EP1406908A1 - Morpholin-überbrückte pyrazolopyridinderivate - Google Patents

Morpholin-überbrückte pyrazolopyridinderivate

Info

Publication number
EP1406908A1
EP1406908A1 EP02745409A EP02745409A EP1406908A1 EP 1406908 A1 EP1406908 A1 EP 1406908A1 EP 02745409 A EP02745409 A EP 02745409A EP 02745409 A EP02745409 A EP 02745409A EP 1406908 A1 EP1406908 A1 EP 1406908A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
compounds
treatment
manufacture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02745409A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Achim Feurer
Dietmar Flubacher
Stefan Weigand
Johannes-Peter Stasch
Elke Stahl
Thomas Schenke
Cristina Alonso-Alija
Frank Wunder
Dieter Lang
Klaus Dembowsky
Alexander Straub
Elisabeth Perzborn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of EP1406908A1 publication Critical patent/EP1406908A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to new chemical compounds which stimulate soluble guanylate cyclase, their preparation and their use as medicaments, in particular as medicaments for the treatment of cardiovascular diseases.
  • Cyclic guanosine monophosphate is one of the most important cellular transmission systems in mammalian cells. Together with nitrogen monoxide (NO), which is released from the endothelium and transmits hormonal and mechanical signals, it forms the NO / cGMP system.
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triposphate (GTP).
  • GTP guanosine triposphate
  • the previously known representatives of this family can be divided into two groups according to both structural features and the type of ligand: the particulate guanylate cyclases that can be stimulated by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases that can be stimulated by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is of central importance for the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and so the
  • guanylate cyclase plays a decisive role in different physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion and neuronal signal transmission as well as in diseases which are based on a disturbance of the above-mentioned processes.
  • patho- The NO / cGMP system can be suppressed under physiological conditions, which can lead, for example, to high blood pressure, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, thromboses, stroke and myocardial infarction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases aimed at influencing the cGMP signal path in organisms is a promising approach due to the expected high efficiency and few side effects.
  • WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569 and WO 00/21954 pyrazolopyridine derivatives are described as stimulators of soluble guanylate cyclase.
  • These patent applications also describe pyrazolo-pyridines which have a pyrimidine residue in the 3-position.
  • These new pyrazolopyridine derivatives are distinguished by a pyrimidine residue in the 3-position which has a certain substitution pattern, namely a bridged morpholine residue in the 5-position of the pyrimidine ring and one or two amino groups in the 4-position or 4,6-position of the pyrimidine ring.
  • R 2 represents H
  • the compounds of formula (I) according to the invention can also be present in the form of their salts.
  • salts with organic or inorganic bases or acids may be mentioned here.
  • the compounds according to the invention can exist in the form of their possible hydrates.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention can be prepared by reacting the compound of the formula (H)
  • R 1 is as defined above;
  • R 1 is as defined above;
  • R 1 is as defined above;
  • R 1 is as defined above;
  • R represents halogen
  • the compound of formula (II) can be prepared according to the following reaction scheme:
  • This pyridine derivative l- (2-fluorobenzyl) -IH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester is dehydrated by a multistage sequence consisting of converting the ester with ammonia into the corresponding amide converted with a dehydrating agent such as trifluoroacetic anhydride to the corresponding nitrile derivative, reaction of the nitrile derivative with sodium ethylate and final reaction with ammonium chloride in the compound of formula (II).
  • the bicyclic system is built up, for example, by reacting the bishydroxymethyltetrahydrofuran derivative (activated as bistosylate) with benzlyamine via a nucleophilic substitution reaction under conditions conventionally used for such reactions.
  • the reaction is preferably carried out in an organic solvent, for example a hydrocarbon, preferably an aromatic hydrocarbon and in particular toluene Use of a 2-5-fold excess of the amine preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 2 hours, at elevated temperature, for example 60-130 ° C., preferably 80-120 ° C., in particular 100 ° C.
  • the bicyclic system is built up, for example, by an intramolecular nucleophilic substitution reaction of the two hydroxyl groups of the piperidine-2,6-dihydroxymethyl derivative under conditions conventionally used for such reactions.
  • it is preferred to carry out the reaction under acidic conditions for example in the presence of concentrated sulfuric acid, preferably under normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 24 hours, at elevated temperature, for example 60-200 ° C., preferably 80-190 ° C. especially 175 ° C.
  • the piperidine-2,6-dihydroxymethyl derivative required for this can be obtained from methyl pyridine-2,6-dicarboxylic acid by hydrogenation under conditions conventionally used for such reactions, for example with hydrogen over a palladium / activated carbon catalyst, to give the corresponding piperidine-2,6- dicarboxylic acid methyl ester, benzylation of the ring nitrogen with, for example, benzyl bromide (see Goldspink, Nicholas J .; Simpkins, Nigel S .; Beckmann, Marion; Syn.Lett .; 8; 1999; 1292 - 1294) and subsequent reduction of the carboxylic acid ester groups to the corresponding hydroxymethyl residues conditions conventionally used for such reactions, for example with lithium aluminum hydride in an organic solvent, for example an ether, preferably diethyl ether, using a 2-5-fold excess of the reducing agent, preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 3 hours, at elevated Temp erature, for example
  • Protecting group under conditions conventionally used for such reactions gene for example with hydrogen on a palladium / activated carbon catalyst in an organic solvent, for example an alcohol, preferably ethanol, preferably under elevated pressure of 50-200 bar, preferably 100 bar, and stirring the reaction solution for several hours, for example 5 hours, at elevated temperature, for example 60-130 ° C, preferably 80-120 ° C, in particular 100 ° C, are converted into the corresponding bicyclic amines.
  • an organic solvent for example an alcohol, preferably ethanol, preferably under elevated pressure of 50-200 bar, preferably 100 bar
  • acetonitrile derivatives for example with haloacetonitriles and preferably with bromoacetonitrile, under conditions conventionally used for such reactions, for example in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), using a slight excess of the acetonitrile derivative in the presence of a base , for example an amine such as N, N-diisopropylethylamine, and a halide such as sodium iodide preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 24 hours, at elevated temperature, for example 40-130 ° C, preferably 40-100 ° C, in particular 60 ° C, to be converted to the corresponding N-methyl nitrile derivatives.
  • a base for example an amine such as N, N-diisopropylethylamine
  • a halide such as sodium iodide preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 24 hours, at elevated temperature, for
  • the compounds of the formula (III) can finally be reacted with a formic acid ester, for example ethyl formate, under conditions conventionally used for such reactions, for example in an organic solvent, for example an ether, preferably a cyclic ether such as
  • Tetrahydrofuran using a 2-5-fold excess of formic acid ester, preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several minutes, for example 20-60 minutes, at room temperature, and then acetylating with acetic anhydride in the presence of acetic acid under conventional for such reactions conditions used, for example under
  • the compounds of formula (IV) are commercially available (e.g. from Mercachem) or can be prepared in a manner known to those skilled in the art.
  • reaction of the compounds of the formulas (11) and (IV) to the compounds of the formula (V) can be carried out in an organic solvent, for example by using the reactants in equimolar amounts or using the compound of the formula (IV) in a slight excess a hydrocarbon, preferably an aromatic hydrocarbon and in particular
  • Toluene preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 12 hours, at elevated temperature, for example 80-160 ° C., preferably 100-150 ° C., in particular 140 ° C.
  • POCl 3 can preferably be used as the halogenating agent.
  • reaction of the compounds of the formula (VI) to the compounds of the formula (I) according to the invention can be carried out by reaction of the compounds of the formula (VI) with aqueous ammonia solution, preferably at elevated pressure, for example by running the reaction in an autoclave so that the reaction proceeds under the autogenous pressure of the reaction mixture, and stirring the reaction solution for several hours, for example 12 hours, at elevated temperature, for example 80-160 ° C., preferably 100-150 ° C., in particular 140 ° C.
  • the compound of formula (I) according to the invention enhances the action of substances which increase the cGMP level, such as EDRF (endothelium derived relaxing factor), NO donors, protoporphyrin LX, arachidonic acid or
  • Arteriosclerosis asthmatic diseases and diseases of the genitourinary system such as prostate hypertrophy, erectile dysfunction, female sexual dysfunction, osteoporosis, gastroparesis and incontinence are used.
  • the invention comprises the combination of the compounds of the formula (I) according to the invention with organic nitrates and NO donors.
  • Organic nitrates and NO donors in the context of the invention are generally substances which develop their therapeutic effect through the release of NO or NO species. Sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, molsidomine and SIN-1 are preferred.
  • the invention also includes combination with compounds that inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP).
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • These are in particular inhibitors of phosphodiesterases 1, 2 and 5; Nomenclature according to Beavo and Reifsnyder (1990) TiPS 11 pp. 150 to 155. These inhibitors potentiate the activity of the compounds according to the invention and increase the desired pharmacological effect.
  • Rabbits are anesthetized and bled by the blow of the neck.
  • the aorta is removed, adherent tissue is removed, divided into 1.5 mm wide rings and placed individually in 5 ml organ baths with 37 ° C warm, carbogen-degassed Krebs-Henseleit solution of the following composition (mM): NaCl :
  • Glucose 10. The contraction force is recorded with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converter (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Kunststoff) and recorded in parallel on a line recorder. To create a contraction
  • Phenylephrine added cumulatively to the bath in increasing concentration. After several control cycles, the substance to be examined is added to each
  • Rats are anesthetized, heparinized and the liver perfused in situ through the portal vein.
  • the primary rat hepatocytes are then obtained ex vivo from the liver using collagenase solution.
  • the decrease in the substrate to be examined over time was determined bioanalytically (HPLC / UV, HPLC / fluorescence or LC / MSMS) at 5 times in each case in the period from 0-15 min after the start of incubation.
  • the clearance was calculated from this using the cell number and liver weight.
  • the substance to be examined is administered intravenously as a solution to rats via the tail vein. Blood is drawn from the rats at specified times, this is heparinized and plasma is obtained therefrom by conventional measures. The substance is bioanalytically quantified in plasma. The pharmacokinetic parameters are calculated from the plasma concentration-time curves thus determined using conventional non-compartmental methods used for this.
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain the compound of the formula (I) according to the invention and processes for the preparation of these preparations.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain further active pharmaceutical ingredients.
  • the active compound according to the invention in total amounts of from about 0.01 to about 700, preferably from 0.01 to 100 mg / kg of body weight per 24 hours, if appropriate in the form multiple doses to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient according to the invention preferably in amounts of about 0.1 to about 80, in particular 0.1 to 30 mg / kg body weight.
  • Carrier gas helium flow: 1.5 ml / min

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrazolopyridinderivate der Formel (I), worin R1 für (a) oder (b) und n für 1 oder 2 steht; R2 für H oder NH¿2? steht; sowie Salze, Isomere und Hydrate davon, als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase und zur Verwendung als Mittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Hypertonie, von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, sexueller Dysfunktion oder Entzündungen sowie zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems.

Description

Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, welche die lös- liehe Guanylatcyclase stimulieren, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosinmonophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriposphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriure- tische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die
Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch CO ist in der Lage, am Eisen-Zentralatom des Häms anzugreifen, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phos- phodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter patho- physiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zell- proliferation, endothelialer Dysfünktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Thrombosen, Schlaganfall und Myokardinfarkt führen kann.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO- unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriffe am Eisenzentralatom des Häms. Neben den Nebenwir- kungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser
Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie bei- spielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'-furyl)-l-benzylindazol (YC-1, Wu et al., Blood
84 (1994), 4226; Mülsch et al., Br.J.Pharmacol. 120 (1997), 681), Fettsäuren (Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), Diphenyliodonium-hexafluoro- phosphat (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), Isoliquiritigenin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587) sowie verschiedene substituierte Pyrazol- derivate (WO 98/16223).
Weiterhin sind in der WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569 und WO 00/21954 Pyrazolopyridinderivate als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase beschrieben. In diesen Patentanmeldungen sind auch Pyrazolo- pyridine beschrieben, welche einen Pyrimidinrest in 3 -Position aufweisen. Derartige
Verbindungen weisen eine sehr hohe in vitro Aktivität bezüglich der Stimulation der löslichen Guanylatcyclase auf. Allerdings zeigte es sich, dass diese Verbindungen hinsichtlich ihrer in vivo-Eigenschaften wie beispielsweise ihrem Verhalten in der Leber, ihrem pharmakokinetischen Verhalten, ihrer Dosis- Wirkungsbeziehung oder ihrem Metabolisierungsweg einige Nachteile aufweisen.
Es war daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, weitere Pyrazolopyridin- derivate bereitzustellen, welche als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken, aber nicht die vorstehend aufgeführten Nachteile der Verbindungen aus dem Stand der Technik aufweisen.
Diese Aufgabe wird gemäß der vorliegenden Erfindung durch die Verbindungen gemäß Anspruch 1 gelöst. Diese neuen Pyrazolopyridinderivate zeichnen sich durch einen Pyrimidinrest in 3-Position aus, der ein bestimmtes Substitutionsmuster aufweist, nämlich einen überbrückten Morpholinrest in 5-Position des Pyrimidinrings sowie eine oder zwei Aminogruppen in 4-Position bzw.4,6-Position des Pyrimidinrings.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung die Verbindungen der Formel (I)
woπn
R1 für
steht;
worin
n für 1 oder 2 steht;
R2 für H oder NH2 steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.
Gemäß einer alternativen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I), bei denen
R1 für
steht;
R2 für H oder NH2 steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon. Gemäß einer weiteren alternativen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I), bei denen
R1 für
steht;
R2 für H steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindung können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansul- fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essig- säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindung sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Formen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form ihrer möglichen Hydrate vorkommen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch die Umsetzung der Verbindung der Formel (H)
A) mit einer Verbindung der Formel (IH)
wobei
R1 wie vorstehend definiert ist;
Alk für geradliniges oder verzweigtes CM-Alkyl steht;
gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel unter Erhitzen zur Verbindung der Formel (I);
oder
B) mit einer Verbindung der Formel (IV)
wobei
R1 wie vorstehend definiert ist;
in einem organischen Lösungsmittel unter Erhitzen zu Verbindungen der
Formel (V)
wobei
R1 wie vorstehend definiert ist;
anschließend mit einem Halogenierungsmittel zu Verbindungen der Formel (VI)
wobei
R1 wie vorstehend definiert ist;
R für Halogen steht; sowie abschließend mit wäßriger Ammoniaklösung unter Erhitzen und erhöhtem Druck.
Die Verbindung der Formel (II) lässt sich gemäß folgendem Reaktionsschema herstellen:
Die Verbindung der Formel (ET) ist in einer mehrstufigen Synthese aus dem literaturbekannten Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylesters (Borsche und Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97) erhältlich. Durch dessen Umsetzung mit 2-Fluorbenzylhydrazin unter Erhitzen und Schutzgasatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan erhält man den 5-Amino-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3- carbonsäureethylester, der durch Umsetzung mit Dimethylaminoacrolein im sauren
Medium unter Schutzgasatmosphäre und Erhitzen zum entsprechenden Pyridin- derivat cyclisiert. Dieses Pyridinderivat l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyri- din-3 -carbonsäureethylester wird durch eine mehrstufige Sequenz, bestehend aus Überführung des Esters mit Ammoniak in das entsprechende Amid, Dehydratisierung mit einem wasserentziehenden Mittel wie Trifluoressigsäureanhydrid zum entsprechenden Nitrilderivat, Umsetzung des Nitrilderivats mit Natriumethylat und abschließende Reaktion mit Ammoniumchlorid in die Verbindung der Formel (II) überführt.
Die Verbindungen der Formel (III) können beispielsweise gemäß folgenden Schemata hergestellt werden:
Schema A
TosCI/Pyridin
TosCI = 4-CH3-C6H4-SO2CI Schema B
LiAIH4 H?SO, a
H3COOC N COOCH3
Die entsprechenden Ausgangsverbindungen 2,5-Bis(hyckoxymethyl)tetrahydrofuran und Pyridin-2,6-dicarbonsäuredimethylester sind käuflich erhältlich (z.B. bei Aldrich) beziehungsweise auf dem Fachmann bekannten Wegen auf herkömmliche Weise zugänglich.
Im Fall des [3.2.1]octan-Bicylus erfolgt der Aufbau des bicyclischen Systems beispielsweise durch Umsetzung des (als Bistosylat aktivierten) Bishydroxymethyltetrahydrofuranderivats mit Benzlyamin über eine nukleophile Substitutionsreaktion unter für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten Bedingungen. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Durchführung der Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff und insbesondere Toluol, unter Verwendung eines 2-5-fachen Überschusses des Amins vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 2 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 60-130°C, vorzugsweise 80-120°C, insbesondere 100°C.
Im Fall des [3.3.1]nonan-Bicylus erfolgt der Aufbau des bicyclischen Systems beispielsweise durch eine intramolekulare nukleophile Substitutionsreaktion der beiden Hydroxygruppen des Piperidin-2,6-dihydroxymethylderivats unter für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten Bedingungen. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Durchführung der Reaktion unter sauren Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 24 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 60-200°C, vorzugsweise 80- 190°C, insbesondere 175°C. Das hierfür benötigte Piperidin-2,6-dihydroxymethyl- derivat kann aus Pyridin-2,6-dicarbonsäuremethylester durch Hydrierung unter für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten Bedingungen, beispielsweise mit Wasserstoff an einem Palladium/Aktivkohle-Katalysator, zum entsprechenden Piperidin-2,6-dicarbonsäuremethylester, Benzylierung des Ringstickstoffs mit beispielsweise Benzylbromid (vgl. Goldspink, Nicholas J.; Simpkins, Nigel S.; Beckmann, Marion; Syn.Lett.; 8; 1999; 1292 - 1294) und anschließender Reduktion der Carbonsäureestergruppen zu den entsprechenden Hydroxymethylresten unter für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten Bedingungen, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Ether, vorzugsweise Diethylether, unter Verwendung eines 2-5-fachen Überschusses des Reduktionsmittels vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 3 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 30-100°C, vorzugsweise 30-70°C, insbesondere unter Rückfluss des verwendeten Lösungsmittels, hergestellt werden.
Das so erhaltene bicyclische System kann jeweils unter Abspaltung der benzylischen
Schutzgruppe unter für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten Bedingun- gen, beispielsweise mit Wasserstoff an einem Palladium/ Aktivkohle-Katalysator in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol, vorzugsweise unter erhöhtem Druck von 50-200 bar, vorzugsweise 100 bar, und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 5 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 60-130°C, vorzugsweise 80-120°C, insbesondere 100°C in die entsprechenden bicyclischen Amine überführt werden. Diese können durch Umsetzung mit geeigneten Acetonitrilderivaten, beispielsweise mit Halogenacetonitrilen und vorzugsweise mit Bromacetonitril, unter für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten Bedingungen, beispielsweise in einem organischen Lösungsmittel wie N,N-dimethylformamid (DMF), unter Verwendung eines leichten Überschusses des Acetonitrilderivats in Gegenwart einer Base, beispielsweise einem Amin wie N,N-diisopropylethylamin, sowie einem Halogenid wie Natriumiodid vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 24 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 40-130°C, vorzugsweise 40-100°C, insbesondere 60°C, zu den entsprechenden N-Methylnitrilderivaten umgesetzt werden. Aus diesen können die Verbindungen der Formel (III) schließlich durch Reaktion mit einem Ameisensäureester wie beispielsweise Ethylformiat unter für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten Bedingungen, beispielsweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Ether, vorzugsweise einem cyclischen Ether wie
Tetrahydrofuran (THF), unter Verwendung eines 2-5-fachen Überschusses an Ameisensäureester vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Minuten, beispielsweise 20-60 Minuten, bei Raumtemperatur, und anschließender Acetylierung mit Acetanhydrid in Gegenwart von Essigsäure unter für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten Bedingungen, beispielsweise unter
Verwendung eines leichten Überschusses an Acetanhydrid vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Minuten, beispielsweise 20-60 Minuten hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (H) und (HI) zu den Verbindungen der Formel (I) kann durch Einsatz der Reaktanden in äquimolaren Mengen be- ziehungsweise unter Verwendung der Verbindung der Formel (III) im leichten Über- schuss in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff und insbesondere Toluol, vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 12 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 80- 160°C, vorzugsweise 100-150°C, insbesondere 120°C, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind kommerziell erhältlich (z.B. bei Mercachem) oder können auf dem Fachmann bekannte Weise dargestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (11) und (IV) zu den Verbindungen der Formel (V) kann durch Einsatz der Reaktanden in äquimolaren Mengen beziehungsweise unter Verwendung der Verbindung der Formel (IV) im leichten Über- schuss in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwas- serstoff, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff und insbesondere
Toluol, vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 12 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 80- 160°C, vorzugsweise 100-150°C, insbesondere 140°C, durchgeführt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (V) zu Verbindungen der Formel (VI) kann durch Reaktion der Verbindungen der Formel (V) mit einem Halogenierungsmittel, gegebenenenfalls in einem für derartige Reaktionen herkömmlich verwendeten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid (DMF), vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 3 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 80-
160°C, vorzugsweise 100-120°C, durchgeführt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt kann als Halogenierungsmittel POCl3 eingesetzt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (VI) zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann durch Reaktion der Verbindungen der Formel (VI) mit wäßriger Ammoniaklösung vorzugsweise bei erhöhtem Druck, beispielsweise durch Ablauf der Reaktion in einem Autoklaven so dass die Reaktion unter dem Eigendruck der Reaktionsmischung verläuft, und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 12 Stunden, bei erhöhter Temperatur beispielsweise 80-160°C, vorzugsweise 100-150°C, insbesondere 140°C, durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) zeigt ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) führen zu einer Gefäßrelaxation, Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer
Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärkt die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin LX, Arachidonsäure oder
Phenylhydrazinderivate.
Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzin- suffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von
Arteriosklerose, asthmatischen Erkrankungen und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dys- funktion, Osteoporose, Gastroparese und Inkontinenz eingesetzt werden.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen der Formel (I) stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung, oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie „Mild cognitive impairment", Altersassoziierte Lern- und Gedächtnisstörungen, Altersassoziierte Gedächtnisverluste, Vaskuläre Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt („post stroke dementia"), post-traumatisches Schädel Hirn Trauma, allgemeine Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen in Kindern mit Lern-und Gedächtnisproblemen, Alzheimersche Krankheit, Vaskuläre Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's Syndroms, Parkinsonsche Krankheit, Progressive nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntingtonsche Krankheit, Multiple Sklerose, Thalamische Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV-Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des
Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentralnervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufhahme.
Weiterhin eignet sich die Wirkstoffe auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellt somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.
Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel- Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden.
Darüber hinaus umfasst die Erfindung die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit organischen Nitraten und NO-Donatoren. Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbid- dinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.
Außerdem umfasst die Erfindung die Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind insbesondere Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und Reifsnyder (1990) TiPS 11 S. 150 bis 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen potenziert und der gewünschte pharmakolo- gische Effekt gesteigert.
Biologische Untersuchungen
Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1,5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, carbogenbe- gaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung (mM) gebracht: NaCl:
119; KC1: 4,8; CaCl2 x 2 H2O: 1; MgSO4 x 7 H2O; 1,4; KH2PO4: 1,2; NaHCO3:25;
Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird
Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren
Durchgang in jeweils steigender Dosierung untersucht und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50 % zu reduzieren (IC50). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μl, der DMSO- Anteil in der Badlösung entspricht 0,1 %. Das Ergebnis ist nachstehend in Tabelle 1 aufgeführt:
Tabelle 1: Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Bestimmung der Leberclearance in vitro
Ratten werden anästhesiert, heparinisiert, und die Leber in situ über die Pfortader perfundiert. Ex vivo werden dann aus der Leber mittels Collagenase-Lösung die primären Ratten-Hepatozyten gewonnen. Es wurden 2 106 Hepatozyten pro ml mit jeweils der gleichen Konzentration der zu untersuchenden Verbindung bei 37°C inkubiert. Die Abnahme des zu untersuchenden Substrates über die Zeit wurde bioanalytisch (HPLC/UV, HPLC/Fluoreszenz oder LC/MSMS) an jeweils 5 Zeitpunkten im Zeitraum von 0-15 min nach Inkubationsstart bestimmt. Daraus wurde über Zellzahl und Lebergewicht die Clearance errechnet.
Bestimmung der Plasmaclearance in vivo
Die zu untersuchende Substanz wird Ratten über die Schwanzvene intravenös als Lösung appliziert. Zu festgelegten Zeitpunkten wird den Ratten Blut entnommen, dieses wird heparinisiert und durch herkömmliche Maßnahmen Plasma daraus gewonnen. Die Substanz wird im Plasma bioanalytisch quantifiziert. Aus den so ermittelten Plasmakonzentrations-Zeit- Verläufen werden über herkömmliche hierfür verwendete nicht-kompartimentelle Methoden die pharmakokinetischen Parameter errechnet. Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) enthält sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zuberei- hingen.
Der Wirkstoff kann gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksame Verbindung der Formel (I) soll in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer der erfϊndungs- gemäßen Verbindung der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den erfϊndungsgemäßen Wirkstoff in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 700, vorzugsweise 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den erfindungsgemäßen Wirkstoff vorzugsweise in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 80, insbesondere 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden bevorzugten Beispielen näher dargestellt. Soweit nicht anderweitig angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente. Beispiele
Abkürzungen:
RT: Raumtemperatur
EE: Essigsäureethylester
MCPBA: m-Chlorperoxybenzoesäure
BABA: n-Butylacetat/n-Butanol/Eisessig/Phosphatpuffer pH 6
(50:9:25.15; org. Phase) DMF: N,N-Dimethylformamid
Laufrnittel für die Dünnschichtchromatographie:
Tl El : Toluol - Essigsäureethylester (1:1) Tl EtOHl : Toluol - Methanol (1:1)
C 1 E 1 : Cyclohexan - Essigsäureethylester (1:1)
Cl E2: Cyclohexan - Essigsäureethylester (1 :2)
Methoden zur Ermittlung der HPLC-Retentionszeiten bzw. präparative Trennmethoden:
Methode A (HPLC-MS):
Eluent: A= CH3CN B=0.6 g 30%ige HCl /l H2O
Fluß: 0.6 ml min
Säulenofen: 50°C
Säule: Symmetry C 18 2.1 * 150mm
Gradient:
Methode B (HPLC):
Eluent: A=5 ml HClO /l H2O, B=CH3CN
Fluß: 0.75 ml min
L-R Temperatur: 30.00°C 29.99°C
Säule: Kromasil C 18 60*2mm
Gradient:
Methode C (HPLC):
Eluent: A= H3PO4 0.01 mol 1, B=CH3CN
Fluß: 0.75 ml/min
L-R Temperatur: 30.01°C 29.98°C
Säule: Kromasil C18 60*2mm
Gradient:
Methode D (chirale HPLC): Eluent: 50% iso-Hexan, 50% Ethanol
Fluß: 1.00 ml/min
Temperatur: 40°C Säule: 250*4,6 mm, gefüllt mit Chiralcel OD, 10 μm
Methode E (HPLC-MS):
Eluent: A= CH3CN B=0.3 g 30%ige HCl /l H2O
Fluß: 0.9 ml/min
Säulenofen: 50°C
Säule: Symmetry C18 2.1* 150mm
Gradient:
Methode F (präparative HPLC):
Eluent: A = Milli-Q- Wasser, B = Acetonitril, C = l%ige Trifluoressigsäure
Fluß: 25 ml/min
Temperatur: 50°C
Packungsmaterial: Kromasil 100 C 18 5 μm 250x20 mm Nr. 1011314R
Gradient:
Methode G = (LC-MS):
Eluent: A = Acetonitril + 0.1% Ameisensäure,
B = Wasser + 0.1% Ameisensäure
Fluß: 25 ml/min
Temperatur: 40°C Packungsmaterial: Symmetry C 18, 50x2.1 mm, 3.5 μm. Gradient:
Methode I (präparative HPLC):
Eluent: A = Milli-Q- Wasser + 0.6g konzentrierte Salzsäure auf 11 H2O
B = Acetonitril
Fluß: 50 ml/min
Temperatur: Raumtemperatur Packungsmaterial: YMC-Gel ODS-AQS 1 lμm 250 x 30 mm Gradient:
Methode zur Ermittlung der GC-Retentionszeiten:
Methode H(GC-MS):
Trägergas: Helium Fluß: 1.5 ml/min
Anfangstemperatur: 60°C
Temperaturgradient: 14°C/min bis 300°C, dann 1 min konst. 300°C
Säule: HP-5 30m x 320μm x 0.25μm (Filmdicke)
Anfangszeit: 2 min Frontinjektor-Temp.: 250°C
Ausgangsverbindungen:
I. Synthese von (E/Z)-2-Cyano-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)ethenyl- acetat
Ia) 2, 5-Anhydro-3, 4-dideoxy-l, 6-bis-0-[(4-methylphenyl)sulfonyl]hexitol
34.0 g (261 mmol) 2,5-Bis(hydroxymethyl)tetrahydrofuran wurden in 260 ml
Dichlormethan gelöst. Hierzu wurde eine Lösung von 99.0 g (521 mmol) p- Toluolsulfonsäurechlorid in 52 ml Pyridin und 130 ml Dichlormethan zugetropft. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag abgesaugt und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat und die Waschphasen wurden vereinigt, mit verdünnter Salzsäure und anschließend mit gesättigter wäßriger
Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute.: 112 g (98 %)
Schmelzpunkt: 125 °C MS: : (CIpos.), m/z = 441 ([M+H]+). Ib) 3-Benzyl-8-oxa-3-azabicyclo[3.2. IJoctan
112 g (250 mmol) 2,5-Anhydro-3,4-dideoxy-l,6-bis-O-[(4-methylphenyl)sulfonyl]- hexitol aus Bsp. Ia und 90.7 g (840 mmol) Benzylamin wurden in 500 ml Toluol 20 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde der Niederschlag abgesaugt und mit Toluol gewaschen. Die vereinigten Toluolphasen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt und im Vakuum destilliert. Nach einem Vorlauf von Benzylamin wurde das Produkt erhalten. Ausbeute: 28.2 g (54 %) Siedepunkt: 96 - 99°C bei 8 mbar MS : (CI pos.), m/z = 204 ([M+H]+).
Ic) 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1] octan-Hydrochlorid
28.2 g (136 mmol) 3-Benzyl-8-oxa-3-azabicyclo[3.2. IJoctan aus Bsp. Ib wurden in
200 ml Ethanol gelöst, mit 5.00 g Palladium/Aktivkohle (10%ig) versetzt und bei 100°C mit 100 bar Wasserstoff im Autoklaven hydriert. Der Katalysator wurde abgesaugt und die Mutterlauge mit 11.9 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Aceton versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt und über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute.: 17.0 g (84 %)
Schmelzpunkt: 209 - 221 °C
MS: (CI pos.), m/z = 114 ([M+H]+).
Id 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1] oct-3-ylacetonitril
1.54 g (10.3 mmol) 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrochlorid aus Bsp. Ic wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid vorgelegt und unter Eiskühlung mit 2.94 g (22.7 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 1.36 g (11.4 mmol) Bromacetonitril zugetropft, 89.9 mg (0.60 mmol) Natriumiodid zugegeben und über Nacht bei 60°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zur Trockne einrotiert und der
Rückstand in wenig Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde über Kieselgel mit Dichloπnethan Methanol 50:1 als Eluens filtriert und die erhaltenen Produktfraktionen im HV getrocknet. Ausbeute: 1.24 g (69 %) Rf 0,80 (Dichlormethan/Methanol 20:1)
GC-MS : Rt = 11 :23 min (Methode H).
MS (CIpos.), m/z = 153 ([M+H]*). I) (E/Z)-2-Cyano-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1] oct-3-yl)ethenyl-acetat
2.00 g (17.8 mmol) Kalium-tert.-butylat wurden in 10 ml wasserfreiem
Tetrahydrofüran vorgelegt. Unter Eiskühlung wurde eine Lösung von 1.23 g (8.08 mmol 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylacetonitril aus Bsp. Id und 1.37 g (17.8 mmol) Ethylformiat in 5 ml Tetrahydrofüran zugetropft:. Nach 1 -stündigem Rühren bei Raumtemperatur tropfte man eine Lösung aus 1.16 g (11.3 mmol) Acetanhydrid und 1.07 g (17.8 mmol) Essigsäure unter Eiskühlung zu und rührte 1 Stunde bei
Raumtemperatur. Die Mischung wurde anschließend über Kieselgel mit Dichlormethan als Eluens filtriert. Die Produktfraktionen wurden bei 40°C zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt. Ausbeute: 2.03 g (54 %)
Rf: 0,64 (Dichlormethan/Methanol 20: 1)
II. Synthese von (E/Z)-2-Cyano-2-(3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]non-9-yl)- ethenyl-acetat
Ha) [l-Benzyl-6-(hydroxymethyl)-2-piperidinyl]methanol
19.0 g (500 mmol) Lithiumaluminiumhydrid wurden in 300 ml wasserfreiem Diethylether vorgelegt und hierzu eine Lösung aus 75.0 g (250 mmol) Dimethyl-1- benzyl-2,6-piperidindicarboxylat (aus Pyridin-2,6-dicarbonsäuredimethylester durch
Hydrierung mit Wasserstoff an Palladium/Aktivkohle und anschließende Umsetzung des gebildeten Dimethyl-2,6-piperidinedicarboxylats mit Benzylbromid nach Goldspink, Nicholas J.; Simpkins, Nigel S.; Beckmann, Marion; Syn.Lett.; 8; 1999; 1292 - 1294) in 300 ml wasserfreiem Diethylether zugetropft. Anschließend wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt, vorsichtig mit 40 ml Wasser hydrolysiert und mit 20 ml
15%iger wäßriger Kaliumhydrooxid-Lösung versetzt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Dioxan ausgekocht. Die vereinigten Filtrate wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde einer Vakuumdestillation unterzogen. Ausbeute: 53.3 g (91 %)
Siedepunkt: 170°C bei 0.2 mbar Ilb) 9-Benzyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3. IJnonan
40 g (170 mmol) [l-Benzyl-6-(hydroxymethyl)-2-piperidinyl]methanol aus Bsp. Ha wurden in 129 ml 66%iger Schwefelsäure über Nacht bei 175°C gerührt. Nach
Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert, mit
Natriumhydroxid alkalisch gestellt und mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und am
Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert.
Ausbeute.: 26.5 g (72 %)
Siedepunkt: 101 - 103 °C bei 8 mbar
MS: (CI pos.), m/z = 218 ([M+H]+).
IIc) 3-oxa-9-azabicyclo[3.3. IJnonan-Hydrochlorid
26.0 g (120 mmol) 9-Benzyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan aus Bsp. üb wurden in 200 ml Ethanol gelöst, mit 5.00 g Palladium/Aktivkohle (10%ig) versetzt und bei 100°C mit 100 bar Wasserstoff im Autoklaven hydriert. Der Katalysator wurde abgesaugt und die Mutterlauge mit 10.9 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Aceton versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt und über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute.: 12.0 g (81 %) 1H-NMR: (400 MHz, D2O), δ = 1.68 - 1.76 (m, 1H, CH), 2.08 - 2.15 (m, 4H,
2CH2), 2.32 - 2.45 (m, 1H, CH), 3.56 (nie, 2H, 2CH), 4.07 - 4.17 (m,
4H, 2CH2),
Ild) 3-Oxa-9-azabicyclo[3.3. IJnon-9-ylacetonitril
2.00 g (12.2 mmol) 3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-hydrochlorid aus Bsp. He wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid vorgelegt und unter Eiskühlung mit 3.10 g (26.9 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei
Raumtemperatur wurden 1.61 g (13.4 mmol) Bromacetonitril zugetropft, 60.0 mg
(0.40 mmol) Natriumiodid zugegeben und über Nacht bei 60°C gerührt.
Anschließend wurde die Reaktionsmischung zur Trockne einrotiert und der
Rückstand in wenig Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 50:1 als Eluens filtriert und die erhaltenen
Produktfraktionen im HV getrocknet.
Ausbeute: 1.59 g (76 %)
Rf 0,79 (Dichlormethan/Methanol 20: 1)
GC-MS: Rt = 12:55 min (Methode H). MS (CI pos.), m/z = 167 ([M+H]+). II) (E/Z)-2-Cyano-2-(3-oxa-9-azabicyclo[3.3. l]non-9-yl)ethenyl-acetat
2.35 g (20.9 mmol) Kalium-tert.-butylat wurden in 10 ml wasserfreiem
Tetrahydrofüran vorgelegt. Unter Eiskühlung wurde eine Lösung von 1.55 g (9.50 mmol) 3-Oxa-9-azabicyclo[3.3.1]non-9-ylacetonitril aus Bsp. Ild und 1.55 g (20.9 mmol) Ethylformiat in 5 ml Tetrahydrofüran zugetropft. Nach 1 -stündigem Rühren bei Raumtemperatur tropfte man eine Lösung aus 1.36 g (13.3 mmol) Acetanhydrid und 1.26 g (20.9 mmol) Essigsäure unter Eiskühlung zu und rührte 1 Stunde bei
Raumtemperatur. Die Mischung wurde anschließend über Kieselgel mit Dichlormethan als Eluens filtriert. Die Produktfraktionen wurden bei 40°C zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt. Ausbeute: 1.59 g (39 %)
Rf 0,66 (Dichlormethan/Methanol 20: 1)
III. Synthese von l-(2-FIuorbenzyl)lH-pyrazolo[3,4-blpyridin-3-carboxami- din
lila) 5-Amino-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3-carbonsäureethylester
100 g (0.613 mol) Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylester (Darstellung analog Borsche und Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) werden unter gutem Rühren unter Argon in 2.5 1 Dioxan bei Raumtemperatur mit 111.75 g (75 ml, 0.98 mol) Trifluoressigsäure versetzt und 10 min gerührt, wobei ein großer Teil des Eduktes in Lösung geht. Dann gibt man 85.93 g (0.613 mol) 2-Fluorbenzylhydrazin hinzu und kocht über Nacht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle des Natriumtrifluoracetats abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und die Lösung roh weiter umgesetzt.
Illb) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäureethylester
Die aus lila) erhaltene Lösung wird mit 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) Dimethylami- noacrolein und 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) Trifluoressigsäure versetzt und unter Argon 3 Tage lang gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in 2 1 Wasser gegeben und dreimal mit je 1 1 Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Man chromatographiert auf 2.5 kg Kieselgel und eluiert mit einem Toluol / Toluol-Essigester=4:l -Gradienten. Ausbeute: 91.6 g (49.9 % d.Th. über zwei Stufen). Smp. 85°C Rf (SiO2, TlEl): 0.83
IIIc) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid
10.18 g (34 mmol) des in Beispiel IHb) erhaltenen Esters werden in 150 ml mit Ammoniak bei 0 - 10°C gesättigtem Methanol vorgelegt. Man rührt zwei Tage bei Raumtemperatur und engt anschließend im Vakuum ein. Rf (SiO2, TlEl): 0.33 Illd) 3-Cyano-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
36.1 g (133 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid aus
Beispiel HIc) werden in 330 ml THF gelöst und mit 27 g (341 mmol) Pyridin versetzt. Anschließend gibt man innerhalb von 10 min 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur bis auf 40°C ansteigt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in 11 Wasser gegeben und dreimal mit je 0.5 1 Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 1 N HCl gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und einrotiert. Ausbeute: 33.7 g (100 % d.Th.) Smp: 81°C Rf (SiO2, TlEl): 0.74
Ille) (2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidsäuremethylester
Man löst 30.37 g (562 mmol) Natriummethylat in 1.5 1 Methanol und gibt 36.45 g (144.5 mmol) 3-Cyano-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin (aus Beispiel Illd) hinzu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und setzt die erhaltene Lösung direkt für die nächste Stufe ein.
Ulf) l-(2-Fluorbenzyl)lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin
HCl
Die aus Beispiel Hie) erhaltene Lösung von (2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-carboximidsäuremethylester in Methanol wird mit 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol) Eisessig und 9.28 g (173 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, ver- reibt den Rückstand gut mit Aceton und saugt den ausgefallenen Feststoff ab.
1H-NMR (de-DMSO, 200 MHz): δ= 5,93 (s, 2H); 7,1-7,5 (m, 4 H); 7,55 (dd, 1H); 8,12 (dd, 1H); 8,30 (dd, 1H); 9,5 (bs, 4H-austauschbar) ppm. MS (EI): m/z = 270,2 (M-HC1) Beispiele
2- [" 1 -(2-FhιorobenzyD- 1 H-pyrazolo |"3 ,4-blp yridin-3 -yl] -5 -(8-oxa-3-azabicy- clo-[3.2.1]-oct-3-yl)-4-pyrimidinylamin
930 mg (3.33 mmol) l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximid- amid aus Bsp. HI und 1.00 g (4.50 mmol) (E/Z)-2-Cyano-2-(8-oxa-3-azabi- cyclo[3.2.1]oct-3-yl)ethenyl-acetat aus Bsp. I, das zuvor frisch hergestellt worden war, wurden in 10 ml Toluol suspendiert. Die Mischung wurde bei 120°C über Nacht gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde über eine präparative HPLC chromatographiert (Methode I). Die produkthaltigen Fraktionen wurden einer weiteren Reinigung durch präparative HPLC unterzogen (Methode I) .
Ausbeute: 230 mg (16 %) Rf 0.23 (Dichlormethan/Methanol 20:1)
1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 1.74 - 1.90 (m, 2H, CH2), 2.07 - 2.20 (m, 2H, CH2), 2.82 - 2.95 (m, 4H, 2CH2), 4.29 - 4.42 (m, 2H, 2CH), 5.80 (s, 2H, CH2), 6.40 - 6.70 (br. s, 2H,
NH2), 7.10-7.28 (m, 3H, Ar-H), 7.30-7.40 (m, 2H, Ar-H), 8.10 (s, 1H, Pyrimidin-H),
8.62 (dd, 1H, Pyridin-H), 8.97 (dd, 1H, Pyridin-H).
LC-MS: Rt = 1.842 min (Methode E).
MS (ESI pos.), m/z = 432 ([M+H]+), 863 ([2M+H]+).
2-|"l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolor3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(3-oxa-9-azabicv- clo["3.3.1 ]-non-9-yl)-4-pyrimidinylamin
879 mg (3.14 mmol) l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximid- amid aus Bsp. DI und 1.00 g (4.23 mmol) (E/Z)-2-Cyano-2-(8-oxa-3-azabi- cyclo[3.2.1]oct-3-yl)ethenyl-acetat aus Bsp. π, das zuvor frisch hergestellt worden war, wurden in 10 ml Toluol suspendiert. Die Mischung wurde bei 120°C über Nacht gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde über eine präparative HPLC chromatographiert (Methode I). Die produkthaltigen Fraktionen wurden einer weiteren Reinigung durch präparative HPLC unterzogen (Methode I). Ausbeute: 141 mg (10 %)
Rf 0.24 (Dichlormethan Methanol 20: 1 )
1H-NMR: (200 MHz, D6-DMSO), δ = 1.55 - 1.83 (m, 4H, 2CH2), 1.97 - 2.20 (m, 2H, CH2), 2.38 - 2.65 (m, 2H, CH2), 3.80 (d, 2H, 2CH2), 4.05 (d, 2H, 2CH2), 5.87 (s, 2H, CH2), 7.10-7.51 (m, 5H, Ar-H), 7.53 - 7.93 (br. s, 2H, NH2), 7.88 (s, IH, Pyrimidin-H), 8.72 (dd, IH, Pyridin-H), 9.04 (dd, IH, Pyridin-H).
LC-MS : Rt = 1.986 min (Methode E).
MS (ESI pos.), m/z = 446 ([M+H]+), 891 ([2M+H]+).

Claims

Patentansp rüche
1. Verbindungen der Formel (I)
wonn
R1 für
steht;
wonn
n für 1 oder 2 steht;
R^ für H oder NH2 steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon. Verbindungen nach Anspruch 1 ,
wonn
R1 für
steht;
R^ für H oder NH2 steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.
Verbindungen nach Anspruch 1,
wonn
R1 für
steht;
R^ für H steht;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, umfassend die Umsetzung der Verbindung der Formel (11)
A) mit einer Verbindung der Formel (IH)
wobei
R1 wie vorstehend definiert ist;
Alk für geradliniges oder verzweigtes CM- Alkyl steht;
gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel unter Erhitzen zur Verbindung der Formel (I);
oder
B) mit einer Verbindung der Formel (IV)
wobei
R1 wie vorstehend definiert ist;
in einem organischen Lösungsmittel unter Erhitzen zu Verbindungen der Formel (V)
wobei
R1 wie vorstehend definiert ist;
anschließend mit einem Halogenierungsmittel zu Verbindungen der Formel (VI)
wobei
R1 wie vorstehend definiert ist;
R2 für Halogen steht;
sowie abschließend mit wäßriger Ammoniaklösung unter Erhitzen und erhöhtem Druck.
5. Verbindung der Formel (I) zur Behandlung von Krankheiten.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1.
7. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen in eine geeignete Applikationsform über- führt.
8. Arzneimittel enthaltend die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 in Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren.
9. Arzneimittel enthaltend die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 in Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosin- monophosphat (cGMP) inhibieren.
10. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der
Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
11. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hypertonie.
12. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien.
13. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von sexueller Dysfunktion.
14. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln mit antiinflammatorischen Eigenschaften.
15. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Armeirmtteln zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems.
16. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 14, wobei die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 in Kombination mit organischen Nitraten odei NO-Donatoren oder in Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, eingesetzt wird.
EP02745409A 2001-07-04 2002-06-25 Morpholin-überbrückte pyrazolopyridinderivate Withdrawn EP1406908A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10132416 2001-07-04
DE10132416A DE10132416A1 (de) 2001-07-04 2001-07-04 Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
PCT/EP2002/006991 WO2003004503A1 (de) 2001-07-04 2002-06-25 Morpholin-überbrückte pyrazolopyridinderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1406908A1 true EP1406908A1 (de) 2004-04-14

Family

ID=7690582

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP02745409A Withdrawn EP1406908A1 (de) 2001-07-04 2002-06-25 Morpholin-überbrückte pyrazolopyridinderivate

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20040235863A1 (de)
EP (1) EP1406908A1 (de)
JP (1) JP2005501034A (de)
CA (1) CA2452590A1 (de)
DE (1) DE10132416A1 (de)
WO (1) WO2003004503A1 (de)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10220570A1 (de) * 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
CN1980746A (zh) 2004-07-08 2007-06-13 米克斯派克系统公开股份有限公司 一次性分配设备
DE102006043443A1 (de) * 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102006054757A1 (de) * 2006-11-21 2008-05-29 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007026392A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
DE102008063992A1 (de) 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102009004245A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
PL2604608T3 (pl) * 2009-11-27 2016-02-29 Adverio Pharma Gmbh Sposób wytwarzania {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzylo)-1H-pirazolo[3,4-b]pirydyn-3-ylo]pirymidyn-5-ylo}metylokarbaminianu metylu
UY33041A (es) * 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
CN103180327B (zh) 2010-07-09 2016-08-10 拜耳知识产权有限责任公司 稠环的4-氨基嘧啶及其作为可溶性鸟甘酸环化酶的刺激物的用途
EA201390060A1 (ru) 2010-07-09 2013-07-30 Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх Аннелированные пиримидины и триазины и их применение для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
JP6005134B2 (ja) 2011-04-21 2016-10-12 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ フルオロアルキル置換ピラゾロピリジンおよびその使用
AR086589A1 (es) 2011-05-30 2014-01-08 Astellas Pharma Inc Compuestos imidazopiridina
CN104039784B (zh) 2011-09-02 2017-08-22 拜耳知识产权有限责任公司 取代的增环嘧啶及其用途
ES2603028T3 (es) 2011-11-25 2017-02-23 Adverio Pharma Gmbh Procedimiento para la preparación de (Z)-alfa-fluoro-beta-amino-acrilaldehídos sustituidos
DE102012200352A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung
DE102012200360A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Triazine und ihre Verwendung
DE102012200349A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
WO2013131923A1 (de) 2012-03-06 2013-09-12 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte azabicyclen und ihre verwendung
EA027909B1 (ru) 2012-11-30 2017-09-29 Астеллас Фарма Инк. Имидазопиридиновые соединения
MX2015010725A (es) 2013-02-21 2016-05-31 Adverio Pharma Gmbh Formas de metil {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo [3,4-b] piridino-3-il] pirimidino-5-il} metil carbamato.
MX2015010966A (es) 2013-03-01 2016-04-04 Bayer Pharma AG Pirimidinas fusionadas sustituidas con trifluorometilo y sus usos.
AP2016008970A0 (en) 2013-07-10 2016-01-31 Bayer Pharma AG Benzyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and use thereof
EP3062780A1 (de) 2013-11-01 2016-09-07 Bergen Teknologioverføring AS Aktivatoren oder stimulatoren löslicher guanylatcyclase zur verwendung bei der behandlung des chronischen ermüdungssyndroms
EP3094327A1 (de) 2014-01-13 2016-11-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Verwendung von sgc-stimulatoren zur behandlung von neuromuskulären störungen
MX2017014057A (es) 2015-05-06 2018-04-10 Bayer Pharma AG El uso de estimuladores sgc, activadores gc, solos y combinaciones con inhibidores pde5 para el tratamiento de ulceras digitales (du) concomitante con esclerosis sistemica (ssc).
JP6849618B2 (ja) 2015-07-23 2021-03-24 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 中性エンドペプチダーゼの阻害剤（ＮＥＰ阻害剤）および／またはアンジオテンシンＩＩ拮抗薬と組み合わせた可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激薬および／または活性化薬ならびにその使用
US20180344735A1 (en) 2015-12-14 2018-12-06 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL SPHINCTER DYSFUNCTION
CN109890379A (zh) 2016-10-11 2019-06-14 拜耳制药股份公司 包含sGC活化剂和盐皮质激素受体拮抗剂的组合产品
EP3525779B1 (de) 2016-10-11 2024-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend den sgc stimulator vericuguat und den mineralcorticoid-rezeptor-antagonist finerenone
EP3554488A2 (de) 2016-12-13 2019-10-23 Cyclerion Therapeutics, Inc. Verwendung von sgc-stimulatoren zur behandlung von ösophagusmotilitätsstörungen
ES2924359T3 (es) 2017-04-11 2022-10-06 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Compuestos de indazol sustituidos con flúor y usos de los mismos
EP3793553A1 (de) 2018-05-15 2021-03-24 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl-substituierte benzamide zur behandlung von krankheiten im zusammenhang mit nervenfasersensibilisierung
KR20250141845A (ko) 2018-07-11 2025-09-29 티센토 쎄라퓨틱스 인크. 미토콘드리아 장애의 치료를 위한 sGC 자극제의 용도
WO2020164008A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
WO2022057836A1 (zh) * 2020-09-16 2022-03-24 南京明德新药研发有限公司 苯并脲环衍生物及其制备方法和应用
CN117263886A (zh) * 2023-09-27 2023-12-22 中科国生(杭州)科技有限公司 一种2,5-四氢呋喃二甲胺的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19649460A1 (de) * 1996-11-26 1998-05-28 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19846514A1 (de) * 1998-10-09 2000-04-20 Bayer Ag Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole
DE19920352A1 (de) * 1999-05-04 2000-11-09 Bayer Ag Substituiertes Pyrazolderivat
DE10021069A1 (de) * 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag Substituiertes Pyrazolderivat

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO03004503A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2452590A1 (en) 2003-01-16
JP2005501034A (ja) 2005-01-13
US20040235863A1 (en) 2004-11-25
DE10132416A1 (de) 2003-01-16
WO2003004503A1 (de) 2003-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1406908A1 (de) Morpholin-überbrückte pyrazolopyridinderivate
EP1339717B1 (de) Neue carbamat-substituierte pyrazolopyridinderivate
EP1390365B1 (de) Neue sulfonat-substituierte pyrazolopyridinderivate
EP1339716B1 (de) lactam-substituierte pyrazolopyridinderivate
EP1343786B1 (de) Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate
EP1339714B1 (de) Neue sulfonamid-substituierte pyrazolopyridinderivate
EP0944631B1 (de) Neue substituierte pyrazolderivate zur behandlung von herzkreislauferkrankungen
EP1506193B1 (de) Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
EP1525202B1 (de) Neue 2,5-disubstituierte pyrimidinderivate
DE10232571A1 (de) 4-Aminosubstituierte Pyrimidinderivate
WO2003086407A1 (de) Verwendung von stimulatoren der löslichen guanylatcyclase zur behandlung von glaukom
EP1509228A1 (de) Derivate-1h-pyrazolo (3, 4-b) -5-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinamins und ihre verwendung als guanylatcyclase-stimulatoren
DE10021069A1 (de) Substituiertes Pyrazolderivat
DE10244810A1 (de) Neue Morpholin-überbrückte Indazolderivate
WO2000066582A1 (de) Substituiertes pyrazolderivat
WO2004031187A1 (de) Pyridin-substituiertes pyrazolderivat
DE10131987A1 (de) Neue Pyridin-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10122895A1 (de) Neue Lactam-substituierte Pyrazolopyridinderivate

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20040204

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL LT LV MK RO SI

17Q First examination report despatched

Effective date: 20080404

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN

18W Application withdrawn

Effective date: 20080917