EP1446384A1 - Forme polymorphe du rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant - Google Patents

Forme polymorphe du rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant

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EP1446384A1
EP1446384A1 EP02785580A EP02785580A EP1446384A1 EP 1446384 A1 EP1446384 A1 EP 1446384A1 EP 02785580 A EP02785580 A EP 02785580A EP 02785580 A EP02785580 A EP 02785580A EP 1446384 A1 EP1446384 A1 EP 1446384A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
temperature
rimonabant
methylcyclohexane
medium
concentration
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02785580A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Alain Alcade
Gilles Anne-Archard
Corinne Gavory
Olivier Monnier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo SA, Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Publication of EP1446384A1 publication Critical patent/EP1446384A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a new polymorph of N-piperidino-5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methyl-3-pyrazole-carboxamide and a process for its preparation. More particularly, the invention relates to the preparation of this polymorph called form II, as well as to the pharmaceutical compositions containing it.
  • rimonabant in crystalline form which will be called form I. It has now been found that rimonabant can exist in different polymorphic crystalline forms which differ from each other by their stability, their physical properties, their spectral characteristics and their method of preparation.
  • the subject of the present invention is a new polymorphic form of rimonabant, called form II, it also relates to processes for preparing rimonabant in its polymorphic form II, as well as the pharmaceutical compositions containing said form IL
  • European patent EP 0 656 354 does makes no reference to the existence of specific polymorphic forms of rimonabant.
  • the compound is isolated according to conventional techniques; more precisely, according to the embodiments exemplified, the product is obtained after crystallization from isopropyl ether or by cooling a medium containing the product in methylcyclohexane.
  • the crystal form II of rimonabant was characterized and compared to the crystal form I previously described.
  • the infrared (IR) spectra of the 2 crystalline forms of rimonabant were recorded on Perkin Elmer System 2000 FT-IR spectrophotometers, between 400 cm-1 and 4000 cm-1, with a resolution of 4 cm-1, in a potassium bromide tablet, the test compound being at a concentration of 0.5% by mass.
  • X-ray powder diffractograms for crystal forms I and IL were recorded.
  • the crystal form rimonabant II is also characterized by its crystal structure for which the mesh parameters have been determined by X-ray diffraction on a single crystal.
  • the differential enthalpy analysis of the 2 crystal forms was carried out under the same conditions on a differential enthalpy analysis device MDSC 2920, marketed by TA Instruments SARL (PARIS); operating in a nitrogen atmosphere, the initial temperature is 30 ° C, it increases at a rate of 10 ° C / minute.
  • MDSC 2920 differential enthalpy analysis device
  • PARIS TA Instruments SARL
  • the melting peak and the difference in enthalpy of the substance ( ⁇ H) are measured before and after the fusion, in Joule per gram of material.
  • the present invention relates to the crystalline polymorph of rimonabant (form II) characterized by the absorption bands of the infrared spectrum as described in table 2. This polymorph is also characterized by the characteristic lines of the powder X-ray diffractogram as described in Table 4.
  • rimonabant form II is less soluble at all temperatures between 10 ° C and 70 ° C, this shows that rimonabant form II is thermodynamically more stable than rimonabant form I.
  • the process for obtaining the crystalline form II of rimonabant is characterized in that: a) the rimonabant is hot dissolved in a solvent chosen from:
  • the medium is cooled to a temperature between 5 ° C and 25 ° C, c) the crystals formed are filtered at a temperature between 5 ° C and 25 ° C.
  • the medium is seeded with rimonabant having the crystalline form IL
  • the rimonabant which is dissolved in step a) is the rimonabant in crystalline form I as obtained according to patent EP 0 656 354 or the rimonabant form II or a mixture of the two forms.
  • Rimonabant can also be prepared in crystalline form I directly from 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylpyrazole-3-carboxylic acid, according to the process described in EP 0 656 354: the acid is transformed into its acid chloride by the action of thionyl chloride, then the 1-aminopiperidine is made to act in the presence of triethylamine.
  • the present invention presents several particular embodiments.
  • a particular process is characterized in that: a) the rimonabant is dissolved at a concentration of 150 to 220 g / 1, by heating to the reflux temperature of a solvent consisting of methylcyclohexane containing 1 to 10% of water, then , either steps b), c) and d) are carried out below, or steps c) and d) are carried out directly; b) the medium is cooled to a temperature between 40 ° C and 50 ° C, then the medium is warmed to a temperature between 60 ° C and 75 ° C and maintained for 2 hours; c) the temperature is lowered with a cooling ramp from -15 ° C to -20 ° C per hour to a temperature between 5 ° C and 20 ° C; d) the crystals formed are filtered at a temperature between 5 ° C and 20 ° C.
  • this process is characterized in that:
  • step a) the compound is dissolved at a concentration of 200 g / 1 in a solvent consisting of methylcyclohexane containing 1 to 5% of water, while heating to the reflux temperature of the solvent;
  • step b) the medium is cooled to 45 ° C in 30 minutes; then the medium is heated to 70 ° C + 2 ° C and the temperature is maintained for 2 hours;
  • step c) the temperature is lowered with a ramp from -15 ° C to -20 ° C per hour to a temperature between 15 ° C and 20 ° C.
  • the rimonabant is dissolved at a concentration of 50 to 250 g / 1 in a solvent consisting of pure methylcyclohexane or containing 1 to 10% of water; b) the medium is cooled to a temperature between 65 ° C and 75 ° C and left for 2 hours at this temperature; c) the medium is inoculated by adding 1% to 5% by weight of rimonabant, crystalline form II; d) the temperature is lowered with a cooling ramp from -15 ° C to -20 ° C per hour to a temperature between 10 ° C and 20 ° C; e) the crystals formed are filtered at a temperature between 10 ° C and 20 ° C.
  • this process is characterized in that:
  • the rimonabant is at a concentration of 120 to 150 g / 1;
  • step b cooling to 70 ° C;
  • step c) crystallization is initiated with 2% by weight of the rimonabant in crystalline form IL
  • Another embodiment of the process according to the invention is characterized in that: a) the rimonabant is dissolved at a concentration of 120 to 250 g / 1 by heating at the reflux temperature of the solvent which is methylcyclohexane; b) cooling to a temperature between 80 ° C and 90 ° C; c) the medium is seeded by adding 1% to 5% by weight of rimonabant in crystalline form II suspended in methylcyclohexane and the temperature is maintained for one hour between 80 ° C and 90 ° C; d) the temperature is lowered with a cooling ramp from -15 ° C to -20 ° C per hour to a temperature between 10 ° C and 20 ° C; e) the crystals formed are filtered at a temperature between 10 ° C and 20 ° C.
  • this process is characterized in that:
  • the rimonabant is dissolved at a concentration of 200 g / 1 in the solvent;
  • step b in step b), cooling to 85 ° C ⁇ 2 ° C;
  • step c) inoculated with 2% by weight of rimonabant form II, then the temperature of the medium is maintained for one hour at 85 ° C. + 2 ° C.
  • Another particular production process according to the invention is characterized in that: a) the rimonabant is dissolved at room temperature in acetonitrile, until saturation; b) allowed to evaporate at room temperature; c) collecting the crystals formed.
  • a slightly polar solvent such as pure methylcyclohexane and to obtain rimonabant in form II by using a primer of rimonabant form II for crystallization.
  • This process for preparing the compound according to the invention is characterized in that: a) the rimonabant is heated to the concentration of 150 g / 1 to 300 g / 1 in methylcyclohexane, at a temperature between 85 ° C and 95 ° VS ; b) the medium is seeded with 1% to 5% by weight of rimonabant in crystalline form II and the temperature is maintained between 85 ° C and 95 ° C for several hours until disappearance of form I; c) the temperature is lowered with a cooling ramp from -10 ° C to -20 ° C per hour to a temperature of 10 ° C to 20 ° C; d) the crystals formed are filtered at a temperature between 10 ° C and 20 ° C.
  • the rimonabant in step a) is prepared at a concentration of 150g / l to 300g / l in methylcyclohexane by treatment of 5- (4-chlorophenyl) -l- ( 2,4-dichlorophenyl) -4-methylpyrazole-3-carboxylic, with 1-aminopiperidine in a mixture of methylcyclohexane and tetrahydrofuran in the presence of triethylamine.
  • the crystalline form II of rimonabant has a higher stability than that of form I previously described.
  • the crystalline form II of rimonabant can be obtained unequivocally thanks to the process of the invention, this constitutes an advantage for the industrial manufacture of the crystalline form II of rimonabant.
  • the crystalline form II of rimonabant is particularly suitable for the manufacture of pharmaceutical compositions useful for the treatment of all diseases in which a cannabinoid receptor antagonist CBi is indicated.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient rimonabant in crystalline form IL
  • the active principle in the pharmaceutical compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, transdermal or local administration, can be administered in unit form of administration, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals and humans.
  • Appropriate unit administration forms including oral forms such as tablets, capsules, pills, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral administration forms, aerosols, implants , forms of local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration.
  • the active principle or the active principles are generally formulated in dosage units.
  • the dosage unit contains 0.5 to 300 mg, advantageously from 5 to 60 mg, preferably from 5 to 40 mg per dosage unit, for daily administration, one or more times a day.
  • the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the mode of administration, the age, the weight and the response of said patient.
  • a mixture of pharmaceutical excipients which may be composed of diluents such as lactose, mannitol, microcrystalline cellulose, is added to the active principles, micronized or not. , starch, dicalcium phosphate, binders such as, for example, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, disintegrants such as crosslinked polyvinylpyrrolidone, crosslinked carboxymethylcellulose, sodium croscarmellose, flow agents such as silica, talc, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, glycerol tribehenenate, sodium stearyl fumarate.
  • diluents such as lactose, mannitol, microcrystalline cellulose
  • binders such as, for example, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, disintegrants such as crosslinked polyvinylpyrrolidone, crosslinked carboxymethylcellulose, sodium croscar
  • wetting agents or surfactants such as sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, poloxamer 188 can be added to the formulation.
  • the tablets can be produced by different techniques, direct compression, dry granulation, wet granulation, hot melt.
  • the tablets can be naked or coated (with sucrose for example) or coated with various polymers or other suitable materials.
  • the tablets can have a flash, delayed or prolonged release by producing polymer matrices or by using specific polymers in the film coating.
  • the capsules can be soft or hard, film-coated or not so as to have a flash, prolonged or delayed activity (for example by an enteric form). They can contain not only a solid formulation formulated as above for the tablets but also liquids or semi-solids.
  • a preparation in the form of a syrup or elixir may contain the active principle or active principles together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as antiseptics, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • the powders or granules dispersible in water can contain the active principle or the active principles in mixture with dispersing agents or agents wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone or polyvidone, as well as with sweeteners or flavor correctors.
  • Suppositories are used for rectal administration which are prepared with binders which melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and or solubilizing agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • a cosolvent for example an alcohol such as ethanol or a glycol such as polyethylene glycol or propylene glycol, and a hydrophilic surfactant such as polysorbate 80 or poloxamer 188
  • the active principle can be dissolved by a triglyceride or a glycerol ester.
  • creams, ointments, gels, eye drops, sprays can be used.
  • an aerosol for administration by inhalation, an aerosol is used containing, for example, sorbitan trioleate or oleic acid as well as trichlorofluoromethane, dichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, freon substitutes or any other biologically compatible propellant; one can also use a system containing the active ingredient alone or associated with an excipient, in the form of powder.
  • the active principle or the active principles can also be presented in the form of a complex with a cyclodextrin, for example ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin or methyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • a cyclodextrin for example ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin or methyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • the active principle or the active principles can also be formulated in the form of microcapsules or microspheres, optionally with one or more carriers or additives.
  • implants can be used. These can be prepared in the form of an oily suspension or in the form of a suspension of microspheres in an isotonic medium.
  • the rimonabant in crystalline form II is administered orally, in a single dose per day.
  • the invention also relates to a method which consists in administering a therapeutically effective amount of rimonabant in crystalline form IL
  • EXAMPLE 1 obtaining form II without primer in methylcyclohexane at 1.64% water.
  • the reaction medium is brought to reflux in order to obtain homogenization.
  • the heating is interrupted and then the crystallization of the expected product is observed at around 40 ° C. and then left to stir at 20 ° C. + 3 ° C.
  • the crystals formed are filtered, drained and dried under vacuum at 60 ° C.
  • the reaction medium is brought to reflux, the medium is thus homogenized.
  • the heating is then stopped and then cooled to 20 ° C + 3 ° C.
  • the expected product crystallizes.
  • the crystals formed are filtered, drained and then dried under vacuum at 60 ° C.
  • the solution obtained is added over 15 minutes at 12 ° C + 3 ° C to a medium composed of 50.08 g of triethylamine, 55.10 g of 1-aminopiperidine and 460 ml of methylcyclohexane.
  • the temperature is allowed to rise to 20 ° C + 5 ° C and then the organic phase is washed successively at 70 ° C + 3 ° C with deionized water and 4% acetic acid in water.
  • the washes of the organic phase are terminated at 70 ° C. + 3 ° C. with a 1.5% NaOH solution then with deionized water and the tetrahydrofuran and the water are entrained by azeotropic distillation at atmospheric pressure.

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Abstract

La présente invention concerne un nouveau polymorphe cristalin du rimonabant, son mode de préparation et les compositions pharmaceutiques contenant ce nouveau polymorphe.

Description

FORME POLYMORPHE DU RIMONABANT, SON PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN CONTENANT
La présente invention concerne un nouveau polymorphe du N-pipéridino-5-(4- chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-3-pyrazole-carboxamide et un procédé pour sa préparation. Plus particulièrement, l'invention se rapporte à la préparation de ce polymorphe appelé forme II, ainsi qu'aux compositions pharmaceutiques le contenant. Le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-3-pyrazole carboxamide dont la dénomination commune internationale est rimonabant est un antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes CB^, décrit pour la première fois dans le brevet européen EP 0 656 354. Le procédé revendiqué dans ce brevet permet la préparation du rimonabant sous forme cristalline que l'on appellera forme I. Il a maintenant été trouvé que le rimonabant peut exister sous différentes formes cristallines polymorphes qui diffèrent les unes des autres par leur stabilité, par leurs propriétés physiques, par leurs caractéristiques spectrales et par leur procédé de préparation.
Ainsi la présente invention a pour objet une nouvelle forme polymoφhe du rimonabant, nommée forme II, elle concerne également des procédés de préparation du rimonabant sous sa forme polymorphe II, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant ladite forme IL Le brevet européen EP 0 656 354 ne fait aucune référence à l'existence de formes polymorphiques spécifiques du rimonabant. Dans ce brevet il est décrit que le composé est isolé selon les techniques conventionnelles ; plus précisément, selon les modes de réalisations exemplifiés, le produit est obtenu après cristallisation dans l'éther isopropylique ou par refroidissement d'un milieu contenant le produit dans du méthylcyclohexane.
On a maintenant trouvé qu'en utilisant des conditions particulières de cristallisation, on obtient une nouvelle forme cristalline stable appelée forme IL
La forme cristalline II du rimonabant a été caractérisée et comparée à la forme cristalline I précédemment décrite. Les spectres infra-rouges (I.R.) des 2 formes cristallines de rimonabant ont été enregistrés sur des spectrophotomètres Perkin Elmer System 2000 FT-IR, entre 400 cm-1 et 4000 cm-1, avec une résolution de 4 cm-1, dans une pastille de bromure de potassium, le composé testé étant à la concentration de 0,5 % en masse.
Ces spectres, sont caractérisés par les bandes d'absorptions reportées dans les tableaux 1 et 2 suivants. TABLEAU 1 : Spectre I.R., Forme I λ (cm-1)
3265.53
1667.78
901.57
761.61
TABLEAU 2 : Spectre I.R., Forme II
Les spectres correspondants sont reproduits dans les figures 1 et 2.
On a enregistré les diffractogrammes de poudre des rayons X (RX) pour les formes cristallines I et IL Le profil de diffraction des rayons X de la poudre (angle de diffraction) a été établi avec un diffractomètre Siemens D500TT (thêta/thêta), type Bragg-Brentano ; source CuKc , λ = 1,5406Â ; domaine de balayage 2° à 40° à 1° par minute en 2 thêta de Bragg.
Les raies caractéristiques des diffractogrammes des 2 composés sont reportées dans les tableaux suivants :
TABLEAU 3 : Rayons X sur poudre, Forme I
TABLEAU 3 : Rayons X sur poudre, Forme I (suite)
TABLEAU 4 : Rayon X sur poudre, Forme II
Les diffractogrammes correspondants sont reproduits dans les figures 3 et 4. Le rimonabant forme cristalline II est également caractérisé par sa structure cristalline pour laquelle les paramètres de maille ont été déterminés par diffraction des rayons X sur monocristal.
TABLEAU 5 : Paramètre de maille, Forme II
TABLEAU 5 : Paramètre de maille, Forme II (suite)
A partir du monocristal de rimonabant forme II, on a obtenu un diffractogramme de poudre simulé (diffractogramme théorique) que l'on a comparé à celui obtenu expérimentalement. La figure 5 montre la comparaison des diffractogrammes obtenus. La très grande similitude observée indique que la structure contenue dans la poudre correspond à celle déterminée dans le monocristal et que cette structure est unique, c'est-à-dire qu'il n'y a pas d'autre forme polymorphe mélangée à la forme II du rimonabant.
L'analyse enthalpique différentielle des 2 formes cristallines a été réalisée dans les mêmes conditions sur un appareil d'analyse enthalpique différentielle MDSC 2920, commercialisé par TA Instruments SARL (PARIS) ; on opère sous atmosphère d'azote, la température initiale est de 30°C, elle augmente à une vitesse de 10°C/minute.
Pour chaque composé, on mesure le pic de fusion et la différence d'enthalpie de la substance (ΔH) avant et après la fusion, en Joule par gramme de matière. La forme I présente un pic de fusion à 156 + 2°C avec ΔH = 65 + 2 J/g.
La forme II présente un pic de fusion à 157 + 2°C avec ΔH = 66 + 2 J/g. Ainsi la présente invention est relative au polymorphe cristallin du rimonabant (forme II) caractérisé par les bandes d'absorption du spectre infra rouge telles que décrites dans le tableau 2. Ce polymorphe est également caractérisé par les raies caractéristiques du diffractogramme de rayons X sur poudre telles que décrites dans le tableau 4.
De plus, ce polymorphe cristallin est caractérisé par un pic de fusion à 157 + 2°C avec ΔH = 66 + 2 J/g.
On a également mesuré la solubilité des 2 formes cristallines du rimonabant dans le même solvant. La méthode utilisée est décrite dans Measurement of Solubility in J.W.
Mullin. Crystallization : 3 édition., Ipswich (GB) : Butterworth - Heinemann, 1993, p. 105.
Les mesures ont été effectuées pour chacune des formes cristallines, en solution dans le méthylcyclohexane à des températures variant de 10°C à 70°C. A l'équilibre, pour chaque température, la forme cristalline non dissoute est caractérisée par spectrographie infrarouge en particulier par ses bandes principales. Les 2 essais effectués avec chacune des formes cristallines sont rapportées dans le tableau ci-après
TABLEAU 6 : Solubilité
On constate que le rimonabant forme II est moins soluble à toutes les températures comprises entre 10°C et 70°C, ceci montre que le rimonabant forme II est thermodynamiquement plus stable que le rimonabant forme I.
Selon la présente invention, le procédé pour l'obtention de la forme cristalline II du rimonabant est caractérisé en ce que : a) on dissout à chaud le rimonabant dans un solvant choisi parmi :
- le méthylcyclohexane pur ou contenant 1 à 10 % d'eau en volume,
- l'acétonitrile
- la 4-méthyl-2-pentanone,
- l'acétone, ou un mélange de ces solvants ; b) le cas échéant, on refroidit le milieu jusqu'à une température comprise entre 5°C et 25°C, c) on filtre les cristaux formés à une température comprise entre 5°C et 25°C. Selon un mode opératoire particulier, objet de la présente invention, à la fin de l'étape a), on ensemence le milieu avec du rimonabant ayant la forme cristalline IL
Le rimonabant que l'on dissout à l'étape a) est le rimonabant sous forme cristalline I tel qu'obtenu selon le brevet EP 0 656 354 ou le rimonabant forme II ou un mélange des deux formes. On peut également préparer le rimonabant sous forme cristalline I directement à partir de l'acide 5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4- méthylpyrazole-3-carboxylique, selon le procédé décrit dans EP 0 656 354 : l'acide est transformé en son chlorure d'acide par action du chlorure de thionyle, puis on fait agir la 1-aminopipéridine en présence de triéthylamine. La présente invention présente plusieurs modes de réalisation particuliers. Un procédé particulier est caractérisé en ce que : a) on dissout le rimonabant à la concentration de 150 à 220 g/1, en chauffant à la température de reflux d'un solvant constitué de methylcyclohexane contenant 1 à 10 % d'eau, puis, soit on effectue les étapes b), c) et d) ci-après, soit on effectue directement les étapes c) et d) ; b) on refroidit le milieu à une température comprise entre 40°C et 50°C, puis on réchauffe le milieu à une température comprise entre 60°C et 75°C et on maintient pendant 2 heures ; c) on abaisse la température avec une rampe de refroidissement de -15°C à -20°C par heure jusqu'à une température comprise entre 5°C et 20°C ; d) on filtre les cristaux formés à une température comprise entre 5°C et 20°C. Préférentiel le ent, ce procédé est caractérisé en ce que :
- à l'étape a) on dissout le composé à la concentration de 200 g/1 dans un solvant constitué de methylcyclohexane contenant 1 à 5 % d'eau, en chauffant à la température de reflux du solvant ;
- à l'étape b) on refroidit le milieu à 45°C en 30 minutes ; puis on réchauffe le milieu à 70°C + 2°C et on maintient la température pendant 2 heures ;
- à l'étape c) on abaisse la température avec une rampe de -15°C à -20°C par heure jusqu'à une température comprise entre 15°C et 20°C.
Selon une variante du procédé selon l'invention : a) on dissout le rimonabant à la concentration de 50 à 250 g/1 dans un solvant constitué de methylcyclohexane pur ou contenant 1 à 10 % d'eau ; b) on refroidit le milieu à une température comprise entre 65°C et 75°C et on laisse 2 heures à cette température ; c) on ensemence le milieu par ajout de 1 % à 5 % en poids de rimonabant, forme cristalline II ; d) on abaisse la température avec une rampe de refroidissement de -15°C à -20°C par heure jusqu'à une température comprise entre 10°C et 20°C ; e) on filtre les cristaux formés à une température comprise entre 10°C et 20°C.
De façon préférentielle, ce procédé est caractérisé en ce que :
- à l'étape a) le rimonabant est à la concentration de 120 à 150 g/1 ;
- à l'étape b), on refroidit à 70°C ;
- à l'étape c), on amorce la cristallisation avec 2 % en poids du rimonabant sous forme cristalline IL
Selon un autre mode de préparation : a) on dissout le rimonabant à la concentration de 200 à 250 g/1 en chauffant à la température du solvant constitué soit de methylcyclohexane, soit de méthylisobutylcétone, soit d'acétone, soit du mélange de ces solvants ; b) on abaisse la température avec une rampe de refroidissement de -10°C à -20°C par heure jusqu'au commencement de la nucleation, éventuellement on maintient à la température de nucleation pendant 1 heure ; c) on abaisse à nouveau la température avec une rampe de refroidissement de -10°C à -20°C par heure jusqu'à une température comprise entre 10°C et 20°C ; d) on filtre les cristaux à une température comprise entre 10°C et 20°C. Un autre mode de réalisation du procédé selon l'invention est caractérisé en ce que : a) on dissout le rimonabant à la concentration 120 à 250 g/1 en chauffant à la température de reflux du solvant qui est le methylcyclohexane ; b) on refroidit à une température comprise entre 80°C et 90°C ; c) on ensemence le milieu par ajout de 1 % à 5 % en poids de rimonabant sous forme cristalline II en suspension dans du methylcyclohexane et on maintient la température pendant une heure entre 80°C et 90°C ; d) on abaisse la température avec une rampe de refroidissement de -15°C à -20°C par heure jusqu'à une température comprise entre 10°C et 20°C ; e) on filtre les cristaux formés à une température comprise entre 10°C et 20°C.
De façon préférentielle, ce procédé est caractérisé en ce que :
- à l'étape a), on dissout le rimonabant à la concentration 200 g/1 dans le solvant ;
- à l'étape b), on refroidit à 85°C ± 2°C ;
- à l'étape c) on ensemence par 2 % en poids de rimonabant forme II, puis on maintient la température du milieu pendant une heure à 85°C + 2°C.
Un autre procédé d'obtention particulier selon l'invention est caractérisé en ce que : a) on dissout le rimonabant à température ambiante dans l'acétonitrile, jusqu'à saturation ; b) on laisse évaporer à température ambiante ; c) on recueille les cristaux formés.
Selon un autre mode de réalisation, on peut utiliser un solvant peu polaire tel que le methylcyclohexane pur et obtenir le rimonabant sous forme II en utilisant une amorce de rimonabant forme II pour la cristallisation.
Ce procédé de préparation du composé selon l'invention est caractérisé en ce que : a) on chauffe le rimonabant à la concentration de 150 g/1 à 300 g/1 dans le methylcyclohexane, à une température comprise entre 85°C et 95°C ; b) on ensemence le milieu avec 1 % à 5 % en poids de rimonabant sous forme cristalline II et on maintient la température entre 85°C et 95°C pendant plusieurs heures jusqu'à disparition de la forme I ; c) on abaisse la température avec une rampe de refroidissement de -10°C à -20°C par heure jusqu'à une température de 10°C à 20°C ; d) on filtre les cristaux formés à une température comprise entre 10°C et 20°C. Selon un mode de réalisation particulier, à l'étape a) on prépare le rimonabant à la concentration de 150g/l à 300g/l dans le methylcyclohexane par traitement du chlorure de l'acide 5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxylique, par la 1-aminopipéridine dans un mélange de methylcyclohexane et de tetrahydrofurane en présence de triéthylamine.
La forme cristalline II du rimonabant présente une stabilité supérieure à celle de la forme I précédemment décrite. De plus, la forme cristalline II du rimonabant peut être obtenue de manière univoque grâce au procédé de l'invention, ceci constitue un avantage pour la fabrication industrielle de la forme cristalline II du rimonabant.
Ainsi la forme cristalline II du rimonabant est particulièrement adaptée à la fabrication de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement de toutes les maladies dans lesquelles un antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes CBi est indiqué. Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif le rimonabant sous forme cristalline IL
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou locale, le principe actif, seul ou en association avec un autre principe actif, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprenant les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les pilules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les implants, les formes d'administration locale, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, le principe actif ou les principes actifs sont généralement formulés en unités de dosage. L'unité de dosage contient 0,5 à 300 mg, avantageusement de 5 à 60 mg, de préférence de 5 à 40 mg par unité de dosage, pour les administrations quotidiennes, une ou plusieurs fois par jour.
Bien que ces dosages soient des exemples de situations moyennes, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse dudit patient.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés ou de gélules, on ajoute aux principes actifs, micronisés ou non, un mélange d'excipients pharmaceutiques qui peut être composé de diluants comme par exemple le lactose, le mannitol, la cellulose microcristalline, l'amidon, le phosphate dicalcique, de liants comme par exemple la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxypropylméthylcellulose, des agents délitants comme la polyvinylpyrrolidone réticulée, la carboxyméthylcellulose réticulée, la croscarmellose de sodium, des agents d'écoulement comme la silice, le talc, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribéhénate de glycérol, le stéarylfumarate de sodium.
Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium, le polysorbate 80, le poloxamer 188 peuvent être ajoutés à la formulation.
Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide, fusion à chaud (hot-melt).
Les comprimés peuvent être nus ou dragéifiés (par du saccharose par exemple) ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriés.
Les comprimés peuvent avoir une libération flash, retardée ou prolongée en réalisant des matrices polymériques ou en utilisant des polymères spécifiques au niveau du pelliculage.
Les gélules peuvent être molles ou dures, pelliculées ou non de manière à avoir une activité flash, prolongée ou retardée (par exemple par une forme entérique). Elles peuvent contenir non seulement une formulation solide formulée comme précédemment pour les comprimés mais aussi des liquides ou des semi-solides. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif ou les principes actifs conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif ou les principes actifs en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone ou polyvidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse on peut utiliser un cosolvant, par exemple un alcool tel que l'éthanol ou un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propylèneglycol, et un tensioactif hydrophile tel que le polysorbate 80 ou le poloxamer 188. Pour préparer une solution huileuse injectable par voie intramusculaire, on peut solubiliser le principe actif par un triglycéride ou un ester de glycérol.
Pour l'administration locale on peut utiliser des crèmes, des pommades, des gels, des collyres, des sprays.
Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches sous forme multilaminée ou à réservoir dans lequel le principe actif est en solution alcoolique.
Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane, des substituts des fréons ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant le principe actif seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre.
Le principe actif ou les principes actifs peuvent être également présentés sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple α-, β- ou γ- cyclodextrine, 2- hydroxypropyl-β-cyclodextrine ou méthyl-β-cyclodextrine.
Le principe actif ou les principes actifs peuvent être formulés également sous forme de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitements chroniques, on peut utiliser des implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de microsphères dans un milieu isotonique. De façon préférentielle, le rimonabant sous forme cristalline II est administré par voie orale, en une prise unique par jour.
Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne aussi une méthode qui consiste à administrer une quantité thérapeutiquement efficace du rimonabant sous forme cristalline IL
EXEMPLE 1 : obtention de la forme II sans amorce dans le methylcyclohexane à 1,64% d'eau.
On solubilise à température ambiante 40 g de N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-l- (2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxamide dans 80 ml de tetrahydrofurane et 240 ml de methylcyclohexane. On entraîne le tetrahydrofurane par distillation à pression atmosphérique. On interrompt alors le chauffage et lorsque la température est de 80°C + 5°C, on additionne 4 ml d'eau désionisée. Après refroidissement à 45°C + 3°C et maintien pendant au moins 30 minutes, le produit cristallise. On porte alors de nouveau le milieu hétérogène à 70°C + 2°C pour une durée d'au moins 2 heures. On termine la cristallisation de la forme II en refroidissant à 20°C + 3°C. On filtre les cristaux formés, lave au methylcyclohexane et sèche sous vide à 75°C.
Dans cet essai, on a obtenu 38 g de forme II du rimonabant. EXEMPLE 2 : obtention de la forme II dans le methylcyclohexane à 1,42 % d'eau avec 2 % d'amorce de la forme IL A 50 g de N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4- méthylpyrrazole-3-carboxamide, on ajoute 350 ml de methylcyclohexane et 5 ml d'eau désionisée. On porte le milieu réactionnel jusqu'au reflux puis on interrompt le chauffage. A 70°C + 3°C, on amorce la cristallisation par addition de 1 gramme de substance de forme IL On agite ainsi 2 heures à 70°C puis refroidit à 20°C + 3°C. On filtre les cristaux formés, lave au methylcyclohexane et sèche sous vide à 75°C.
Dans cet essai, on a obtenu 47,6 g de forme II du rimonabant. EXEMPLE 3 : obtention de la forme II dans la 4-méthyl-2-pentanone pure.
A 10 g de N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4- méthylpyrrazole-3-carboxamide, on ajoute 50 ml de 4-méthyl-2-pentanone. On chauffe le milieu réactionnel jusqu'au reflux afin d'obtenir l'homogénéisation puis on refroidit à 20°C + 3°C. Le produit attendu cristallise. On filtre les cristaux formés, lave avec le volume minimum nécessaire de 4-méthyl-2-pentanone et sèche sous vide à 60°C.
Dans cet essai, on a obtenu 4 g de forme II du rimonabant. EXEMPLE 4 : obtention de la forme II dans un mélange 20 % 4-méthyl-2-pentanone et
80 % methylcyclohexane A 10 g de N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4- méthylpyrazole-3-carboxamide, on ajoute 10 ml de 4-méthyl-2-pentanone et 40 ml de methylcyclohexane.
On porte le milieu réactionnel jusqu'au reflux afin d'obtenir l'homogénéisation. On interrompt le chauffage et observe alors vers 40°C la cristallisation du produit attendu puis laisse agiter à 20°C + 3°C. On filtre les cristaux formés, essore et sèche sous vide à 60°C.
Dans cet essai, on a obtenu 7,9 grammes de forme II du rimonabant. EXEMPLE 5 : obtention de la forme II dans un mélange 60 % 4-méthyl-2-pentanone et 40 % de methylcyclohexane
A 10 g de N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4- méthylpyrazole-3-carboxamide, on ajoute 30 ml de 4-méthyl-2-pentanone et 20 ml de methylcyclohexane.
On porte le milieu réactionnel jusqu'au reflux, on obtient ainsi l'homogénéisation du milieu. On interrompt alors le chauffage puis refroidit à 20°C + 3°C. Le produit attendu cristallise. On filtre les cristaux formés, essore puis sèche sous vide à 60°C.
Dans cet essai, on a obtenu 4,8 g de forme II du rimonabant. EXEMPLE 6 : obtention de la forme II dans un mélange 80 % 4-méthyl-2-pentanone et 20 % methylcyclohexane. A 10 g de N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4- méthylpyrazole-3-carboxamide, on ajoute 40 ml de méthyl-4-pentanone et 10 ml de methylcyclohexane.
On obtient l'homogénéisation du milieu réactionnel au reflux du solvant. On interrompt alors le chauffage et laisse revenir le milieu à 20°C + 3°C. Le produit attendu cristallise. On filtre les cristaux formés, essore puis sèche sous vide à 60°C.
Dans cet essai, on a obtenu 4 g de forme II du rimonabant. EXEMPLE 7 : obtention de la forme II avec 2 % d'amorce de la forme II à partir de l'acide 5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxylique, dans le methylcyclohexane. Sous atmosphère d'azote, à une suspension de 190,80 g d'acide 5-(4- chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrrazole-3-carboxylique dans 940 ml de methylcyclohexane, on ajoute après chauffage à 83°C + 3°C une solution de 72,2 g de chlorure de thionyle dans 60 ml de methylcyclohexane.
On agite 2 heures à 83°C + 3°C puis on élève la température du milieu réactionnel en 1 heure jusqu'au reflux du methylcyclohexane tout en éliminant l'excès du chlorure de thionyle par distillation. On refroidit le milieu réactionnel à température ambiante et additionne une solution de 7 ml de triéthylamine dans 382 ml de tetrahydrofurane.
La solution obtenue est ajoutée en 15 minutes à 12°C + 3°C à un milieu composé de 50,08 g de triéthylamine, 55,10 g de 1-aminopiperidine et de 460 ml de methylcyclohexane. On laisse remonter la température à 20°C + 5°C puis on lave successivement la phase organique à 70°C + 3°C par de l'eau désionisée et de l'acide acétique à 4 % dans l'eau. On termine les lavages de la phase organique à 70°C + 3°C par une solution de NaOH à 1,5 % puis par de l'eau désionisée et on entraîne le tetrahydrofurane et l'eau par distillation azéotropique à pression atmosphérique. On interrompt alors le chauffage et lorsque la température est de 85 °C, on amorce la cristallisation du produit attendu par ajout de 4 g de substance de forme II. On agite ainsi 1 heure à 85 °C + 3°C puis refroidit à 10°C + 3°C en 5 heures et maintient 2 heures à 10 °C. On filtre les cristaux formés, lave au methylcyclohexane, et sèche sous vide à 60°C. Dans cet essai, on a obtenu 217 g de forme II du rimonabant.

Claims

REVENDICATIONS
1. Polymorphe cristallin de rimonabant (forme II) caractérisé par les bandes d'absorption du spectre infra rouge décrites ci-après :
Polymorphe cristallin du rimonabant caractérisé par les raies du diffractogramme de rayons X sur poudre décrites ci-après
3. Polymorphe cristallin du rimonabant caractérisé par un pic de fusion à 157 + 2°C avec ΔH = 66 + 2 J/g,
4. Procédé de préparation du composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que : a) on dissout à chaud le rimonabant dans un solvant choisi parmi :
- le methylcyclohexane pur ou contenant 1 à 10 % d'eau en volume,
- l'acétonitrile
- la 4-méthyl-2-pentanone,
- l'acétone, ou un mélange de ces solvants ; b) le cas échéant, on refroidit le milieu jusqu'à une température comprise entre 5°C et 25°C, c) on filtre les cristaux formés à une température comprise entre 5°C et 25°C.
5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que, après l'étape a), on ensemence le milieu avec du rimonabant, forme cristalline I
6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que : a) on dissout le rimonabant à la concentration de 150 à 220 g/1, en chauffant à la température de reflux d'un solvant constitué de methylcyclohexane contenant 1 à 10 % d'eau, puis, soit on effectue les étapes b), c) et d) ci-après, soit on effectue directement les étapes c) et d) ; b) on refroidit le milieu à une température comprise entre 40°C et 50°C, puis on réchauffe le milieu à une température comprise entre 60°C et 75 °C et on maintient pendant 2 heures ; c) on abaisse la température avec une rampe de refroidissement de -15°C à -20°C par heure jusqu'à une température comprise entre 5°C et 20°C ; d) on filtre les cristaux formés à une température comprise entre 5°C et 20°C.
7. Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que :
- à l'étape a) on dissout le composé à la concentration de 200 g/1 dans un solvant constitué de methylcyclohexane contenant 1 à 5 % d'eau, en chauffant à la température de reflux du solvant ; - à l'étape b) on refroidit le milieu à 45 °C en 30 minutes ; puis on réchauffe le milieu à 70°C + 2°C et on maintient la température pendant 2 heures ;
- à l'étape c) on abaisse la température avec une rampe de -15°C à -20°C par heure jusqu'à une température comprise entre 15°C et 20°C.
8. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que : a) on dissout le rimonabant à la concentration de 50 à 250 g/1 dans un solvant constitué de methylcyclohexane pur ou contenant 1 à 10 % d'eau ; b) on refroidit le milieu à une température comprise entre 65°C et 75°C et on laisse 2 heures à cette température ; c) on ensemence le milieu par ajout de 1 % à 5 % en poids de rimonabant, forme cristalline II ; d) on abaisse la température avec une rampe de refroidissement de -15°C à -20°C par heure jusqu'à une température comprise entre 10°C et 20°C ; e) on filtre les cristaux formés à une température comprise entre 10°C et 20°C.
9. Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que : - à l'étape a) le rimonabant est à la concentration de 120 à 150 g/1 ;
- à l'étape b), on refroidit à 70°C ;
- à l'étape c), on amorce la cristallisation avec 2 % en poids du rimonabant sous forme cristalline II.
10. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que : a) on dissout le rimonabant à la concentration de 200 à 250 g/1 en chauffant à la température du solvant constitué soit de methylcyclohexane, soit de méthylisobutylcétone, soit d'acétone, soit du mélange de ces solvants ; b) on abaisse la température avec une rampe de refroidissement de -10°C à -20°C par heure jusqu'au commencement de la nucleation, éventuellement on maintient à la température de nucleation pendant 1 heure ; c) on abaisse à nouveau la température avec une rampe de refroidissement de -10°C à -20°C par heure jusqu'à une température comprise entre 10°C et 20°C ; d) on filtre les cristaux à une température comprise entre 10°C et 20°C.
11. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que : a) on dissout le rimonabant à la concentration 120 à 250 g/1 en chauffant à la température de reflux du solvant qui est le methylcyclohexane ; b) on refroidit à une température comprise entre 80°C et 90°C ; c) on ensemence le milieu par ajout de 1 % à 5 % en poids de rimonabant sous forme cristalline II en suspension dans du methylcyclohexane et on maintient la température pendant une heure entre 80°C et 90°C ; d) on abaisse la température avec une rampe de refroidissement de -15°C à -20°C par heure jusqu'à une température comprise entre 10°C et 20°C ; e) on filtre les cristaux formés à une température comprise entre 10°C et 20°C.
12. Procédé selon la revendication 11 caractérisé en ce que :
- à l'étape a), on dissout le rimonabant à la concentration 200 g/1 dans le solvant ;
- à l'étape b), on refroidit à 85°C ± 2°C ;
- à l'étape c) on ensemence par 2 % en poids de rimonabant forme II, puis on maintient la température du milieu pendant une heure à 85°C + 2°C.
13. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que : a) on dissout le rimonabant à température ambiante dans l'acétonitrile, jusqu'à saturation ; b) on laisse évaporer à température ambiante ; c) on recueille les cristaux formés.
14. Procédé de préparation du composé selon l'une quelconque des revendications 1 à
3 caractérisé en ce que : a) on chauffe le rimonabant à la concentration de 150 g/1 à 300 g/1 dans le methylcyclohexane, à une température comprise entre 85°C et 95°C ; b) on ensemence le milieu avec 1 % à 5 % en poids de rimonabant sous forme cristalline II et on maintient la température entre 85°C et 95°C pendant plusieurs heures jusqu'à disparition de la forme I ; c) on abaisse la température avec une rampe de refroidissement de -15°C à -20°C par heure jusqu'à une température comprise entre 10°C et 20°C ; d) on filtre les cristaux formés à une température comprise entre 10°C et 20°C.
15. Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce qu'à l'étape a) on prépare le rimonabant à la concentration de 150g/l à 300g/l dans le methylcyclohexane par traitement du chlorure de l'acide 5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4- méthylpyrazole-3-carboxylique dans le methylcyclohexane par la 1- aminopipéridine dans un mélange de methylcyclohexane et de tetrahydrofurane en présence de triétylamine.
16. Composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif, le polymorphe cristallin de rimonabant (forme II) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en association avec au moins un excipient pharmaceutique.
17. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9238027B2 (en) 2009-01-12 2016-01-19 Fundacion Del Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion (Fuhnpaiin) Use of CB1 antagonists and/or inverse agonists for the preparation of drugs that increase motor neuron excitability

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2831883B1 (fr) * 2001-11-08 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Forme polymorphe du rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
CA2487849A1 (fr) 2002-07-18 2004-01-29 Cytos Biotechnology Ag Conjugues haptene-porteur et utilisations de ceux-ci
FR2861992B1 (fr) * 2003-11-10 2007-07-20 Sanofi Synthelabo Composition pharmaceutique destinee a l'administration orale d'un derive de pyrazole-3-carboxamide.
MX2007016508A (es) 2005-06-30 2008-03-04 Prosidion Ltd Agonistas del receptor acoplado a la proteina g.
EP1816125A1 (fr) * 2006-02-02 2007-08-08 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Formes cristallines d'un antagoniste du récepteur cannabinoïde CB1 et son procédé de préparation
FR2897060B1 (fr) * 2006-02-08 2008-07-25 Sanofi Aventis Sa Le monohydrate de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
WO2008038143A2 (fr) * 2006-06-22 2008-04-03 Medichem, S.A. Nouvelles formes solides du rimonabant et procédés de synthèse pour la préparation de celles-ci
WO2008044153A2 (fr) * 2006-08-29 2008-04-17 Medichem, S.A. Procédé de synthèse amélioré de rimonabant
US20100076022A1 (en) * 2006-09-01 2010-03-25 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of rimonabant
EP2061783A2 (fr) * 2006-09-11 2009-05-27 Hetero Drugs Limited Procédé amélioré pour l'obtention de rimonabant
WO2008035023A1 (fr) * 2006-09-19 2008-03-27 Cipla Limited Formes polymorphes de rimonabant
WO2008056377A2 (fr) * 2006-11-06 2008-05-15 Cadila Healthcare Limited Nouvelles formes du rimonabant
WO2008064615A2 (fr) * 2006-12-01 2008-06-05 Zentiva, A.S. Formes cristallines et amorphes du rimonabant et procédés permettant d'obtenir ces formes
CA2673177A1 (fr) * 2006-12-18 2008-06-26 7Tm Pharma A/S Modulateurs de recepteurs cb1
US20100048632A1 (en) 2007-01-04 2010-02-25 Matthew Colin Thor Fyfe Piperidine GPCR Agonists
PE20081849A1 (es) 2007-01-04 2009-01-26 Prosidion Ltd Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
US20100048625A1 (en) 2007-01-04 2010-02-25 Matthew Colin Thor Fyfe Piperidine gpcr agonists
PE20081659A1 (es) 2007-01-04 2008-10-24 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
EP1944297A1 (fr) * 2007-01-09 2008-07-16 Miklós Vértessy Rimonabant solide et cristallin et procédés de préparation, ainsi que composition pharmaceutique correspondante
WO2008088900A2 (fr) * 2007-01-18 2008-07-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Formes polymorphes d'une base de rimonabant et procédés pour leur préparation
EP1953144A1 (fr) * 2007-01-30 2008-08-06 Sandoz AG Nouvelles formes polymorphes de N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2, 4-dichlorphényl)-4-méthyl-3-pyrazolecarboxamide
FR2919867A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 2-methoxyethanol de rimonabant et son procede de preparation
FR2919865A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de dmso de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919864A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 1,4-dioxane de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919863A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de n-methylpyrrolidone de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2919862A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de 3-methylbutan-1-ol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
WO2009153804A1 (fr) * 2008-06-16 2009-12-23 Cadila Healthcare Limited Procédé de préparation de la forme 1 du rimonabant
FR3008620A1 (fr) * 2013-07-22 2015-01-23 Sanofi Sa Formulation de comprime d'un inhibiteur de phosphatidylinositol 3-kinase
CN114555557A (zh) * 2019-10-16 2022-05-27 大塚制药株式会社 森塔纳法啶的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2713225B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
AU2002331595A1 (en) * 2001-08-15 2003-03-03 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Novel vasoconstrictor cannabinoid analogs
FR2831883B1 (fr) * 2001-11-08 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Forme polymorphe du rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAUER M: "LA CRISTALLISATION DES MOLECULES CONSEQUENCES EN TERMES DE POLYMORPHISME ET FACIES APPLIQUEES AU DOMAINE PHARMACEUTIQUE CONCEPTS DE BASE", SCIENCES TECHNIQUES ET PRATIQUES STP PHARMA PRATIQUES, PARIS, FR, vol. 13, no. 2, 1 January 2003 (2003-01-01), pages 47 - 61, XP008141685, ISSN: 1157-1497 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9238027B2 (en) 2009-01-12 2016-01-19 Fundacion Del Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion (Fuhnpaiin) Use of CB1 antagonists and/or inverse agonists for the preparation of drugs that increase motor neuron excitability
US9592237B2 (en) 2009-01-12 2017-03-14 Fundacion Del Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion (Fuhnpaiin) Use of CB1 antagonists and/or inverse agonists for the preparation of drugs that increase motor neuron excitability

Also Published As

Publication number Publication date
NO20041879D0 (no) 2004-05-07
AP1830A (en) 2008-02-22
MEP21908A (en) 2010-06-10
NO326648B1 (no) 2009-01-26
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IL161533A0 (en) 2004-09-27
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TW200302824A (en) 2003-08-16
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IL161533A (en) 2010-05-31
EA006771B1 (ru) 2006-04-28
AP2004003024A0 (en) 2004-06-30
GEP20063894B (en) 2006-08-10
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HRP20040403A2 (en) 2004-08-31
JP4181994B2 (ja) 2008-11-19
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FR2831883B1 (fr) 2004-07-23
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EA200400491A1 (ru) 2004-12-30
FR2831883A1 (fr) 2003-05-09
AU2002350869B2 (en) 2007-07-26
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US20050043356A1 (en) 2005-02-24
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CN100412063C (zh) 2008-08-20

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