DE69002577T2 - Verfahren zur herstellung von n-phenyl-n-methoxyacetyl-dl-alanin-methylester-derivaten. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von n-phenyl-n-methoxyacetyl-dl-alanin-methylester-derivaten.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung van N- Phenyl-N-methoxyacetyl-DL-alaninmethylester-Derivaten, bei denen die Phenylgruppe in 2-, 4- und/oder 6-Stellung Substituenten aufweisen kann. Jeder Substituent kann dabei ein H-Atom oder eine gerad- oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe sein.
- Ein bekannter Vertreter der N-phenyl-N-methoxyacetyl-DL- alaninmethylester-Derivate ist N-(2,6-dimethylphenyl)-N- methoxyacetyl-DL-alaninmethylester (Handelsbezeichnung METALAXYL), ein systemisches Fungizid, das von der Firma Ciba-Geigy AG 1973 eingeführt wurde.
- Die Fungizideigenschaften des obigen Stoffes wurden zum ersten Mal von F. J. Schwin et al. (Mitt. Biol. Bundesanst. Land- Forstwirtsch. Berlin-Dahlem, 178, 145 /1977/) beschrieben. Als Fungizidgemisch wird es gegenüber von Luft und Boden übertragene Peronosporales angewandt. Bei subtropischen und tropischen Kulturpflanzen wird es innerhalb eines weiten Temperaturbereichs auf die Blätter aufgesprüht. Es wird empfohlen gegen Pseudoperonospora humili bei Hopfen, Phytophthora infestans bei Kartoffeln, Peronopsora tabacina bei Tabak und gegen die Weinreben schädigende Art Plasmopara viticola. MATALAXYL wird außerdem gegen bodenlebende pathogene Mikro- organismen angewandt, die an den unteren Teilen der Wurzeln und Sprosse von Avocado- und Zitruspflanzen Fäulnis verursachen. Außerdem wird es auch gegen Rost bei Mais, Erbsen, Sorghum und Sonnenblumen angewandt.
- METLAXYL weist ein asymetrisches C-Atom auf, sodaß davon zwei optische Antipoden existieren. Diese werden in der Praxis nicht von einander getrennt, sodaß der Wirkstoff ein Gemisch der beiden Enantiomeren (D und L) darstellt. Obwohl das D-Enantiomer eine stärkere fungizide Aktivität aufweist als die L-Form oder das DL-Gemisch, ist die großtechnische Auftrennung doch unwirtschaftlich.
- Ausgehend von den bekannten Verfahren ist zwischen zwei Reaktionswegen zur Herstellung von METALAXYL zu unterscheiden.
- Gemäß der CH-PS 607.888 und der DE-PS 2,515.091 wird 2,6-Dimethylanilin mit DL-α-Brompropionsäuremethylester in Anwesenheit von Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Dies ergibt den N-(2,6-dimethylphenyl)-DL-alaninmethylester. Danach wird mit Methoxyacetylchlorid acyliert, wodurch man gemäß Reaktionsschema A das Endprodukt METALAXYL erhält.
- Gemäß der anderen in der DE-PS 2,305.495 beschriebenen Reaktionsweise wird 2,6-Dimethylanilin mit Brenztraubensäuremethylester umgesetzt. Die dabei erhaltene Schiffsche Base wird katalytisch hydriert, wonach das erhaltene Alkylderivat, wie oben beschrieben, acyliert wird, wobei das Endprodukt gemäß dem Reaktionsschema B erhalten wird.
- Gemäß der DE-PS 2,350.944 wird 2,6-Dimethylalanin mit DL-α-Brompropionsäure-Methylester während 18 Std. bei einer Temperatur von 120-125ºC umgesetzt. Das dabei verwendete Alkylierungsmittel wird in einem dreifachen Überschuß eingesetzt. Die Ausbeute auf dieser Stufe beträgt dabei 79.6%.
- Bei den oben beschriebenen Verfahren wird die Acylierung nach der Alkylierung durchgeführt. Die Acylierung des sterisch gehinderten sekundären Amins läuft nicht so schnell ab wie die Acylierung des primären Amins. Das Säurechlorid ist dabei in einem starken Überschuß einzusetzen. Die Ausbeute ist mäßig.
- Gemäß der US-PS 4,317.916 wird Methoxyacetylchlorid in einem 10-molaren Überschuß eingesetzt. Danach wird das überschüssige Säurechlorid im Vakuum abdestilliert und regeneriert. Daß dieses Verfahren kompliziert und sehr teuer ist versteht sich von selbst.
- Das allen erwähnten Verfahren gemeinsame Merkmal ist die Herstellung des Endprodukts durch die nachfolgenden Stufen in der angegebenen Reihenfolge:
- 1. Alkylierung
- 2. Acylierung
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der N-Phenyl-N-methoxyacetyl-DL-alaninmethylester-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ggf. susbstituiertes Anilin der allgemeinen Formel II, worin R die obige Bedeutung hat, zuerst mit einem Gemisch aus einem 5- bis 20%igen Überschuß an Methoxyessigsäure und Phosphortrichlorid in einem Lösungsmittel acyliert und dann das erhaltene N-Methoxyacetylanilin-Derivat der allgemeinen Formel III, worin R die obige Bedeutung hat, unmittelbar danach oder nach Isolierung mit einem Überschuß von 1,2 bis 2,0 M eines Alkylhalogenids in Anwesenheit eines Alkalimetalls, Alkalimetallalkoholats, Alkalimetallamids oder eines komplexan Metallhydrids bei einer Temperatur von 100 bis 140ºC alkyliert.
- Das erfindungsgemäße Verfahren beruht auf der Erkenntnis, daß es vorteilhafter ist, die aromatischen primären Amine zuerst zu acylieren und dann zu alkylieren. In diesem Falle sind die erwähnten Methoden leichter durchzuführen als bei den bekannten Verfahren, bei denen zuerst alkyliert und dann acyliert wird.
- Die Acylierung ist leichter durchzuführen, da die primäre Aminogruppe leichter acyliert werden kann als ein sterisch gehindertes sekundäres Amin. Die Alkylierung läuft in diesem Falle aufgrund des völlig anderen Verfahrensmechanismus viel schneller ab. Insbesondere wurde erkannt, daß das saure H-Atom am N-Atom der in 2-, 4- und/oder 6-Stellung substituierten Methoxyacetanilide durch Alkalimetalle ersetzt werden kann. Dies kann mit Hilfe von Alkalimetallen, Alkalimetallalkoholaten, Alkalimetallamiden oder komplexen Metallhydriden geschehen. Auf diese Weise erhält man salzähnliche Verbindungen, die mit Alkylhalogeniden, wie z.B. mit DL-α-Brompropionsäuremethylester gemäß Reaktionsschema C leicht umgesetzt werden können.
- Die Vorteile des Verfahrens, verglichen mit den bekannten Verfahren, sind folgende:
- Das im aromatischen Kern substituierte Anilin wird mit Hilfe von Methoxyessigsäure und Phosphortrichlorid acyliert.
- In diesem Falle entsteht dann in situ Methoxyacetylchlorid, das dann mit Anilin umgesetzt wird. Auf diese Weise erspart man sich eine Stufe, und zwar die Herstellung von Methoxyacetylchlorid. Bezüglich der Acylierung von Methoxyessigsäure mit Phosphortrichlorid kann auf die Literatur nicht Bezug genommen werden. Die Acylierung wird in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in aromatischen Lösungsmitteln, Toluol, Chlorbenzol oder Xylol durchgeführt, und zwar im Verlaufe von 0,5 bis 1,0 Std.
- Die Alkylierung wird durchgeführt mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise mit einem Halogencarbonsäureester, wie z.B. mit DL-α-Brompropionsäuremethylester Die Reaktionstemperatur kann sich zwischen 100 und 140ºC, vorzugsweise zwischen 115 und 125ºC bewegen. Wird die Alkylierung in Anwesenheit eines Alkalimetallalkoholats durchgeführt, so wird der freiwerdende Alkohol vorzugsweise kontinuierlich aus dem Reaktionsgemisch entfernt.
- Wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gearbeitet, d.h. die Alkylierung nach der Acylierung durchgeführt, so erfordert die Zugabe der Reagentien eine Std. und die Nachreaktion 30 min. Die Reaktion läuft vollständig ab, wobei das Endprodukt bei einer Ausbeute von 90% erhalten werden kann. Der DL-α-Brompropionsäuremethylester wird dabei lediglich in zweifachem Übertschuß eingesetzt.
- Verglichen mit dem bekannten Verfahren bestehen die Vorzüge des erfindungsgemäßen Verfahrens in folgendem:
- 1. Beschrieben wird ein neues Syntheseverfahren zur Herstellung von N-Phenyl-N-methoxyacetyl-DL-alaninmethylester- Derivaten, wie z.B. zur Herstellung des bekannten Fungizids "METALAXYL", wonach das aromatische primäre Amin zuerst acyliert und dann alkyliert wird. Beide Prozesse laufen schneller ab und bei höherer Ausbeute als bei den bekannten Verfahren, bei denen zuerst die Alkylierung und dann die Acylierung durchgeführt wird. Die Acylierung kann rascher erfolgen, da das primäre Amin leichter acyliert wird als das sekundäre, und die Alkylierung kann ebenso leichter durchgeführt werden, da das Natriumsalz des acylierten Amins mit dem Alkylhalogenid umgesetzt wird.
- 2. Für die Acylierung wird anstelle von Methoxyacetylchrorid ein Gemisch aus Methoxyessigsäure und Phosphortrichlorid verwendet. Man erspart sich auf diese Weise die Herstellung, Isolierung und Regenerierung des Methoxyacetylchorids.
- 3. Beim vorliegenden Acylierungsverfahren wird das Acylierungsmittel in einem 10%igen Überschuß eingesetzt, verglichen mit der US-PS 4,317.916, bei der das Methoxyacetylchrorid zur Erzielung einer entsprechenden Ausbeute in einem zehnfachen Überschuß eingesetzt werden muß.
- 4. Gemäß der DE-PS 2,350.944 wird der DL-α-Brompropionsäuremethylester in einem dreifachen Übeschuß eingesetzt. Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird das Alkylierungsmittel lediglich in einem zweifachen Überschuß eingesetzt. Die Reaktionsdauer beträgt 90 min, verglichen mit 18 Std. beim erwähnten Verfahren, und die Ausbeute liegt um 10% höher.
- 5. Beim erfindungsgemäßen Verfahren werden die Acylierung und die Alkylierung ohne Isolierung des Zwischenproduktes durchgeführt, was einen zusätzlichen Vorteil darstellt. Dies ist mit ein entscheidendes Merkmal, weil bei dem bekannten Verfahren das Zwischenprodukt isoliert und außerdem gereinigt werden muß.
- 6. Das vorliegende Verfahren ist umweltschonend. Als Nebenprodukte werden lediglich Polyphosphorsäure und Natriumbromid erhalten, die vorzugsweise für andere Verfahren verwendet werden können, da sie nur leicht verunreinigt sind. Die am Ende des Verfahrens erhaltene Xylolmutterlauge kann, was ihre Menge betrifft, vernachlässigt und verbrannt werden. Während des Verfahrens fällt kein Abwasser an.
- In einen mit einem Rührwerk, einem Tropftrichter, einem Thermometer und einem Rückflußkühler ausgestatteten 1 dm³- Kolben wurden 500 cm³ Toluol, 121,19 g (1,0 M) 2,6-Dimethylanilin und 99,0 g (1,1 M) Methoxyessigsäure gegeben. 50,6 g (0,37 M) Phosphortrichlorid, gelöst in 100 cm³ Toluol, wurden 1 Std. lang unter Rühren getropft. Danach wurde das Gemisch 90 min lang unter Entfernung des Chlorwasserstoffgases aus dem Reaktionsgemisch unter Rückflußbedingungen gehalten. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Das Tolguol wurde abdestilliert und die Spuren des Lösungsmittels im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand war ein hellgelbes kristallines Produkt. Sp.: 64ºC. Ausbeute: 183 g (94,6%).
- In einem mit einem Rührwerk, einem Rückflußkühler, einem Thermometer, einer absteigenden Kühlvorrichtung und einem Aufgabetrichter ausgestatteten Kolben wurden 9,66 g (0,05 M) des gemäß Beispiel 1 hergestellten N-Methoxyacetyl-2,6-dimethylanilins mit 60 cm³ Xylol und 16,7 g (0,1 M) DL-α-Brompropionsäuremethylester vorgelegt. Das Gemisch wurde dann auf 120ºC erwärmt, wonach 20 cm³ einer 30%igen Natriummethylatlösung während 1 Std. unter kontinuierlichem Abdestillieren des Methanols aus dem Reaktionsgemisch zugetropft wurden. Die Temperatur des Gemisches durfte dabei 110ºC nicht unterschreiten. Danach wurde das Reaktionsgemisch während weiterer 30 min gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Danach wurde es mit 100 cm³ Wasser gemischt und aufgetrennt, wonach die wäßrige Phase mit 3 x 20 cm³ Xylol extrahiert wurde. Die Xylolfraktionen wurden miteinander vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, und das Xylol abgedampft. Der abgekühlte Rückstand verfestigte sich unter Bildung einer kristallinen Substanz.
- Sp.: 73,5ºC. Ausbeute: 12,5-13,0 g (89,5-93,0%).
- 6,06 g (0,05 M) 2,6-Dimethylanilin und 4,95 g (0,055 M) Methoxyessigsäure wurden in 30 cm³ Xylol gelöst, wonach 2,6 g (0,019 M) Phosphortrichlorid, gelöst in 10 cm³ Xylol, unter Rühren zugetropft wurden. Danach wurde das Gemisch unter Rückflußbedingungen 30 min gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wurde die Xylollösung von der Polyphosphorsäure abgetrennt, wonach 16,7 g (0,1 M) DL-α-Brompropionsäuremethylester zugegeben wurden. Danach wurde am Kolben eine mit einem Rückflußkühler ausgestattete absteigende Kühlvorrichtung angebracht. Das Gemisch wurde dann auf 120ºC erwärmt, wonach 20 cm³ 30 Vol%iges Natriummethylat während 1 Std. unter kontinuierlichem Abdestillieren des Methanols aus dem Reaktionsgemisch zugetropft wurden. Die Temperatur des Gemisches durfte dabei 110ºC nicht unterschreiten. Danach wurde das Reaktionsgemisch während weiterer 30 min gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wurde das gebildete Natriumbromid aus der Lösung abfiltriert und mit 2 x 10 cm³ Xylol gewaschen. Die Xylolfraktionen wurden miteinander vereinigt, wonach die Lösung bis zu einem Volumen von 20 cm³ eingedampft wurde. Danach wurde auf 0ºC abgekühlt. Die auskristallisierte Substanz wurde dann abfiltriert.
- Sp.: 73-74ºC. Ausbeute: 13,0 g (93,0%).
- Aus der erhaltenen Mutterlauge konnte weiteres Produkt gewonnen werden.
- Das Verfahren nach Beispiel 1 wurde wiederholt, nur mit dem unterschied, daß 135,21 g 2,4,6-Trimethylanilin verwendet wurden.
- Sp.: 88-89ºC. Ausbeute: 188,85 g (92,9%).
- Das Verfahren nach Beispiel 2 wurde wiederholt, nur mit dem Unterschied, daß 10,26 g N-Methoxyacetyl-2,4,6-trimethylanilin verwendet wurden.
- Das Endprodukt war ein dickes Öl.
- Ausbeute: 12,9 g (88,0%).
- Das Verfahren nach Beispiel 3 wurde wiederholt, nur mit dem Unterschied, daß anstatt von 2,6-Dimethylanilin 2-Ethylanilin verwendet wurde.
- Das Endprodukt war ein dickes Öl.
- Ausbeute: 13,3 g (94,5%).
- Das Verfahren nach Beispiel 3 wurde wiederholt, nur mit dem unterschied, daß anstatt von 2,6-Dimethylanilin 4-Isopropylanilin verwendet wurde.
- Das Endprodukt war ein dickes Öl.
- Ausbeute: 13,35 g (91,0%).
- Bezogen auf das Ausgangsprodukt 2,6-Dimethylanilin kann das Verfahren bei einer Ausbeute von 42% durchgeführt werden.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung des N-Phenyl-N-methoxyacetyl-DL-
alanin-methylesters der allgemeinen Formel I
worin
R für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein
gegebenenfalls substituiertes Anilin der allgemeinen Formel II
worin R die obige Bedeutung hat, zuerst mit einem Gemisch aus
einem 5- bis 20%igen Überschuß an Methoxyessigsäure und
Phosphortrichlorid in einem Lösungsmittel acyliert und dann das
erhaltene N-Methoxyacetyl-anilin-Derivat der allgemeinen
Formel III
worin R die obige Bedeutung hat, unmittelbar danach oder nach
Isolierung mit einem Überschuß von 1,2 bis 2,0 M eines
Alkylhalogenids, vorzugsweise eines Halogencarbonsäureesters in
Anwesenheit eines Alkalimetalls, Alkalimetallalkoholats,
Alkalimetallamids oder eines komplexen Metallhydrids bei einer
Temperatur von 100 bis 140ºC alkyliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Alkylierung
unmittelbar auf die Acylierung folgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das
N-Methoxyacetylanilin-Derivat der allgemeinen Formel III isoliert wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Alkylierung bei
einer Temperatur von 115 bis 125ºC durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß im Falle der Verwendung eines
Alkalimetallalkoholats der Alkohol kontinuierlich aus dem
Reaktionsgemisch entfernt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man als Lösungsmittel
einen aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Toluol oder
Xylol, verwendet.
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