionine, tryptophan, aspartic acid, glutamic acid, arginine and histidine.
  • phenylalanine compounds are useful intermediates, for example, in the preparation of the compounds mentioned in U.S. Patent 5,541, 206 or 4,816,484.
  • the acylated compounds obtained according to the invention can be isolated by customary methods.
  • a very suitable method, in particular for strengthening the connections, is described in the unpublished international patent application with the application reference PCT / EP 03/02453.
  • a reaction mixture which contains impurities and an organic compound which has a melting point> 30 ° C. is heated in order to evaporate the impurities.
  • the remaining organic compound is then placed on a chilled treadmill.
  • Such a method can also be used for the compounds obtained in the present process.
  • the invention has the advantage that no hydrochloride is obtained and must be removed.
  • the phenylalanine was placed in the solvent in a 4 l multi-necked flask and a previously prepared MeOH * HCl solution was added and the solution was brought to a solution.
  • the mixture was heated to 50 ° C. for a better solution and about 5 min. boiled at reflux (approx. 55 ° C). Vacuum was then applied to distill off the excess MeOH and HCl. The mixture was distilled until the batch became cloudy, became more viscous and formed white flakes. After standing, the precipitated phenylalanine methyl ester x HCl was suction filtered. The purity was 99.4% (GC) with mp. 160 ° C.
  • the L-phenylalanine methyl ester (present as HCl adduct) was placed in a 4 liter multi-necked flask and dissolved in TFA. During the dissolving process, the mixture was slowly heated to 90 ° C. HCI was already released; recognizable by the violent gas development on the bubble counter. After complete dissolution of the ester and reached temperature TFAC was then initiated, while still a lot of HCI was released.
  • Example 2 was repeated using D-phenylaianin methyl ester * HCl and D / L-phenylalanine methyl ester * HCl from example 1. The test results corresponded to those of Example 2.

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Abstract

Verbindungen mit einem acylierten Stickstoffatom können hergestellt werden, indem man das N-protonierte Addukt der Verbindungen mit einem Chlorid-, Bromidoder Jodid-Anion oder die freie Stickstoff-Base mit Acylhalogenid, vorzugsweise Acylchlorid in Anwesenheit einer Säure umsetzt, die das freigesetzte HCI, HCI bzw. HI austreibt.

Description

Herstellung von N-Acylverhincungsn Beschreibung
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von N-acylierten Verbindungen.
Die Acylierung von Aminen mit Carbonsäurechloriden ist eine bekannte Reaktion, siehe Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), 4. Auflage (1958), Band XI/2, Seiten 10 und 1 1 sowie 30 bis 34. Bei der Reaktion wird Chlorwasserstoff abgespalten, der mit einem zweiten Aminmolekül unter Bildung des Aminhydrochlorids gebunden wird. Dadurch wird die Hälfte des Amins für die Bindung der freigesetzten Salzsäure verbraucht. Will man das Amin vollständig in das Amid überführen, so muß der freiwerdende Chlorwasserstoff auf andere Weise gebunden werden, beispielsweise durch Zugabe von feingepulvertem Alkalicarbonat. Alternativ kann man als säurebindendes Mittel Pyridin zusetzen. Auf Seite 34 des zitierten Lehrbuches findet sich die Bemerkung, daß Acetylchlorid zwar ein energisch wirkendes Acetylierungsmittel für Amine sei, daß es jedoch weniger oft als Essigsäureanhydrid angewendet werden, da dieses bequemer zu handhaben sei und fast immer zum Ziel führe. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein vereinfachtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen unter Acylierung von Stickstoffatomen anzugeben. Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemäße Verfahren gelöst.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Herstellung von Verbindungen mit einem acylsubstituierten Stickstoff atom, Ausgangsverbindungen sind die entsprechenden Stickstoffverbindungen in Form der N-protonierten Addukte mit einem Chlorid-, Bromid- oder Jodid-Anion und Acylhalogenid, wobei es sich bei dem Acylhalogenid vorzugsweise um Acylchlorid handelt; dabei wird die Acylierung in Anwesenheit derjenigen Carbonsäure durchgeführt, die der verwendeten Acylgruppe entspricht. Das Stickstoffatom muß neben dem Proton mindestens ein weiteres Wasserstoffatom aufweisen; alternativ geht man von der freien Stickstoffbase aus, dabei muß aber mindestens 1 Wasserstoffatom an das Stickstoffatom gebunden sein. Der Begriff "Acyl" steht für die Gruppe RC(O), worin R steht für: lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; für Phenyl; für lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, welches durch ein oder mehr Halogenatome substituiert ist; oder für Phenyl, das durch ein oder mehr Halogenatome substituiert ist. Bevorzugt steht Acyl für Halogenacyl, insbesondere für Trifluoracetyl, Difluoracetyl, Chlordifluoracetyl, C2F5C(0), C2HF C(0) oder C2CIF4C(0). Ganz besonders bevorzugt führt man eine Trifluoracylierung durch, und die entsprechende Säure ist die Trifluoressigsäure.
Im Prinzip kann man beliebige Stickstoffverbindungen wie Amine oder deren Hydrohalogenidaddukte oder Carbonsäureamide acylieren. Bevorzugte Stickstoffverbindungen, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren acyliert werden, sind Aminosäuren oder deren Derivate, beispielsweise die Ester oder Peptide. Ganz besonders bevorzugt verwendet man das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von N-acy- lierten Aminosäureestern oder Peptiden, insbesondere mit der Trifluoracetylgruppe. Auch hier können die Hydrohalogenidaddukte, vorzugsweise die Hydrochloride, oder die Verbindungen mit freiem N-Atom eingesetzt werden.
Mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens können Acylamide hergestellt werden, die beispielsweise als solche oder in der chemischen Synthese brauchbar sind. Trifluoracetamid, welches ein Handelsprodukt ist, kann beispielsweise in der chemischen Synthese verwendet werden.
Die Einführung einer Acyl- oder Halogenacylgruppe ist auch unter dem Gesichtspunkt der Eigenschaft als Schutzgruppe für das Stickstoffatom von Interesse, insbesondere in der chemischen Synthese. Insbesondere die Trifluoracetylgruppe ist eine bekannte Schutzgruppe, siehe z. B. US-Patent 5,541 ,206, Spalte 6.
Ganz besonders bevorzugt wendet man das erfindungsgemäße Verfahren zur Acylierung, insbesondere zur Trifluoracylierung, von Aminosäuren und ihren Derivaten, besonders den Estern, sowie von Peptiden an.
Sehr gut geeignet ist die Anwendung zwecks Herstellung von N-Trifluoracetyl- L-phenylalaninalkylester, N-Trifluoracetyl-D-phenylalaninalkylester und N-Acyl-Lysin- alkylestem (ω-Aminogruppe), insbesondere den Methyl- und Ethyiestem. Acylieren, insbesondere mit der Trifluoracylgruppe, lassen sich auch Ester, besonders Alkylester, insbesondere Methyl- und Ethylester des Glycins, Alanins, Valins, Leucins, Isoleucins, Phenylalanins, Tyrosins, Prolins, Hydroprolins, Serins, Threonins, Cysteins, Cystins, Methionins, Tryptophans, der Asparaginsäure, der Glutaminsäure, des Arginins und des Histidins.
Die Phenylalanin-Verbindungen sind brauchbare Zwischenprodukte beispielsweise bei der Herstellung der in dem US- Patent 5,541 ,206 oder 4,816,484 genannten Verbindungen.
Die Isolierung der erfindungsgemäß erhaltenen acylierten Verbindungen kann nach üblichen Methoden bewirkt werden. Eine sehr gut geeignete Methode insbesondere zur Verfestigung der Verbindungen wird in der nicht vorveröffentlichten internationalen Patentanmeldung mit dem Anmeldeaktenzeichen PCT/EP 03/02453 beschrieben. Ein Reaktionsgemisch, das Verunreinigungen enthält sowie eine organische Verbindung, die einen Schmelzpunkt >30 °C besitzt, wird erhitzt, um die Verunreinigungen abzudampfen. Die verbleibende organische Verbindung wird dann auf ein gekühltes Laufband aufgegeben. Eine derartige Methode kann auch für die bei dem vorliegenden Verfahren erhaltenen Verbindungen angewendet werden.
Die Erfindung weist den Vorteil auf, daß kein Hydrochlorid anfällt und beseitigt werden muß.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiele
Abkürzungen:
MeOH = Methanol
MeOH*HCI = Lösung von Methanol und HCI
TFA = Trifluoressigsäure
TFAC = Trifluoracetylchlorid
Beispiel 1 :
Herstellung von L-Phenylalaninmethylester-Hydrochlorid aus Phenylalanin
C6H5CH2CH(NH2)Cθ2H + MeOH*HCI → C6H5CH2CH(NH2)C02CH3*HCI L-Phenylalanin L-Phenylalaninmethylester*HCI Ansatz:
61,6 mol (1973,66g) MeOH (32,04g/mol) 9,8 mol (352,8g) HCI (36,0g/mol) 3.05 mol (503,83g) L-Phenylalanin (165, 19g/mol) 1,0 mol (103,0g) Diisopropylether (102,18g/mol)
Durchführung:
In einem 4l-Mehrhalskolben wurde das Phenylalanin im Solvens vorgelegt und mit einer zuvor hergestellten MeOH*HCI- Lösung versetzt und zur Lösung gebracht. Der Ansatz wurde zur besseren Lösung auf 50 °C erwärmt und ca. 5 min. am Rückfluß gekocht (ca. 55 °C). Anschließend wurde Vakuum angelegt, um das überschüssige MeOH und die HCI abzudestillieren. Es wurde so lange destilliert, bis sich der Ansatz eintrübte, viskoser wurde und weiße Flocken bildete. Nach Stehenlassen wurde der ausgefallene Phenylalanin-methylester x HCI abgenutscht. Die Reinheit betrug 99,4 % (GC) mit Smp. 160 °C.
Die Wiederholung des Versuchs mit D- oder D/L-Phenylalanin als Edukt ergab vergleichbare Versuchsergebnisse.
Beispiel 2:
Trifluoracelierung von L-Phenylalaninmethylester-Hydrochlorid
C6H5CH2CH(NH2)C02CH3*HCI in TFA + CF3COCI → C8H5CH2CH(NH-COCF3)C02CH3
L-Phenylalaninmethylester*HCI N-Trifluoracetyl-L-phenylalanin- methylester
Ansatz:
2,0 mol (435,2 g) L-Phenylalaninmethylester-Hydrochlorid (215,68 g/mol) aus Beispiel 1
7,8 mol (889,36 g) Trifluoressigsäure (114,02 g/mol)
2.6 mol (350,5 g) Trifluoressigsäureacetylchlorid (132,47g/mol)
Durchführung:
In einem 4l-Mehrhalskolben wurde der L-Phenylalaninmethylester (lag als HCI-Addukt vor) vorgelegt und in TFA gelöst. Während des Lösungsvorgangs wurde der Ansatz schon langsam auf 90 °C temperiert. Dabei wurde schon HCI frei; zu erkennen an der heftigen Gasentwicklung am Blasenzähler. Nach vollständiger Lösung des Esters und erreichter Temperatur wurde dann TFAC eingeleitet, wobei immer noch eine Menge HCI freigesetzt wurde.
Es wurde so lange eingeleitet, bis sich aller Ester zu N-Trifluoracetyl-L-phenylalanin- methylester umgesetzt hatte. Das Lösungsmittel TFA wurde im Vakuum abgezogen, zurück blieb nach Abkühlen N-Trifluoracetyl-L-phenylalaninmethylester mit Schmp. 52 °C und einer Ausbeute von 95 % d. Th. In einer Versuchsvariante wurde die aufgeschmolzene Masse auf ein gekühltes Band geleitet. Dies führte zu leicht schüttbaren Pellets als gut handhabbares Produkt.
Beispiel 3:
Trifluoracetylierung von D-Phenylalaninmethylester*HCL und D/L-Phenylalaninmethyl- ester*HCI aus Beispiel 1
Beispiel 2 wurde unter Verwendung von D-Phenylaianinmethylester*HCl und D/L- Phenylalaninmethylester*HCI aus Beispiel 1 wiederholt. Die, Versuchsergebnisse entsprachen denjenigen von Beispiel 2.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit acetyliertem Stickstoffatom, wobei Acyl für RC(O) steht und R die Bedeutung hat: lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Phenyl; durch ein oder mehr Halogenatome substituiertes lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder durch 1 oder mehr Halogenatome substituiertes Phenyl, aus Acylhalogeniden und den entsprechenden Stickstoffverbindungen, die N-protoniert sind und am zu acylierenden Stickstoffatom mindestens ein weiteres Wasserstoffatom aufweisen und als Chlorid-, Bromid- oder Jodid-Anion vorliegen oder in Form der freien Base, in Anwesenheit einer Säure, deren Säurestärke ausreicht, gebildeten Halogenwasserstoff aus dem Reaktionsgemisch auszutreiben.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen mit einer Halogenacyl-Stickstoffgruppe herstellt, wobei Halogenacyltrifluoracetyl, Diflu- oracetyl, Chlordifluoracetyl, C2F5C(0), C2HF4C(0) oder C2CIF4C(0) bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in Anwesenheit derjenigen Halogencarbonsäure umsetzt, die der Halogenacylgruppe entspricht.
4. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man Aminosäuren, deren Derivate, vorzugsweise Aminosäureester, oder Peptide acyliert.
5. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man Trifluorace- tylverbindungen herstellt in Anwesenheit von Trifluoressigsäure.
6. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man N-Trifluor- acetylverbindungen von L-Phenylalaninalkylestern, D-Phenylalaninalkylestem oder Lysinalkylestern herstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Methyloder Ethylester herstellt.
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