EP1521590A1 - Neue arzneimittelkombinationen auf der basis von magnesiumsalzen und fibrinolytika - Google Patents
Neue arzneimittelkombinationen auf der basis von magnesiumsalzen und fibrinolytikaInfo
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- EP1521590A1 EP1521590A1 EP03740328A EP03740328A EP1521590A1 EP 1521590 A1 EP1521590 A1 EP 1521590A1 EP 03740328 A EP03740328 A EP 03740328A EP 03740328 A EP03740328 A EP 03740328A EP 1521590 A1 EP1521590 A1 EP 1521590A1
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- A61K38/164—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- A61K38/166—Streptokinase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Definitions
- the invention relates to new drug combinations based on magnesium salts 1 and fibrinolytics 2, processes for their preparation and their
- the invention relates to drug combinations containing one or more, preferably a magnesium salt 1 and one or more, preferably a fibrinolytic
- magnesium salts 1 which can be used according to the invention:
- the magnesium salts 1 are preferably selected from the group consisting of magnesium adipate, magnesium L-aspartate, magnesium carbonate, magnesium L-hydrogen aspartate, magnesium hydrogen citrate, magnesium hydrogen glutamate, magnesium sulfate, magnesium chloride, trimagnesium dicitrate and magnesium acetate ,
- Magnesium salts 1 selected from the group consisting of magnesium sulfate, magnesium chloride and magnesium acetate, the magnesium sulfate being of particular importance in the context of the present invention.
- fibrinolytics 2 are preferably selected from the group of plasminogen activators.
- plasminogen activators human tissue plasminogen activator, t-PA
- tenecteplase reteplase
- streptokinase urokinase
- urokinase anistreplase
- monteplase nateplase
- duteplase lanoteplase
- silteplase amediplase and desmoteplase. All of these fibrinolytics are known in the art.
- Alteplase (amino acid sequence: GenBank Accession No. AAB59510) is a fibrinolytic approved as a medicinal product, the production of which by recombinant expression, preferably in cell linens of the Chinese hamster Cricetulus griseus (CHO cells), as well as its pharmaceutical formulation and medical use are described in detail in the prior art (Pennica et al., Nature 301, 214-221 (1983); EP 0 093619; Andersen et al., Biotechnol Bioeng 70 (1), 25-31 (2000); Dowd et al., Biotechnol Prog 16 (5 ), 786-794 (2000); Fann et al., Biotechnol Bioeng 69 (2), 204-212 (2000); Werner et al., Pharmaceutical Research 48 (8), 870-880 (1998); Wemicke et Will, Anal Biochem 203 (1), 146-150 (1992); Bos et al., Biochim Biophys Acta 11
- Tenecteplase (TNK-tPA; T103N, N117Q, KHRR (296-299) AAAA-tPA) is also a drug approved fibrinolytic. Its preparation and use is described in references WO 93/24635; Keyt et al., Proc Natl Acad Sei U S. A. 1994 Apr 26; 91 (9): 3670-4; Turcasso et Nappi, Ann Pharmacother. 2001 Oct; 35 (10): 1233-40; MacGahan, Issues Emerg Health Technol. 2001 Jan; (13): 1-6; Davydov et Cheng, Clin Ther. 2001 Jul; 23 (7): 982-97; The Assent II investigators, Lancet. 1999 Aug 28; 354 (9180): 716-22 described in detail.
- fibrinolytics 2 are particularly preferably selected from the group consisting of old plase (t-PA), tenecteplase, reteplase, streptokinase, urokinase, anistreplase, monoplase and nateplase.
- Fibrinolytics 2 which are particularly preferred according to the invention are selected from the group of old plase (t-PA), tenecteplase, reteplase, urokinase and anistreplase, oldplase, tenecteplase and reteplase, particularly preferably oldplase, being of outstanding importance according to the invention.
- t-PA old plase
- tenecteplase tenecteplase
- reteplase urokinase and anistreplase
- oldplase tenecteplase
- reteplase urokinase and anistreplase
- oldplase tenecteplase
- reteplase urokinase and anistreplase
- oldplase tenecteplase
- reteplase urokinase and anistreplase
- the present invention further relates to the use of the combinations according to the invention of one or more, preferably a magnesium salt 1 and one or more, preferably a fibrinolytic 2 for the production of a medicament for the treatment of ischemic conditions of different origins ,
- the present invention preferably relates to the use of the combinations according to the invention of one or more, preferably a magnesium salt, and one or more, preferably a fibrinolytic, 2 for the manufacture of a medicament for the treatment of cardiac or cerebral ischemia, particularly preferably for the treatment of stroke.
- the present invention further relates to a method for the treatment of ischemic conditions of different origins, which is characterized in that a combination according to the invention of one or more, preferably a magnesium salt 1 and one or more, preferably a fibrinolytic 2 is applied.
- the present invention preferably relates to a method for the treatment of cardiac or brain ischemia, particularly preferably stroke, according to the invention preferably furthermore ischemic stroke, particularly preferably acute, ischemic stroke, which is characterized in that a combination according to the invention of one or more, preferably one Magnesium salt 1 and one or more, preferably a fibrinolytic 2 is applied.
- the present invention further relates to the use of one or more, preferably a magnesium salt, for the production of a medicament for the combined treatment of ischemic conditions of different origins with one or more, preferably a fibrinolytic 2.
- the present invention relates to the use mentioned above for the manufacture of a medicament for the combined treatment of cardiac or brain ischemia, particularly preferably for the treatment of stroke with one or more, preferably a fibrinolytic 2.
- the above use for the combined treatment of ischemic stroke particularly preferred of acute, ischemic stroke with one or more, preferably a fibrinolytic 2.
- the present invention further relates to a method for the treatment of ischemic conditions of different origins, which is characterized in that one or more, preferably a magnesium salt 1 and one or more, preferably a fibrinolytic 2, simultaneously or sequentially in a single or two separate, preferably in two separate dosage forms can be applied.
- the present invention preferably relates to a method for the treatment of cardiac or brain ischemia, particularly preferably of stroke, according to the invention preferably further of ischemic stroke, particularly preferably of acute, ischemic stroke, which is characterized in that one or more, preferably a magnesium salt 1 and a or more, preferably one fibrinolytic 2, can be administered simultaneously or sequentially in a single or two separate, preferably in two separate, dosage forms.
- the pharmaceutical combinations according to the invention can contain the active constituents 1 and 2 in a single or in two separate administration forms.
- the two components are preferably in two separate dosage forms, for example in the form of a so-called Kits. Separate dosage forms of the two components 1 and 2 are described in detail in the following sections.
- the application of the combination of 1 and 2 according to the invention in the context of the abovementioned use and in the context of the abovementioned method can be achieved by simultaneous administration of the combination of ⁇ and 2 or, if 1 and 2 are present, in different administration forms by simultaneous administration or sequential administration of components 1 and 2.
- sequential is to be understood as any application of components 1 or 2 that does not take place simultaneously.
- Simultaneous application is understood to mean in particular the type of application in which at least one of components 1 and 2 is administered over a longer period of time, for example by means of an infusion, and the other component is also used during this application interval. If both components 1 and 2 are administered by infusion over a longer period of time, it also means in the sense of the present invention that the infusion intervals overlap at least briefly.
- components 1 and 2 are preferably administered simultaneously or at least at short intervals, i.e. for example within an hour.
- Treatment with the pharmaceutical combinations according to the invention is particularly effective here if it takes place within a very short time after the onset of the stroke.
- the therapy is particularly preferably started at the latest within about 5 hours, particularly preferably within 4 hours, further preferably within 3 hours after the onset of the stroke.
- the magnesium salt 1 used in the combination according to the invention can be administered orally or parenterally in the context of the present invention, the parenteral application being of particular importance.
- Parenteral administration can be carried out in particular by intravenous, intraarterial, intramuscular, intra- or subcutaneous injection.
- Typical formulations here are aqueous infusion solutions or injection solutions containing the magnesium salt, which may be the usual ones
- Stabilizers, solubilizers and preservatives may contain other ingredients.
- a total of between 30 to 120 mmol, preferably about 50 to 100 mmol, particularly preferably about 70 to 90 mmol of magnesium are administered per dose.
- the application takes place, for example, in the form of an infusion which is applied over a period of about 6 to 48 hours, preferably about 12 to 36 hours, particularly preferably about 18 to 30 hours.
- the respective dose per time interval can be designed variably within this period.
- a first Interval between about 5 and 25 mmol, preferably between about 10 and 20 mmol magnesium over a period of about 5 minutes to 1 hour, preferably over a period of about 10 to 30 minutes, and then in a second interval between, for example, 25 and 100 mmol, preferably between about 40 and 80 mmol, particularly preferably between about 50 and 70 mmol of magnesium over a period of about 5 to 48 hours, preferably about 12 to 36 hours, particularly preferably about 20 to 28 hours.
- the dosage and duration of application may deviate from the above-mentioned values used for orientation.
- component 1 can also be administered by means of one or more injections.
- the amount stated for magnesium sulfate relates to the anhydrous form of the magnesium sulfate.
- the fibrinolytic 2 used in the combination according to the invention is generally a polypeptide that must be administered parenterally.
- the application can be done in particular by intravenous, intraarterial, intramuscular, intra- or subcutaneous injection, but also Administration by inhalation of a powder or aerosol is possible.
- Typical formulations are freeze-dried preparations (lyophilisates) of the polypeptide, which are reconstituted with a solution for injection or infusion immediately before administration.
- the reconstitution solution can be water or a buffered aqueous solution.
- the formulation can also consist of an aqueous solution, which is preferably buffered with a physiologically compatible buffer and can additionally contain conventional stabilizers, solubilizers, and preservatives.
- auxiliaries for such solid or liquid formulations are alkali hydrogen phosphate / alkali dihydrogen phosphate, sodium chloride, serum albumin, polyoxyethylene sorbitan monolaurate (Tween ® 20), polyoxyethylene sorbitan monooleate (Tween ® 80), ethylenediamine tetraacetate (EDTA), sucrose, mannitol Dextran, amino acid, and benzyl alcohol (the latter only for liquid formulations).
- the application is usually parenteral, preferably by intravenous injection or infusion.
- the mode of application and dosage depend on the fibrinolytic chosen, in particular on its specific biological activity and half-life in the blood plasma.
- Alteplase which has a relatively short half-life, is typically administered in a total dose of 100 mg as follows: 10-15 mg as an intravenous bolus, followed by an intravenous infusion of 50 mg over a period of 30 to 60 minutes, followed by one further infusion from 60-180 minutes to the maximum dose. Tenecteplase has a longer half-life and can therefore be administered as a single bolus based on body weight up to a maximum dose of 50 mg.
- Reteplase which has a medium half-life and a lower specific activity, is administered as an intravenous double bolus every 30 minutes at a dose of 10 units (560 mg) per bolus.
- the person skilled in the art knows how to find suitable dosages for a new medicament. For the palsminogen activators mentioned by name, the person skilled in the art can obtain formulation and dosage information from the literature references mentioned above.
- component 2 Formulations of component 2 are known in the prior art and are available on the market. Some commercially available formulations which can be used according to the invention are listed below by way of example and for clarification. Alteplase: (powder and solvent for solution for injection / infusion)
- Composition Alteplase 10 mg / 20 mg / 50 mg / 100 mg. further components: arginine, phosphoric acid, polysorbate 80. water for injections.
- Tenecteplase (powder and solvent for solution for injection) Composition: Tenecteplase 8,000 U / 10,000 U (40 mg / 50 mg). further components: arginine, phosphoric acid, polysorbate 20.
- Reteplase (powder and solvent for solution for injection) Composition: Reteplase 0.56 g (equivalent to 10 units). further components: tranexamic acid, potassium monohydrogen phosphate,
- Phosphoric acid sucrose, polysorbate 80. Water for injections 10 ml.
- Streptokinase (dry substance for infusion solution) Composition: highly purified streptokinase 250,000 IU / 750,000 IU /
- Streptokinase (oral tablets)
- composition streptokinase 10,000 IU, streptodomase 2500-
- magnesium stearate 10,000 IU other ingredients: magnesium stearate, calcium hydrogen phosphate,
- Composition urokinase 500,000 IU further components: sodium monohydrogen phosphate,
- Urokinase human
- 500,000 IU further components: sodium dihydrogen phosphate, sodium monohydrogen phosphate, sodium chloride, dextran 40.
- Anistreplase (dry substance and solvent for iv injection)
- Composition . 209-230 mg dry substance with anistreplase 29.55-
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Abstract
Die Erfindung betrifft neue Arzneimittelkombinationen auf der Basis von Magnesiumsalzen (1) und Fibrinolytika (2), Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung ischämischer Zustände.
Description
Neue Arzneimittelkombinationen auf der Basis von Magnesiumsalzen und
Fibrinolytika
Die Erfindung betrifft neue Arzneimittelkombinationen auf der Basis von Magnesiumsalzen 1 und Fibrinolytika 2, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren
Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung ischämischer
Zustände.
Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung betrifft Arzneimittelkombinationen enthaltend einen oder mehrere, bevorzugt ein Magnesiumsalz 1 und ein oder mehrere, bevorzugt ein Fibrinolytikum
2, gegebenenfalls in Gegenwart üblicher Hilfs- oder Trägerstoffe.
A) Erfindungsgemäß einsetzbare Magnesiumsalze 1 : Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Magnesiumsalze 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumadipat, Magnesium-L- aspartat, Magnesiumcarbonat, Magnesium-L-hydrogenaspartat, Magnesiumhydrogencitrat, Magnesiumhydrogenglutamat, Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Trimagnesiumdicitrat und Magnesiumacetat.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die
Magnesiumsalze 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid und Magnesiumacetat, wobei dem Magnesiumsulfat im Rahmen der vorliegenden Erfindung besondere Bedeutung zukommt.
B) Erfindungsgemäß einsetzbare Firbrinolvtika 2:
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Fibrinolytika 2 ausgewählt aus der Gruppe der Plasminogenaktivatoren. Von besonderem Interesse sind dabei Alteplase (humaner Gewebeplasminogenaktivator, t-PA), Tenecteplase, Reteplase, Streptokinase, Urokinase, Anistreplase, Monteplase, Nateplase, Duteplase, Lanoteplase, Silteplase, Amediplase und Desmoteplase. All diese Fibrinolytika sind im Stand der Technik bekannt.
Alteplase (Aminosäuresequenz: GenBank Accession No. AAB59510) ist ein als Arzneimittel zugelassenes Fibrinolytikum, dessen Herstellung durch rekombinante Expression, vorzugsweise in Zellininen des chinesischen Hamsters Cricetulus griseus (CHO-Zellen), sowie seine pharmazeutische Fromulierung und medizinische Anwendung im Stand der Technik ausführlich beschrieben ist (Pennica et al., Nature 301 , 214-221 (1983); EP 0 093619; Andersen et al., Biotechnol Bioeng 70 (1), 25-31 (2000); Dowd et al., Biotechnol Prog 16 (5), 786-794 (2000); Fann et al., Biotechnol
Bioeng 69 (2), 204-212 (2000); Werner et al., Arzneimittelforschung 48 (8), 870-880 (1998); Wemicke et Will, Anal Biochem 203 (1), 146-150 (1992); Bos et al., Biochim Biophys Acta 1117 (2), 188-192 (1992); Dodd et al., FEBS Lett 209 (1), 13-17 (1986); Matsuo et al., J Chromatogr 369 (2), 391-397 (1986); Einarsson et al., Biochim Biophys Acta 830 (1), 1-10 (1985); Kruithof et al., Biochem J 226 (3), 631- 636 (1985); Nguyen et al., Pharm Biotechnol. 5, 91-134 (1993); The Gusto III Investigators, IM Engl J Med. 1997 Oct 16;337(16):1118-23; EP 0 239 292; WO 86/05514).
Tenecteplase (TNK-tPA; T103N,N117Q,KHRR(296-299)AAAA-tPA) ist ebenfalls ein als Arzneimittel zugelassenes Fibrinolytikum. Seine Herstellung und Verwendung ist in den Literaturstellen WO 93/24635; Keyt et al., Proc Natl Acad Sei U S A. 1994 Apr 26;91(9):3670-4; Turcasso et Nappi, Ann Pharmacother. 2001 Oct;35(10): 1233-40; MacGahan, Issues Emerg Health Technol. 2001 Jan;(13):1-6; Davydov et Cheng, Clin Ther. 2001 Jul;23(7):982-97; The Assent II investigators, Lancet. 1999 Aug 28;354(9180):716-22 ausführlich beschrieben.
Die Herstellung der ebenfalls als Arzneimttel zugelassenen Reteplase und ihrer pharmazeutischen Formulierungen und Verwendungen sind in den Literaturstellen WO 90/03497; WO 91/08765, WO 91/08766, und Noble et McTavish, Drugs. 1996 Oct;52(4):589-605 beschrieben. Herstellung, pharmazeutische Formulierung und medizinische Verwendung von Lanoteplase sind in den Literaturstellen WO 87/04722 und WO 90/08557 beschrieben. Herstellung, pharmazeutische Formulierung und medizinische Verwendung von Desmoteplase sind in den Literaturstellen WO 90/09438 und WO 97/29188 beschrieben. Herstellung, pharmazeutische Formulierung und medizinische Verwendung der als Arzneimittel zugelassenen Anistreplase ist in den Literaturstellen EP 0 028489, Fears, Semin Thromb Hemost 15 (2), 129-139 (1989); Anderson et al., Circulation. 1991 Jan;83(1):126-40; Been et al., Int J Cardiol. 1986 Apr;11 (1):53-61 ; Marder et al., Ann Intern Med. 1986 Mar; 104(3):304-10; Walker et al, Thromb Haemost. 1984 Apr 30;51(2):204-6, und Matsuo et al, Thromb Res Suppl. 1981 Nov 15;24(4):347-58 beschrieben. Urokinase ist beschrieben in EP 0 143 949, EP 0 154 272, EP 0 303 028, und EP 0 620279.
In der Literatur is eine grosse Anzahl weiterer Plasminogenaktivatoren beschrieben, die für die erfindungsgemässe Kombination als Komponente 2 zur Anwendung kommen können.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Fibrinolytika 2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alteplase (t-PA), Tenecteplase, Reteplase, Streptokinase, Urokinase, Anistreplase, Monteplase und Nateplase. Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Fibrinolytika 2 sind ausgewählt aus der Gruppe Alteplase (t-PA), Tenecteplase, Reteplase, Urokinase und Anistreplase, wobei Alteplase, Tenecteplase und Reteplase, besonders bevorzugt Alteplase erfindungsgemäß herausragende Bedeutung zukommt.
C) Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen aus 1 und 2: Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen von einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz 1 und einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen von einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz ± und einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders bevorzugt zur Behandlung von Schlaganfall. Von besonderer Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen von einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz 1 und einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum 2 zur Behandlung von ischämischem Schlaganfall, besonders bevorzugt von akutem, ischämischem Schlaganfall.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine erfindungsgemäße Kombination von einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz 1. und einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum 2 appliziert wird. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders bevorzugt von Schlaganfall, erfindungsgemäß bevorzugt femer von ischämischem Schlaganfall, besonders bevorzugt von akutem, ischämischem Schlaganfall, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine erfindungsgemäße Kombination von einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz 1 und einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum 2 appliziert wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz ± zur Herstellung eines Arzneimittels zur kombinierten Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese
mit einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum 2. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die vorstehend genannte Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur kombinierten Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders bevorzugt zur Behandlung von Schlaganfall mit einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum 2. Von besonderer Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die vorstehende Verwendung zur kombinierten Behandlung von ischämischem Schlaganfall, besonders bevorzugt von akutem, ischämischem Schlaganfall mit einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum 2.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein oder mehrere, bevorzugt ein Magnesiumsalz 1 und ein oder mehrere, bevorzugt ein Fibrinolytikum 2 gleichzeitig oder sequentiell in einer einzigen oder zwei getrennten, bevorzugt in zwei getrennten Darreichungsformen appliziert werden. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders bevorzugt von Schlaganfall, erfindungsgemäß bevorzugt ferner von ischämischem Schlaganfall, besonders bevorzugt von akutem, ischämischem Schlaganfall, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein oder mehrere, bevorzugt ein Magnesiumsalz 1 und ein oder mehrere, bevorzugt ein Fibrinolytikum 2 gleichzeitig oder sequentiell in einer einzigen oder zwei getrennten, bevorzugt in zwei getrennten Darreichungsformen appliziert werden.
D.1) Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen aus 1 und 2: Die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen können die aktiven Bestandteile 1 und 2 in einer einzigen, oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten. Bei den erfindungsgemäß besonders bedeutsamen Kombinationen von Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid oder Magnesiumacetat als Komponente 1 mit Alteplase (t-PA), Tenecteplase, Reteplase, Urokinase oder Anistreplase als Komponente 2 liegen die beiden Komponenten bevorzugt in zwei getrennten Dareichungsformen vor, zum Beispiel in Form eines sogenannten Kits. Getrennte Darreichungsformen der beiden Komponenten 1 und 2 sind in den nachstehenden Abschnitten detailliert beschrieben.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Kombination von 1 und 2 im Rahmen der vorstehend genannten Verwendung und im Rahmen des vorstehend genannten Verfahrens kann durch gleichzeitige Gabe der Kombination aus ± und 2 oder, bei Vorliegen von 1 und 2 in unterschiedlichen Darreichungsformen durch gleichzeitige
oder sequentielle Gabe der Komponenten 1 und 2 erfolgen. Unter sequentiell ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung jede Applikation der Komponenten 1. oder 2 zu verstehen, die nicht gleichzeitig erfolgt. Unter gleichzeitiger Applikation wird hierbei insbesondere auch diejenige Art der Applikation verstanden, bei der wenigstens eine der Komponenten 1 und 2 beispielsweise mittels einer Infusion über einen längeren Zeitraum verabreicht wird und die jeweils andere Komponente während dieses Applikationsintervalls ebenfalls zum Einsatz gelangt. Werden beide Komponenten 1 und 2 mittels Infusion über einen längeren Zeitraum appliziert, so bedeutet gleichzeitig im Sinne der vorliegenden Erfindung, daß sich die Infusionsintervalle zumindest kurzzeitig überschneiden.
Insbesondere bei Therapie der im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugten Indikation ischämischer Schlaganfall, besonders bevorzugt bei Therapie des akuten ischämischen Schlaganfalls werden die Komponenten 1 und 2 bevorzugt gleichzeitig oder in zumindest in geringem zeitlichem Abstand appliziert, d.h. beispielsweise innerhalb von einer Stunde. Hierbei ist eine Behandlung mit den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen besonders wirksam, wenn sie innerhalb kürzester Zeit nach Auftreten des Schlaganfalls erfolgt. Besonders bevorzugt setzt die Therapie spätestens innerhalb von etwa 5 Stunden, besonders bevorzugt innerhalb von 4 Stunden, ferner bevorzugt innerhalb von 3 Stunden nach Auftreten des Schlaganfalls ein.
D.2) Pharmazeutische Formulierung und Applikation der Komponente 1 :
Das im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombination zum Einsatz kommende Magnesiumsalz 1 kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung oral oder parenteral verabreicht werden, wobei der parenteralen Applikation besondere Bedeutung beizumessen ist. Die parenterale Applikation kann dabei insbesondere durch intravenöse, intraarterielle, intramuskuläre, intra- oder subkutante Injektion erfolgen. Typische Formulierungen sind hierbei das Magneisumsalz enthaltende wässerige Infusionslösungen oder Injektionslösungen, die gegebenenfalls übliche
Stabilisatoren, Lösungsvermittler und Konservierungsstoffe als weitere Bestandteile enthalten kann.
Typischerweise werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung insgesamt zwischen 30 bis 120 mmol, bevorzugt etwa 50 bis 100 mmol, besonders bevorzugt etwa 70 bis 90 mmol Magnesium pro Gabe appliziert. Die Applikation erfolgt dabei beispielsweise in Form einer Infusion, die über einen Zeitraum von etwa 6 bis 48 Stunden, bevorzugt etwa 12 bis 36 Stunden, besonders bevorzugt etwa 18 bis 30 Stunden appliziert wird. Innerhalb dieses Zeitraums kann die jeweilig Dosis pro Zeitintervall variabel gestaltet werden. Beispielsweise können in einem ersten
Intervall zwischen etwa 5 und 25 mmol, bevorzugt zwischen etwa 10 und 20 mmol Magnesium über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten bis 1 Stunde, bevorzugt über einen Zeitraum von etwa 10 bis 30 Minuten appliziert werden und nachfolgend in einem zweiten Intervall zwischen beispielsweise 25 und 100 mmol, bevorzugt zwischen etwa 40 und 80 mmol, besonders bevorzugt zwischen etwa 50 und 70 mmol Magnesium über einen Zeitraum von etwa 5 bis 48 Stunden, bevorzugt etwa 12 bis 36 Stunden, besonders bevorzugt etwa 20 bis 28 Stunden verabreicht werden. Allerdings können je nach Patient und Krankheitsbild Dosierung und Applikationsdauer von oben genannten, der Orientierung dienenden Werten abweichen. In der Regel kann es wünschenswert sein, die Dosierung und Applikationsdauer an Magnesium so einzustellen, daß die dadurch erzeugten Plasmaspiegel an Magnesium um etwa den Faktor 1 ,5 bis 2,5, bevorzugt um etwa den Faktor 2 über den natürlichen Plasmaspiegelwerten des Magnesiums liegen. Beispielsweise kann die Komponente 1 auch mittels einer oder mehrmaliger Injektion verabreicht werden.
D.2.1) Pharmazeutische Formulierungsbeispiele der Komponente 1:
a) Injektionslösung: Magnesiumsulfat 1000mg
Wasser für Injektionszwecke 10 ml
b) Injektionslösung:
Magnesiumsulfat 2000mg Wasser für Injektionszwecke 10 ml
c) Infusionslösungskonzentrat (zur Herstellung einer Infusionslösung):
Magnesiumsulfat 5000mg
Wasser für Injektionszwecke 10 ml
In vorstehend genannten Formulierungsbeispielen bezieht sich die für Magnesiumsulfat angegebene Menge auf die wasserfreie Form des Magnesiumsulfats.
P.3) Pharmazeutische Formulierung und Applikation der Komponente 2:
Das im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombination zum Einsatz kommende Fibrinolytikum 2 ist in der Regel ein Polypeptid, das parenteral verabreicht werden muss. Die Applikation kann dabei insbesondere durch intravenöse, intraarterielle, intramuskuläre, intra- oder subkutante Injektion erfolgen, aber auch die
Verabreichung durch Inhalation eines Pulvers oder Aerosols ist möglich. Typische Formulierungen sind gefriergetrocknete Präparationen (Lyophillisate) des Polypeptids, die unmittelbar vor der Verabreichung mit einer Injektions- oder Infusionslösung rekonstituiert werden. Die Rekonstituionslösung kann Wasser oder eine gepufferte wässrige Lösung sein. Die Formulierung kann aber auch aus einer wässrigen Lösung bestehen, die vorzugsweise mit einem physiologisch verträglichen Puffer gepuffert ist und zusätzlich übliche Stabilisatoren, Lösungsvermittler, und Konservierungsstoffe enthalten kann. Beispiele für übliche Hilfsstoffe für solche festen oder flüssigen Formulierungen sind Alkalihydrogenphosphat/Alkalidihydrogen- phosphat, Natriumchlorid, Serumalbumin, Polyoxyethylensorbitan-Monolaurat (Tween® 20), Polyoxyethylensorbitan-Monooleat (Tween® 80), Ethylendiamin- Tetraacetat (EDTA), Saccharose, Mannitol, Dextran, Aminosäure, und Benzylalkohol (letzteres nur für flüssige Formulierungen). Die Applikation erfolgt in der Regel parenteral, vorzugsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion. Applikationsmodus und Dosierung hängen dabei vom gewählten Fibrinolytikum ab, insbesondere von dessen spezifischer biologischer Aktivität und Halbwertszeit im Blutplasma. So wird Alteplase, das eine relativ kurze Halbwertszeit hat, typischerweise in einer Gesamtdosierung von 100 mg wie folgt appliziert: 10-15 mg als intravenöser Bolus, gefolgt von einer intravenösen Infusion von 50 mg über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten, gefolgt von einer weiteren Infusion von 60-180 Minuten bis zur Maximaldosis. Tenecteplase hat eine längere Halbwertszeit und kann daher als Einfachbolus körpergewichtsbezogen bis zu einer Maximaldosis von 50 mg verabreicht werden. Die Verabreichung von Reteplase, das eine mittlere Halbwertszeit und eine geringere spezifische Aktivität hat, erfolgt als intravenöser Doppelbolus im Abstand von 30 Minuten in einer Dosierung von jeweils 10 Einheiten (560 mg) pro Bolus. Dem Fachmann ist bekannt, wie er für ein neues Arzneimittel geeignete Dosierungen auffinden kann. Für die namentlich genannten Palsminogenaktivatoren kannn der Fachmann Formulierungs- und Dosierungsinformationen den oben genannten Literaturatellen entnehmen.
D.3.1) Pharmazeutische Formulierungsbeispiele der Komponente 2: Formulierungen der Komponente 2 sind im Stand der Technik bekannt und auf dem Markt erhältlich. Nachstehend werden einige, kommerziell erhältliche Formulierungen, die erfindungsgemäß zum Einsatz gelangen können, exemplarisch und zur Verdeutlichung aufgeführt.
Alteplase: (Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- /Infusionslösung)
Zusammensetzung: Alteplase 10 mg/ 20 mg/ 50 mg/ 100 mg. weitere Bestandteile: Arginin, Phosphorsäure, Polysorbat 80. Wasser für Injektions-zwecke.
Tenecteplase: (Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung) Zusammensetzung: Tenecteplase 8 000 U/ 10 000 U (40 mg/50 mg). weitere Bestandteile: Arginin, Phosphorsäure, Polysorbat 20.
Wasser für Injektionszwecke 8 ml/ 10 ml.
Reteplase: (Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung) Zusammensetzung: Reteplase 0,56 g (entspr. 10 E.). weitere Bestandteile: Tranexamsäure, Kaliummonohydrogenphosphat,
Phosphorsäure, Saccharose, Polysorbat 80. Wasser für Injektionszwecke 10 ml.
Streptokinase: (Trockensubstanz für Infusionslösung) Zusammensetzung: hochgereinigte Streptokinase 250000 I.E./ 750000 I.E./
1500000 I.E. als Trockensubstanz, weitere Bestandteile: Human-Albumin, Natrium-L-hydrogenglutamat 1 H2O,
Polygelin.
Streptokinase: (oral Tabletten)
Zusammensetzung: Streptokinase 10 000 I.E., Streptodomase 2500-
10 000 I.E. weitere Bestandteile: Magnesiumstearat, Calciumhydrogenphosphat,
Maisstärke, Arabisches Gummi.
Urokinase: (Trockensubstanz)
Zusammensetzung: Urokinase 500 000 I.E. weitere Bestandteile: Natriummonohydrogenphosphat,
Natriumdihydrogenphosphat, Human-Albumin.
Urokinase: (Trockensubstanz)
Zusammensetzung: Urokinase (human) 500.000 I.E. weitere Bestandteile: Natriumdihydrogenphosphat, Natriummonohydrogenphosphat, Natriumchlorid, Dextran 40.
Anistreplase: (Trockensubstanz und Lösungsmittel zur i.v. Injektion) Zusammensetzung.: 209-230 mg Trockensubstanz mit Anistreplase 29,55-
30,03 mg. weitere Bestandteile: 4-Amidinoρhenyl (p-anisat)-HCI 0,15-0,17 mg, Dimethylsulfoxid 1-2 mg, Aminocapronsäure 1 ,2-1 ,6 mg, D-Mannitol, Humanalbumin, Lysin-1HCI, Natriumhydroxid, Glycerol, Aqua ad injectabilia.
Claims
Patentansprüche
1) Arzneimittelkombinationen enthaltend ein oder mehrere, bevorzugt ein Magnesiumsalz 1. und ein oder mehrere, bevorzugt ein Fibrinolytikum 2,
5 gegebenenfalls in Gegenwart üblicher Hilfs- oder Trägerstoffe.
2) Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß 1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumadipat, Magnesium-L- aspartat, Magnesiumcarbonat, Magnesium-L-hydrogenaspartat,
W Magnesiumhydrogencitrat, Magnesiumhydrogenglutamat, Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Trimagnesiumdicitrat und Magnesiumacetat
3) Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 1, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumsulfat,
15 Magnesiumchlorid und Magnesiumacetat.
4) Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß 2 ausgewählt ist aus der Gruppe der Plasminogenaktivatoren. 0
5) Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß 2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alteplase (humaner Gewebeplas- minogenaktivator, t-PA), Tenecteplase, Reteplase, Streptokinase, Urokinase, Anistreplase, Monteplase, Nateplase, Duteplase, Lanoteplase, Silteplase, 5 Amediplase und Desmoteplase.
6) Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die aktiven Bestandteile 1 und 2 in einer einzigen, oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten sind. 0
7) Verwendung einer Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese.
5 8) Verwendung nach Anspruch 7, zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders bevorzugt zur Behandlung von Schlaganfall.
9) Verwendung von einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur kombinierten Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese mit einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum 2.
10) Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß 1 ausgewählt ist aus der Gruppe der Verbindungen nach Anspruch 2 und ferner dadurch gekennzeichnet, daß 2 ausgewählt ist aus der Gruppe der Verbindungen nach Anspruch 4.
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