EP1419818B1 - Vorrichtung zum schrittweisen Transport von Flüssigkeit unter Ausnutzung von Kapillarkräften - Google Patents

Vorrichtung zum schrittweisen Transport von Flüssigkeit unter Ausnutzung von Kapillarkräften Download PDF

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EP1419818B1
EP1419818B1 EP03025615.0A EP03025615A EP1419818B1 EP 1419818 B1 EP1419818 B1 EP 1419818B1 EP 03025615 A EP03025615 A EP 03025615A EP 1419818 B1 EP1419818 B1 EP 1419818B1
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EP
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channel
liquid
vent
capillary
cover element
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Gert Blankenstein
Ralf-Peter Peters
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Boehringer Ingelheim Microparts GmbH
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Boehringer Ingelheim Microparts GmbH
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Publication date
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Definitions

  • the invention relates to a device for the stepwise transport of liquid through a plurality of fluidically arranged in series reaction chambers taking advantage of capillary forces, wherein it is preferably to be examined sample liquids in the liquids.
  • sample liquids it is necessary to examine sample liquids in a wide variety of analytical and diagnostic applications.
  • the assays used sometimes require that the sample liquid be sequentially contacted with different reagents. With regard to the automation of such assays, it is advantageous to be able to gradually transport the sample liquid to be examined.
  • US-A-3,799,742 describes a fluid system in which, by utilizing gravity and selective venting of individual chambers connected in series and in parallel, a liquid flow from a reservoir into the individual chambers is produced.
  • a liquid channel extends from a reservoir.
  • branch channels which terminate in two chambers connected in series.
  • the branch channels in the chambers branch off from these vent lines, the are all closed and can be opened selectively.
  • the channel system described above allows a liquid transport exclusively by utilizing gravity. As long as all vents are closed, liquid transport from the reservoir is prevented by retaining the liquid by the gas back pressure.
  • a fluid system in which two fluids flowing through different conduits enter a common chamber.
  • the transport of each liquid through each line and both liquids in the common chamber is carried out selectively, namely by opening vent holes, on the one hand upstream of the common chamber and in fluid communication with the lines and on the other hand downstream of the common chamber and in fluid communication therewith are.
  • opening vent holes On the one hand upstream of the common chamber and in fluid communication with the lines and on the other hand downstream of the common chamber and in fluid communication therewith are.
  • various sections of the fluid system can be selectively vented, which allows selective transport of the fluids. Liquid that flows through a portion of the fluid system after opening a vent hole flows through the port in question to a line adjacent to the port.
  • An object of the invention is to provide a device for the stepwise transport of liquid, in particular to be examined sample liquid, which has a fairly simple structure and is convenient and easy to handle and reliable.
  • the invention proposes a device for the stepwise transport of liquid, in particular sample liquid to be examined, by means of a plurality of fluidically arranged reaction chambers in series utilizing capillary forces, which is provided with the features of claim 1.
  • capillary forces are utilized for the stepwise transport of liquids.
  • the channel of the device is to be transported through the liquid, designed accordingly. This applies with regard to the cross-sectional areas, cross-sectional area configurations and surface characteristics of the channel.
  • the channel is in fluid communication with at least two vents which are closed in their initial state.
  • the fluid connection of the vents to the channel is made at spaced along the channel connecting points.
  • the venting channels are designed for liquid transport by means of capillary forces.
  • the transport of liquid through the channel is prevented as long as the channel (at its end) and the vents are closed. If now the first vent opening in the flow direction of the channel, so liquid reaches up to the open vent hole in fluid communication Connection point of the channel and thereby filling the upstream of this junction chamber; the further transport of the liquid through the channel beyond this connection point is not possible because the adjoining part of the channel is closed to the outside. Only when the vent opening which is next in the direction of flow is opened does the channel section fill between the aforementioned connection point and the connection point associated with the next vent opening, and the liquid chamber arranged in this channel section fills.
  • the chambers may be empty or equipped with substances, inserts (porous bodies or the like) or capillary-generating devices, such as surface textures.
  • a (re) closure of the vents, after the liquid front has passed through the associated joints of the channel, is not mandatory, but can certainly be made.
  • An advantage of the invention is that the liquid does not matter the vent can escape. This is inventively achieved with mechanisms that exploit capillary forces to transport the liquid. The transport through a venting channel leading from a connection point to the vent opening also takes place by utilizing capillary forces. The vent is preceded by a capillary stop. This is designed as a hydrophobic part surface of the vent channel.
  • reagents are arranged within the chambers located in the individual channel sections. Contact with the liquid causes the reagents to mobilize and react with the liquid.
  • the vents can be arranged in the simplest case directly in the wall of the channel. The joints then coincide with the vents. Alternatively, it is also possible that branch off from the connection points venting channels that end in the vents.
  • the opening of the vents is advantageously carried out selectively by means of individual cover elements or a common cover element with which the vents can be selectively exposed according to their arrangement along the channel.
  • the lid member is an adhesive tape which is glued over one or more vents.
  • the cover element may be removable or puncturable, for example.
  • the lid member is melted or dissolved by the initiation of a reaction or permeable to air.
  • it is the lid member to an adhesive strip over the Vents of a substrate or the like.
  • Carrier is laid in which the channel system according to the invention is formed.
  • the cover elements it is for example advantageous if these cover elements are thermally coupled with one or more heating elements. By controlling the heating elements thus selectively cover elements are melted and thus vent openings exposed.
  • the initiation of a reaction that dissolves a cover element can take place by contacting the cover element with a reaction agent from the outside. It should be formed only for the sample liquid inert reaction mixtures.
  • a hydrophilic material e.g., gel such as agarose, sucrose or the like, polysaccharides
  • the sample liquid reaches into the next channel section.
  • the cover elements are therefore arranged in this case in the flow direction immediately behind a vent opening or a connection point, so that a released from a dissolved cover element channel section can be vented via this associated vent opening.
  • the device according to the invention can be used, for example, for a blood test, in which the blood to be examined reacts in a first reaction chamber with a first antibody or a conjugate and subsequently bind second antibodies in a second chamber to the bound first antibodies.
  • Task for the blood to be examined then passes this after exposure of the first vent the up to the associated junction extending channel portion of the channel in which the first reaction chamber is arranged with the first antibody or the conjugate.
  • the blood sample to be examined with the partially bound antibodies is then transferred by exposing the next venting vent in the direction of flow into a second channel section in which the second reaction chamber with the second antibodies is arranged. Subsequently, by exposing a further vent opening or by exposing the end of the channel, the sample liquid in this further transported or transported out of this.
  • the device according to the invention can advantageously also have several of the previously described (sample liquid transport) channels with ventilation openings. All of these channels are fluidically parallel to each other, extending from a sample receiving arrangement with a common sample receiving chamber or a plurality of individual, the channels respectively associated sample receiving chambers and preferably have mutually equal length channel sections between the individual connection points.
  • the connection points respectively associated ventilation openings are arranged directly adjacent to each other and can be advantageously exposed with one and the same lid member. This allows a parallel stepwise transport of liquid through the individual channels.
  • Fig. 1 13 shows the basic structure of a capillary channel system 10.
  • the capillary channel system 10 is formed in a substrate 12 (plastic body or the like) and has a channel 14 which includes an inlet port 16 (in fluid communication with a reservoir, not shown) and an outlet port 18 , Liquid located in the channel 14 is transported in the channel by utilizing capillary forces.
  • the channel 14 has a plurality of (four in the embodiment) connection points 20,22,24 and 26, from which branch off vent lines 28,30,32,34, which end in vents 36,38,40,42.
  • the channel 14 is divided by the connection points 20,22,24,26 into individual channel sections 44,46,48; in each channel section 44, 46, 48 there is a reaction chamber 50, 52, 54.
  • capillary channel system 10 can be selectively filled with liquid as follows.
  • vents 36,38,40,42 and the outlet 18 of the channel 14 are closed. If now the first vent opening 36 is opened in the flow direction 56 (see arrow), then sample liquid, which is present at the inlet 16 of the channel 14, to the junction 20 and into the vent channel 28 to the vent opening 36. By shortening the vent channels 28, the dead volume of the capillary channel system 10 are minimized.
  • the vent openings 36 may also be formed directly in the wall of the channel 14. After the opening 36 exposed has been, the liquid front within the channel 14 thus migrates to the junction 20; In any case, (still) no liquid enters the channel section 44.
  • next vent opening 40 is opened, then the procedure described above for the further channel section 46 is repeated, so that finally the situation according to Fig. 3 established.
  • the next channel section 48 is filled with liquid, which in Fig. 4 is shown.
  • the liquid passes out of the channel 14 in a (not shown) collecting container or a collecting chamber.
  • the capillary channel system 10 described above may still have so-called capillary stops, which are overcome only after impressing a pressure pulse on the liquid, wherein subsequently the further transport of the liquid is again induced by capillary forces.
  • capillary stops could for example be formed or arranged at the outlets of the reaction chambers 50, 52, 54.
  • the selective transport of the liquid through the Kapillarkanalsystem 10 is carried out in such a case so alternately by exposing vents and impressing a pressure pulse.
  • FIGS. 5 to 7 A second embodiment of a capillary channel system 10 'is shown.
  • the basic structure of the capillary channel system 10 'of FIGS. 5 to 7 is identical to the one according to the FIGS. 1 to 4 , One difference is the way in which the vents are exposed. These were in the embodiment according to the FIGS. 1 to 4 for example, exposed by individual cover elements 58, while in the embodiment according to the FIGS. 5 to 7 a continuous cover strip 60 is provided as a cover member which is more or less withdrawn and thus gradually exposing the vents 36,38,40,42.
  • the cover strip 60 may be formed as an adhesive strip having individual sections 64, 66, 68 connected by perforation lines or other types of predetermined breaking lines 62.
  • the predetermined breaking lines 62 are located between each two adjacent vent openings 38,40 and 40,42 and preferably approximately in the middle between these openings. At least on the side of a predetermined breaking line 62 facing the downstream vent opening, the adhesive side of the cover strip is free of adhesive in a region 70 adjacent to the predetermined breaking line 62. After detachment of the first section 64, which has at its free end a non-adhesive region 72, which serves as a handle, this section 64 can be torn off at the predetermined breaking line 62. The area 70 of the next section 66 then again serves as a grasping to facilitate the detachment of the portion 66 for the purpose of exposing the next vent opening 40th
  • FIG. 8 Finally, another embodiment of a capillary channel system 10 ", which has a plurality of (in this embodiment, two) channels 14, each of which, as described in connection with the preceding embodiments, procured and configured, that is several (in this embodiment, two) fluidically has reaction chambers 50, 52 connected in series from each channel 14 So branch off a plurality of vent lines 28,30,32 with vents 36,38,40 at their ends.
  • the first vent openings 36 of all the channels 14 in the flow direction are closed in groups or all by a plurality or a common cover element 74.
  • the same constellation results for the next in the flow direction vents 38,40, which are closed by a cover member 76 and 78, respectively.
  • This system of common cover elements 74, 76, 78 is the same across the entire capillary channel system 10.
  • the channels 14 branch off from a reservoir 80 which is filled with the liquid to be passed into and through the reaction chambers 50, 52 is or is.
  • first flow reaction chamber 50 upstream vent openings 36 of the channels 14 becomes clear considering that the channels 14 may be of different lengths in their sections between the reservoir 80 and the first reaction chambers 50 (for example, by design).
  • the connection points 20 of the channels 14, at which the vent lines 28 branch off, are arranged at the same distance along the channel 14 of the first reaction chambers 50. After exposure of the first vent openings 36 is then in each channel 14, the liquid front equidistant from the first reaction chamber 50 at. Thus, the simultaneous filling of the first reaction chambers 50 after exposing the second vent openings 38 is ensured.
  • venting channels 28, 30, 32 branching off from the sample liquid transport channels 14 are arranged in groups (the first group comprises the first venting channels 28, the second group in the flow direction second venting channels 30, etc.) in a common vent opening 36,38,40 end.
  • the capillary channel systems 10 'and 10 "of the FIGS. 5 to 8 additionally be provided with capillary stops, which, as also mentioned above, for example, at the outlet end of the reaction chambers 50,52 considered with respect to the flow direction are arranged.
  • the capillary channel system according to the invention is characterized by a precise timing and triggering of the further transport of the liquid. Furthermore, extremely simple opening mechanisms for the vents are described.
  • the system is expediently designed for single use and designed as a disposable item. It requires a minimum of test fluid and no filter / membrane components used. Further, the system allows the completely closed formation on a substrate or the like. Carrier, which is why the risk of contamination is minimized. For triggering the reactions and in particular the transport of the liquid are no centrifugal forces or the like. required.
  • the system according to the invention operates independently of position, since capillary forces are utilized for liquid transport.

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum schrittweisen Transport von Flüssigkeit durch mehrere strömungstechnisch in Reihe liegende Reaktionskammern unter Ausnutzung von Kapillarkräften, wobei es sich bei den Flüssigkeiten vorzugsweise um zu untersuchende Probenflüssigkeiten handelt.
  • In den unterschiedlichsten Anwendungsgebieten der Analytik und Diagnostik ist es erforderlich, Probenflüssigkeiten zu untersuchen. Die dabei zum Einsatz kommenden Assays erfordern mitunter, dass die Probenflüssigkeit sequentiell mit unterschiedlichen Reagenzien in Kontakt gebracht werden. Im Hinblick auf die Automation derartiger Assays ist es von Vorteil, wenn man in der Lage ist, die zu untersuchende Probenflüssigkeit schrittweise zu transportieren.
  • Im Stand der Technik ist es grundsätzlich bekannt, den Transport von Flüssigkeit durch einen Kanal bzw. zur Befüllung einer Kammer dadurch zu initiieren, dass der Kanal bzw. die Kammer entlüftet wird, wodurch ein Flüssigkeitsstrom entsteht. Beispiele für derartige selektive Flüssigkeitsströmungsmechanismen sind in WO-A-99/46045 , WO-A-01/64344 , US-A-5,230,866 , US-A-5,242,606 und US-A-5,478,751 beschrieben.
  • Des weiteren ist in US-A-3,799,742 ein Fluidsystem beschrieben, bei dem unter Ausnutzung von Schwerkraft und selektiver Entlüftung einzelner seriell und parallel geschalteter Kammern ein Flüssigkeitsstrom aus einem Reservoir in die einzelnen Kammern hervorgerufen wird. Bei dieser bekannten Vorrichtung erstreckt sich von einem Reservoir aus ein Flüssigkeitskanal. Längs dieses Flüssigkeitskanals zweigen mehrere Abzweigkanäle ab, die in zwei hintereinander geschalteten Kammern enden. In Höhe der Einmündungsstellen der Abzweigkanäle in die Kammern zweigen von diesen Entlüftungsleitungen ab, die sämtlich verschlossen sind und selektiv geöffnet werden können. Das zuvor beschriebene Kanalsystem lässt einen Flüssigkeitstransport ausschließlich unter Ausnutzung der Schwerkraft zu. Solange sämtliche Entlüftungsöffnungen verschlossen sind, wird der Flüssigkeitstransport aus dem Reservoir verhindert, indem die Flüssigkeit durch den Gasgegendruck zurückgehalten wird. Wird nun die in Strömungsrichtung erste der beiden pro Abzweigkanal angeordneten Kammern belüftet, so kann in diese Kammer Flüssigkeit aus dem Reservoir hineinströmen. Das Austreten der Flüssigkeit aus der Entlüftungsleitung dieser Kammer wird durch den Einbau eines für die Flüssigkeit hydrophoben Filters ausgeschlossen, das gasdurchlässig ist. Der Übertritt in die stromabwärts angeordnete zweite Kammer wird dadurch verhindert, dass diese Kammer nicht entlüftet ist. Erst wenn diese Kammer entlüftet wird, gelangt Flüssigkeit auch in die zweite Kammer. Dieses bekannte System erfordert im wesentlichen die vertikale Ausrichtung des Substrats, in dem das Kanalsystem ausgebildet ist. Dies schränkt die Anwendung des Systems insofern ein, als es im horizontalen Zustand des Substrats nicht zu einem Flüssigkeitstransport kommen kann, da die die Flüssigkeitsströmung initiierende Schwerkraftkomponente fehlt.
  • Aus US-A-4,849,340 ist ein Fluidsystem bekannt, bei dem zwei Flüssigkeiten, die durch unterschiedliche Leitungen fließen, in eine gemeinsame Kammer gelangen. Der Transport jeder Flüssigkeit durch jede Leitung sowie beider Flüssigkeiten in die gemeinsame Kammer erfolgt dabei selektiv, und zwar durch Öffnen von Entlüftungslöchern, die einerseits stromauf der gemeinsamen Kammer sowie in Fluidverbindung mit den Leitungen stehen und andererseits stromab der gemeinsamen Kammer sowie in Fluidverbindung mit dieser angeordnet sind. Über die Öffnungen können verschiedene Teilabschnitte des Fluidsystems selektiv entlüftet werden, was einen selektiven Transport der Flüssigkeiten ermöglicht. Flüssigkeit, die nach Öffnen eines Entlüftungslochs durch einen Teilabschnitt des Fluidsystems fließt, strömt durch die betreffende Öffnung bis in eine sich an die Öffnung anschließende Leitung.
  • Eine Aufgabe der Erfindung ist es, eine Vorrichtung zum schrittweisen Transport von Flüssigkeit, insbesondere von zu untersuchender Probenflüssigkeit, zu schaffen, die einen recht einfachen Aufbau aufweist sowie bequem und einfach handhabbar ist und zuverlässig arbeitet.
  • Zur Lösung dieser Aufgabe wird mit der Erfindung eine Vorrichtung zum schrittweisen Transport von Flüssigkeit, insbesondere von zu untersuchender Probenflüssigkeit, durch mehrere strömungstechnisch in Reihe liegende Reaktionskammern unter Ausnutzung von Kapillarkräften vorgeschlagen, die versehen ist mit den Merkmalen des Anspruchs 1.
  • Erfindungsgemäß werden zum schrittweisen Transport von Flüssigkeiten Kapillarkräfte ausgenutzt. Hierzu ist der Kanal der Vorrichtung, durch den Flüssigkeit transportiert werden soll, entsprechend ausgelegt. Dies gilt hinsichtlich der Querschnittsflächen, Querschnittsflächenausgestaltungen und Oberflächenbeschaffenheiten des Kanals. Der Kanal steht mit mindestens zwei Entlüftungsöffnungen in Fluidverbindung, die in ihrem Ausgangszustand verschlossen sind. Die Fluidverbindung der Entlüftungsöffnungen mit dem Kanal erfolgt an längs des Kanals voneinander beabstandeten Verbindungsstellen. Die Entlüftungskanäle sind für den Flüssigkeitstransport mittels Kapillarkräfte ausgelegt.
  • Gelangt nun Flüssigkeit in den Kanal, indem der Kanal sich beispielsweise von einer Probenaufnahmekammer aus erstreckt, so ist der Transport von Flüssigkeit durch den Kanal so lange unterbunden, wie der Kanal (an seinem Ende) und die Entlüftungsöffnungen verschlossen sind. Wird nun die in Strömungsrichtung des Kanals erste Entlüftungsöffnung geöffnet, so gelangt Flüssigkeit bis zur mit der geöffneten Entlüftungsöffnung in Fluidverbindung stehenden Verbindungsstelle des Kanals und befüllt dabei die dieser Verbindungsstelle vorgelagerte Kammer; der weitere Transport der Flüssigkeit durch den Kanal über diese Verbindungsstelle hinaus ist nicht möglich, da der sich daran anschließende Teil des Kanals nach außen hin verschlossen ist. Erst wenn die in Strömungsrichtung nächste Entlüftungsöffnung geöffnet wird, füllt sich der Kanalabschnitt zwischen der zuvor erwähnten Verbindungsstelle und der der nächsten Entlüftungsöffnung zugeordneten Verbindungsstelle sowie die in diesem Kanalabschnitt angeordnete Kammer mit Flüssigkeit. Die Kammern können leer oder mit Substanzen, Einsätzen (poröse Körper o.dgl.) oder Kapillarkräfte erzeugenden Einrichtungen, wie z.B. Oberflächenbeschaffenheiten, ausgestattet sein.
  • Durch das oben beschriebene Konzept ist es also auf denkbar einfache Weise, nämlich lediglich durch Öffnen von Entlüftungsöffnungen möglich, selektiv und schrittweise eine Flüssigkeit durch einen Kanal mit hintereinander angeordneten Kammern zu transportieren. Wenn also in den einzelnen Kanalabschnitten bzw. Kammern Reagenzsubstanzen bzw. Reagenzien angeordnet sind, so ist es möglich, die Flüssigkeit einer zuvor definierten Reihenfolge von Reaktionen auszusetzen. Durch Öffnen der letzten Entlüftungsöffnung schließlich könnte die Probenflüssigkeit in eine Untersuchungskammer o.dgl. Reservoir eingeleitet werden, in der dann auf die unterschiedlichsten Weisen eine Untersuchung (beispielsweise lichttechnische Untersuchung) der Probenflüssigkeit erfolgen kann. Es ist aber ebenso möglich, dass (Zwischen-) Untersuchungen auch bereits in den anderen Reaktionskammern durchgeführt werden. Untersuchungen erfolgen allgemein z.B. lichttechnisch (optisch), insbesondere durch Ermittlung der Transmission oder Verfärbung der Probenflüssigkeit, oder mikroskopisch.
  • Ein (Wieder-)Verschluss der Entlüftungsöffnungen, nachdem die Flüssigkeitsfront die zugeordneten Verbindungsstellen des Kanals passiert hat, ist nicht zwingend erforderlich, kann aber durchaus vorgenommen werden. Von Vorteil bei der Erfindung ist es, dass die Flüssigkeit nicht aus der Entlüftungsöffnung heraustreten kann. Dies wird erfindungsgemäß mit Mechanismen erreicht, die zum Transport der Flüssigkeit Kapillarkräfte ausnutzen. Der Transport durch einen von einer Verbindungsstelle zur Entlüftungsöffnung führenden Entlüftungskanal erfolgt dabei ebenfalls unter Ausnutzung von Kapillarkräften. Der Entlüftungsöffnung ist ein Kapillarstop vorgelagert. Dieser ist als hydrophobe Teiloberfläche des Entlüftungskanals ausgebildet.
  • In vorteilhafter Weiterbildung der Erfindung ist vorgesehen, dass innerhalb der in den einzelnen Kanalabschnitte befindlichen Kammern Reagenzien, vorzugsweise immobilisiert, angeordnet sind. Durch den Kontakt mit der Flüssigkeit werden die Reagenzien mobilisiert und können mit der Flüssigkeit reagieren. Die Entlüftungsöffnungen können im einfachsten Fall direkt in der Wandung des Kanals angeordnet sein. Die Verbindungsstellen fallen dann also mit den Entlüftungsöffnungen zusammen. Alternativ ist es auch möglich, dass von den Verbindungsstellen aus Entlüftungskanäle abzweigen, die in den Entlüftungsöffnungen enden.
  • Das Öffnen der Entlüftungsöffnungen erfolgt zweckmäßigerweise selektiv mittels einzelner Deckelelemente bzw. eines gemeinsamen Deckelelements, mit dem sich die Entlüftungsöffnungen entsprechend ihrer Anordnung längs des Kanals selektiv freilegen lassen. Im einfachsten Fall handelt es sich bei dem Deckelelement um einen Klebestreifen, der über eine oder mehrere Entlüftungsöffnungen geklebt ist. Zum Öffnen einer Entlüftungsöffnung kann das Deckelelement beispielsweise abziehbar oder punktierbar sein. Alternativ dazu ist es auch möglich, dass das Deckelelement aufschmelzbar oder durch Initiierung einer Reaktion aufgelöst oder luftdurchlässig wird. Im einfachsten Fall handelt es sich bei dem Deckelelement um einen Klebestreifen, der über die Entlüftungsöffnungen eines Substrats o.dgl. Träger gelegt ist, in dem das erfindungsgemäße Kanalsystem ausgebildet ist. Zum Aufschmelzen der Deckelelemente ist es beispielsweise von Vorteil, wenn diese Deckelelemente mit ein oder mehreren Heizelementen thermisch gekoppelt sind. Durch Ansteuerung der Heizelemente werden somit selektiv Deckelelemente aufgeschmolzen und damit Entlüftungsöffnungen freigelegt.
  • Die Initiierung einer ein Deckelelement auflösenden Reaktion kann durch Kontaktierung des Deckelelements mit einem Reaktionsmittel von außen erfolgen. Es sollten ausschließlich für die Probenflüssigkeit inerte Reaktionsgemische entstehen. Z.B. wird als Deckelelement ein hydrophiles Material (z.B. Gel, wie beispielsweise Agarose, Sucrose o.dgl. Polysaccharide) verwendet. Nach Auflösung des Deckelelements durch Applizierung von außen gelangt die Probenflüssigkeit bis in den nächsten Kanalabschnitt hinein. Die Deckelelemente sind also in diesem Fall in Strömungsrichtung unmittelbar hinter einer Entlüftungsöffnung bzw. einer Verbindungsstelle angeordnet, so dass ein von einem aufgelösten Deckelelement freigegebener Kanalabschnitt über die diesem zugeordnete Entlüftungsöffnung entlüftet werden kann.
  • Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann beispielsweise für einen Bluttest verwendet werden, bei dem das zu untersuchende Blut in einer ersten Reaktionskammer mit einem ersten Antikörper oder einem Konjugat reagiert und anschließend in einer zweiten Kammer an den gebundenen ersten Antikörpern zweite Antikörper binden. Ausgehend von einer Blutprobenaufnahmekammer o.dgl. Aufgabe für das zu untersuchende Blut passiert dieses dann also nach Freilegung der ersten Entlüftungsöffnung den bis zur zugeordneten Verbindungsstelle sich erstreckenden Kanalabschnitt des Kanals, in dem die erste Reaktionskammer mit den ersten Antikörpern oder dem Konjugat angeordnet ist. Nach einer bestimmten Verweilzeit wird dann die zu untersuchende Blutprobe mit den teilweise gebundenen Antikörpern durch Freilegen der in Strömungsrichtung nächsten Entlüftungsöffnung in einen zweiten Kanalabschnitt überführt, in dem die zweite Reaktionskammer mit den zweiten Antikörpern angeordnet ist. Anschließend kann durch Freilegen einer weiteren Entlüftungsöffnung oder durch Freilegen des Endes des Kanals die Probenflüssigkeit in diesem weiter transportiert bzw. aus diesem heraus transportiert werden.
  • Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann mit Vorteil auch mehrere der zuvor beschriebenen (Probenflüssigkeitstransport-)Kanäle mit Entlüftungsöffnungen aufweisen. Sämtliche diese Kanäle sind strömungstechnisch parallel zueinander, erstrecken sich von einer Probenaufnahmenanordnung aus mit einer gemeinsamen Probenaufnahmekammer oder mehreren einzelnen, den Kanälen jeweils zugeordneten Probenaufnahmekammern und weisen vorzugsweise untereinander gleich lange Kanalabschnitte zwischen den einzelnen Verbindungsstellen auf. Die den Verbindungsstellen jeweils zugeordneten Entlüftungsöffnungen sind dabei unmittelbar benachbart zueinander angeordnet und lassen sich vorteilhafterweise mit ein und demselben Deckelelement freilegen. Hierdurch wird ein paralleler schrittweise Transport von Flüssigkeit durch die einzelnen Kanäle ermöglicht.
  • Nachfolgend werden unter Bezugnahme auf die Zeichnung mehrere Ausführungsbeispiele näher erläutert, die insoweit nicht erfindungsgemäß sind, als die Flüssigkeit in den Entlüftungsleitungen jeweils bis zu deren Entlüftungsöffnungen strömt. Im einzelnen zeigen:
    • Fig. 1
    ein erstes Ausführungsbeispiel für eine Kanalstruktur zum schrittweisen Transport von Flüssigkeit unter Ausnutzung von Kapillarkräften,
    Fign. 2 bis 4
    die einzelnen Phasen, in denen die Kanalstruktur gemäß Fig. 1 nach sukzessivem Öffnen der einzelnen längs des Kanals angeordneten Entlüftungsöffnungen dargestellt ist,
    Fig. 5
    ein zweites Ausführungsbeispiel einer Kanalstruktur,
    Fign. 6 und 7
    die einzelnen Phasen, in denen die Kanalstruktur gemäß Fig. 5 nach sukzessivem Öffnen der einzelnen längs des Kanals angeordneten Entlüftungsöffnungen dargestellt ist, und
    Fig. 8
    ein drittes Ausführungsbeispiel einer Kanalstruktur zum sukzessiven parallelen Transport von Flüssigkeiten durch mehrere Kanäle.
  • Fig. 1 zeigt den grundsätzlichen Aufbau eines Kapillarkanalsystems 10. Das Kapillarkanalsystem 10 ist in einem Substrat 12 (Kunststoffkörper o.dgl.) ausgebildet und weist einen Kanal 14 auf, der eine (in Fluidverbindung mit einem nicht gezeigten Reservoir stehende) Einlassöffnung 16 und eine Auslassöffnung 18 umfasst. Flüssigkeit, die sich in dem Kanal 14 befindet, wird in dem Kanal unter Ausnutzung von Kapillarkräften transportiert.
  • Der Kanal 14 weist mehrere (im Ausführungsbeispiel vier) Verbindungsstellen 20,22,24 und 26 auf, von denen aus Entlüftungsleitungen 28,30,32,34 abzweigen, die in Entlüftungsöffnungen 36,38,40,42 enden. Der Kanal 14 ist durch die Verbindungsstellen 20,22,24,26 in einzelne Kanalabschnitte 44,46,48 unterteilt; in jedem Kanalabschnitt 44,46,48 befindet sich eine Reaktionskammer 50,52,54.
  • Das in Fig. 1 gezeigte Kapillarkanalsystem 10 lässt sich wie folgt selektiv mit Flüssigkeit befüllen.
  • Im Ausgangszustand sind sämtliche Entlüftungsöffnungen 36,38,40,42 sowie der Auslass 18 des Kanals 14 verschlossen. Wird nun die in Strömungsrichtung 56 (siehe Pfeil) erste Entlüftungsöffnung 36 geöffnet, so gelangt Probenflüssigkeit, die am Einlass 16 des Kanals 14 ansteht, bis zur Verbindungsstelle 20 sowie in den Entlüftungskanal 28 bis zur Entlüftungsöffnung 36. Durch Verkürzen der Entlüftungskanäle 28 kann das Totvolumen des Kapillarkanalsystems 10 minimiert werden. Die Entlüftungsöffnungen 36 können auch direkt in der Wandung des Kanals 14 ausgebildet sein. Nachdem die Öffnung 36 freigelegt worden ist, wandert die Flüssigkeitsfront innerhalb des Kanals 14 also bis zur Verbindungsstelle 20; in jedem Fall gelangt (noch) keine Flüssigkeit in den Kanalabschnitt 44.
  • Wird hingegen anschließend die in Strömungsrichtung nächste Entlüftungsöffnung 38 freigelegt, so gelangt Flüssigkeit in den zweiten Kanalabschnitt 44 und füllt diesen aus, was bedeutet, dass auch die Reaktionskammer 50 mit zu untersuchender Flüssigkeit ausgefüllt wird. Die fortschreitende Flüssigkeitsfront kommt in dem Kanal an der Verbindungsstelle 22 zum Stillstand, wobei die Flüssigkeit von dort aus lediglich noch in den Entlüftungskanal 30 bis zur Entlüftungsöffnung 38 fließt. Dieser Zustand ist in Fig. 2 wiedergegeben.
  • Wird nun die nächste Entlüftungsöffnung 40 geöffnet, so wiederholt sich der zuvor beschriebene Vorgang für den weiteren Kanalabschnitt 46, so dass sich schließlich die Situation gemäß Fig. 3 einstellt. Durch Freilegen der nächsten Entlüftungsöffnung 42 wird schließlich der nächste Kanalabschnitt 48 mit Flüssigkeit aufgefüllt, was in Fig. 4 gezeigt ist. Wenn man anschließend den Auslass 18 des Kanals 14 öffnet, so gelangt die Flüssigkeit aus dem Kanal 14 heraus in ein (nicht dargestelltes) Auffangbehältnis oder einer Auffangkammer.
  • Das zuvor beschriebene Kapillarkanalsystem 10 kann noch über sogenannte Kapillarstops verfügen, die erst nach Aufprägen eines Druckimpulses auf die Flüssigkeit überwunden werden, wobei anschließend der weitere Transport der Flüssigkeit wiederum durch Kapillarkräfte induziert erfolgt. Derartige Kapillarstops könnten beispielsweise an den Ausgängen der Reaktionskammern 50,52,54 ausgebildet bzw. angeordnet sein. Der selektive Transport der Flüssigkeit durch das Kapillarkanalsystem 10 erfolgt in einem solchen Falle also wechselweise durch Freilegen von Entlüftungsöffnungen und Aufprägen eines Druckimpulses.
  • Es sei darauf hingewiesen, dass es nach der Erfindung nicht zwingend erforderlich ist, dass vor der ersten Reaktionskammer 50 eine Entlüftungsöffnung 36 angeordnet ist. Diese könnte mitsamt der Entlüftungsleitung 28 entfallen, wie dies in den Fign. 5 bis 7 gezeigt ist.
  • In den Fign. 5 bis 7 ist ein zweites Ausführungsbeispiels eines Kapillarkanalsystems 10' dargestellt. Der grundsätzliche Aufbau des Kapillarkanalsystems 10' der Fign. 5 bis 7 ist identisch mit demjenigen gemäß den Fign. 1 bis 4. Ein Unterschied besteht in der Art und Weise der Freilegung der Entlüftungsöffnungen. Diese wurden bei dem Ausführungsbeispiel gemäß den Fign. 1 bis 4 durch beispielsweise einzelne Deckelelemente 58 freigelegt, während bei dem Ausführungsbeispiel gemäß den Fign. 5 bis 7 ein durchgehender Abdeckstreifen 60 als Deckelelement vorgesehen ist, der mehr oder weniger weit abgezogen wird und somit nach und nach die Entlüftungsöffnungen 36,38,40,42 freilegt. Der Abdeckstreifen 60 kann als Klebestreifen ausgebildet sein, der einzelne durch Perforationslinien oder andere Arten von Sollbruchlinien 62 verbundene Teilabschnitte 64,66,68 aufweist. Die Sollbruchlinien 62 befinden sich zwischen jeweils zwei benachbarten Entlüftungsöffnungen 38,40 bzw. 40,42 und vorzugsweise etwa in der Mitte zwischen diesen Öffnungen. Zumindest auf derjenigen Seite einer Sollbruchlinie 62, die zu der stromab nächsten Entlüftungsöffnung weist, ist die Klebeseite des Abdeckstreifens in einem an der Sollbruchlinie 62 angrenzenden Bereich 70 frei von Kleber. Nach Ablösen des ersten Teilabschnitts 64, der an seinem freien Ende einen nicht klebenden Bereich 72 aufweist, welcher als Anfassende dient, kann dieser Teilabschnitt 64 an der Sollbruchlinie 62 abgerissen werden. Der Bereich 70 des nächsten Teilabschnitts 66 dient dann wiederum als Anfassende zur Erleichterung des Ablösens des Teilabschnitts 66 zwecks Freilegung der nächsten Entlüftungsöffnung 40.
  • Fig. 8 schließlich zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel eines Kapillarkanalsystems 10", das mehrere (in diesem Ausführungsbeispiel zwei) Kanäle 14 aufweist, von denen jeder so, wie im Zusammenhang mit den vorstehenden Ausführungsbeispielen beschrieben, beschaffen und ausgestaltet ist, also mehrere (in diesem Ausführungsbeispiel zwei) strömungstechnisch in Reihe geschaltete Reaktionskammern 50,52 aufweist. Von jedem Kanal 14 zweigen also mehrere Entlüftungsleitungen 28,30,32 mit Entlüftungsöffnungen 36,38,40 an ihren Enden ab. Die in Strömungsrichtung ersten Entlüftungsöffnungen 36 sämtlicher Kanäle 14 sind gruppenweise oder sämtlich durch mehrere bzw. ein gemeinsames Deckelelement 74 verschlossen. Dieselbe Konstellation ergibt sich für die in Strömungsrichtung nächsten Entlüftungsöffnungen 38,40, die durch ein Deckelelement 76 bzw. 78 verschlossen sind. Dieses System von gemeinsamen bzw. gruppenweise gemeinsamen Deckelelementen 74,76,78 ist über das gesamte Kapillarkanalsystem 10" hinweg betrachtet gleich. Die Kanäle 14 zweigen von einem Reservoir 80 ab, das mit der in und durch die Reaktionskammern 50,52 zu leitenden Flüssigkeit gefüllt wird bzw. ist.
  • Durch die Deckelelemente 74,76,78 ist es nun möglich, den schrittweisen Flüssigkeitstransport durch sämtliche Kanäle 14 zeitgleich und parallel zu initiieren bzw. durchzuführen. Der Zweck der den in Strömungsrichtung ersten Reaktionskammern 50 vorgelagerten Entlüftungsöffnungen 36 der Kanäle 14 wird deutlich, wenn man berücksichtigt, dass die Kanäle 14 in ihren Abschnitten zwischen dem Reservoir 80 und den ersten Reaktionskammern 50 (z.B. konstruktionsbedingt) unterschiedlich lang sein können. Die Verbindungsstellen 20 der Kanäle 14, an denen die Entlüftungsleitungen 28 abzweigen, sind in gleicher Entfernung längs des Kanals 14 von den ersten Reaktionskammern 50 angeordnet. Nach Freilegung der ersten Entlüftungsöffnungen 36 steht dann in jedem Kanal 14 die Flüssigkeitsfront gleich weit von der ersten Reaktionskammer 50 an. Damit ist das zeitgleiche Befüllen der ersten Reaktionskammern 50 nach Freilegen der zweiten Entlüftungsöffnungen 38 sichergestellt.
  • Alternativ kann für sämtliche Entlüftungsöffnungen ein gemeinsames Deckelelement vorgesehen sein, das nach und nach Entlüftungsöffnungen freigibt (entsprechend dem Deckelelement des Ausführungsbeispiels gemäß Fign. 5 bis 7). Ferner kann bei dem Ausführungsbeispiel gemäß Fig. 8 alternativ vorgesehen sein, dass die von den Probenflüssigkeitstransportkanälen 14 abzweigenden Entlüftungskanäle 28,30,32 gruppenweise (die erste Gruppe umfasst dabei die in Strömungsrichtung ersten Entlüftungskanäle 28, die zweite Gruppe den in Strömungsrichtung zweiten Entlüftungskanäle 30 usw.) in einer gemeinsamen Entlüftungsöffnung 36,38,40 enden.
  • Wie im Zusammenhang mit dem ersten Ausführungsbeispiel gemäß den Fign. 1 bis 4 erwähnt, können auch die Kapillarkanalsysteme 10' und 10" der Fign. 5 bis 8 zusätzlich mit Kapillarstops versehen sein, die, wie oben ebenfalls erwähnt, beispielsweise am bezüglich der Strömungsrichtung betrachtet Auslassende der Reaktionskammern 50,52 angeordnet sind.
  • Das erfindungsgemäße Kapillarkanalsystem zeichnet sich durch ein präzises Timing und Triggern des Weitertransports der Flüssigkeit aus. Ferner werden extrem einfache Öffnungsmechanismen für die Entlüftungsöffnungen beschrieben. Das System ist zweckmäßigerweise für den Einfachgebrauch ausgelegt und als Einwegartikel konzipiert. Es wird ein Minimum an Testflüssigkeit benötigt sowie keinerlei Filter/Membran-Komponenten eingesetzt. Ferner erlaubt das System die vollständig geschlossene Ausbildung auf einem Substrat o.dgl. Träger, weshalb das Risiko bezüglich Kontaminationen minimiert ist. Für die Auslösung der Reaktionen und insbesondere den Transport der Flüssigkeit sind keinerlei Zentrifugalkräfte o.dgl. erforderlich. Das erfindungsgemäße System arbeitet lagenunabhängig, da zum Flüssigkeitstransport Kapillarkräfte ausgenutzt werden.

Claims (7)

  1. Vorrichtung zum schrittweisen Transport von Flüssigkeit, insbesondere von zu untersuchender Probenflüssigkeit, durch mehrere strömungstechnisch in Reihe liegende Reaktionskammern unter Ausnutzung von Kapillarkräften mit
    - einem Kanal (14), durch den Flüssigkeit auf Grund von Kapillarkräften transportierbar ist, und
    - mindestens zwei verschlossenen Entlüftungsöffnungen (38,40,42), die an längs des Kanals (14) voneinander beabstandeten Verbindungsstellen (22,24,26) in Fluidverbindung mit dem Kanal (14) stehen und einzeln geöffnet werden können,
    - wobei die Verbindungsstellen (22,24,26) den Kanal (14) in mehrere Kanalabschnitte (44,46,48) unterteilen,
    - wobei die Fluidverbindung zwischen jeweils einem Kanalabschnitt (44,46,48) und der diesem zugeordneten verschlossenen Entlüftungsöffnung (38,40,42) durch einzelnes Öffnen derselben von Flüssigkeit durchströmbar ist,
    - wobei in den Kanalabschnitten (44,46,48) den Verbindungsstellen (22,24,26) in Strömungsrichtung betrachtet jeweils vorgelagert mindestens eine Kammer (50,52,54) angeordnet ist,
    - wobei von dem Kanal (14) an dessen Verbindungsstellen (22,24,26) kapillare Entlüftungskanäle (30,32,34) abzweigen, die in den Entlüftungsöffnungen (38,40,42) enden,
    - wobei den Entlüftungsöffnungen (38,40,42) jeweils ein innerhalb des jeweiligen Entlüftungskanals (30,32,34) angeordneter Kapillarstop vorgelagert ist und
    - wobei die Kapillarstops jeweils als hydrophobe Teiloberfläche des jeweiligen Entlüftungskanals (30,32,34) ausgebildet sind.
  2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in zumindest einer Kammer (50,52,54) eine Reagenzsubstanz angeordnet ist.
  3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reagenzsubstanz immobilisiert ist und bei Kontakt mit der Flüssigkeit mobilisierbar ist.
  4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass jede Entlüftungsöffnung (38,40,42) durch ein Deckelelement (60,74,76,78) verschlossen ist, das abziehbar, punktierbar, aufschmelzbar und/oder durch Initiierung einer Reaktion auflösbar oder luftdurchlässig ist.
  5. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sämtliche Entlüftungsöffnungen (38,40,42) durch ein gemeinsames Deckelelement (60,74,76,78) überdeckt sind, wobei das Deckelelement (60,74,76,78) selektiv abziehbar, punktierbar, aufschmelzbar und/oder durch Initiierung einer Reaktion auflösbar oder luftdurchlässig ist.
  6. Vorrichtung nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass zum Aufschmelzen des Deckelelements (60,74,76,78) ein oder mehrere thermisch mit dem Deckelelement (60,74,76,78) gekoppelte Heizelemente vorgesehen sind.
  7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass mehrere Kanäle (14) vorgesehen sind, deren in Strömungsrichtung aufeinanderfolgende erste, zweite und weitere Entlüftungsöffnungen (38,40,42) jeweils gruppenweise gemeinsam freilegbar sind.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105676389A (zh) * 2016-04-14 2016-06-15 杭州富通通信技术股份有限公司 一种光缆

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6571651B1 (en) * 2000-03-27 2003-06-03 Lifescan, Inc. Method of preventing short sampling of a capillary or wicking fill device
US7148257B2 (en) * 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
WO2003093836A1 (fr) * 2002-04-30 2003-11-13 Arkray, Inc. Instrument d'analyse, procede d'analyse d'echantillon et dispositif d'analyse utilisant un tel instrument, procede de formation d'ouverture dans l'instrument
US20050220675A1 (en) * 2003-09-19 2005-10-06 Reed Mark T High density plate filler
US7695688B2 (en) * 2003-09-19 2010-04-13 Applied Biosystems, Llc High density plate filler
US20060233673A1 (en) * 2003-09-19 2006-10-19 Beard Nigel P High density plate filler
US8277760B2 (en) * 2003-09-19 2012-10-02 Applied Biosystems, Llc High density plate filler
US20060272738A1 (en) * 2003-09-19 2006-12-07 Gary Lim High density plate filler
US7407630B2 (en) * 2003-09-19 2008-08-05 Applera Corporation High density plate filler
US20070014694A1 (en) * 2003-09-19 2007-01-18 Beard Nigel P High density plate filler
US20050226782A1 (en) * 2003-09-19 2005-10-13 Reed Mark T High density plate filler
US7998435B2 (en) * 2003-09-19 2011-08-16 Life Technologies Corporation High density plate filler
US20050232821A1 (en) * 2003-09-19 2005-10-20 Carrillo Albert L High density plate filler
US9492820B2 (en) 2003-09-19 2016-11-15 Applied Biosystems, Llc High density plate filler
US20060233671A1 (en) * 2003-09-19 2006-10-19 Beard Nigel P High density plate filler
WO2006044843A2 (en) * 2004-10-18 2006-04-27 Applera Corporation A device including a dissolvable structure for flow control
DE102004054551B4 (de) * 2004-11-11 2021-07-22 Orgentec Diagnostika Gmbh Vorrichtung zur vollautomatischen Durchführung eines Einzelimmunoassays
DE502006009183D1 (de) 2005-01-27 2011-05-12 Boehringer Ingelheim Micropart Verwendung einer Vorrichtung zur Untersuchung von Probenflüssigkeit
JP2008532748A (ja) * 2005-03-09 2008-08-21 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 液体用マイクロ流体バルブ
DE102005016509A1 (de) * 2005-04-09 2006-10-12 Boehringer Ingelheim Microparts Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur Untersuchung einer Probenflüssigkeit
DE102005042601A1 (de) * 2005-04-09 2006-10-12 Boehringer Ingelheim Microparts Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur Untersuchung einer Probenflüssigkeit
DE102005016508A1 (de) * 2005-04-09 2006-10-12 Boehringer Ingelheim Microparts Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur Untersuchung einer Probenflüssigkeit
WO2006108559A2 (de) * 2005-04-09 2006-10-19 Boehringer Ingelheim Microparts Gmbh Vorrichtung und verfahren zur untersuchung einer probenflüssigkeit
DE102005017653A1 (de) * 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim Microparts Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur Manipulation einer Flüssigkeit
US7935318B2 (en) * 2005-06-13 2011-05-03 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Microfluidic centrifugation systems
US7723120B2 (en) * 2005-10-26 2010-05-25 General Electric Company Optical sensor array system and method for parallel processing of chemical and biochemical information
CN101400432B (zh) * 2006-03-09 2012-02-15 积水化学工业株式会社 微量流体设备及微量液体稀释方法
TWI310835B (en) * 2006-06-23 2009-06-11 Ind Tech Res Inst Gravity-driven fraction separator and method thereof
AU2007264161B2 (en) * 2006-06-28 2012-05-17 Anatrace Products, Llc A device and a method for promoting crystallisation
EP1878498A1 (de) * 2006-07-14 2008-01-16 Roche Diagnostics GmbH Zusammenstellung zur Analyse einer flüssigen Probe durch Nukleinsäure-Amplifizierung
JPWO2008108481A1 (ja) * 2007-03-05 2010-06-17 日本電気株式会社 マイクロチップの流体制御機構
GB0724736D0 (en) 2007-12-19 2008-01-30 Oxford Nanolabs Ltd Formation of layers of amphiphilic molecules
JPWO2009145172A1 (ja) * 2008-05-29 2011-10-13 日本電信電話株式会社 フローセル及び送液方法
JP5155800B2 (ja) * 2008-09-29 2013-03-06 富士フイルム株式会社 反応方法及び反応装置
PE20130172A1 (es) 2009-11-24 2013-03-03 Opko Diagnostics Llc Mezclado y entrega de fluidos en sistemas microfluidicos
US20110308313A1 (en) * 2010-06-17 2011-12-22 Geneasys Pty Ltd Humidity sensor
WO2012062646A1 (de) * 2010-11-10 2012-05-18 Boehringer Ingelheim Microparts Gmbh Verfahren zum befüllen einer blisterverpackung mit flüssigkeit und blisterverpackung mit einer kavität zur befüllung mit flüssigkeit
US20140037516A1 (en) 2011-03-15 2014-02-06 Carclo Technical Plastics Limited Surface preparation
WO2012178187A1 (en) 2011-06-23 2012-12-27 Paul Yager Reagent patterning in capillarity-based analyzers and associated systems and methods
JP5986996B2 (ja) * 2011-07-20 2016-09-06 株式会社エンプラス 流体取扱装置、流体取扱方法および流体取扱システム
EP2559488A1 (de) * 2011-08-18 2013-02-20 Koninklijke Philips Electronics N.V. Steuerung einer Flüssigkeitsströmung in einem mikrofluidischen System
WO2013029159A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 The Royal Institution For The Advancement Of Learning / Mcgill University Method and system for pre-programmed self-power microfluidic circuits
GB201202519D0 (en) 2012-02-13 2012-03-28 Oxford Nanopore Tech Ltd Apparatus for supporting an array of layers of amphiphilic molecules and method of forming an array of layers of amphiphilic molecules
GB201216454D0 (en) * 2012-09-14 2012-10-31 Carclo Technical Plastics Ltd Sample metering device
GB201313121D0 (en) 2013-07-23 2013-09-04 Oxford Nanopore Tech Ltd Array of volumes of polar medium
WO2014083496A1 (en) * 2012-11-29 2014-06-05 Koninklijke Philips N.V. Cartridge for uptake and processing of a sample
CN105050720A (zh) 2013-01-22 2015-11-11 华盛顿大学商业化中心 顺序递送流体体积和相关的设备、系统和方法
FR3003033B1 (fr) * 2013-03-07 2015-04-17 Commissariat Energie Atomique Dispositif de prelevement d'un echantillon de liquide par capillarite et procede d'analyse associe
JP6290261B2 (ja) * 2013-12-26 2018-03-07 京セラ株式会社 検体液センサ、検体液センサユニット及び検体液検査方法
CN106457247B (zh) * 2014-06-16 2019-09-03 皇家飞利浦有限公司 用于快速样品摄取的盒
WO2016092333A2 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Bio Amd Holdings Limited Assay apparatus
WO2017056748A1 (ja) * 2015-09-28 2017-04-06 パナソニックヘルスケアホールディングス株式会社 アナライトを分析するセンサ、測定装置、及びアナライトの分析方法
CN105964315B (zh) * 2016-05-23 2017-12-22 杭州霆科生物科技有限公司 一种多级自控的微流控芯片
GB201611770D0 (en) 2016-07-06 2016-08-17 Oxford Nanopore Tech Microfluidic device
WO2018062472A1 (ja) * 2016-09-30 2018-04-05 板橋貿易株式会社 液体試料搬送方法および試薬チップ
EP3648887B1 (de) * 2017-07-05 2021-12-01 miDiagnostics NV Kapillare mikrofluidische vorrichtung mit einer anordnung zum auflösen eines reagens in einem fluid
DE102017123869B4 (de) 2017-10-13 2019-05-23 Hauni Maschinenbau Gmbh Flüssigkeitsspeicher für einen Inhalator, insbesondere für ein elektronisches Zigarettenprodukt
GB2568895B (en) * 2017-11-29 2021-10-27 Oxford Nanopore Tech Ltd Microfluidic device
US11154864B2 (en) 2018-01-17 2021-10-26 Qiagen Sciences, Llc Microfluidic device with vented microchambers
CN117091902A (zh) * 2018-02-27 2023-11-21 芯易诊有限公司 连续稀释样品混合物的装置及方法
GB2574048B (en) 2018-05-24 2021-06-16 Oxford Nanopore Tech Ltd Nanopore sensor component with electrostatic discharge protection
CN109738632B (zh) * 2019-01-09 2022-04-29 南京岚煜生物科技有限公司 多指标微流控芯片及其使用方法
US11789006B2 (en) 2019-03-12 2023-10-17 Oxford Nanopore Technologies Plc Nanopore sensing device, components and method of operation
WO2022013551A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Oxford Nanopore Technologies Limited Nanopore sensing device
GB202105032D0 (en) * 2021-04-08 2021-05-26 Kromek Ltd Microfludic system and method
CN118019498A (zh) * 2021-09-08 2024-05-10 哈佛大学校长及研究员协会 用于控制测试装置的多个隔室之间的流体流动的系统和方法
DE102021211545A1 (de) * 2021-10-13 2023-04-27 Robert Bosch Gesellschaft mit beschränkter Haftung Klebefolie für eine mikrofluidische Vorrichtung, mikrofluidische Vorrichtung mit Klebefolie und Verwendung einer Klebefolie zum Verschließen einer Öffnung einer mikrofluidischen Vorrichtung
USD1090896S1 (en) 2022-09-07 2025-08-26 Shanghai Ruiyu Biotech. Co., Ltd. Cell counting plate
CN218298031U (zh) * 2022-09-07 2023-01-13 上海睿钰生物科技有限公司 一种样品分析设备及样品分析系统

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3799742A (en) * 1971-12-20 1974-03-26 C Coleman Miniaturized integrated analytical test container
US4426451A (en) * 1981-01-28 1984-01-17 Eastman Kodak Company Multi-zoned reaction vessel having pressure-actuatable control means between zones
USRE33858E (en) * 1985-01-25 1992-03-24 Mallinckrodt Sensor Systems Inc. Apparatus for measuring a chemical entity in a liquid
US4806316A (en) * 1987-03-17 1989-02-21 Becton, Dickinson And Company Disposable device for use in chemical, immunochemical and microorganism analysis
US4849340A (en) * 1987-04-03 1989-07-18 Cardiovascular Diagnostics, Inc. Reaction system element and method for performing prothrombin time assay
US4946795A (en) * 1987-08-27 1990-08-07 Biotrack, Inc. Apparatus and method for dilution and mixing of liquid samples
US5242606A (en) * 1990-06-04 1993-09-07 Abaxis, Incorporated Sample metering port for analytical rotor having overflow chamber
US5230866A (en) * 1991-03-01 1993-07-27 Biotrack, Inc. Capillary stop-flow junction having improved stability against accidental fluid flow
US5478751A (en) * 1993-12-29 1995-12-26 Abbott Laboratories Self-venting immunodiagnositic devices and methods of performing assays
US6130098A (en) * 1995-09-15 2000-10-10 The Regents Of The University Of Michigan Moving microdroplets
US6117396A (en) * 1998-02-18 2000-09-12 Orchid Biocomputer, Inc. Device for delivering defined volumes
ATE241430T1 (de) * 1998-03-11 2003-06-15 Steag Microparts Gmbh Probenträger
US6551838B2 (en) * 2000-03-02 2003-04-22 Microchips, Inc. Microfabricated devices for the storage and selective exposure of chemicals and devices
EP1265700B1 (de) * 2000-03-07 2005-01-19 Symyx Technologies, Inc. Prozessoptimierungsreaktor mit parallelem durchfluss
US6627159B1 (en) * 2000-06-28 2003-09-30 3M Innovative Properties Company Centrifugal filling of sample processing devices
SE0004350D0 (sv) * 2000-11-27 2000-11-27 Patrick Griss System och metod för tillförlitliga passiva ventiler och gas volym dosering
US7010391B2 (en) * 2001-03-28 2006-03-07 Handylab, Inc. Methods and systems for control of microfluidic devices
US6883957B2 (en) * 2002-05-08 2005-04-26 Cytonome, Inc. On chip dilution system
JP4081721B2 (ja) * 2004-02-20 2008-04-30 富士フイルム株式会社 科学現象の評価装置、及びその製造方法
US20050249641A1 (en) * 2004-04-08 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Microparts Gmbh Microstructured platform and method for manipulating a liquid

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105676389A (zh) * 2016-04-14 2016-06-15 杭州富通通信技术股份有限公司 一种光缆
CN105676389B (zh) * 2016-04-14 2018-08-07 杭州富通通信技术股份有限公司 一种光缆

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