EP1339670A1 - Substituierte cyclohexanderivate und ihre verwendung in arzneimitteln zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen - Google Patents

Substituierte cyclohexanderivate und ihre verwendung in arzneimitteln zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen

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EP1339670A1
EP1339670A1 EP01994647A EP01994647A EP1339670A1 EP 1339670 A1 EP1339670 A1 EP 1339670A1 EP 01994647 A EP01994647 A EP 01994647A EP 01994647 A EP01994647 A EP 01994647A EP 1339670 A1 EP1339670 A1 EP 1339670A1
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EP
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substituted
alkyl
series
heteroatoms
alkoxy
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Withdrawn
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EP01994647A
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French (fr)
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Susanne Röhrig
Andreas Stolle
Julio C. Castro-Palomino
Helmut Haning
Gabriele HANDKE-ERGÜDEN
Noemi Daviu-Folguera
Holger Paulsen
Josef Pernerstorfer
Stephan-Nicholas Wirtz
Henning Steinhagen
Wolfgang Thielemann
Erwin Bischoff
Ulrich Ebbinghaus-Kintscher
Peter Ellinghaus
Joachim Hütter
Thomas Krahn
Frank Wunder
Klemens Lustig
Joachim Schuhmacher
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
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    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the present invention relates to substituted cyclohexane derivatives, a process for their preparation and their use in medicaments, in particular for
  • Coronary artery disease is still the leading cause of death in western industrialized countries. Although numerous medications such as organic
  • Nitrates, beta blockers, calcium channel blockers and potassium channel openers are used for treatment, the effectiveness of these therapies is low. Only a slight improvement in the cardiac output can be achieved, which also disappears after the medication is stopped.
  • the probability that potassium channels are open in the cell membrane determines the level of the resting membrane potential. With increasing probability that potassium channels in the cell membrane are open, the resting membrane potential is shifted towards the potassium equilibrium potential, the membrane is thus hyperpolarized. As a result, the calcium influx decreases due to calcium channels that are dependent on savings (functional calcium antagonism). This effect is particularly pronounced in the smooth muscles of arterial blood vessels, where the reduction in intracellular calcium associated with hyperpolasation leads to vasorelaxation.
  • the voltage-dependent and calcium-activatable potassium channel of high conductivity (synonyms: BigK, BK, MaxiK, slowpoke) expressed in the small resistance vessels is mostly closed under resting conditions. However, if there is a significant drop in membrane potential and / or a strong increase in intracellular calcium concentration due to a high action potential frequency, the channel opens and the massive potassium outflow from the (Muscle) cell causes a compensatory closing of the voltage-dependent calcium channels.
  • a selective BigK modulator can therefore be used to treat both angina pectoris and arterial hypertension (see Brenner et.al., Nature 407, 2000, 870-876).
  • the object of the present invention is now to provide new substances for the prevention and / or treatment of cardiovascular diseases, diseases of the genitourinary tract and cerebrovascular diseases.
  • the present invention relates to compounds of the formula (I)
  • M represents a group -N (-R ! ) - or an oxygen atom -O-,
  • D is 5- or 6-membered heteroarylene with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S or phenylene, each up to three times, independently of one another, by halogen, hydroxy, cyano, carboxy, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy , (-C 6 -C) alkyl, (dC 6 ) alkoxy, (-C -C 6 ) - alkoxycarbonyl or mono- or di- (-C 6 ) alkylamino may be substituted,
  • R 1 is hydrogen, benzyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (CC 6 ) alkyl, optionally benzo-fused (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, where alkyl and cycloalkyl in turn up to three times, independently of one another, by hydroxyl, amino, (-C-C6) alkoxy, phenyl, 5- or 6-membered heterocyclyl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or mono- or di- (-C 6 ) alkylamino can be substituted,
  • (C6-C ⁇ o) aryl, 5- to 10-membered heteroaryl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S or 5- or 6-membered heterocyclyl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S means, aryl, heteroaryl and heterocyclyl in turn up to three times, independently of one another, by halogen, hydroxy, oxo, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (CC 6 ) -alkyl, (C ' ⁇ -C 6 ) - Alkoxy, (-CC 6 ) alkoxycarbonyl, N-acetyl, N-methylamino or mono- or di- (-C6) alkylamino may be substituted,
  • Hydrogen (-C 6 -C) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, where alkyl and cycloalkyl in turn up to three times, independently of one another, by hydroxy, (-C 6 ) alkoxy, mono- or di ⁇ -C ⁇ ) - alkylamino, optionally substituted by halogen, trifluoromethyl or (Ci-C 6 ) - alkoxy-substituted phenyl, biphenyl, naphthyl, optionally by
  • Halogen substituted 5- or 6-membered heteroaryl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S or optionally substituted by hydroxyl-substituted 5- to 10-membered heterocyclyl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S can be substituted, (C 6 -C ⁇ o) aryl, 5- to 10-membered heteroaryl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S or 5- or 6-membered heterocyclyl with up to three heteroatoms of the series N, O and / or S, aryl, heteroaryl and heterocyclyl in turn up to three times, independently of one another, by phenyl, benzyl, morpholinyl, halogen, hydroxy, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C ⁇ -C 6 ) - Alkyl, (- C 6 ) alkoxy, (-C-C 6 ) alkoxycarbony
  • R 4 is hydrogen, (dC 6 ) - alkyl, which in turn can be substituted by hydroxy, amino, phenyl, (C6-C ⁇ o) aryloxy, (Q- C 6 ) alkanoyloxy or (dC ⁇ -alkoxy), (C 6 - C 1 o) aryl, 5- to 10-membered heteroaryl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S, 5- to 10-membered heterocyclyl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S, in which aryl, heteroaryl and heterocyclyl in turn up to twice, independently of one another, by halogen, optionally by
  • Hydroxy substituted (-C 6 ) alkyl, (C 6 ) alkoxy, (CrC 6 ) alkoxycarbonyl, phenyl or cyano may be substituted, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 6 ) -Alkoxycarbonyl or a radical of the formula -NR 5 R 6 or -OR 7 ,
  • R 5 and R 6 independently of one another are hydrogen, (C6-C ⁇ o) aryl, adamantyl, (C ⁇ -C 8 ) - alkyl, the chain of which can be interrupted by one or two oxygen atoms and up to three times by hydroxy, phenyl, trifluoromethyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (-C-C 6 ) - alkoxy, mono- or di- (-C-C 6 ) -alkylamino, 5- or 6-membered heterocyclyl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S or by 5- to 10-membered heteroaryl with bis can be substituted to three heteroatoms from the series N, O and / or S, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, which can be substituted up to three times by (-C-C 4 ) alkyl, hydroxy or oxo, or 5 - or 6-membered heterocyclyl
  • R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered saturated heterocycle in which up to two ring carbon atoms are replaced by heteroatoms from the series N, O and / or S and by
  • Hydroxy, oxo, aminocarbonyl, (-C 6 -C) alkyl or (CrC 6 ) - alkoxy- (-C 6 ) alkyl may be substituted,
  • Heteroatoms from the series N, O and / or S or by 5- to 10-membered heteroaryl can be substituted with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, which up to three times, independently of one another, through (C ⁇ -C 4 ) -
  • Alkyl, hydroxy or oxo can be substituted, or 5- to 10-membered heterocyclyl with up to two heteroatoms from the series N, O and / or S, where N is substituted by hydrogen or (-C 4 ) alkyl .
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached represent a 5- to 10-membered saturated heterocycle with up to two further hetero atoms from the series N, O and / or S, which may be up to two , independently of one another, by benzyl or (C 6 -C ⁇ o) aryl, which in turn by halogen, hydroxy, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C ⁇ -C 6 ) alkyl, (QQ) - alkoxy, (C ⁇ -C 6 ) -alkoxycarbonyl or mono- or di- (C 1 -C 6 ) -alkylamino can be substituted,
  • (C 3 -C 8 ) cycloalkyl which by (-C-C 8 ) alkyl, (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl, 5- to 10-membered heterocyclyl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S or 5- to 10-membered heteroaryl can be substituted with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S, where aryl, heterocyclyl and heteroaryl in turn can be substituted up to three times, independently of one another, by halogen, trifluoromethyl, Cyano, nitro, hydroxy, (Q-Ce) - alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C ⁇ -C 6 ) alkoxy, amino, mono- or di- (C ⁇ -C 6 ) alkylamino, ( QC ⁇ alkoxycarbonyl or carboxyl may be substituted,
  • Heteroatoms from the series N, O and / or S or carboxamide can be substituted, (-C-C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 6 -C ⁇ o) aryl, benzyl, 5- to 10-membered heterocyclyl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S or 5- to 10-membered heteroaryl can be substituted with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S, aryl, benzyl, heterocyclyl and heteroaryl up to three times, independently of one another, by halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, optionally substituted by hydroxy ( -C-C 6 ) - alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C ⁇ -C 6 ) -alkoxy, amino, mono- or di- (C 1 -C 6 ) -alkylamino, (C ⁇ -C 6 ) -
  • Mono- or di- (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl which in turn can be substituted by (- C 6 ) -alkoxy, amidosulfone, mono- or di- (Cr C 6 ) -alkylamidosulfone, which in turn can be substituted by (C ⁇ - C 6 ) - alkoxy can be substituted, can be substituted,
  • (C 6 -C ⁇ o) aryl, 5- to 10-membered heteroaryl with up to three heteroatoms from the N, O and / or S series or 5- or 6-membered heterocyclyl with up to three heteroatoms from the N, O series and / or S means, aryl, heteroaryl and heterocyclyl in turn up to three times, independently of one another, by halogen, hydroxyl, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (-C 6 ) - alkyl, (-C-C 6 ) - alkoxy, (-CC 6 ) alkoxycarbonyl or mono- or di- (-C 6 ) alkylamino may be substituted,
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 10-membered, optionally bicyclic heterocycle, in which up to two ring carbon atoms are replaced by heteroatoms from the series N, O and / or S and up to fourfold, independently of one another, by hydroxy, (dC 6 ) alkyl, (C ⁇ -C 6 ) alkoxy, hydroxy- (dC 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy- (C 1 - C 6 ) -alkyl, oxo, amino or mono- or di- (-CC-C6) alkylamino can be substituted,
  • R 10 is hydrogen, (-CC 6 ) - alkoxy, (dC 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, alkyl and cycloalkyl in turn, independently of one another, up to three times by hydroxy or mono- or di- (-CC 6 ) -alkylamino can be substituted,
  • Heterocyclyl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S means, whereby aryl, heteroaryl and heterocyclyl in turn, independently of one another, up to three times by halogen, hydroxy, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C ⁇ -C 6 ) Alkyl, (dC 6 ) alkoxy,
  • R 11 represents a radical of the formula -C (0) -R 12 or -SO 2 -R 12 ,
  • R 12 is hydrogen, (C ⁇ -C6) alkyl which (4 C ⁇ -C) alkoxy can in turn be substituted by hydroxyl or (C 6 -C ⁇ 0) -aryl, 5- to 10-membered heteroaryl having up to three Heteroatoms from the series N, O and / or S, in which aryl and heteroaryl are their- on the one hand, independently of one another, can be substituted by halogen, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or a radical of the formula -NR 13 R 14 or -OR 15 ,
  • R 13 and R 14 independently of one another hydrogen, (C 6 -do) - aryl, adamantyl, (C ⁇ -C 8 ) alkyl, the chain through one or two oxygen atoms
  • 15-membered heterocyclyl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S or with 5- to 10-membered heteroaryl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S can be substituted, (C 3 - C 8 ) cycloalkyl,
  • N May be substituted oxo, or 5- or 6-membered heterocyclyl with up to two heteroatoms from the series N, O and / or S, where N is substituted by hydrogen or (dC 4 ) alkyl,
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached 30 form a 4- to 7-membered saturated
  • Form heterocycle which can contain up to two further hetero- can contain atoms from the series N, O and / or S and is optionally substituted by hydroxy, oxo, (-C-C 6 ) - alkyl or (dC 6 ) -alkoxy- (-C-C 6 ) alkyl
  • R 15 (C 6 -C ⁇ o) aryl, adamantyl, (dC 8 ) - alkyl, the chain of which can be interrupted by one or two oxygen atoms and up to three times, independently of one another, by hydroxy, phenyl, trifluoromethyl, (C 3 - C 8 ) -cycloalkyl, (dC 6 ) -alkoxy, mono- or di- (dC 6 ) -alkylamino, 5- or 6-membered heterocyclyl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S or by 5 - Up to 10-membered heteroaryl can be substituted with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, which can be substituted up to three times independently
  • (-C-C 4 ) - alkyl, hydroxy or oxo can be substituted, or 5- or 6-membered heterocyclyl with up to two heteroatoms from the series N, O and / or S, where N is hydrogen or (-C-C 4 ) - alkyl is substituted means
  • Salts of the inventive compounds are physiologically acceptable salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • mineral acids carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example magnesium or calcium salts
  • ammonium salts which are derived from ammonia or organic are particularly preferred
  • Amines such as, for example, ethylamine, di- or triethylamine, di- or triefhanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoefhanol, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the Neritatien according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or which do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the enantiomers or diastereomers or their respective mixtures.
  • the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • prodrugs are those forms of the compound of the formula (I) which can themselves be biologically active or inactive, but which can be converted into the corresponding biologically active form under physiological conditions (for example metabolically or solvolytically).
  • hydrates or “solvates” are forms of the compounds of the formula (I) which, in the solid or liquid state, are hydrated with water or coordinated with solvent molecules
  • hydrates are sesquihydrates, monohydrates, dihydrates or trihydrates.
  • hydrates or solvates of salts of the compounds according to the invention are also suitable.
  • Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine. Chlorine or fluorine are preferred.
  • CC ⁇ -C 8 ) alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 8 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and n-octyl.
  • alkyl groups with fewer carbon atoms such as (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkyl and (C 1 -C 3 ) alkyl, are derived analogously from this definition.
  • (dC 3 ) alkyl is preferred.
  • (dC 6 ) -Al anoyloxy stands for an alkyl radical which has a double bonded oxygen atom and a single bonded oxygen atom in the 1 position and is linked via the single bonded oxygen atom in the 1 position. Examples include: acetoxy, propionoxy, n-butyroxy, i-butyroxy, pivaloyloxy and n-hexanoyloxy.
  • (C 2 -C 6 ) alkenyl represents a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6
  • Carbon atoms A straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-l-yl.
  • Cycloalkyl stands for a cyclic alkyl radical with 3 to 8 carbon atoms.
  • Examples include: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl.
  • the corresponding cycloalkyl groups with fewer carbon atoms, such as (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, are derived analogously from this definition. Cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred.
  • (Ci-Cg) - Alkoxy stands for a straight-chain or branched alkoxy radical with 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples include: mefhoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • the corresponding alkoxy groups with fewer carbon atoms such as (dC) alkoxy or (C 1 -C 3 ) alkoxy, are derived analogously from this definition. In general, (-C-C 3 ) alkoxy is preferred.
  • (C ( S -C ⁇ o) aryl represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms. Examples include: phenyl and naphthyl.
  • S stands for a mono- or bicyclic heteroaromatic which is linked via a ring carbon atom of the heteroaromatic, optionally also via a ring nitrogen atom of the heteroaromatic.
  • examples include: pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxdiazolyl, isoxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl or
  • Benzimidazolyl The corresponding heterocycles with wemger heteroatoms such as e.g. with up to 2 heteroatoms from the N, O and / or S series.
  • 5- or 6-membered aromatic heterocycles with up to 2 heteroatoms from the series N, O and / or S such as e.g. Pyridyl, pyrimidyl, thiazolyl, oxazolyl and imidazolyl are preferred.
  • 5- to 10-membered heterocyclyl with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S represents a saturated or partially unsaturated, mono- or bi- cyclic heterocycle which is linked via a ring carbon atom or a ring nitrogen atom.
  • the corresponding heterocycles with fewer ring atoms, such as 5- or 6-membered heterocyclyl, are derived analogously from this definition. Examples include: tetrahydrofuryl, pyrroüdinyl, pyrrolinyl, dihydropyridinyl, piperidinyl, piperazinyl, mo holinyl, thiomopholinyl, azepinyl.
  • 5- or 6-membered saturated heterocycles are preferred, in particular piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and pyrroüdinyl.
  • M represents a group -N (-R ! ) - or an oxygen atom -O-,
  • D is 5- or 6-membered heteroarylene with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S or phenylene, each up to two, independently of one another, by halogen, hydroxy, cyano, carboxy, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy , (dC 6 ) alkyl, (dC 6 ) - alkoxy, (C ⁇ -C 6 ) -
  • Alkoxycarbonyl or mono- or di- (C 1 -C 6 ) alkylamino can be substituted
  • R 1 is hydrogen, benzyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (-C-C 6 ) alkyl, where alkyl in turn by (dC) alkoxy, phenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or mono- or Di- (-C 4 ) alkylamino can be substituted,
  • Phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S means, phenyl and heteroaryl in turn being up to two, independently of one another, by halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C ⁇ -C) alkyl, (-C-C 4 ) alkoxy, (dC ⁇ alkoxycarbonyl, N-acetyl, N-methylamino or mono- or di- (C 1 -C) alkylamino may be substituted,
  • (dC 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, alkyl and cycloalkyl in turn up to two times, independently of one another, by (-C-C) alkoxy, mono- or di- (dC 6 ) -allcylarnino, optionally substituted by halogen, trifluoromethyl or (dC 6 ) - alkoxy-substituted phenyl, biphenyl, naphthyl or optionally substituted by halogen 5- or 6-membered heteroaryl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S,
  • R 4 is hydrogen, methyl, ethyl, which in turn can be substituted by hydroxy, amino, phenyl, (C 6 -C ⁇ o) aryloxy, (Ci- C 6 ) alkanoyloxy or (dC 4 ) alkoxy, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl with up to two heteroatoms from the N, O and / or S series, 5- or 6-membered heterocyclyl with up to two heteroatoms from the N, O and / or S series, in which phenyl, heteroaryl and heterocyclyl in turn up to twice, independently of one another, by halogen, optionally substituted by hydroxy (-CC 4 ) -alkyl, (dC 4 ) -alkoxy, (-C-C 4 ) -
  • Alkoxycarbonyl, phenyl or cyano can be substituted, Is (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or a radical of the formula -NR 5 R 6 or -OR 7 ,
  • R 5 and R 6 independently of one another are phenyl or (C 1 -C 6 ) alkyl, the chain of which can be interrupted by an oxygen atom and up to two times by phenyl, trifluoromethyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or (C ⁇ - C 6 ) -alkoxy can be substituted,
  • R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered saturated heterocycle, in which a ring carbon atom is replaced by a hetero atom from the series N, O or S and which is replaced by hydroxyl, oxo , (-C 6 ) alkyl or (-C 2 ) alkoxy- (dC 2 ) alkyl may be substituted,
  • R 7 5- or 6-membered heteroaryl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S, which is up to two, independently of one another, by (dC 6 ) -
  • Alkyl, (-C-C6) -alkylthio or oxo can be substituted, (C 6 -C ⁇ o) -aryl, which is up to two, independently of one another, optionally by (-C-C 6 ) -alkoxy, di- (dC 6 ) alkylamino carbonyl, mono- or di- (-C 6 ) alkylamino can be substituted, Tetrahydronaphthyl, (dC 4 ) alkyl, the chain of which can be interrupted by an oxygen atom and which can be substituted up to twice, independently of one another, by phenyl, trifluoromethyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or (dC 6 ) alkoxy .
  • (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl which can be substituted up to three times, independently of one another, by (dC 4 ) - alkyl, hydroxy or oxo, or 5- or 6-membered heterocyclyl with up to two hetero atoms from the Row N, O and / or S, where N by
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached represent a 5- or 6-membered saturated heterocycle, optionally with a further hetero atom from the series N, O or S, which optionally up to two, independently of one another, by Benzyl or phenyl, which in turn by halogen, hydroxy, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (dC 4 ) alkyl, (C ⁇ -C) alkoxy, (C ⁇ -C 4 ) alkoxycarbonyl or mono- or
  • R 3 means
  • (C 3 -C 5 ) cycloalkyl which can be substituted by phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl with up to two heteroatoms from the series N, O and / or S, phenyl and heteroaryl in turn up to two times, independently of one another, by halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxyl, (-CC 6 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, (dC 6 ) -alkoxy, amino, mono- or di- (-C ⁇ - C 2 ) alkylamino, may be substituted,
  • R 9 denotes hydrogen or amino substituted by (dC 2 ) alkyl and phenyl
  • R 10 means hydrogen
  • R 12 represents a radical of the formula -NR 13 R 14 ,
  • R 14 represents a methyl group which is formed by hydrogen
  • Halogen, (-CC 4 ) alkoxy or amino may be substituted
  • M represents a group -N ⁇ R 1 ) - or an oxygen atom -O-
  • A represents a group -CH 2 - or a chemical bond
  • N, O and / or S or phenylene each of which can be substituted up to twice, independently of one another, by halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (-CC 4 ) -alkyl or (-C-C 4 ) -alkoxy,
  • R 1 is hydrogen, phenyl, (C 2 -C 4 ) alkenyl or (dC 4 ) alkyl, where alkyl in turn can be substituted by methoxy, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or mono- or dimethylamino,
  • R 2 (dC 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, where alkyl and cycloalkyl in turn up to two times, independently of one another, by methoxy, mono- or dimethylamino, optionally substituted by halogen, trifluoromethyl or methoxy, phenyl , Biphenyl, naphthyl or optionally substituted by halogen substituted 5- or 6-membered heteroaryl with up to two heteroatoms from the series N, O and or S may be substituted,
  • Alkoxycarbonyl can be substituted
  • R 7 5- or 6-membered heteroaryl with up to two heteroatoms from the series N, O and / or S, which is up to two, independently of one another, by (C ⁇ -C) -
  • Alkyl or methylthio can be substituted, phenyl which can be substituted up to twice, independently of one another, by optionally substituted by (-C 4 ) alkoxy, dimethylaminocarbonyl or mono- or dimethylamino, or means tetrahydronaphthyl,
  • R 8 represents (C -C 5 ) cycloalkyl, which can be substituted by phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl with up to two heteroatoms from the series N, O and / or S, where phenyl and heteroaryl in turn can be substituted up to twice, independently of one another, by (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy,
  • Amino or mono- or di- (-C 4 ) alkylamino can be substituted, and by phenyl or 5- to 10-membered heteroaryl with 'up to three heteroatoms from the series N, O and / or S is substituted, wherein Phenyl and heteroaryl for their part up to twice, independently of one another, by halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, optionally substituted by hydroxy (dC 2 ) - alkyl, (C 3 -C 6 ) - cycloalkyl, (C ⁇ -C 4 ) - Alkoxy, amino, mono- or di- (-C 4 ) alkylamino, (dC 4 ) -alkoxycarbonyl, (C ⁇ -C 4 ) -alkylcarbonylamino, (dC 4 ) -AJ-koxyc - rbonylamino, aminocarbonyl, Mono- or di- (d-C 4 ) -
  • R 9 represents hydrogen
  • D is 5- or 6-membered heteroarylene with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S or phenylene, each up to three times, independently of one another, by halogen, hydroxy, cyano, carboxy, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy , (C ⁇ -C6) alkyl, (dC ⁇ alkoxy, (dC 6) - alkoxycarbonyl or mono- or di- (C 1 -C 6) alkylamino may be substituted,
  • R 1 is hydrogen, benzyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (dC 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, where alkyl and cycloalkyl in turn up to three times, independently of one another, by hydroxy, phenyl or Mono- or di- (-CC 6 ) -alkylamino can be substituted, (C 6 -C -o) aryl, 5- to 10-membered heteroaryl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S or 5th - or 6-membered heterocyclyl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S means, aryl, heteroaryl and heterocyclyl in turn being up to triple, independently of one another, by halogen, hydroxy, oxo, cyano, nitro, trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, (-CC 6 ) alkyl, (dC 6 )
  • Alkoxycarbonyl or mono- or di- (C 1 -C 6 ) alkylamino can be substituted
  • R 2 is hydrogen, (dC 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, alkyl and cycloalkyl in turn up to three times, independently of one another, by hydroxy, (dC 6 ) - alkoxy, mono- or di- (C ⁇ -C 6 ) - alkylamino, phenyl, biphenyl, naphthyl or optionally 5- to 10-membered heterocyclyl substituted by hydroxy may be substituted with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S, (C 6 -do) aryl, 5- to 10-membered heteroaryl with up to three heteroatoms from the N, O and / or S series or 5- or 6-membered heterocyclyl with up to three heteroatoms from the N, O series and / or S, aryl, heteroaryl and heterocyclyl in turn up to three times, independently of one another, by phenyl, halogen, hydroxy,
  • R 4 is hydrogen, (-CC 6 ) - alkyl, which in turn by hydroxy or
  • (-C-C 4 ) alkoxy can be substituted, (C 6 -do) aryl, 5- to 10-glazed heteroaryl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S, wherein aryl and heteroaryl in turn, independently of one another, can be substituted by halogen, means (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or a radical of the formula -NR R or -OR,
  • R 5 and R 6 are independently hydrogen, (C 6 -C 1 o) aryl, adamantyl, (DC 8) -alkyl, whose chain may be interrupted by one or two oxygen atoms and up to three times by hydroxyl, phenyl , Trifluoromethyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (dC 6 ) - alkoxy, mono- or di- (C 1 -C 6 ) alkylamino, 5- or 6-membered heterocyclyl with up to three heteroatoms the series N, O and / or S or can be substituted by 5- to 10-membered heteroaryl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S, (C 3 -C 8 ) -CycloaUcyl, which can be substituted up to three times by (-C-C 4 ) - alkyl, hydroxy or oxo, or 5- or 6-membered heterocyclyl with up to two heteroatom
  • R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered saturated heterocycle in which up to two ring carbon atoms are replaced by heteroatoms from the series N, O and / or S and by Hydroxy, oxo, aminocarbonyl, (-CC 6 ) - alkyl or (-C-C 6 ) - alkoxy- (dC 6 ) -alkyl can be substituted,
  • R 7 (C 6 -do) -aryl, adamantyl, (dC 8 ) -alkyl, the chain of which can be interrupted by one or two oxygen atoms and up to three times, independently of one another, by hydroxy, phenyl, trifluoromethyl, (C 3 -C 8 ) - Cycloalkyl, (-C-C 6 ) alkoxy, mono- or di- (-C-C 6 ) alkylamino, 5- or 6-membered heterocyclyl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S or by 5- to 10-membered heteroaryl with up to three heteroatoms from the
  • Row N, O and / or S can be substituted, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, which can be substituted up to three times, independently of one another, by (C 1 -C 4 ) alkyl, hydroxy or oxo, or 5- or 6-membered heterocyclyl with up to two heteroatoms from the series N, O and / or S, where N is substituted by hydrogen or (-CC 4 ) -alkyl, or
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached represent a 5- to 10-membered saturated heterocycle with up to two further heteroatoms from the series N, O and / or S, which may be up to two, independently from each other, by benzyl or (C 6 -C ⁇ o) aryl, which in turn by halogen, hydroxy, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C ⁇ -C 6 ) alkyl, (dC 6 ) alkoxy, (dC 6 ) - AUcoxycarbonyl or mono- or di- (-CC 6 ) alkylamino may be substituted, is substituted,
  • R * means a group
  • (C 3 -C 8 ) cycloalkyl which is substituted by (dC 8 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, 5- to 10-membered heterocyclyl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S or 5- to 10-membered heteroaryl can be substituted with up to three heteroatoms from the series N, O and or S, where aryl, heterocyclyl and heteroaryl in turn can be substituted up to three times by halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, ( C ⁇ -C 6 ) - AUcyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C ⁇ -C 6 ) alkoxy, amino, mono- or di- (C 1 -C6) alkylamino, (C ⁇ -C 6 ) - AUcoxycarbonyl, carboxyl, substituted can,
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 8-membered heterocycle in which up to two ring carbon atoms are replaced by heteroatoms from the series N, O and / or S and the up to fourfold, independently of one another, by hydroxy, (-CC 6 ) -alkyl, (-CC 6 ) -alkoxy, hydroxy- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (-C-C 6 ) -alkoxy- (C ⁇ - C 6 ) -aUcyl, oxo, amino or mono- or di- (-C-C 6 ) alkylamino may be substituted,
  • R 10 is hydrogen, (dC 6 ) - alkoxy, (-C-C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, where alkyl and cycloalkyl in turn, independently of one another, up to three times by hydroxy or mono- or di- (-C-C 6 ) alkylammo can be substituted, (C 6 -do) aryl, 5- to 10-membered heteroaryl with up to three
  • Heteroatoms from the series N, O and or S or 5- or 6-membered heterocyclyl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S means, aryl, heteroaryl and heterocyclyl in turn, independently of one another, up to three times Halogen, hydroxy, cyano, nitro,
  • Trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (-CC 6 ) alkyl, (CC 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl or mono- or di- (dC 6 ) alkylamino can be substituted,
  • R 12 is hydrogen, (-CC 6 ) alkyl, which in turn may be substituted by hydroxy or (-C-C 4 ) alkoxy, (C 6 -C ⁇ o) aryl, 5- to 10-membered heteroaryl with up to three Heteroatoms from the series N, O and / or S, in which aryl and heteroaryl may in turn, independently of one another, be substituted by halogen, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or a radical of the formula -NR 13 R 14 or -OR 15 means
  • R 13 and R 14 independently of one another hydrogen, (C 6 -C ⁇ o) - aryl, adamantyl, (C ⁇ -C 8 ) alkyl, the chain of which may be interrupted by one or two oxygen atoms and up to three times by hydroxy, phenyl, trifluoromethyl , (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (dC 6 ) -alkoxy, mono- or di- (-C-C 6 ) -alkylamino, 5- or 6-membered heterocyclyl with up to three hetero atoms from the series N , O and / or S or by 5- to 10-membered heteroaryl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S can be substituted, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl which can be substituted up to three times by ( C ⁇ -C) - Alkyl, hydroxy or oxo can be substituted, or 5- or 6-membered heterocycl
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered saturated
  • Form heterocycle which can contain up to two further hetero atoms from the series N, O and / or S and optionally by hydroxy, oxo, (dC 6 ) - alkyl or (-C-C 6 ) alkoxy- (dC 6 ) alkyl is substituted
  • R 15 (C 6 -C ⁇ o) aryl, adamantyl, (dC 8 ) alkyl, the chain of which can be interrupted by one or two oxygen atoms and up to three times, independently of one another, by hydroxy, phenyl, trifluoromethyl, (C 3 - C 8 ) -cycloalkyl, (dC 6 ) alkoxy, mono- or di- (-C-C 6 ) alkylamino, 5- or 6-membered heterocyclyl with up to three heteroatoms from
  • Series N, O and / or S or by 5- to 10-membered heteroaryl can be substituted with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl which can be up to triple , independently of one another, can be substituted by (-C 4 ) - alkyl, hydroxy or oxo, or 5- or 6-membered heterocyclyl with up to two heteroatoms from the series N, O and / or S, where N is hydrogen or (-C-C 4 ) - alkyl is substituted means
  • radical in the compounds of the formula (I) can also preferably be used
  • D is phenylene, thiophenediyl, pyridinediyl, thiazolediyl, pyrimidinediyl, imidazolediyl, pyrazolediyl, Isoxazoldiyl or oxazolediyl mean that in each case up to three times, independently, by halogen, hydroxy, cyano, carboxy, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (dC ö ⁇ alkyl, (-C-C 6 ) - alkoxy, (dC 6 ) alkoxycarbonyl or mono- or di- (C 1 -C 6 ) -aUcylamino can be substituted.
  • the radical in the compounds of the formula (I) can be particularly preferably
  • Pyridindiyl mean, each up to three times, independently of one another, by halogen, hydroxy, cyano, carboxy, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (dC 6 ) -alkyl, (C ⁇ -C 6 ) -alkoxy, (C ⁇ -C 6 ) - AUcoxycarbonyl or mono- or di- (dC 6 ) alkylamino can be substituted.
  • the radical in the compounds of the formula (I) can be very particularly preferably
  • Pyridinediyl mean, each up to two, independently of one another, by halogen, hydroxy, cyano, carboxy, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (-C-C 6 ) -alkyl, (C ⁇ -C 6 ) - alkoxy, (dC 6 ) - AUcoxycarbonyl or mono- or di- (-C-C6) -aUcylamino can be substituted.
  • radical in the compounds of the formula (I) can be very particularly preferably
  • D is 1,4-phenylene or 2,5-pyridinediyl, each up to twice, independently of one another, by halogen, hydroxyl, cyano, carboxy, nitro, Trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (dC 6 ) alkyl, (-C-C 6 ) -AUcoxy, (C ⁇ -C 6 ) - AUcoxycarbonyl or mono- or di- (C ⁇ -C 6 ) -aUcylamino can be substituted.
  • the radical in the compounds of the formula (I) can also preferably be used
  • R 8 represents a methyl group which carries as a substituent (C 6 -C ⁇ o) aryl or 5- to 10-membered heteroaryl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S, with aryl and heteroaryl up to triple through halogen, trifluoromethyl,
  • (dC ⁇ -alkylamidosulfone, which in turn can be substituted by (-C-C 6 ) alkoxy, can be substituted, and also up to two, independently of one another, by hydrogen, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C ⁇ - C 8 ) -alkyl, the chain of which can be interrupted by a sulfur atom or an S (O) - or SO 2 group and up to two times by hydroxy, (C ⁇ -C 6 ) - AUcoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethoxy, oxo, amino, mono- or di- (C ⁇ -C6) alkylamino, or carboxamide may be substituted (C ⁇ -C6) -alkoxycarbonyl, (C 6 -C 10)
  • R 8 stands for a methyl group which carries hydrogen as a substituent, as a further substituent (C 6 -C ⁇ o) aryl or 5- to 10-membered
  • Heteroaryl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S carries, wherein aryl and heteroaryl up to three times by halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, (-C-C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) -Cycloalkyl, (dC 6 ) alkoxy, amino, mono- or di- (-C-C 6 ) alkylamino, (C ⁇ -C 6 ) alkoxycarbonyl, carboxyl, (C ⁇ -C 6 ) -AJkylcarbonylarnino, (dC 6 ) alkoxycarbonylamino,
  • (-C-C 6 ) alkoxy may be substituted, may be substituted.
  • the radical in the compounds of the formula (I) can also be very particularly preferably
  • R 8 stands for a methyl group which carries hydrogen as a substituent, as a further substituent (C 6 -C ⁇ o) aryl or 5- to " 10-membered heteroaryl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S carries, wherein aryl and heteroaryl up to three times by halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, (-C-C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (-C-C 6 ) alkoxy,
  • Oxo, amino, mono- or di- (-C 6 ) alkylamino or carboxamide may be substituted.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention can be prepared by the following process, which comprises three different reaction sequences: In a possible reaction sequence, compounds of the formula (II)
  • Alkyl preferably methyl or tert-butyl
  • R 1 and R 2 have the meanings given above and N and V represent suitable leaving groups such as, for example, mesylate, tosylate or halogen, preferably chlorine or bromine,
  • R 16 is phenyl, (C 2 -C 5 ) alkenyl or (C 1 -C 5 ) alkyl, which is up to three times, independently of one another, by hydroxy, phenyl or mono- or di- (dC 6 ) alkylamino can be substituted means
  • the radical R 3 represents -CO -R 8 R 9 .
  • R 10 and R 11 have the meanings given above and W and W 'for suitable leaving groups such as halogen, preferably chlorine or
  • R 17 denotes (C 1 -C 5 ) alkyl which can be substituted up to three times, independently of one another, by hydroxy or mono- or di- (-C 6 ) alkylamino, in compounds of the formula (Ia)
  • Neritatien of formula (XII) can be prepared by first Neritatien of formula (Ila), optionally in the presence of an acid or base, to compounds of formula (XVI)
  • X represents a leaving group such as, for example, the corresponding symmetrical anhydride or a halogen, preferably chlorine, and R 4 has the meaning given above with the exception of ⁇ R 5 R 6 ,
  • Y represents a leaving group such as a halogen, preferably chlorine, and R 4 has the meaning given above,
  • R 2 for a radical -CO-R 4 or -SO 2 -R 4 and
  • R J stands for a radical -CO ⁇ R 8 R y .
  • the compounds of formula (I) thus obtained can optionally subsequently be reacted e.g. be converted into the corresponding salts with an acid.
  • R stands for an oxygen protecting group or a solid phase resin
  • the process according to the invention is generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out the process under overpressure or under underpressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar).
  • the reactions generally take place in a temperature range between
  • Customary organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for the process.
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, dichloroefethylene, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as ethyl acetate, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformarnide (N, N'p,
  • inorganic or organic bases can be used as bases for the process according to the invention.
  • bases preferably include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, or alkali metal or alkaline earth metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium tert .-Butylate, or organic amines such as triethylamine, or heterocycles such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) , 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), pyridine, diaminopyridine, N-methylpiperidine or N-methylmorpholine.
  • alkali metals such as sodium or their hydrides such as sodium hydride
  • bases alkali metals
  • Conventional condensing agents such as carbodiimides, for example N, N'-diethyl, N, N, 'dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N-, are preferably used as auxiliaries for the amide formation.
  • EDC (3-Dimefhylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodimide hydrochloride (EDC), or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or
  • 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydroquinoline or propanephosphonic anhydride or isobutylchloroformate or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or Benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate or O- (Benzotriazol-1 -y -NjNjN'jN'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU) or ⁇ - (Berizotriazol-ly -NjNjN ⁇ N'-tetra-methylfluoroborate ) or 2- (2-oxo-l- (2H) - ⁇ yridyl) -l, l, 3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TP
  • (IV) is preferably carried out in acetonitrile as solvent using potassium carbonate as base at a reaction temperature between 50 ° C. and 70 ° C. or in dimethylformamide as solvent using sodium hydride as base at room temperature.
  • the reaction of Neritatien (Ila) with Nerbin fertilizers (Illd) is preferably carried out in dimethylformamide or tetrahydrofuran as solvent using sodium hydride as the base.
  • the oxidation of Neritatien (Ila) to Neritatien (Ilb) is preferably carried out in dimethyl sulfoxide as a solvent using sodium nitrite / acetic acid as an oxidizing agent at room temperature.
  • the amide formation in the reaction of compounds (above) with compounds (III) to compounds (IN) is preferably carried out in dimethylformamide as solvent using EDC, HOBT and / or TBTU as auxiliaries and DMAP, DIEA or ⁇ MM as base at room temperature.
  • Neritatien (Ilb) to Neritatien (IIc) takes place under the usual reaction conditions of a Hofman, Curtius or Lossen degradation.
  • the reaction preferably takes place using diphenylphosphoryl azide (DPPA) in dioxane as solvent at room temperature or in n-hexane under reflux to produce the intermediate isocyanate.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • Hydrolysis of the isocyanate is preferably carried out using potassium hydroxide as the base in acetonitrile as the solvent at room temperature.
  • Neritatien (IIc) with Neritatien (ILTa) and (Ulb) to Nerinkitch (IN) can be done in any order. It takes place just like that
  • Neritatien (XX) with Neritatien (TTTb) preferably in acetonitrile as solvent using potassium carbonate as base at a reaction temperature between 50 ° C and 70 ° C or in dimethylformamide as solvent using sodium hydride as base at room temperature.
  • the first step of the reductive amination of Neritatien (IIc) with Neritatien (Hie) to Neritatien (IVa) is preferably carried out in a mixture of trimethyl orthoformate and dichloromethane as solvent or in methanol with acetic acid catalysis at room temperature.
  • the subsequent reduction is preferably carried out using tetrabutylammonium borohydride or sodium cyanoborohydride as a reducing agent in dimethylformamide as a solvent at room temperature.
  • reaction of compounds (IVa) with compounds (ILIb) to compounds (IV) is preferably carried out in acetonitrile as solvent using
  • hydrolysis of compounds (IV) to Neritatien (N) or Neritatien (XN-Tf) to compounds (XIX) is preferably carried out in dichloromefhan as solvent using trifluoroacetic acid as acid at room temperature or in dioxane as solvent using hydrochloric acid room temperature.
  • R 3 stands for -CO ⁇ R 8 R 9 , preferably takes place in dimethylformamide as solvent using EDC, HOBT and / or TBTU as excipients and DMAP, DIEA or ⁇ MM as base at room temperature.
  • Neritatien (V) takes place under the usual reaction conditions of Hofinan, Curtius or Lossen degradation.
  • the reaction preferably takes place using diphenylphosphoryl azide (DPPA) in dioxane as solvent at room temperature or in n-hexane under reflux to produce the intermediate isocyanate.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • the subsequent hydrolysis of the isocyanate is preferably carried out with potassium hydroxide
  • the first step of the reductive amination of Neritatien (NU) with Neritatien (NIIIc) to compounds (Ia) is preferably carried out in a mixture of tri- methyl orthoformate and dichloromethane as solvent or in methanol with acetic acid catalysis at room temperature.
  • the subsequent reduction is preferably carried out using tetrabutylammonium borohydride or sodium cyanoborohydride as a reducing agent in dimethylformamide as a solvent at room temperature.
  • reaction of compounds (Ia) with compounds (VTflb) to give compounds (I) is preferably carried out in acetonitrile as solvent using potassium carbonate as base at a reaction temperature between 50 ° C. and 70 ° C. or in dimethylformamide as solvent using sodium hydride as Base at room temperature.
  • the oxidation of compounds (Ila) to compounds (Ild) is preferably carried out using N-methylmorpholine-N-oxide as an oxidizing agent in acetonitrile as a solvent at room temperature.
  • hydrolysis of compounds (Ild) to compounds (IX) or of compounds (Ila) to compounds (XVI) is preferably carried out in dichloromethane as solvent using trifluoroacetic acid as acid at room temperature or in dioxane as solvent using hydrochloric acid at room temperature.
  • EDC EDC
  • HOBT HOBT
  • / or TBTU auxiliary substances
  • DMAP DIEA or NMM
  • the first step of the reductive amination of compounds (X) with compounds (XI) to give compounds (XII) is preferably carried out in a mixture of trimethyl orthoformate and dichloromethane as solvent or in methanol with vinegar. acid catalysis at room temperature.
  • the subsequent reduction is preferably carried out using tetrabutylammomumborhydride or sodium cyanoborohydride as a reducing agent in dimethylformamide as a solvent at room temperature.
  • reaction of compounds (XU) with phosgene equivalents, preferably with trichloromethyl chloroformate, is preferably carried out in dichloromethane as solvent at 0 ° C.
  • the subsequent reaction with amines of the formula (XIII) is preferably carried out in dimethylformamide as solvent in the presence of diisopropylethylamine as base at room temperature.
  • reaction is preferably carried out of compounds (XII) with compounds (XIV) or Neritatien (XN) in dichloromethane as a solvent in the presence of diisopropylethylamine as the base * between room temperature and 50 ° C.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention have an unforeseeable, valuable pharmacological spectrum of action.
  • the compounds according to the invention act as modulators, in particular as openers of “Big K” channels. They can be used to manufacture medicaments for the prevention and or treatment of the cardiovascular system, such as high blood pressure, heart failure and ischemic-related peripheral and cardiovascular diseases, in particular for acute and chronic treatment of ischemic diseases of the cardiovascular system, such as, for example, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and arterial occlusive diseases, thrombotic vascular occlusions, des
  • Myocardial infarction and reperfusion damage are particularly suitable for long-term therapy of all occlusive diseases.
  • the compounds according to the invention in oral or intravenous administration for the prevention and / or treatment of cerebrovascular diseases such as cerebral ischemia, stroke, reperfusion damage, brain trauma, edema, cramps, epilepsy, respiratory arrest, cardiac arrest, Reye syndrome , cerebral thrombosis, embolism, tumors, bleeding, encephalomyelitis, hydroencephalitis,
  • cerebrovascular diseases such as cerebral ischemia, stroke, reperfusion damage, brain trauma, edema, cramps, epilepsy, respiratory arrest, cardiac arrest, Reye syndrome , cerebral thrombosis, embolism, tumors, bleeding, encephalomyelitis, hydroencephalitis,
  • Pain such as diabetic neuropathy, post-therapeutic neuralgia, peripheral nerve damage, central pain (e.g. as a result of cerebral ischemia) and trigeminal neuralgia and other chronic pain such as lumbago, back pain (lower back pain) or rheumatic pain ,
  • the compounds according to the invention are suitable for the prevention and / or treatment of effects of the genitourinary tract such as urinary incontinence, prostate hypertrophy, stone disorders of the kidney and the urinary tract, erectile dysfunction or sexual dysfunction.
  • CHO cells were stably transfected by electroporation with the human cDNA of the alpha subunit of the BigK channel.
  • the cells were cultivated in MEM alpha medium with 10% FCS.
  • Non-radioactive detection and quantification of rubidium flow through potassium channels ion channel characterization using atomic absorption, cf. DE-A-4433 261.
  • the quantitative detection of rubidium in the extracellular solution can be carried out at different times.
  • the extracellular solution is nominally rubidium-free but contains potassium.
  • Rubidium can get into the supernatant from the loaded cells through unspecific conductivities and active transporters such as sodium / potassium ATPase and thus lead to a certain non-specific background. against this background, the activation of potassium channels with the
  • anesthetized rats After the chest is opened, anesthetized rats have their hearts quickly removed and inserted into a conventional Langendorff apparatus.
  • the coronary arteries are perfused with constant volume (10 ml / min) and the resulting perfusion pressure is registered via a corresponding pressure sensor.
  • a proximal section of the LAD distal to the first diagonal branch is dissected and a calibrated electromagnetic flow measuring head (e.g. Gould Statham, model SP7515) is placed around the vessel and connected to a flow meter (e.g. Statham, model SP-2202).
  • a calibrated electromagnetic flow measuring head e.g. Gould Statham, model SP7515
  • a flow meter e.g. Statham, model SP-2202
  • Blood sampling and substance administration are carried out through a catheter in the femoral vein.
  • a peripheral ECG is derived with hypodermic needles.
  • a microtip pressure gauge e.g. Millar model PC-350
  • the heart rate measurement is triggered by the R wave of the EKG.
  • the hemodynamic parameters and the coronary flow are measured throughout the experiment
  • the animals were housed individually in type III cages, which were positioned on the individual receiving stations, and were adapted to a 12-hour light / dark rhythm. Water and feed were freely available.
  • the blood pressure of each rat was recorded every 5 minutes for 10 seconds.
  • the measuring points were combined for a period of 15 minutes and the mean value was calculated from these values.
  • test compounds were dissolved in a mixture of Transcutol (10%), Cremophor (20%), H 2 O (70%) and administered orally using a gavage in a volume of 2 ml / kg body weight.
  • the test doses were between 0.3 and 30 mg / kg body weight.
  • mice Male Wistar rats with a body weight of 300-350 g are anesthetized with thiopental (100 mg / kg ip). After tracheotomy, a catheter for measuring blood pressure is inserted into the femoral artery. The substances to be tested are administered orally in Transcutol, Cremophor EL, H 2 O (10% / 20% / 70%) in a volume of 1 ml / kg.
  • parenterally by inhalation, nasally, buccally, sublingually, rectally or externally, such as, for example, transdermally, particularly preferably orally or parenterally.
  • parenteral administration intravenous, intramuscular, subcutaneous administration should be mentioned in particular, for example as a subcutaneous depot.
  • Oral application is very particularly preferred.
  • the active ingredients can be administered alone or in the form of preparations. Preparations suitable for oral administration include tablets, capsules, pellets, dragees, pills, granules, solid and liquid aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions. The active ingredient must be present in such an amount that a therapeutic effect is achieved.
  • the active ingredient can be present in a concentration of 0.1 to 100% by weight, in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight.
  • the concentration of the active ingredient should be 0.5-90% by weight, ie the active ingredient should be present in amounts which are sufficient to achieve the stated dosage range.
  • the active ingredients can be converted into the customary preparations in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers, auxiliaries, solvents, vehicles, emulsifiers and / or dispersants.
  • auxiliary substances are: water, non-toxic organic solvents such as e.g. Paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g. ethanol, glycerin), glycols (e.g. polyethylene glycol), solid carriers such as natural or synthetic rock powder (e.g. talc or silicates), sugar (e.g.
  • non-toxic organic solvents such as e.g. Paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g. ethanol, glycerin), glycols (e.g. polyethylene glycol), solid carriers such as natural or synthetic rock powder (e.g. talc or silicates), sugar (e.g.
  • Milk sugar emulsifiers
  • dispersants e.g. polyvinylpy ⁇ olidone
  • lubricants e.g. magnesium sulfate
  • tablets can of course also contain additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like.
  • additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like.
  • Aqueous preparations for oral administration can also be mixed with flavor enhancers or colorants.
  • the amount is about 0.1 to about 10 mg / kg, preferably about 0.5 to about 5 mg / kg body weight.
  • A the first eluting isomer (reversed phase)
  • B the second eluting isomer (reversed phase)
  • DIEA N, N-diisopropylethylamine
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • EDCI N '- (3-Dimethylamino ⁇ ropyl) -N-ethylcarbodiimide x HC1
  • HOBt 1 -hydroxy-1H-benzotriazole x H 2 O '*
  • HPLC high pressure, high performance liquid chromatography
  • TBTU O- (benzotriazol-l-yl) -N ⁇ JV'-tefra-methyluronium tetrafluoroborate
  • the intermediate is prepared in analogy to the regulation for the racemate (US-A-5 395 840, column 17).
  • the mixture obtained is stirred with diethyl ether or diisopropyl ether.
  • Example XXXVIII (IS, 2_) -2- ⁇ 4 - [(benzyloxy) carbonyl] phenyl ⁇ cyclohexane carboxylic acid
  • the cyclohexane carboxylic acid, PyBOP (1.5 eq.) And 4-dimethylaminopyridine (0.1 eq.) are dissolved in dimethylformamide (0.1 M) at room temperature and N_N-diisopropylethylamine (2 eq.) Is added.
  • the reaction mixture is stirred for 15 min, then the amine (1.5 eq.) Is added and the mixture is stirred at room temperature for 10-16 h.
  • the desired product is purified by means of HPLC chromatography (acetonitrile-water mixtures).
  • Example I from methyl m-methyl cinnamate and butadiene (reaction analog: US-A-5 395 840 Example I and II) with subsequent bromination (analog: US-A-5 395 840 Example IV) is shown.
  • Example LI (IS *, 2S *) - 2- (4-hydroxyphenyl) -7V - [(IS) -l-phenylethyl] cyclohexane carboxamide
  • Example I from ort. O-methoxycinnamic acid methyl ester and butadiene. (Implementation analog: US-A-5 395 840 Example I and II).
  • the compound is synthesized starting from N-phenylpiperidylurea according to general specification [A].
  • the residue is purified by flash chromatography on silica gel (cyclohexane-ethyl acetate 10: 1). 1.4 g (68% yield) of the desired compound are obtained.
  • R f 0.20 (petroleum ether-ethyl acetate 10: 1);
  • the compound is synthesized starting from (IS, 2S) -2- (4 - ⁇ [phenyl (1-pyrrolidinylcarbonyl) - amino] methyl ⁇ phenyl) cyclohexane carboxylic acid and (R) -phenylglycinol according to the general synthesis instructions [C] for the amide coupling. 110 mg (yield 92%) of the desired compound are obtained.
  • the compound is synthesized from the corresponding tert-butyl ester derivative according to the general hydrolysis specification [B]. 160 mg (HPLC
  • the compound is synthesized starting from (IS, 2S) -2- (4 - ⁇ [phenyl (l-thiomopholinylcarbonyl) amino] methyl ⁇ phenyl) cyclohexane carboxylic acid and (R) -phenylglycinol according to the general synthesis instructions [C] for the amide coupling.
  • the compound is synthesized starting from N-phenyl- (N-methylpiperazyl) urea according to general instructions [A].
  • the residue is purified by flash chromatography on silica gel (dichloromethane-methanol-triethylamine 10: 1: 0.1).
  • the compound is synthesized starting from _ (IS, 2S) -2- (4 - ⁇ [phenyl (IN-methylpiperazinylcarbonyl) amino] methyl ⁇ phenyl) cyclohexane carboxylic acid and (R) -phenylglycinol according to the general synthesis instructions [C] for the amide coupling , 98 mg (yield 84%) of the desired compound are obtained.
  • reaction mixture is stirred for a further 3 h at room temperature, the resulting solution is washed with cold 10% hydrochloric acid solution, cold saturated sodium bicarbonate solution and cold saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed, yield 270 mg.
  • the diastereomers are prepared by preparative HPLC [column: Stability C30; 5 ⁇ m;
  • Phenylcyclopropyl (4 - ⁇ (IS, 2S) -2 - [( ⁇ [(IS) -l-phenylethyl] amino ⁇ carbonyl) amino] - cyclohexyl ⁇ benzyl) carbamate
  • the compound is synthesized based on phenol according to the general procedure [H].
  • the residue is purified by flash chromatography on silica gel (cyclohexane-EtOAc 7: 1). 1.1 g (88% yield) of the desired compound are obtained.
  • the compound is synthesized from (IS, 2S) -2- (4- [phenoxymethyl] phenyl) cyclohexanecarboxylic acid and (S) -phenylethylamine according to the general synthesis instructions [C] for the amide coupling. 130 mg (yield 89%) of the desired compound are obtained.
  • Chlortrityl polystyrene (5.00 g, 4.90 mmol, Rapp polymers) and (R) -Fmoc-Phenylglycinol (2.6 g, 7.3 mmol) are suspended in toluene / pyridine (4: 1) and stirred at 50 ° C for three hours. Methanol (5 ml) is added and the mixture is stirred at 50 ° C. for a further three hours. The reaction mixture is filtered and the resin 1 obtained is washed repeatedly with methanol, dichloromethane and diethyl ether and dried. To determine the load, a resin sample is split off with trifluoroacetic acid / dichloromethane. A loading of 0.98 mm / g (R) -Fmoc-Phenylglycinol is determined by quantitative HPLC. Cleavage of the Fmoc protecting group
  • Resin 1 (100 mg) is shaken in piperidine / dimethylformamide (1: 4, 1 ml) for 20 minutes at room temperature.
  • the resin 2 obtained is filtered and washed repeatedly with methanol, dichloromethane and diethyl ether and dried.
  • the library was produced in MiniKans (IRORI) according to the "mix and split method" [KC Nicolaou, X.-Y. Xiao, Z. Parandoosh, A. Senyei, MP Nova, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1995), 35, 2289-2290].
  • Resin 3 is suspended in dichloromethane / dimefhylformamide (2: 1) in IRORI-
  • MiniKans slurried (about 120 mg / Kan each) and washed repeatedly with dichloromethane and diethyl ether and dried.
  • the resin thus compartmentalized is suspended in separate reaction vessels in dichloromethane / trimethyl orthoformate (1: 1), each with an amine (5 eq, "R-NH 2 ”) at room temperature and shaken for 18 hours.
  • the resin is twice in the separate reaction vessels washed with dimethylformamide, suspended in dimethylformamide and at room temperature with
  • Tetrabutylammonium borohydride (2 eq) added. After shaking for 10 minutes at room temperature, the reaction mixture is cooled to -40 ° C., glacial acetic acid (100 eq) is added and the mixture is warmed to room temperature again. The resin is washed repeatedly with water, methanol, dichloromethane / 10% diisopropylethylamine, methanol, dichloromethane and diethyl ether and dried.
  • Method 1 The again compartmentalized resin is in separate reaction vessels in
  • the again compartmentalized resin is suspended in dioxane, mixed with phenyl isocyanate (10 eq) and dimethylaminopyridine (0.5 eq) and shaken at 50 ° C. overnight.
  • the resin again compartmentalized, is suspended in separate reaction vessels in dichloromethane, mixed with ethyl diisopropylamine (15 eq) and between
  • the substances were detected using a Micromass Quattro LCZ MS, ionization: ESI positive / negative.
  • the retention time is given in minutes.
  • M represents a group -N (-R ! ) - or an oxygen atom -O-,
  • Carboxy, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (dC 6 ) - alkyl, (dC 6 ) - alkoxy, (-C ö ⁇ alkoxycarbonyl or mono- or di- (C ⁇ - C 6 ) alkylamino may be substituted,
  • R 1 is hydrogen, benzyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (-C-C 6 ) - alkyl, optionally benzo-fused (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, alkyl and cycloalkyl in turn up to three times, independently of one another Hydroxy, amino, (dC 6 ) - alkoxy, phenyl, 5- or 6-membered heterocyclyl with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or mono- or di - (dC 6 ) - alkylamino can be substituted,

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Cyclohexanderivate der Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere zur Prävention und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, Erkrankungen des Urogenitaltraktes und cerebrovaskulären Erkrankungen.

Description

SUBSTITUIERTE CYCLOHEXANDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN ZUR BEHANDLUNG VON KARDIOVASKULÄREN ERKRANKUNGEN
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Cyclohexandenvate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere zur
Prävention und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, Erkrankungen des Urogenitaltraktes und cerebrovaskulären Erkrankungen.
Koronare Herzerkrankungen stellen noch immer die häufigste Todesursache in den westlichen Industrienationen dar. Obwohl zahlreiche Medikamente wie organische
Nitrate, Beta-Blocker, Calciumkanal-Blocker und Kaliumkanal-Öffner zur Behandlung eingesetzt werden, ist die Effektivität dieser Therapien gering. So kann nur eine leichte Verbesserung der Ausdauerleistung des Herzens erzielt werden, die zudem nach Absetzen der Medikamente wieder verschwindet.
Die Wahrscheinlichkeit, dass Kaliumkanäle in der Zellmembran geöffnet sind, bestimmt die Höhe des Ruhemembranpotentials. Mit steigender Wahrscheinlichkeit, dass Kaliumkanäle in der Zellmembran geöffnet sind, wird das Ruhemembranpotential in Richtung des Kalium-Gleichgewichtspotentials verschoben, die Membran wird also hyperpolarisiert. Als Folge hiervon sinkt der Calcium-Einstrom durch sparinungsabhängige Calcium-Kanäle (funktioneller Calcium-Antagonismus). Diese Wirkung ist besonders ausgeprägt in der glatten Muskulatur arterieller Blutgefäße, wo die mit der Hyperpolaiϊsation verbundene Verringerung des intrazellulären Calciums zur Vasorelaxation führt.
Der in den kleinen Widerstandsgefäßen exprimierte spannungsabhängige und Calcium-aktivierbare Kaliumkanal großer Leitfähigkeit (Synonyme: BigK, BK, MaxiK, slowpoke) ist unter Ruhebedingungen überwiegend geschlossen. Kommt es jedoch durch eine hohe Aktionspotentialfrequenz zu einem deutlichen Absinken des Membranpotentials und/oder zu einem starken Anstieg der intrazellulären Calcium- konzentration, so öffnet der Kanal und der massive Kaliumausstrom aus der (Muskel)-Zelle bewirkt ein kompensatorisches Schließen der spannungsabhängigen Calciumkanäle. Ein selektiver BigK-Modulator kann daher sowohl zur Behandlung von Angina Pectoris als auch von arteriellen Hypertonie dienen (siehe Brenner et.al., Nature 407, 2000, 870-876).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung neuer Substanzen zur Prävention und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, Erkrankungen des Urogenitaltraktes und cerebrovaskulären Erkrankungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
woπn
M eine Gruppe -N(-R!)- oder ein Sauerstoffatom -O- bedeutet,
A eine Gruppe -C(=O)- oder -CH2- oder eine chemische Bindung bedeutet,
D 5- oder 6-gliedriges Heteroarylen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder Phenylen bedeutet, die jeweils bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkoxy, (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino substituiert sein können,
R1 Wasserstoff, Benzyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C C6)-Alkyl, gegebenenfalls benzokondensiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, Amino, (Cι-C6)-Alkoxy, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Mono- oder Di-( -C6)- alkylamino substituiert sein können,
(C6-Cιo)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C C6)-Alkyl, (C'ι-C6)- Alkoxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, N-Acetyl,N-methylamino oder Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino substituiert sein können,
Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, (Cι-C6)- Alkoxy, Mono- oder Di^ -Cδ)- alkylamino, gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl oder (Ci-C6)- Alkoxy substitiuiertes Phenyl, Biphenyl, Naphtyl, gegebenenfalls durch
Halogen substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können, (C6-Cιo)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Phenyl, Benzyl, Morpholinyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C6)- Alkyl, ( - C6)-Alkoxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkyl- amino substituiert sein können, oder einen Rest der Formel -C(=O)-R4 oder -SO2-R4 bedeutet,
woπn
R4 Wasserstoff, (d-C6)- Alkyl, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Phenyl, (C6-Cιo)-Aryloxy, (Q- C6)-Alkanoyloxy oder (d-C^-Alkoxy substituiert sein kann, (C6-C1o)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, worin Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, gegebenenfalls durch
Hydroxy substituiertes (Cι-C6)- Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, (CrC6)- Alkoxycarbonyl, Phenyl oder Cyano substituiert sein können, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl oder einen Rest der Formel -NR5R6 oder -OR7 bedeutet,
woπn
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C6-Cιo)-Aryl, Adamantyl, (Cι-C8)- Alkyl, dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu dreifach durch Hydroxy, Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cι-C6)- Alkoxy, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, (C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach durch (Cι-C4)-Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (Cι-C4)-Alkyl substituiert ist, bedeuten,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, in dem bis zu zwei Ringkohlenstoffatome durch Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S ersetzt sind und der durch
Hydroxy, Oxo, Aminocarbonyl, (Cι-C6)-Alkyl oder (CrC6)- Alkoxy-(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann,
und
R7 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch (Q-CÖ)- Alkyl, (Cι-C6)-Alkylthio oder Oxo substituiert sein kann, (C6-C10)-Aryl, das bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch gegebenenfalls durch (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl oder Carboxyl substituiertes (Cι-C6)-Alkyl, (Cι-C6)- Alkoxy, Di-(CrC6)- alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino substituiert sein kann,
Adamantyl, Tetrahydronaphtyl, (Cι-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C C6)-Alkoxy, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkyl- amino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei
Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, (C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch (Cι-C4)-
Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (Cι-C4)-Alkyl substituiert ist, bedeutet,
oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 10-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei weiteren Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeuten, der gegebenenfalls bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Benzyl oder (C6-Cιo)-Aryl, das seinerseits durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C6)-Alkyl, (Q-Q)- Alkoxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein kann, substituiert ist,
o ™der bedeutet,
woπn Rs für eine Gruppe der Formel
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (Cι-C8)-Alkyl, (C6-Cι0)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, wobei Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (Q-Ce)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino, (Q-C^-Alkoxycarbonyl oder Carboxyl substituiert sein können,
oder
für eine Methylgruppe steht, die bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Wasserstoff, Trifluormethyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cι-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein Schwefelatom oder eine S(O)- oder SO -Gruppe unterbrochen sein kann und das bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, ( -CÖ)- Alkoxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei
Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder Carboxamid substituiert sein kann, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (C6-Cιo)-Aryl, Benzyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, wobei Aryl, Benzyl, Heterocyclyl und Heteroaryl bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes (Cι-C6)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di- (C1-C6)-alkylamino, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (d-C6)- Alkylcarbonylamino, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl,
Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, das seinerseits durch ( - C6)-Alkoxy substituiert sein kann, Amidosulfon, Mono- öder Di-(Cr C6)-alkylamidosulfon, das seinerseits durch (Cι-C6)- Alkoxy substituiert sein kann, substituiert sein können,
R »9y Wasserstoff, (d-C6)-Alkoxy, durch (Cι-C6)-Alkyl und/oder Phenyl substituiertes Amino, (d-C6)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy oder Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylämino substituiert sein können,
(C6-Cιo)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, ( -C6)- Alkyl, (Cι-C6)- Alkoxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino substituiert sein können,
oder R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 10-gliedrigen, gegebenenfalls bicyclischen Heterocyclus bilden, in dem bis zu zwei Ringkohlenstoffatome durch Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S ersetzt sind und der bis zu vierfach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, (d-C6)- Alkyl, (Cι-C6)- Alkoxy, Hydroxy-(d-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Oxo, Amino oder Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino substituiert sein kann,
R10 Wasserstoff, (Cι-C6)- Alkoxy, (d-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits, unabhängig voneinander, bis zu dreifach durch Hydroxy oder Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino substituiert sein können,
(C6-Cιo)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- oder 6-gliedriges
Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits, unabhängig voneinander, bis zu dreifach durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C6)-Alkyl, (d-C6)- Alkoxy,
(d-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino substituiert sein können,
R11 einen Rest der Formel -C(0)-R12 oder -SO2-R12 bedeutet,
woπn
R12 Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, das seinerseits durch Hydroxy oder (Cι-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, (C6-Cι0)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, worin Aryl und Heteroaryl ihrer- seits, unabhängig voneinander, durch Halogen substituiert sein können, (C3-C8)-Cycloalkyl oder einen Rest der Formel -NR13R14 oder -OR15 bedeutet,
woπn
R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C6-do)- Aryl, Adamantyl, (Cι-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome
10 unterbrochen sein kann und das bis zu dreifach durch
Hydroxy, gegebenenfalls durch Halogen, (d-Cβ)- Alkoxy oder Amino substituiertes Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino, 5- oder 6-
15 gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, (C3-C8)-Cycloalkyl,
20 das bis zu dreifach durch (Cι-C4)- Alkyl, Hydroxy oder
Oxo substituiert sein kann, oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (d-C4)- Alkyl substituiert ist,
25 bedeuten,
oder
R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie 30 gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten
Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Hetero- atome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann und gegebenenfalls durch Hydroxy, Oxo, (Cι-C6)- Alkyl oder (d-C6)-Alkoxy-(Cι-C6)-alkyl substituiert ist
R15 (C6-Cιo)-Aryl, Adamantyl, (d-C8)- Alkyl, dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (d-C6)-Alkoxy, Mono- oder Di-(d-C6)-alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, (C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch
(Cι-C4)- Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (Cι-C4)- Alkyl substituiert ist, bedeutet,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Salze der erfindungsgemäßen Nerbindungen sind physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluol- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure,
Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure. Salze können ebenso physiologisch unbedenkliche Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Nerbindungen sein. Besonders bevorzugt sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Magnesium- oder Calcium- salze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen
Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triefhanol- amin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoefhanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Nerbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereo- meren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Außerdem umfasst die Erfindung auch Prodrags der erfindungsgemäßen Nerbindungen. Als Prodrugs werden erfindungsgemäß solche Formen der Nerbindungen der Formel (I) bezeichnet, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch unter physiologischen Bedingungen in die entsprechende biologisch aktive Form überführt werden können (beispielsweise metabolisch oder solvolytisch).
Als "Hydrate" bzw. "Solvate" werden erfindungsgemäß solche Formen der Nerbindungen der Formel (I) bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Hydratation mit Wasser oder Koordination mit Lösungsmittelmolekülen eine
Molekül-Verbindung bzw. einen Komplex bilden. Beispiele für Hydrate sind Sesquihydrate, Monohydrate, Dihydrate oder Trihydrate. Gleichermaßen kommen auch die Hydrate bzw. Solvate von Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor. CCι-C8)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopro- pyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und n-Octyl. Aus dieser Defini- tion leiten sich analog die entsprechenden Alkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (Cι-C6)-Alkyl, (Cι-C4)- Alkyl und (Cι-C3)-Alkyl ab. Im allgemeinen gilt, dass (d-C3)- Alkyl bevorzugt ist.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. bei Mono- oder Di-Alkylamino,
Hydroxyalkyl, Alkylc-trbonylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkylamidosulfon, Di-(d- C6)-alkylaminocarbonyl oder Alkoxyalkyl.
(d-C6)-Al anoyloxy steht für einen Alkylrest, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom und ein einfach gebundenes Sauerstoffatom trägt und über das einfach gebundene Sauerstoffatom der 1 -Position verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n- Hexanoyloxy.
(C2-C6)-Alkenyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6
Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.
(C3-C )-Cycloalkyl steht für einen cyclischen Alkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Beispielsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Cycloalkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (C3-C6)-Cyclo- alkyl ab. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. (Ci-Cg)- Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Mefhoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkoxygruppen mit weniger Koh- lenstoffatomen wie z.B. (d-C )-Alkoxy oder (Cι-C3)-Alkoxy ab. Im allgemeinen gilt, dass (Cι-C3)-Alkoxy bevorzugt ist.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. Alkoxycarbonyl, Alkoxyc-trbonylamino oder Alkoxyalkyl.
.(C(S-Cιo)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Phenyl und Naphthyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder
S steht für einen mono- oder bicyclischen Heteroaromaten, der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten, verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxdiazolyl, Isoxazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl oder
Benzimidazolyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Heterocyclen mit wemger Heteroatomen wie z.B. mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S ab. Im allgemeinen gilt, dass 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie z.B. Pyridyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Oxazolyl und Imidazolyl bevorzugt sind.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. Heteroarylen.
5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten, mono- oder bi- cyclischen Heterocyclus, der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Heterocyclen mit weniger Ringatomen wie z.B. 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl ab. Beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofuryl, Pyrroüdinyl, Pyrrolinyl, Dihydro- pyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Mo holinyl, Thiomoφholinyl, Azepinyl. Im allgemeinen gilt, dass 5- oder 6-gliedrige gesättigte Heterocyclen bevorzugt sind, insbesondere Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Pyrroüdinyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
woπn
M eine Gruppe -N(-R!)- oder ein Sauerstoffatom -O- bedeutet,
A eine Gruppe -C(=O)- oder -CH - oder eine chemische Bindung bedeutet,
D 5- oder 6-gliedriges Heteroarylen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder Phenylen bedeutet, die jeweils bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (d-C6)-Alkyl, (d-C6)- Alkoxy, (Cι-C6)-
Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein können,
R1 Wasserstoff, Benzyl, (C2-C6)-Alkenyl, (Cι-C6)-Alkyl, wobei Alkyl seinerseits durch (d-C )-Alkoxy, Phenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Mono- oder Di-(Cι-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C )-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy, (d-C^-Alkoxycarbonyl, N-Acetyl,N-methylamino oder Mono- oder Di-(C1-C )-alkylamino substituiert sein können,
(d-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch (Cι-C )-Alkoxy, Mono- oder Di-(d-C6)-allcylarnino, gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl oder (d-C6)- Alkoxy substitiuiertes Phenyl, Biphenyl, Naphtyl oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können,
Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Phenyl, Benzyl, Morpholinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C6)- Alkyl, (d-C6)-Alkoxy, (Cι-C6)-
Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(Cι-C6)-all-ylamino substituiert sein können, oder einen Rest der Formel -C(=O)-R4 oder -SO2-R4 bedeutet,
worin
R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, die ihrerseits durch Hydroxy, Amino, Phenyl, (C6-Cιo)-Aryloxy, (Ci- C6)-Alkanoyloxy oder (d-C4)-Alkoxy substituiert sein können, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, worin Phenyl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes (Cι-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, (Cι-C4)-
Alkoxycarbonyl, Phenyl oder Cyano substituiert sein können, (C3-C8)-Cycloalkyl oder einen Rest der Formel -NR5R6 oder -OR7 bedeutet,
woπn
R5 und R6 unabhängig voneinander Phenyl oder (Cι-C6)-Alkyl bedeuten, dessen Kette durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann und das bis zu zweifach durch Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C6)- Cycloalkyl oder (Cι-C6)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, in dem ein Ringkohlenstoffatom durch ein Heteroatom aus der Reihe N, O oder S ersetzt ist und der durch Hydroxy, Oxo, (Cι-C6)-Alkyl oder (Cι-C2)-Alkoxy-(d-C2)-alkyl substituiert sein kann,
und
R7 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch (d-C6)-
Alkyl, (Cι-C6)-Alkylthio oder Oxo substituiert sein kann, (C6-Cιo)-Aryl, das bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch gegebenenfalls durch (Cι-C6)-Alkoxy, Di-(d-C6)-alkylamino- carbonyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino substituiert sein kann, Tetrahydronaphtyl, (d-C4)-Alkyl, dessen Kette durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann und das bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (d-C6)- Alkoxy substituiert sein kann,
(C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch (d-C4)- Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch
Wasserstoff oder (d-C4)- Alkyl substituiert ist, bedeutet,
oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom aus der Reihe N, O oder S bedeuten, der gegebenenfalls bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Benzyl oder Phenyl, das seinerseits durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (d-C4)-Alkyl, (Cι-C )-Alkoxy, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder
Di-(Cι-C6)-methylamino substituiert sein kann, substituiert ist,
R3 bedeutet,
worin
R8 für eine Gruppe der Formel
für (C3-C5)-Cycloalkyl, das durch Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (d-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(Cι-C2)-alkylamino, substituiert sein können,
oder
für eine Methylgruppe steht,
die durch Wasserstoff, durch Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (d-C4)-Alkyl, das seinerseits durch Hydroxy, (Cι-C4)- Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethoxy, Amino, Mono- oder Di-(Cι-C4)-alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder Carboxamid substituiert sein kann, und durch (C6-Cι0)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert ist, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes (d-C )-Alkyl, (C3-C6)-
Cycloalkyl, (Cι-C4)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(d-C4)-alkyl- amino, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (Cι-C )-Alkylcarbonyl- amino, (Cι-C4)-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(d-C4)-allcylaminocarbonyl, Amidosulfon, Mono- oder Di-(Cι- C4)-alkylamidosulfon substituiert sein können,
R9 Wasserstoff oder durch (d-C2)-Alkyl und Phenyl substituiertes Amino bedeutet,
R10 Wasserstoffbedeutet,
R1 J einen Rest der Formel -C(=O)-R12 bedeutet,
woπn
R12 einen Rest der Formel -NR13R14 bedeutet,
worin
R » 13 Wasserstoff bedeutet,
R14 für eine Methylgruppe steht, die durch Wasserstoff,
Methyl oder Ethyl und durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch
Halogen, (Cι-C4)-Alkoxy oder Amino substituiert sein kann,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
worin M eine Gruppe -N^R1)- oder ein Sauerstoffatom -O- bedeutet,
A eine Gruppe -CH2- oder eine chemische Bindung bedeutet,
D 5- oder 6-gliedriges Heteroarylen mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe
N, O und/oder S oder Phenylen bedeutet, die jeweils bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C4)-Alkyl oder (Cι-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
R1 Wasserstoff, Phenyl,(C2-C4)-Alkenyl oder (d-C4)-Alkyl bedeutet, wobei Alkyl seinerseits durch Methoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Mono- oder Di-methylamino substituiert sein kann,
R2 (d-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Methoxy, Mono- oder Di-methylamino, gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl oder Methoxy substitiuiertes Phenyl, Biphenyl, Naphtyl oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und oder S substituiert sein können,
Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C4)- Alkyl, (d-C4)- Alkoxy oder Mono- oder Di-methylamino substituiert sein können, oder einen Rest der Formel -C(=O)-R4 bedeutet,
woπn
R >4 Methyl, das seinerseits durch Phenyl, Phenyloxy oder (C1-C2)-Alkoxy substituiert sein kann,
Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, worin Phenyl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Methoxy oder (d-C4)-
Alkoxycarbonyl substituiert sein können,
(C3-C4)-Cycloalkyl oder einen Rest der Formel -OR7 bedeutet,
woπn
R7 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch (Cι-C )-
Alkyl oder Methylthio substituiert sein kann, Phenyl, das bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch gegebenenfalls durch (Cι-C4)- Alkoxy, Dimethylaminocarbonyl oder Mono- oder Di-methylamino substituiert sein kann, oder Tetrahydronaphtyl bedeutet,
eine Gruppe bedeutet,
worin
R8 für (C -C5)-Cycloalkyl, das durch Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch (Cι-C4)-Alkyl oder (Cι-C4)- Alkoxy, substituiert sein können,
oder
für eine Methylgruppe steht,
die durch Wasserstoff, durch (Cι-C3)-Alkyl, das seinerseits durch Hydroxy, (d-C2)- Alkoxy,
Amino oder Mono- oder Di-(Cι-C4)-alkylamino substituiert sein kann, und durch Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 'bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert ist, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes (d-C2)- Alkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, (Cι-C4)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(Cι-C4)-alkyl- amino, (d-C4)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C4)-Alkylcarbonylamino, (d-C4)-AJ-koxyc--rbonylamino, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(d- C4)-alkylaminocarbonyl, Amidosulfon, Mono- oder Di-(Cι-C4)-alkyl- amidosulfon substituiert sein können,
R9 Wasserstoff bedeutet,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
woπn
M eine Gruppe -N(-R:)- bedeutet, A eine Gruppe -C(=O)- oder -CH2- oder eine chemische Bindung bedeutet,
D 5- oder 6-gliedriges Heteroarylen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder Phenylen bedeutet, die jeweils bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C6)-Alkyl, (d-C^-Alkoxy, (d-C6)- Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein können,
R1 Wasserstoff, Benzyl, (C2-C6)-Alkenyl, (d-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, Phenyl oder Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino substituiert sein können, (C6-Cιo)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkoxy, (Cι-C6)-
Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein können,
R2 Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, (d-C6)- Alkoxy, Mono- oder Di-(Cι-C6)- alkylamino, Phenyl, Biphenyl, Naphtyl oder gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können, (C6-do)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Phenyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkoxy, (d-C6)-
AUcoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino substituiert sein können, oder einen Rest der Formel -C(= )-R4 oder -SO2-R4 bedeutet,
wonn
R4 Wasserstoff, (Cι-C6)- Alkyl, das seinerseits durch Hydroxy oder
(Cι-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, (C6-do)-Aryl, 5- bis 10-glie- driges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, worin Aryl und Heteroaryl ihrerseits, unabhängig voneinander, durch Halogen substituiert sein können, (C3-C8)-Cycloalkyl oder einen Rest der Formel -NR R oder -OR bedeutet,
worin
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C6-C1o)-Aryl, Adamantyl, (d-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu drei- fach durch Hydroxy, Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C8)-Cyclo- alkyl, (d-C6)- Alkoxy, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, (C3-C8)-CycloaUcyl, das bis zu dreifach durch (Cι-C4)- Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (Cι-C4)- Alkyl substituiert ist, bedeuten,
oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, in dem bis zu zwei Ringkohlenstoffatome durch Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S ersetzt sind und der durch Hydroxy, Oxo, Aminocarbonyl, (Cι-C6)- Alkyl oder (Cι-C6)- Alkoxy-(d-C6)-alkyl substituiert sein kann,
und
R7 (C6-do)-Aryl, Adamantyl, (d-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome ünter- brachen sein kann und das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkyl- amino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der
Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, (C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch (Cι-C4)- Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (Cι-C4)-Alkyl substituiert ist, bedeutet, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 10-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei weiteren Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeuten, der gegebenenfalls bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Benzyl oder (C6-Cιo)-Aryl, das seinerseits durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkoxy, (d-C6)- AUcoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino substituiert sein kann, substituiert ist,
R* eine Gruppe bedeutet,
woπn
R8 für eine Gruppe der Formel
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (d-C8)- Alkyl, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und oder S substituiert sein kann, wobei Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits bis zu dreifach durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (Cι-C6)- AUcyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di- (C1-C6)-alkylamino, (Cι-C6)- AUcoxycarbonyl, Carboxyl, substituiert sein können,
oder
für eine Methylgruppe steht, die bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl, (d-C8)-AUcyl, dessen Kette durch ein Schwefelatom oder eine S(O)- oder SO - Gruppe unterbrochen sein kann und das bis zu zweifach durch
Hydroxy, (d-C6)-Alkoxy, (Cι-C6)- AUcoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono- oder' Di-(d-C6)- alkylamino oder Carboxamid substituiert sein kann, (d-C^-Alkoxycarbonyl, (C6-Cι0)-Aryl, Benzyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, wobei Aryl, Benzyl, Heterocyclyl und Heteroaryl bis zu dreifach durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (d-C6)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cι-C6)- Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-
(Cι-Cö)-alkylamino, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (d-C6)- Alkylcarbonylamino, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono- oderDi-(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl, das seinerseits durch (Ci- C6)-Alkoxy substituiert sein kann, Amidosulfon, Mono- oder Di-(Cι- C6)-alkylamidosulfon, das seinerseits durch (Cι-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, substituiert sein können,
Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkoxy, (Cι-C6)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy oder Mono- oder Di-(d-C6)-alkylamino substituiert sein können, (C6-Cιo)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C6)- Alkyl, (d-C6)- Alkoxy, (d-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(d-C6)-alkylamino substituiert sein können,
oder
R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, in dem bis zu zwei Ringkohlenstoffatome durch Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S ersetzt sind und der bis zu vierfach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, (Cι-C6)-Alkyl, (Cι-C6)- Alkoxy, Hydroxy-(C1- C6)-alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy-(Cι-C6)-aUcyl, Oxo, Amino oder Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino substituiert sein kann,
R10 Wasserstoff, (d-C6)- Alkoxy, (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits, unabhängig voneinander, bis zu dreifach durch Hydroxy oder Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylammo substituiert sein können, (C6-do)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei
Heteroatomen aus der Reihe N, O und oder S oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits, unabhängig voneinander, bis zu dreifach durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(d-C6)-alkylamino substituiert sein können,
einen Rest der Formel -C(=O)-R12 oder -SO2-R12 bedeutet,
woπn
R12 Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, das seinerseits durch Hydroxy oder (Cι-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, (C6-Cιo)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, worin Aryl und Heteroaryl ihrerseits, unabhängig voneinander, durch Halogen substituiert sein können, (C3-C8)-Cycloalkyl oder einen Rest der Formel -NR13R14 oder-OR15 bedeutet,
worin
R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C6-Cιo)- Aryl, Adamantyl, (Cι-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu dreifach durch Hydroxy, Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (d-C6)-Alkoxy, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, (C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach durch (Cι-C )- Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (d-C4)-Alkyl substituiert ist, bedeuten,
oder
R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten
Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Hetero- atome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann und gegebenenfalls durch Hydroxy, Oxo, (d-C6)- Alkyl oder (Cι-C6)-Alkoxy-(d-C6)-alkyl substituiert ist
R15 (C6-Cιo)-Aryl, Adamantyl, (d-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (d-C6)-Alkoxy, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der
Reihe N, O und/oder S oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, (C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch (Cι-C4)- Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (Cι-C4)- Alkyl substituiert ist, bedeutet,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate. Ebenfalls bevorzugt kann in den Verbindungen der Formel (I) der Rest
D Phenylen, Thiophendiyl, Pyridindiyl, Thiazoldiyl, Pyrimidindiyl, Imidazoldiyl, Pyrazoldiyl, Isoxazoldiyl oder Oxazoldiyl bedeuten, die jeweils bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (d-Cö^Alkyl, (Cι-C6)- Alkoxy, (d-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C6)-aUcylamino substituiert sein können.
Besonders bevorzugt kann in den Verbindungen der Formel (I) der Rest
D 1,3- oder 1,4-Phenylen; 2,4- oder 2,5-Thiophendiyl oder 2,4- oder 2,5-
Pyridindiyl bedeuten, die jeweils bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (d-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, (Cι-C6)-AUcoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(d-C6)-alkylamino substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugt kann in den Verbindungen der Formel (I) der Rest
D 1,3- oder 1,4-Phenylen; 2,4- oder 2,5-Thiophendiyl oder 2,4- oder 2,5-
Pyridindiyl bedeuten, die jeweils bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C6)-Alkyl, (Cι-C6)- Alkoxy, (d-C6)- AUcoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(Cι-C6)-aUcylamino substituiert sein können.
insbesondere ganz besonders bevorzugt kann in den Verbindungen der Formel (I) der Rest
D 1,4-Phenylen oder 2,5-Pyridindiyl bedeuten, die jeweils bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (d-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-AUcoxy, (Cι-C6)- AUcoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(Cι-C6)-aUcylamino substituiert sein können.
Ebenfalls bevorzugt kann in den Verbindungen der Formel (I) der Rest
R8 für eine Methylgruppe stehen, die als einen Substituenten (C6-Cιo)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S trägt, wobei Aryl und Heteroaryl bis zu dreifach durch Halogen, Trifluormethyl,
Cyano, Nitro, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino, (d-C6)- AUcoxycarbonyl, Carboxyl, (d-C^-Alkylcarbonylarnino, (d-C6)-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl, das seinerseits durch (Cι-C6)- Alkoxy substituiert sein kann, Amidosulfon, Mono- oder Di-
(d-C^-alkylamidosulfon, das seinerseits durch (Cι-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, substituiert sein können, und außerdem bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cι-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein Schwefelatom oder eine S(O)- oder SO2-Gruppe unterbrochen sein kann und das bis zu zweifach durch Hydroxy, (Cι-C6)- AUcoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino oder Carboxamid substituiert sein kann, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (C6-C10)-Aryl, Benzyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, wobei Aryl, Benzyl, Heterocyclyl und Heteroaryl bis zu dreifach durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (Cι-C6)- Alkyl, (C3-C8)-
Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(d-C6)-alkylamino, (Cι-C6)- AUcoxycarbonyl, Carboxyl, (Cι-C6)-Alkylcarbonylamino, (Cι-C6)- Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-Cö)-alkylamino- carbonyl, das semerseits durch (Cι-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, Amidosulfon, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamidosulfon, das seinerseits durch (d-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, substituiert sein können.
Ebenfalls besonders bevorzugt kann in den Verbindungen der Formel (I) der Rest
R8 für eine Methylgruppe stehen, die als einen Substituenten Wasserstoff trägt, als einen weiteren Substituenten (C6-Cιo)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges
Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S trägt, wobei Aryl und Heteroaryl bis zu dreifach durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (d-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (Cι-C6)-AJkylcarbonylarnino, (d-C6)-Alkoxycarbonylamino,
Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl, das seinerseits durch (C]-C6)-AUcoxy substituiert sein kann, Amidosulfon, Mono- oder Di- (d-C6)-alkylamidosulfc>n, das seinerseits durch (Cι-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, substituiert sein können, und außerdem durch Wasserstoff, (C -Cs)-Cycloalkyl, (Cι-Cs)-Alkyl, dessen Kette durch ein Schwefelatom oder eine S(O)- oder SO -Gruppe unterbrochen sein kann und das bis zu zweifach durch Hydroxy, (d-C6)- Alkoxy, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino oder Carboxamid substi- tuiert sein kann,
(d-C6)- AUcoxycarbonyl, (C6-Cι0)-Aryl, Benzyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert ist, wobei Aryl, Benzyl, Heterocyclyl und Heteroaryl bis zu dreifach durch
Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (Cι-Ce)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (Cι-C6)-Alkylcarbonylamino, (d-C6)- AUcoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino- carbonyl, das seinerseits durch (Cι-C6)- Alkoxy substituiert sein kann, Amidosulfon, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamidosulfon, das seinerseits durch
(Cι-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, substituiert sein können.
Ebenfalls ganz besonders bevorzugt kann in den Verbindungen der Formel (I) der Rest
R8 für eine Methylgruppe stehen, die als einen Substituenten Wasserstoff trägt, als einen weiteren Substituenten (C6-Cιo)-Aryl oder 5- bis "10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S trägt, wobei Aryl und Heteroaryl bis zu dreifach durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkoxy,
Amino, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (d-C6)-Alkylcarbonylamino, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl, das seinerseits durch (Cι-C6)- Alkoxy substituiert sein kann, Amidosulfon, Mono- oder Di- (Cι-C6)-alkylamidosulfon, das semerseits durch (d-C6)- Alkoxy substituiert sein kann, substituiert sein können, und außerdem durch Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (d-C8)- Alkyl, dessen Kette durch ein Schwefelatom oder eine S(O)- oder SO2-Gruppe unterbrochen sein kann und das bis zu zweifach durch Hydroxy, (d-C6)- Alkoxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethoxy,
Oxo, Amino, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino oder Carboxamid substituiert sein kann, substituiert ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können über folgendes Verfahren, das drei unterschiedliche Reaktionsfolgen umfasst, hergestellt werden: In einer möglichen Reaktionsfolge werden Verbindungen der Formel (II)
in welchen A und D die oben angegebenen Bedeutungen haben und T für (d-C4)-
Alkyl, vorzugsweise für Methyl oder tert.-Butyl, steht,
zunächst in Verbindungen der Formel (TV)
in welchen A, D, M, R2 und T die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt.
In Abhängigkeit der Bedeutung von A und M sind hierfür verschiedene Wege möglich.
1. Für den Fall, dass A für eine CH2-Gruppe steht, werden die entsprechenden Nerbindungen der Formel (Ha)
in welchen D und T die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Nerbindungen der Formel (TTT) oder (lud)
HΝR!R2 (III) HO-R2 (ffld),
i o — in welchen R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, ■
in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, zu Nerbindungen der Formel (IN) umgesetzt.
2. Für den Fall, dass A für eine CO-Gruppe und M für eine Gruppe -Ν^R1)- steht, werden die oben beschriebenen Nerbindungen der Formel (Ila) zunächst durch Umsetzung mit einem Oxidationsmittel in einem Lösungsmittel in die Nerbindungen der Formel (ITb)
in welchen D und T die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und die so erhaltenen Nerbindungen der Formel (Ilb) anschließend mit den oben beschriebenen Nerbindungen der Formel (III) in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder eines Kon- densationsmittels, zu den entsprechenden Nerbindungen der Formel (IN) umgesetzt.
3. Für den Fall, dass A für eine Bindung und M für eine Gruppe -Ν^R1)- steht, werden die oben beschriebenen Nerbindungen der Formel (Ilb) zu Nerbindungen der Formel (IIc)
in welchen D und T die oben angegebene Bedeutung haben,
in einer üblichen Umlagerungsreaktion wie z.B. nach Curtius oder Hofinan umgesetzt und anschließend
entweder
in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, nacheinander in beliebiger Reihenfolge mit den Nerbindungen der Formel (lila) und (IHb)
in welchen R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und N und V für geeignete Abgangsgruppen wie beispielsweise Mesylat, Tosylat oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, stehen,
oder durch reduktive Aminierung in einem Lösungsmittel unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels mit Verbindungen der Formel (IHc)
R16-CHO (nie),
in welchen R16 Phenyl, (C2-C5)-Alkenyl oder (C1-C5)- Alkyl, das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, Phenyl oder Mono- oder Di-(d-C6)-alkylamino substituiert sein kann, bedeutet,
in Verbindungen der Formel (IVa)
1 ( in welchen A, D, R und T die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und anschließend in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Nerbindungen der Formel (IHD)
R2-V (Illb),
in welchen R2 und V die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu den entsprechenden Nerbindungen der Formel (IN) umgesetzt.
Die so hergestellten Verbindungen der Formel (IN) werden dann in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base, in Nerbindungen der Formel (V)
in welchen A, D, M und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt.
Für die weitere Einführung des Restes R3 sind zwei Wege möglich.
Entweder werden Nerbindungen der Formel (V) mit Nerbindungen der Formel (NT)
in welchen R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder eines Kondensationsmittels, umgesetzt. In den so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) steht der Rest R3 für -COΝR8R9.
Alternativ werden die Verbindungen der Formel (V) in einer üblichen Umlagerungsreaktion wie z.B. nach Curtius oder Hofman umgesetzt. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (VII)
in welchen A, D, M und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
werden abschließend
entweder
nacheinander in beliebiger Reihenfolge mit den Nerbindungen der Formel (NITIa) und (VIIIb)
R10-W (Nrfla) Rπ-W' (Vlllb),
in welchen R10 und R11 die oben angegebenen Bedeutungen haben und W und W' für geeignete Abgangsgruppen wie beispielsweise Halogen, vorzugsweise Chlor oder
Brom, stehen,
in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umgesetzt
oder
durch reduktive Aminierung in einem Lösungsmittel unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels mit Verbindungen der Formel (NTflc)
R17-CHO (NIHc),
in welchen R17 (C1-C5)- Alkyl bedeutet, das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy oder Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino substituiert sein kann, in Nerbindungen der Formel (Ia)
in welchen A, D, M, R2 und R17 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und anschließend in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Nerbindungen der Formel (Vlllb)
Rn-W (vπib),
in welchen R11 und W' die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umgesetzt. In den so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) steht der Rest R3 für
-ΝR10Rn bzw. -N(CH2-R17)Rπ.
In einer zweiten möglichen Reaktionsfolge werden die oben beschriebenen Verbindungen der Formel (Ha) zunächst durch Umsetzung mit einem Oxida- tionsmittel in einem Lösungsmittel in die Verbindungen der Formel (Ild)
in welchen D und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt. Anschließend wird in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base, zu Verbindungen der Formel (IX)
in welchen D die oben angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt. Die Reaktion in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder eines Kondensationsmittels, mit Verbindungen der Formel (VI)
in welchen R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
liefert dann Nerbindungen der Formel (X)
in welchen D, R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben. Durch reduktive Aminierung von Nerbindungen der Formel (X) in einem Lösungsmittel unter Nerwendung eines geeigneten Reduktionsmittels mit Nerbindungen der Formel (XI)
R!-ΝH2 (XI),
in welchen R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
werden Nerbindungen der Formel (Xu)
in welchen D, R » 1 , τ R>8 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
erhalten.
Alternativ können Nerbindungen der Formel (XII) hergestellt werden, indem zunächst Nerbindungen der Formel (Ila), gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base, zu Verbindungen der Formel (XVI)
in welchen D die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt werden. Die anschließende Reaktion in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder eines Kondensationsmittels, mit Verbindungen der Formel (VI)
in welchen R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
liefert dann Nerbindungen der Formel (XVII)
in welchen D, R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
die dann entweder
durch Umsetzung mit Nerbindungen der Formel (XI) in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base
oder
durch nukleophile Substitution des Bromids durch Umsetzung mit Natriumazid und anschließende Reduktion der Azidogruppe zur entsprechenden Aminogruppe
in Nerbindungen der Formel (XII) überführt werden. Die Einführung des Restes R2 kann abschließend in verschiedener Weise erfolgen, indem man entweder Nerbindungen der Formel (XTI)
1. durch Reaktion mit einem Phosgenäquivalent wie beispielsweise Trichlormethylchlorformiat in einem Lösungsmittel und anschließende Umsetzung in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Nerbindungen der Formel (XDI)
HΝR5R6 (xrπ),
in welchen R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder
2. durch Reaktion in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer
Base, mit Nerbindungen der Formel (XIN)
in welchen X für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise das entsprechende symmetrische Anhydrid oder ein Halogen, vorzugsweise Chlor, steht und R4 die oben angegebene Bedeutung mit Ausnahme von ΝR5R6 hat,
oder
durch Reaktion in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Nerbindungen der Formel (XN) o
V/ (XV),
^ R4
in welchen Y für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen, vorzugsweise Chlor, steht und R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
zu Nerbindungen der Formel (I) umsetzt,
in welchen
A für eine CH2-Gruppe, ~ ,
M für eine Gruppe -Ν^R1)-,
R2 für einen Rest -CO-R4 oder -SO2-R4 und
RJ für einen Rest -COΝR8Ry steht.
In einer dritten möglichen Reaktionsfolge werden Nerbindungen der Formel (XNπi)
(XNIII),
in welchen D und T die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base, in Nerbindungen der Formel (XLX)
in welchen D die oben angegebenen Bedeutungen hat,
überführt, anschließend mit Nerbindungen der Formel (NT)
in welchen R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder eines Kondensationsmittels, zu Verbindungen der Formel (XX)
in welchen D, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umgesetzt. Anschließend wird die Methylschutzgruppe durch Umsetzung mit Bortribromid abgespalten. Durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel (Illb)
R2-V (fllb),
in welchen R2 und V die oben angegebenen Bedeutungen haben, werden Verbindungen der Formel (I) erhalten, in welchen
A für eine chemische Bindung und
M für ein Sauerstoffatom -O-
steht.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls anschließend durch Umsetzung z.B. mit einer Säure in die entsprechenden Salze überführt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der entsprechenden diastereomeren und enantiomeren Formen erfolgt entsprechend, und zwar entweder unter Verwendung enantio- meren- oder diastereomerenreiner Ausgangsstoffe oder aber durch nachträgliche
Trennung der gebildeten Racemate mit üblichen Methoden (z.B. Racematspaltung, Chromatographie an chiralen Säulen etc.).
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
R steht für eine Sauerstoffschutzgruppe oder ein Festphasenharz Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzufuhren (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich zwischen
-75°C und +150°C, insbesondere zwischen 0°C und +80°C.
Als Lösemittel für das Verfahren eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether wie Diethyl- ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethy lether, oder Kohlenwasserstoffe wie
Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethah, Dichlor- efhylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder sonstige Lösungsmittel wie Essigester, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformarnid, N,N'-Dimethylpropylen- hamstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Acetonitril, Aceton, Nitromethan oder deren Mischungen.
Als Basen für das erfindungsgemäße Verfahren können im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihy- droxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihy- droxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natriumoder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder organische Arnine wie Tri- ethylamin, oder Heterocyclen wie l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Di- azabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,5-Diazabicyclo [4.3.0]non-5-en (DBN), Pyridin, Diaminopyridin, N-Methylpiperidin oder N-Methyl-morpholin. Es ist auch möglich, als Basen Alkalimetalle wie Natrium oder deren Hydride wie Natrium- hydrid einzusetzen. Als Hilfsstoffe für die Amidbildung werden bevorzugt übliche Kondensationsmittel eingesetzt, wie Carbodiimide z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopro- pyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimefhylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbo- diimid-Hydrochlorid (EDC), oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder
2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2- Ethoxy- 1 -ethoxycarbonyl- 1 ,2-dihydrochinolin oder Propanphosphonsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat oder O- (Benzotriazol- 1 -y -NjNjN'jN'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU) oder ©-(Berizotriazol-l-y -NjNjN^N'-tetra-methyluronium-tetrafluoroborat (TBTU) oder 2-(2-Oxo-l-(2H)-ρyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-N,N,N^N'-tetramethyl-urom'umhexafluorophosphat (HATU) oder 1-Hydroxybenztriazol, und als Basen bei der Amidbildung Alkali- carbonate z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylaniin, N-Methylmorpholin (NMM), 4-Dimethylaminopyridin (DMAP), N-Methylpiperidin oder Diisopropylethylamin (DIEA) eingesetzt.
Die Umsetzung von Verbindungen (Ila) mit Verbindungen (III) zu Verbindungen
(IV) erfolgt bevorzugt in Acetonitril als Lösungsmittel unter Nerwendung von Kaliumcarbonat als Base bei einer Reaktionstemperatur zwischen 50°C und 70°C oder in Dimethylformamid als Lösungsmittel unter Nerwendung von Νatriumhydrid als Base bei Raumtemperatur. Die Umsetzung von Nerbindungen (Ila) mit Nerbin- düngen (Illd) erfolgt dagegen bevorzugt in Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel unter Nerwendung von Νatriumhydrid als Base.
Die Oxidation von Nerbindungen (Ila) zu Nerbindungen (Ilb) erfolgt bevorzugt in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel unter Nerwendung von Νatriumnitrit/Essigsäure als Oxidationsmittel bei Raumtemperatur. Die Amidbildung bei der Reaktion von Verbindungen (üb) mit Verbindungen (III) zu Verbindungen (IN) erfolgt bevorzugt in Dimethylformamid als Lösungsmittel unter Nerwendung von EDC, HOBT und/oder TBTU als Hilfsstoffe und DMAP, DIEA oder ΝMM als Base bei Raumtemperatur.
Die Umlagerung von Nerbindungen (Ilb) zu Nerbindungen (IIc) erfolgt unter den üblichen Reaktionsbedingungen eines Hofman-, Curtius- oder Lossen-Abbaus. Bevorzugt findet die Reaktion unter Nerwendung von Diphenylphosphorylazid (DPPA) in Dioxan als Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder in n-Hexan unter Rückfluss zur Herstellung des intermediär entstehenden Isocyanats statt. Die anschließende
Hydrolyse des Isocyanats erfolgt bevorzugt mit Kaliumhydroxid als Base in Aceto- nitril als Lösungsmittel bei Raumtemperatur.
Die Umsetzung von Nerbindungen (IIc) mit Nerbindungen (ILTa) und (Ulb) zu Ner- bindungen (IN) kann in beliebiger Reihenfolge erfolgen. Sie erfolgt ebenso wie die
Umsetzung von Nerbindungen (XX) mit Nerbindungen (TTTb) bevorzugt in Acetonitril als Lösungsmittel unter Nerwendung von Kaliumcarbonat als Base bei einer Reaktionstemperatur zwischen 50°C und 70°C oder in Dimethylformamid als Lösungsmittel unter Nerwendung von Νatriumhydrid als Base bei Raumtemperatur.
Der erste Schritt der reduktive Aminierung von Nerbindungen (IIc) mit Nerbindungen (Hie) zu Nerbindungen (IVa) erfolgt bevorzugt in einem Gemisch von Trimethylorthoformiat und Dichlormefhan als Lösungsmittel oder in Methanol unter Essigsäurekatalyse bei Raumtemperatur. Die anschließende Reduktion erfolgt be- vorzugt unter Nerwendung von Tetrabutylammoniumborhydrid oder Νatriumcyano- borhydrid als Reduktionsmittel in Dimethylformamid als Lösungsmittel bei Raumtemperatur.
Die Umsetzung von Verbindungen (IVa) mit Verbindungen (ILIb) zu Verbindungen (IV) erfolgt bevorzugt in Acetonitril als Lösungsmittel unter Verwendung von
Kaliumcarbonat als Base bei einer Reaktionstemperatur zwischen 50°C und 70°C oder in Dimethylformamid als Lösungsmittel unter Verwendung von Natriumhydrid als Base bei Raumtemperatur.
Die Hydrolyse von Verbindungen (IV) zu Nerbindungen (N) bzw. von Nerbindungen (XN-Tf) zu Verbindungen (XIX) erfolgt bevorzugt in Dichlormefhan als Lösungsmittel unter Verwendung von Trifluoressigsäure als Säure bei Raumtemperatur oder in Dioxan als Lösungsmittel unter Verwendung von Salzsäure bei Raumtemperatur.
Die Amidbildung bei der Reaktion von Verbindungen (N) bzw. Nerbindungen (XIX) mit Nerbindungen (VT) bzw. Nerbindungen (XX) zu Nerbindungen (I), in denen der
Rest R3 für -COΝR8R9 steht, erfolgt bevorzugt in Dimethylformamid als Lösungsmittel unter Nerwendung von EDC, HOBT und/oder TBTU als HΪlfsstoffe und DMAP, DIEA oder ΝMM als Base bei Raumtemperatur.
Die Umlagerung von Nerbindungen (V) zu Verbindungen (VII) erfolgt unter den üblichen Reaktionsbedingungen eines Hofinan-, Curtius- oder Lossen-Abbaus. Bevorzugt findet die Reaktion unter Verwendung von Diphenylphosphorylazid (DPPA) in Dioxan als Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder in n-Hexan unter Rückfluss zur Herstellung des intermediär entstehenden Isocyanats statt Die anschließende Hydrolyse des Isocyanats erfolgt bevorzugt mit Kaliumhydroxid als
Base in Acetonitril als Lösungsmittel bei Raumtemperatur.
Die Umsetzung von Verbindungen (VII) mit Verbindungen (Villa) und (Niπb) zu Nerbindungen (I), in denen Rest R3 für -ΝR10Rπ steht, kann in beliebiger Reihen- folge erfolgen, bevorzugt in Acetonitril als Lösungsmittel unter Nerwendung von
Kaliumcarbonat als Base bei einer Reaktionstemperatur zwischen 50°C und 70°C oder in Dimethylformamid als Lösungsmittel unter Nerwendung von Νatriumhydrid als Base bei Raumtemperatur.
Der erste Schritt der reduktive Aminierung von Nerbindungen (NU) mit Nerbindungen (NIIIc) zu Verbindungen (Ia) erfolgt bevorzugt in einem Gemisch von Tri- methylorthoformiat und Dichlormethan als Lösungsmittel oder in Methanol unter Essigsäurekatalyse bei Raumtemperatur. Die anschließende Reduktion erfolgt bevorzugt unter Verwendung von Tetrabutylammoniumborhydrid oder Natriumcyano- borhydrid als Reduktionsmittel in Dimethylformamid als Lösungsmittel bei Raum- temperatur.
Die Umsetzung von Verbindungen (Ia) mit Verbindungen (VTflb) zu Verbindungen (I) erfolgt bevorzugt in Acetonitril als Lösungsmittel unter Verwendung von Kaliumcarbonat als Base bei einer Reaktionstemperatur zwischen 50°C und 70°C oder in Dimethylformamid als Lösungsmittel unter Verwendung von Natriumhydrid als Base bei Raumtemperatur.
Die Oxidation von Verbindungen (Ila) zu Verbindungen (Ild) erfolgt bevorzugt unter Verwendung von N-Methylmorpholin-N-oxid als Oxidationsmittel in Acetonitril als Lösungsmittel bei Raumtemperatur.
Die Hydrolyse von Verbindungen (Ild) zu Verbindungen (IX) oder von Verbindungen (Ila) zu Verbindungen (XVI) erfolgt bevorzugt in Dichlormethan als Lösungsmittel unter Verwendung von Trifluoressigsäure als Säure bei Raumtemperatur oder in Dioxan als Lösungsmittel unter Verwendung von Salzsäure bei Raumtemperatur.
Die Amidbildung bei der Reaktion von Verbindungen (IX) bzw. Verbindungen (XVI) mit Verbindungen (VI) bzw. Verbindungen (XVII) zu Verbindungen (X) er- folgt bevorzugt in Dimethylformamid als Lösungsmittel unter Verwendung von
EDC, HOBT und/oder TBTU als Hilfsstoffe und DMAP, DIEA oder NMM als Base bei Raumtemperatur.
Der erste Schritt der reduktive Aminierung von Verbindungen (X) mit Verbindungen (XI) zu Verbindungen (XII) erfolgt bevorzugt in einem Gemisch von Trimefhyl- orthoformiat und Dichlormethan als Lösungsmittel oder in Methanol unter Essig- säurekatalyse bei Raumtemperatur. Die anschließende Reduktion erfolgt bevorzugt unter Verwendung von Tetrabutylammomumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid als Reduktionsmittel in Dimethylformamid als Lösungsmittel bei Raumtemperatur.
Die Umsetzung von Verbindungen (XU) mit Phosgenäquivalenten, vorzugsweise mit Trichlormethylchlorformiat, erfolgt bevorzugt in Dichlormethan als Lösungsmittel bei 0°C. Die anschließende Reaktion mit Aminen der Formel (XIII) erfolgt bevorzugt in Dimethylformamid als Lösungsmittel in Gegenwart von Diisopropylethylamin als Base bei Raumtemperatur.
Die Umsetzung von Verbindungen (XII) mit Verbindungen (XIV) oder Nerbindungen (XN) erfolgt bevorzugt in Dichlormethan als Lösungsmittel in* Gegenwart von Diisopropylethylamin als Base zwischen Raumtemperatur und 50°C.
Die Verbindungen der Formeln (IT), (Ila), (111), (lila), (Illb), (IIIc), (VI), (Villa),
(VHIb), (XI), (Xπi), (Viπc), (XIN), (XN) und (XNIII) sind bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar (vgl. EP-A-0 725 061, EP-A-0 725 064, EP-A- 0 581 003, EP-A-0 611 767.
Übeπaschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Modulatoren, insbesondere als Öffner von „Big K"-Kanälen. Sie können zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prävention und oder Behandlung des Herzkreislaufsystems wie z.B. von Bluthochdruck, Herzinsuffizienz sowie ischämiebedingten peripheren und kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere zur akuten und chronischen Behandlung von ischämischen Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems, wie z.B. der koronaren Herzkrankheit, der stabilen und instabilen Angina pectoris, von peripheren und arteriellen Verschlusskrankheiten, von thrombotischen Gefäßverschlüssen, des
Myocardinfarkts und von Reperfusionsschäden, verwendet werden. Außerdem sind sie durch ihr Potential, die Angiogenese zu verstärken, besonders für eine dauerhafte Therapie aller Verschlusskrankheiten geeignet.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln in oraler oder intravenöser Applikation zur Prävention und/oder Behandlung von cerebrovaskulären Erkrankungen wie cerebraler Ischämie, Hirnschlag, Reperfüsionsschäden, Hirntrauma, Ödemen, Krämpfen, Epilepsie, Atemstillstand, Herzstillstand, Reye-Syndrom, zerebraler Thrombose, Embolie, Tumoren, Blutungen, Enzephalomyelitis, Hydroenzephalitis,
Rückenmarksverletzungen, post-operative Hirnschäden, Verletzungen der Retina oder des optischen Nervs nach Glaukom, Ischämie, Hypoxie, Ödem oder Trauma sowie in der Behandlung von Schizophrenie, Schlafstörungen und akuten und/oder chronischen Schmerzen sowie neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Krebs-induzierten Schmerzen und chronischen neuropathischen
Schmerzen, wie zum Beispiel bei diabetischer Neuropathie, posttherpeutischer Neuralgie, peripheren Nervenbeschädigungen, zentralem Schmerz (beispielsweise als Folge von cerebraler Ischämie) und trigeminaler Neuralgie und anderen chronischen Schmerzen, wie zum Beispiel Lumbago, Rückenschmerz (lower back pain) oder rheumatischen Schmerzen, eingesetzt werden.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prävention und/oder Behandlung von Erl ankungen des Urogenitaltraktes wie Harninkontinenz, Prostatahypertrophie, Steinleiden der Niere und der ableitenden Harnwege, erektiler Dys- funktion oder sexueller Dysfünktion geeignet. A Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
In v/ϊro-Testmodelle zur Prüfung von „BigK-Modulatoren"
CHO-Zellen wurden mittels Elektroporation stabil mit der humanen cDNA der alpha-Untereinheit des BigK-Kanals transfiziert. Die Kultivierung der Zellen erfolgte in MEM alpha Medium mit 10 % FCS.
1. Messungen des Rubidiumausstromes Unter physiologischen Bedingungen stellen die meisten Kaliumkanäle sehr selektive
Poren für Kalium dar. Diese Kaliumkanäle, so auch BigK, lassen allerdings auch Rubidium in vergleichbarem Ausmaß passieren. Physiologisch ist Rubidium aufgrund seines geringen Vorkommens in diesem Zusammenhang jedoch bedeutungslos. Neben der weit verbreiteten Methode des Nachweises von radioaktivem Rubidium, einem sehr starken ß- und γ-Strahler, gibt es auch die Möglichkeit den
Rubidiumfluss durch Kaliumkanäle nicht-radioaktiv nachzuweisen und zu quantifizieren (Ionenkanal-Charakterisierung mittels Atomabsorption, vgl. DE-A- 4433 261). Nach einer Beladung der zu untersuchenden Zellen, bei der das intrazelluläre Kalium weitestgehend durch Rubidium ersetzt wird, kann der quantitative Nachweis von Rubidium in der extrazellulären Lösung zu verschiedenen Zeitpunkten erfolgen. Zu Beginn des Versuches ist die extrazelluläre Lösung nominell Rubidium- frei aber Kalium-haltig. Aus den beladenen Zellen kann Rubidium durch unspezifische Leitfähigkeiten und aktive Transporter wie die Natrium/Kalium-ATPase in den Überstand gelangen und somit zu einem gewissen unspezifischen Hintergrund führen. Vor diesem Hintergrund führt die Aktivierung von Kaliumkanälen mit der
Zeit jedoch zu einem deutlichen Anstieg der Rubidiumkonzentration. Die vergleichsweise stärkere Zunahme der Rubidiumkonzentration im Zeilüberstand zeigt ebenso wie die damit einhergehende Abnahme der intrazellulären Rubidiumkonzentration eine quantifizierbare Aktivierung eines Kaliumkanals an. Zur Quantifizierung des intrazellulären Rubidiums werden die Zellen mit einem
Lysepuffer behandelt. Um BigK-Aktivität unter Hochdurchsatzbedingungen gut nachweisen zu können, wurde eine CHO Zelle mit sehr geringer Kaliumleitfahigkeit ausgewählt und zur stabilen Expression zahlreicher funktioneller BigK-Kanäle gebracht. Die Rubidiumkonzentration der verschiedenen Lösungen wird routinemäßig mit einem Atomabsorptionsspektrometer (Unicam 939, Offenbach, Germany) gemessen.
2. Patch-clamp Untersuchungen
48 h nach dem Aussäen der Zellen auf Poly-D-Lysin (100 μg/ml) beschichteten Glasdeckgläschen (30-50 % Konfluenz) erfolgte die Messung der BigK-Kanalströme mittels feuerpolierter Glasmikroelektroden (R = 2 bis 5 MOhm) bei 150 mM intrazellulärer und 5 mM extrazellulärer Kaliumkonzentration. Die Registrierung des Kaliumstromes erfolgte bei Testpotentialen von -100 mV bis + 80 mV (Pulsdauer 100 ms). Die Aktivierung der BigK-Kanalströme durch die Testsubstanz wurde in einem Konzentrationsbereich von 10"8 bis 10"5 M untersucht.
3. Langendorff-Herz der Ratte
Narkotisierten Ratten wird nach Eröffnung des Brustkorbes das Herz schnell entnommen und in eine konventionelle Langendorff- Apparatur eingeführt. Die Koronar- arterien werden volumenkonstant (10 ml/min) perfündiert und der dabei auftretende Perfusionsdruck wird über einen entsprechenden Druckaufnehmer registriert. Eine
Abnahme des Perfusionsdrucks in dieser Anordnung entspricht einer Relaxation der Koronararterien. Gleichzeitig wird über einen in die linke Herzkammer eingeführten Ballon und einen weiteren Druckaufhehmer der Druck gemessen, der vom Herzen während jeder Kontraktion entwickelt wird. Die Frequenz des isoliert schlagenden Herzens wird rechnerisch aus der Anzahl der Kontraktionen pro Zeiteinheit ermittelt. Tabelle 1: Biologische Aktivität ausgewählter Verbindungen im Langendorff- Herz der Ratte
In vσ-Testmodelle zur Prüfung von „BigK-Modulatoren"
4. Hämodynamische Effekte beim Hund
Erwachsene Mischlingshunde (20-30 kg) werden initial mit einer Kombination von Trapanal und Alloferin narkotisiert. Die Narkose wird durch Infusion eines Gemisches von Fentanyl, Alloferin und Dihydrobenzpyridyl erhalten. Die Tiere werden inhibiert mit einem Gemisch aus O2/N2O 1:5 mit einer Atempumpe mit ca. 16 Atemzügen pro min und einem Volumen von 18-24 ml/kg beatmet. Die Körpertemperatur wird bei 38 °C ± 0,1 °C gehalten. Der arterielle Blutdruck wird über einen Katheder in der Femoralarterie gemessen. Es wird eine Thorakotomie auf der linken Seite am fünften Intercostalraum durchgeführt. Die Lunge wird zurückgelegt, fixiert und das Perikard eingeschnitten. Ein proximaler Abschnitt der LAD distal zur ersten diagonalen Verzweigung wird freipräpariert und ein kalibrierter elektromagnetischer Flussmesskopf (z. B. Gould Statham, Modell SP7515) um das Gefäß gelegt und mit einem Flussmessgerät (z.B. Statham, Modell SP-2202) verbunden. Ein mechanischer Occluder wird distal zum Flussmesskopf so angebracht, dass keine Verzweigungen zwischen Flussmesskopf und Occluder liegen.
Blutentnahmen und Substanzgaben werden durch einen Katheder in der Femoralvene durchgeführt. Ein peripheres EKG wird mit subkutan verankerten Nadeln abgeleitet. Ein Mikrotip-Druckmanometer (z.B. Millarmodell PC-350) wird durch den linken Vorhof geschoben um den linksventrikulären Druck zu messen. Die Messung der Herzfrequenz wird über die R-Zacke des EKGs getriggert. Die hämodynamischen Parameter und der Koronarfluss werden während des gesamten Versuchs über einen
Vielfachschreiber aufgezeichnet.
5. Wirkung auf den mittleren Blutdruck von wachen, spontan hypertensi- ven Ratten Kontinuierliche Blutdruckmessungen über 24 Stunden wurden an spontan hyperto- nen 200-250g schweren sich frei bewegenden weiblichen Ratten (M0L:SPRD) durchgeführt. Dazu waren den Tieren chronisch Druckaufhehmer (Data Sciences Inc., St. Paul, MN, USA) in die absteigende Bauchaorta unterhalb der Nierenarterie implantiert und der damit verbundene Sender in der Bauchhöhle fixiert worden.
Die Tiere wurden einzeln in Typ III Käfigen, die auf den individuellen Empfängerstationen positioniert waren, gehalten und waren an einem 12-Stunden Hell/Dunkel- Rhythmus angepasst. Wasser und Futter standen frei zur Verfügung.
Zur Datenerfassung wurde der Blutdruck jeder Ratte alle 5 Minuten für 10 Sekunden registriert. Die Messpunkte wurden jeweils für eine Periode von 15 Minuten zusam- mengefasst und der Mittelwert aus diesen Werten berechnet.
Die Prüfverbindungen wurden in einer Mischung aus Transcutol (10%), Cremophor (20%), H2O (70%) gelöst und mittels Schlundsonde in einem Volumen von 2 ml/kg Körpergewicht oral verabreicht. Die Prüfdosen lagen zwischen 0,3 -30 mg/kg Körpergewicht.
6. Blutdruckmessungen an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 - 350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach Tracheotomie wird in die Femoral- arterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden in Transcutol, Cremophor EL, H2O (10%/20%/70%) in einem Volumen von 1 ml/kg oral verabreicht.
Für die Applikation der Verbindungen der Formel (I) kommen alle üblichen
Applikationsformen in Betracht, d.h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, buccal, sublingual, rektal oder äußerlich wie z.B. transdermal, insbesondere bevorzugt oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z.B. als subkutanes Depot. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation. Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u.a. Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5 - 90 Gew.-% betragen, d.h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspiel- räum zu erreichen.
Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z.B. Paraffine, pflanzliche Öle (z.B. Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z.B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natür- liehe oder synthetische Gesteinsmehle (z.B. Talkum oder Silikate), Zucker (z.B.
Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyπolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumsulfat).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,1 bis etwa 10.000 μg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis etwa
1.000 μg/kg, insbesondere etwa 1 μg/kg bis etwa 100 μg/kg Körpergewicht, zur Er- zielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 5 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich alle Prozentangaben auf das Gewicht; bei Lösungsmittelgemischen sind Volumenverhältnisse angeführt.
B Herstellungsbeispiele
In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
A = das zuerst eluierende Isomer (Reversed Phase) B = das als zweites eluierende Isomer (Reversed Phase)
DIEA = N,N-Diisopropylethylamin
DMAP = 4-Dimethylaminopyridin
DMF = Dimethylformamid
DMSO = Dimefhylsulfoxid EDCI = N'-(3-Dimethylaminoρropyl)-N-ethylcarbodiimid x HC1
EtOH = Ethanol
HOBt = 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol x H2O ' *
HPLC = Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
PyBOP® = Benzotriazol-l-yl-oxy-tris-pyπolidino-phosphoniumhexafluorophosphat rt = Retentionszeit
RT = Raumtemperatur
TBTU = O-(Benzotriazol-l-yl)-N^^JV'-tefra-methyluronium-tetrafluoroborat
TFA = Trifluoressigsäure
THF = Tetrahydrofuran Pd-C = Palladium auf Kohle (10%ig)
HPLC-Parameter:
Methode 1: Säule: Kromasil C18; L-R Temperatur: 30°C; Fluss = 0.75 mimin 1; Eluent: A = 0.01 M HClO4, B = CH3CΝ, Gradient: → 0.5 min 98%A, → 4.5 min
10%A, -> 6.5 min 10%A.
Methode 2: Säule: Kromasil C18 60*2; L-R Temperatur: 30°C; Fluss = 0.75 ml in"1; Eluent: A = 0.01 M H3PO4, B = CH3CN, Gradient: -> 0.5 min 90%A, → 4.5 min 10%A, → 6.5 min 10%A. Methode 3: Säule: Kromasil C18 60*2; L-R Temperatur: 30°C; Fluss = 0.75 mimin *; Eluent: A = 0.005 M HClO4, B = CH3CN, Gradient: → 0.5 min 98%A, -» 4.5 min 10%A, → 6.5 min 10%A.
Methode 4: Säule: Symmetry C18, 2.1 mm x 150 mm; Säulenofen: 50°C; Fluss = 0 0..66 mmiimmiinn l; EElluueenntt:: AA == 00..66 gg 3300%%iiggee HHOC1// ] 1 Wasser, B = CH3CN, Gradient: 0.0 min 90%A, - 4.0 min 10%A, → 9 min 10%A.
Methode 5: Säule: Kromasil 100 C18, 5 μm, 250 mm x 20 mm, Nr. 1011312; Temperatur: 40°C; Fluss = 1.25 mimin"1 ; Eluent: 50% CH3CN, 50% Wasser.
Methode 6: MHZ-2Q, Instrument Micromass Quattro LCZ
Säule Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Temperatur: 40°C; Fluss = 0.5 mlmm 1; Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 10%A, - 4 min 90% A, - 6 min 90%A.
Methode 7: MHZ-2P, Instrument Micromass Platform LCZ
Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Temperatur: 40°C; Fluss = 0.5 mimin 1; Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 10%A, → 4 min 90%A, -» 6 min 90%A.
Methode 8: MHZ-7Q, Instrument Micromass Quattro LCZ
Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Temperatur: 40°C; Fluss = 0.5 mlmm 1; Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 5%A, -> 1 min 5%A, -» 5 min 90%A, -» 6 min
90%A.
Methode 9: MHZ-1P, Instrument Micromass Platform LCZ
Säule: Symmetry C18, 150 mm x 2.1 mm, 5 μm; Temperatur: 40°C; Fluss = 0.5 mimin"1; Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1%
Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 10%A, → 9 min 90%A, -> 10 min 90%A. Methode 10: Instrument Finnigan MAT 900
Säule: Symmetry C18, 150 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Temperatur: 40°C; Fluss = 0.9 mimin"1; Eluent A = CH3CN, Eluent B = 0.3g 30%ige HCl/ 1 Wasser, Gradient: 0.0 min 10%A, -> 3 min 90%A, -> 6 min 90%A.
Methode 11: MHZ-2T, Instrument Micromass TOF-MUX-Interface 4Fach-Parallel- Einspritzung
Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Temperatur: 24°C; Fluss = 0.75 mimin"1; Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1%
Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 10%A, - 0.5 min 10 %A, -» 4.0 min 90 %A, →5.5 min 90 %A. " *
Methode 12: Säule: Stability C30; 5 μm; 250* 3.0 mm; Temperatur: 25°C; Fluss = 0.60 mimin"
Eluent: A = 0.035 M HClO4, B = CH3CN, isokratisch 55% A und 45% B (v/v)
Ausgangsverbindungen
Beispiel I (lS,2S)-2-(4-Brommethylphenyl)-cyclohexan-l-carbonsäure-t'ert'-butylester
Das Zwischenprodukt wird in Analogie zur Vorschrift für das Racemat (US-A-5 395 840, Spalte 17) hergestellt. Zur Aufreinigung wird das erhaltene Gemisch mit Diethylether oder Diisopropylether verrührt.
Beispiel II
(lS,2S)-2-(4-Formylphenyl)cyclohexancarbonsäure-ter -butylester
2 g (lS,2S)-2-[4-(Brommethyl)phenyl]cyclohexancarbonsäure-tert-butylester werden mit 1.3 g N-Methylmoφholin-N-oxid und 2 g Molsieb (4Ä) in 40 ml Acetonitril 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert über Kieselgur und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und die Lösung mit IN wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Νatrium- chloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungs- mittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1.2 g (lS,2S)-2-(4-Formylphenyl)cyclo- hexancarbonsäure-tert-butylester. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): 1.14 (s, 9H), 1.45 (m, 4H), 1.84 (m, 4H), 2.51 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 9.97 (s, 1H).
Beispiel III (lS,2S)-2-(4-Formy!phenyl)cyclohexancarbonsäure
1.1 g (lS,2S)-2-(4-Formylphenyl)cyclohexancarbonsäure-tert-butylester werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und mit 2 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man rührt 17 h bei Raumtemperatur und 3 h unter Rückfluss. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ether verrührt. Man erhält 612 mg (lS,2S)-2-(4- Formylphenyl)cyclohexancarbonsäure (HPLC Reinheit 81%), die ohne weitere Reinigung umgesetzt werden.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 1.43 (m, 4H), 1.88 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 9.96 (s, 1H).
[A] Allgemeine Vorschrift zur Synthese von Verbindungen des Typs:
4.25 mmol (lS,2S)-2-[4-(Brommethyl)phenyl]cyclohexancarbonsäure-tert-butylester und 4.25 mmol des entsprechenden Harnstoffes werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung werden 4.46 mmol Natriumhydrid gegeben. Die Reaktion wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird dann auf 600 ml Wasser gegossen und mit Diefhylether (dreimal mit je 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
[B] Allgemeine Vorschrift zur Hydrolyse des fer/-Butylesters:
200 mg des entsprechenden tert-Butylester-Derivates werden in 10 ml einer 4 M Salzsäure-Lösung in Dioxan vorgelegt. Die Reaktion wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt, dann eingeengt. Der Rückstand wird fünfmal in Diefhylether (jeweils 10 ml) aufgenommen und zur Trockene eingeengt.
[C] Allgemeine Vorschrift zur Amidkupplung:
[C-1J: 0.23 mmol der entsprechenden Carbonsäure werden unter Argon in 5 ml Dimethylformamid gelöst. 0.34 mmol Amin, 0.25 mmol 1-Hydroxy-benzotriazol,
0.04 mmol 4-Dimethylaminopyridin und 0.26 mmol N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'- efhyl-carbodiimid-hydrochlorid werden zugegeben. Die Lösung wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird direkt über präparative HPLC gereinigt.
[C-2]: Die Cyclohexancarbonsäure, PyBOP (1.5 eq.) und 4-Dimethylaminopyridin
(0.1 eq.) werden bei Raumtemperatur in Dimethylformamid (0.1 M) gelöst und mit NN-Diisopropylethylamin (2 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird für 15 min gerührt, anschließend mit dem Amin (1.5 eq.) versetzt und für 4-24 h bei Raumtemperatur, gegebenenfalls bei 60°C, gerührt. Das gewünschte Produkt wird mittels HPLC-Chromatographie (Acetonitril- Wasser-Gemische) gereinigt. [D] Allgemeine Vorschrift zur Synthese von tertiären Aminen des Typs:
0.57 mmol (lS,2S)-2-[4-(Brommethyl)phenyl]cyclohexancarbonsäure-tert-butylester und 0.57 mmol des entsprechenden sekundären Amins werden in 5 ml Acetonitril gelöst. Dazu werden 5.7 mmol festes Kahumcarbonat zugegeben, und die Suspension wird 4 h bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wird filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt.
In der folgenden Tabelle sind die für die Umsetzung mit Cyclohexancarbonsäuren eingesetzten Amine aufgeführt
Beispiel XXVI
(lS,2R)-2-[4-(Brommethyl)phenyl]-7V-[(lS)-l-phenylethyl]cyclohexancarbox- amid
a) 15 g (42.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden nach der allgemeinen Vorschrift [B] in die entsprechende Säure überführt (Ausbeute: 13.2 g, quant).
b) 2.9 g (24.23 mmol) (S)-1-Phenylethylamin werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 6 g (20.19 mmol) (lS,2R)-2-[4-(Brornmethyl)phenyl]cyclo- hexancarbonsäure, 2.9 g (24.23 mmol) 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid und 0.3 g (2.5 mmol) Dimethylaminopyridin in 4.8 ml Dichlormethan gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird vom Niederschlag abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt durch Chromatographie (Kieselgel 60, Laufmittel: Cyclohexan-Ethylacetat 8:2) gereinigt; Ausbeute: 3.97 g (49%) der Titelverbindung.
Rf = 0.33 (Cyclohexan-Ethylacetat 7:3);
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 1.1-1.9 (m, 10H), 2.4-2.9 (m, 2H), 4.6-4.8 (m, 3H),
6.6 (m, 2H), 6.9-7.4 (m, 7H), 8.0 (d, 1H). Beispiel XXVII
(lS,2R)-2-[4-(Aminomethyl)phenyl]-N-[(lS)-l-phenylethyl]cyclohexancarbox- amid
a) 770 mg (1.83 mmol) (lS,2R)-2-[4-(Brommethyl)phenyl]-N-[(lS)-l-phenyl- ethyl]cyclohexancarboxamid (Beispiel XXVI) und 131 mg (2.01 mmol) Natriumazid in 60 ml Dimethylformamid werden 16 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit Essigsäureethylester versetzt, mit halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man erhält 600 mg (91%) (lS,2R)-2-[4-(Azidomethyl)ρhenyl]-N- [(lS)-l-phenylefhyl]cyclohexancarboxamid.
b) 600 mg (1.66 mol) (lS,2R)-2-[4-(Azidomethyl)phenyl]-N-[(lS)-l-phenyl- ethyl]cyclohexancarboxamid und Katalysator (Pd/C, ca. 30 mg) werden 14 h bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (1 arm) gerührt. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt über HPLC gereinigt, Ausbeute: 324 mg (58%) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 1.2 (d, 3H), 1.25-1.6 (m, 4H), 1.6-1.95 (m, ATT), 2.6 (m, IH), 4.0 (bs, 2H), 4.65 (m, IH), 6.6 (m, 2H), 7.0 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.95 (d, IH). Beispiel XXVIII
((lS,2R)-2-{4-[(Cyclopropylamino)methyl]phenyl}-7V-[(lS)-l-phenyIethyl]cyclo- hexancarboxamid
Darstellung analog der allgemeinen Arbeitsvorschrift [D] aus 500 mg (1:25 mmol) (lS,2R)-2-[4-(Brommethyl)phenyl]-N-[(lS)-l-phenylethyl]cyclohexancarboxamid und 213.4 mg (3.75 mmol) Cyclopropylamin, Ausbeute: 342 mg (70%).
1H-ΝMR (200 MHz, CDC13): 0.3-0.7 (m, 4H), 1.25 (d, 3H), 1.3-1.6 (m, 3H), 1.7-2.1
( , 4H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.75 (m, IH), 3.7 (s, 2H), 4.85 (m, IH), 5.2 (d, IH), 6.65 (d, 2H), 7.1 (m, 7H).
Beispiel XXIX (lS,2R)-2-(4-{[Ethyl(phenoxycarbonyl)amino]methyl}phenyl)cyclohexancarbon- saure
a) 400 mg (1.39 mmol) (lS,2S)-2-(4-Formylphenyl)cyclohexancarbonsäure-tert- butylester (Beispiel II) und 0.05 ml (0.84 mmol) Essigsäure in 8 ml Methanol werden mit 0.69 ml (1.39 mmol) einer 2 M Lösung von Efhylamin in Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur geriihrt, anschließend mit 105 mg (1.66 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt und weitere 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und das Rohprodukt zur nächsten Umsetzung direkt eingesetzt.
b) 327 mg (lS,2R)-2-{4-[(Ethylamino)mefhyl]phenyl}cyclohexancarbonsäure- tert-butylester (Rohprodukt) in 3 ml Dichlormethan werden mit 0.17 ml (0.136 mmol) Chlorameisensäurephenylester und 0.24 ml (1.36 mmol) N,N-
Diisopropylethylamin versetzt, und das Reaktionsgemisch wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie (Kieselgel 60, Laufmittel: Cyclohexan-Ethylacetat 8:2) gereinigt; Ausbeute: 327 mg (66%).
c) Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [B] werden aus 296 mg (0.68 mmol) (lS,2R)-2-(4-{[Ethyl(phenoxycarbonyl)amino]methyl}phenyl)cyclohexan- carbonsäure-tert-butylester 264 mg (96%) der Titelverbindung dargestellt.
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 1.0-1-2 (m, 4H), 1.3-1.6 (m, 4H), 1.6-1.8 (m, 3H), 2.0
(d, IH), 2.55 (m, IH), 2.7 (m, IH), 4.5 (m, IH), 7.0 -7.3 (m, 7H), 7.4 (m, 3H), 11.7 (bs, IH).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels XXIX werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Ausgangsverbindungen dargestellt. Beispiel XXXVIII (lS,2_ )-2-{4-[(Benzyloxy)carbonyl]phenyl}cyclohexancarbonsäure
a) 4-[(lR,2S)-2-(tert'-Butoxycarbonyl)cyclohexyl]benzoesäure Eine Lösung von (lS,2R)-2-(4-Formylphenyl)cyclohexancarbonsäure-tert-butylester
(35.0 g, 102.0 mmol) in Aceton (500 ml) wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Kaliumpermanganat (42 g, 265.8 mmol) in Wasser (1 1) versetzt. Das' Reaktionsgemisch wird für 2 h bei 40°C gerührt, mit gesättigter aq. Natriumfhiosulfat-Lösung versetzt, die entstehende Suspension filtriert, der Filterkuchen mit Aceton gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat- Wasser aufgenommen, und nach Phasentrennung werden die wässrigen Phasen mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das gewünschte Produkt wird mittels Flash-Chromatographie (Cyclohexan-Ethylacetat- Gemische) gereinigt. Ausbeute: 15 g, (48%).
MS (DCI, NH3): m/z = 322 [M+NH4]; HPLC (Methode 3): rt = 4.75 min.
b) 4-[(lR,2S)-2-(tert-Butoxycarbonyl)cyclohexyl]benzoesäurebenzyIester
Eine Lösung von 4-[(lR,2S)-2-(tert-Butoxycarbonyl)cyclohexyl]benzoesäure (7.00 g, 23.0 mmol) und Cäsiumcarbonat (8.24 g, 25.3 mmol) in Acetonitril (50 ml) wird bei
Raumtemperatur tropfenweise mit Benzylbromid (4.1 ml, 34.5 mmol) versetzt und 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat suspendiert, der Niederschlag abfiltriert und gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt. Das gewünschte Produkt wird mittels Flash- Chromatographie (Cyclohexan-Ethylacetat-Gemische) gereinigt. Ausbeute: 8.63 g,
(95%). MS (DCI, NH3): m/z = 412 [M+NH4 ; HPLC (Methode 3): rt = 6.13 min.
c) (lS,2R)-2-{4-[(Benzyloxy)carbonyl]phenyl}cyclohexancarbonsäure
Eine Lösung von 4-[(lR,2S)-2-(tert-Butoxycarbonyl)cyclohexyl]benzoesäurebenzyl- ester (8.63 g, 21.8 mmol) in Dichlormethan (140 ml) wird bei Raumtemperatur mit
Trifluoressigsäure (21.1 ml, 273 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum eingeengt, dreimal mit Toluol koevaporiert und getrocknet. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Umsetzung eingesetzt. Ausbeute: 7.5 g (100%). MS (DCI, NH3): m/z = 356 [M+NH4 ; HPLC (Methode 3): rt = 4.97 min.
[E] Allgemeine Vorschrift zur Umsetzung der (lS,2_ )-2-{4-[(Benzyloxy) carbonyl]phenyl}cyclohexancarbonsäureamide zu Benzoesäure-Derivaten
Eine Lösung des (lS,2R)-2-{4-[(Benzyloxy)carbonyl]phenyl}cyclohexancarbon- säureamids in Tetrahydrofuran (0.1 M) wird in Gegenwart von Palladium (10%ig auf
Kohle) für 6-20 h unter Wasserstoff- Atmosphäre gerührt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das gewünschte Produkt kann mittels Flash-Chromatographie (Cyclohexan-Ethylacetat-Gemische) gereinigt werden.
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen werden nach der allgemeinen Vorschrift [E] dargestellt:
[F] Allgemeine Vorschrift zur Umsetzung der Benzoesäure-Derivate zu Amiden
Die Cyclohexancarbonsäure, PyBOP (1.5 eq.) und 4-Dimethylaminopyridin (0.1 eq.) werden bei Raumtemperatur in Dimethylformamid (0.1 M) gelöst und mit N_N- Diisopropylethylamin (2 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird für 15 min gerührt, anschließend mit dem Amin (1.5 eq.) versetzt und für 10-16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das gewünschte Produkt wird mittels HPLC- Chromatographie (Acetonitril- Wasser-Gemische) gereinigt.
In der folgenden Tabelle sind die für die Umsetzung mit Benzoesäurederivaten eingesetzten A ine aufgeführt:
[H] Allgemeine Vorschrift zur Synthese von Verbindungen des Typs:
4.25 mmol (lS,2S)-2-[4-(Broιrιmethyl)phenyl]cyclohexancarbonsäure-tert-butylester und 4.25 mmol des entsprechenden Alkohols werden in Dimethylformamid (30 ml) gelöst. Zu dieser Lösung werden bei 0°C 4.46 mmol Natriumhydrid gegeben. Die Reaktion wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird dann auf 300 ml Wasser gegossen und mit Diethy lether (3mal mit 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakten werden mit einer gesättigten NaCl Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
Beispiel L (15*,2R*)-2-[3-(Brommethyl)phenyl]cyclohexancarbonsäuremethylester
Das Zwischenprodukt wird in Analogie zur Synthese der Ausgangsverbindung
Beispiel I aus m-Mefhylzimtsäuremethylester und Butadien (Umsetzung analog: US-A-5 395 840 Example I und II) mit nachfolgender Bromierung (analog: US-A-5 395 840 Example IV) dargestellt. Beispiel LI (lS*,2S*)-2-(4-Hydroxyphenyl)-7V-[(lS)-l-phenylethyl]cyclohexancarboxamid
a) (lS*,2S*)-2-(4-Methoxyphenyl)cyclohexancarbonsäuremethylester Das Zwischenprodukt wird in Analogie zur Synthese der Ausgangsverbindung
Beispiel I aus ort .o-Methoxyzimtsäuremefhylester und Butadien. (Umsetzung analog: US-A-5 395 840 Example I und II) dargestellt.
b) (lS*,2S*)-2-(4-Methoxyphenyl)cycIohexanecarbonsäure Eine Lösung von (lS*,2S*)-2-(4-Methoxyphenyl)cyclohexancarbonsäuremethylester
(1.0 g, 4.0 mmol) und Lit umhydroxid (145 mg, 6.0 mmol) in Methanol- Wasser (3:1, 20 ml) wird 2 d bei 60°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird Methanol im Vakuum entfernt und der wässrige Rückstand mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gebracht. Der dabei ausfallende Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 734 mg (78%) als Diatereomerengemisch.
MS (ESI): m/z = 217 [M+H-H2O]+; HPLC (Methode 7): rt = 3.90 min.
c) (lS*,2S*)-2-(4-MethoxyphenyI)-N- [(lS)-l-phenylethyl] cy clohexancarbox- amid (lS*,2S*)-2-(4-Methoxyphenyl)cyclohexanecarbonsäure (710 mg, 3.04 mmol) wird mit (S)-Phenylethylamin (590 μl, 4.56 mmol) nach der allgemeinen Vorschrift [C-2] umgesetzt. Das gewünschte Produkt wird mittels Flash-Chromatographie (Cyclo- hexan-Dichlormethan-Gemische) gereinigt. Ausbeute: 852.1 mg (83%) als Diastereo- merengemisch. MS (ESI): m/z = 338 [M+H]+; HPLC (Methode 3): rt = 4.69 min, 4.75 min. d) (lS*,2S*)-2-(4-Hydroxyρhenyl)-7V-[(lS)-l-phenylethyl]cycIohexan- carboxamid
Eine Lösung von (lS*,2S*)-2-(4-Methoxyphenyl)-N-[(lS)-l-phenylethyl]cyclo- hexancarboxamid (772 mg, 2.29 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wird bei 0°C tropfenweise mit Bortribromid (1 M in Dichlormethan, 2 eq.) versetzt und 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegeben und mit gesättigter wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert. Die wässrige Phase wird mit 1 Ν Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Νatriumsulfat), filtriert und im
Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird als Diastereomerengemisch ohne weitere Reinigung die der nächsten Reaktion eingesetzt. ' *
MS (ESI): m/z = 324 [M+H]+; HPLC (Methode 6): rt = 3.72 min, 3.83 min.
Svnthesebeispiele
Beispiel 1
N-[4-((lS,2S)-2-{[((li?)-2-Hydroxy-l-phenyIethyl)ammo]carbonyl}cyclohexyl)- benzyl]-N-phenyl-l-piperidincarboxamid
a) (lS,2S)-2-(4-{[PhenyI(l-pyrrolidinylcarbonyl)amino]methyl}- phenyl)cyclohexancarbonsäure-tert-butylester
Die Verbindung wird nach der Allgemeinen Vorschrift [A] ausgehend von N-Phenyl- piperidylharnstoff synthetisiert. Der Rückstand wird über Flashchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan-Essigester 10:1) gereinigt. Man erhält 1.4 g (68% Ausbeute) der gewünschten Verbindung. Rf = 0.20 (Petrolether-Essigester 10:1);
1H-ΝMR (300 MHz, DMSO): 1.05 (s, 9H), 1.32 (m, 10H), 1.75 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 3.11 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 7.15 (m, 9H).
b) (lS,2S)-2-(4-{[Phenyϊ(l-pyrrolidinylcarbonyl)amino]methyl}phenyl)- cyclohexancarbonsäure
Die Verbindung wird ausgehend vom entsprechenden tert-Butylester-Derivat nach der Allgemeinen Hydrolysevorschrift [B] synthetisiert. Man erhält 156 mg (HPLC- Reinheit 90%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird. Rf = 0.80 (Dichlormethan-Methanol 10:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.32 (m, 10H), 1.70 (m, 3H), 1.98 (m, IH), 2.61 (m,
IH), 3.12 (m, 4H), 4.72 (s, 2H), 7.20 (m, 9H), 11.6 (bs, IH).
c) 7V-[4-((lS,2S)-2-{[((lR)-2-Hydroxy-l-phenylethyl)amino]carbonyl}cyclo- hexyl)benzyl]-iV-phenyl-l-piperidincarboxamid
Die Verbindung wird ausgehend von (lS,2S)-2-(4-{[Phenyl(l-pyrrolidinylcarbonyl)- amino]methyl}phenyl)cyclohexancarbonsäure und (R)-Phenylglycinol nach der Allgemeinen Synthesevorschrift [C] zur Amidkupplung synthetisiert. Man erhält 110 mg (Ausbeute 92%) der gewünschten Verbindung.
Rf = 0.17 (Toluol-Essigester 1:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.35 (m, 10H), 1.74 (m, 4H), 2.65 (m,'2H), 2.31 (m, AT ), 2.63 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 4.61 (m, IH), 4.79 (m, 3H), 6.76 (m, 2H), 7.05 (m, 10H), 7.26 (m, 2H), 7.88 (d, IH).
Beispiel 2
7V-[4-((lR,2S)-2-{[((li?)-2-Hydroxy-l-phenylethyl)amino]carbonyl}cyclohexyl)- benzyl]-7V-phenyl-l-thiomorpholincarboxamid
a) (lS,2S)-2-(4-{[Phenyl(l-thiomorpholinylcarbonyl)amino]methyl}- phenyl)cyc!ohexancarbonsäure-tert-butylester
Die Verbindung wird nach der Allgemeinen Vorschrift [A] ausgehend von N-Phenyl- thiomoφholinylharnstoff synthetisiert. Der Rückstand wird über Flashchrornato- graphie an Kieselgel (Cyclohexan-Essigester 10:1) gereinigt. Man erhält 1.6 g (72% Ausbeute) der gewünschten Verbindung. Rf = 0.18 (Petrolether-Essigester 10:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.05 (s, 9H), 1.35 (m, 4H), 1.82 (m, ATT), 2.32 (m, 5H), 2.61 (s, IH), 3.41 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 7.20 (m, 9H).
b) (lS,2S)-2-(4-{[Phenyl(l-thiomorpholinylcarbonyl)amino]methyl}phenyl)- cyclohexancarbonsäure
Die Verbindung wird ausgehend vom entsprechenden tert-Butylester-Derivat nach der Allgemeinen Hydrolysevorschrift [B] synthetisiert. Man erhält 160 mg (HPLC
Reinheit 92%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
Rf= 0.82 (Dichlormethan-Methanol 10:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.37 (m, 4H), 1.72 (m, 3H), 1.96 (m, IH), 2.31 (m, 4H), 2.60 (m, IH), 3.34 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 7.25 (m, 9H), 11.8 (bs, IH).
c) JV-[4-((li?,2S)-2-{[((lR)-2-Hydroxy-l-phenylethyl)amino]carbonyI}cyclo- hexyI)benzyl]-iV-phenyl-l-thiomorpholin carboxamid
Die Verbindung wird ausgehend von (lS,2S)-2-(4-{[Phenyl(l-thiomoφholinyl- carbonyl)amino]methyl}phenyl)cyclohexancarbonsäure und (R)-Phenylglycinol nach der Allgemeinen Synthesevorschrift [C] zur Amidkupplung synthetisiert. Man erhält
105 mg (Ausbeute 94%) der gewünschten Verbindung.
Rf = 0.21 (Toluol-Essigester 1:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.47 (m, 11H), 2.32 (m, ATT), 2.61 (m, 2H), 3.45 (m, 6H), 4.59 (m, IH), 4.79 (m, 3H), 6.71 (m, 2H), 7.05 (m, 10H), 7.30 (m, 2H), 7.88 (d,
IH). Beispiel 3
7V-[4-((lS,2S)-2-{[((lR)-2-Hydroxy-l-phenylethyl)amino]carbonyI}cyclohexyl)- benzyl]-7V-phenyI-l-iV-methylpiperazincarboxamid
a) (lS,2S)-2-(4-{[Phenyl(l-N-methylpiperazinylcarbonyl)amino]methyl- phenyl)cycIohexancarbonsäure-t'-*rt-butylester
Die Verbindung wird nach der Allgemeinen Vorschrift [A] ausgehend von N-Phenyl- (N-methylpiperazyl)harnstoff synthetisiert. Der Rückstand wird über Flashchromato- graphie an Kieselgel (Dichlormethan-Methanol-Triethylamin 10:1:0.1) gereinigt.
Man erhält 1.5 g (77% Ausbeute) der gewünschten Verbindung.
Rf = 0.14 (Dichlormethan-Methanol 10:1);
1H-ΝMR (300 MHz, DMSO): 1.10 (s, 9H), 1.41 (m, 4H), 1.85 (m, 3H), 2.70 (m, IH), 3.05 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 4.11 (d, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.25 (m,
9H), 8.48 (s, IH).
b) (lS,2S)-2-(4-{[Phenyl(l-iV-methyIpiperazinylcarbonyl)amino]methyl}- phenyl)cyc!ohexancarbonsäure Die Verbindung wird ausgehend vom entsprechenden tert-Butylester-Derivat nach der Allgemeinen Hydrolysevorschrift [B] synthetisiert. Man erhält 165 mg (HPLC- Reinheit 94%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird. Rf = 0.10 (Dichlormethan-Methanol 10:1); 1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.39 (m, 4H), 1.78 (m, 3H), 1.90 (m, IH), 2.78 (m, IH), 3.05 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 4.12 (d, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.25 (m, 9H), 8.91 (s, IH).
c) 7V-[4-((lS,2S)-2-{[((lR)-2-Hydroxy-l-phenylethyl)amino]carbonyl}cyclo- hexyl)benzyl]-7V-phenyl-l-iV-methylpiperazmcarboxamid
Die Verbindung wird ausgehend von _(lS,2S)-2-(4-{[Phenyl(l-N-methylpiperazinyl- carbonyl)amino]methyl}phenyl)cyclohexancarbonsäure und (R)-Phenylglycinol nach der Allgemeinen Synthesevorschrift [C] zur Amidkupplung synthetisiert. Man erhält 98 mg (Ausbeute 84%) der gewünschten Verbindung.
Rf= 0.25 (Dichlormethan-Methanol 10:1);
1H-ΝMR (300 MHz, DMSO): 1.61 ( , 8H), 2.71 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.45 (m, 3H), 4.62 (m, 2H), 4.53 (m, 3H), 6.71 (m, 2H), 7.05 (m, 4H), 7.36 (m, 8H), 8.22 (d, IH).
Beispiel 4
(lS,2S)-2-(4-{[MethyI(phenyl)amino]methyI}phenyl)-N-[(lS)-l-phenylethyl]- cyclohexancarboxamid
a) (lS,2S)-2-(4-{[Methyl(phenyl)amino]methyl}phenyl)- cyclohexancarbonsäure-tert-butylester
Die Verbindung wird nach der Allgemeinen Vorschrift [D] ausgehend von N- Methylanilin synthetisiert. Man erhält 201 mg (HPLC-Reinheit 94%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird. Rf = 0.20 (Cyclohexan-Essigester 1:1); 1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.02 (s, 9H), 1.39 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 2.52 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.65 (m, 5H), 7.11 (m, 4H).
b) (lS,2S)-2-(4-{[Methyl(phenyl)amino]methyl}phenyl)cyclohexan- carbonsäure
Die Verbindung wird ausgehend vom entsprechenden tert-Butylester-Derivat nach der Allgemeinen Hydrolysevorschrift [B] synthetisiert. Man erhält 170 mg (HPLC- Reinheit 90%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird. Rf = 0.30 (Dichlormethan-Methanol 10: 1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.41 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 2.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 6.70 (m, 5H), 7.15 (m, 4H), 11.5 (bs, IH).
c) (lS,2S)-2-(4-{[Methyl(phenyl)amino]methyl}phenyl)-7V-[(lS)-l-phenyl- ethyljcyclohexan carboxamid
Die Verbindung wird ausgehend von (lS,2S)-2-(4-{[Methyl(phenyl)amino]methyl}- phenyl)cyclohexancarbonsäure und (S)-Phenylethylamin nach der Allgemeinen Synthesevorschrift [C] zur Amidkupplung synthetisiert. Man erhält 105 mg (Ausbeute 92%) der gewünschten Verbindung. Rf = 0.51 (Dichlormethan-Methanol 10:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 0.85 (d, 3H), 1.35 (m, 4H), 1.71 (m, ATT), 2.28 (m, IH), 2.65 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.61 (m, IH), 6.55 (m, IH), 6.70 (d, 2H), 7.15 (m, 11H), 7.80 (d, IH).
Beispiel 5
(lS,2S)-2-(4-{[AUyl(phenyl)amino]methyI}phenyl)-iV-[(lS)-l-phenylethyl]cyclo- hexancarboxamid
a) (lS,2S)-2-(4-{[allyl(phenyI)amino]methyl}phenyl)cycIohexancarbon- säure-'eri'-butylester
Die Verbindung wird nach der Allgemeinen Vorschrift [D] ausgehend von N- Allylanilin synthetisiert. Man erhält 220 mg (HPLC Reinheit 96%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird. Rf = 0.17 (Cyclohexan-Essigester 1:1);
1H-ΝMR (300 MHz, DMSO): 1.10 (s, 9H), 1.45 (m, 4H), 1.88 (m, 4H), 2.41 (m, IH), 2.65 ( , IH), 3.99 (d, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.18 (m, 2H), 5.91 (m, IH), 6.70 (m, 4H), 7.11 (m, 5H).
b) (lS,2S)-2-(4-{[AHyl(phenyl)amino]methyl}phenyl)cyclohexancarbonsäure
Die Verbindung wird ausgehend vom entsprechenden tert-Butylester-Derivat nach der Allgemeinen Hydrolysevorschrift [B] synthetisiert. Man erhält 180 mg (HPLC- Reinheit 92%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird. Rf = 0.25 (Dichlormethan-Methanol 10:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.46 (m, 4H), 1.78 (m, 4H), 2.40 (m, IH), 2.47 (m, IH), 4.00 (d, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.20 (m, 2H), 5.98 (m, IH), 6.82 (m, 4H), 7.18 (m, 5H), 11.2 (bs, IH). c) (lS,2S)-2-(4-{[Allyl(phenyl)amino]methyl}phenyl)-iV-I(lS)-l-phenyl- ethyl] cyclohexancarboxamid
Die Verbindung wird ausgehend von (lS,2S)-2-(4-{[Allyl(phenyl)amino]methyl})- cyclohexancarbonsäure und (S)-Phenylethylamin nach der Allgemeinen Synthese- Vorschrift [C] zur Amidkupplung synthetisiert. Man erhält 115 mg (Ausbeute 95%) der gewünschten Verbindung. Rf = 0.53 (Dichlormethan-Methanol 10:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 0.87 (d, 3H), 1.37 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 2.25 (m, IH), 2.65 (m, 2H), 3.99 (d, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.62 (m, IH), 5.18 (m, 2H), 5.88 (m, IH), 6.56 (m, IH), 6.70 (d, 2H), 7.16 (m, 1 IH), 7.83 (d, IH).
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt:
Beispiel 123
(lS,2S)-2-(4-{[Dimethylbenzyl(methyl)amino]methyl}phenyl)-iV-[(lS)-l-phenyl- ethyl] cyclohexancarboxamid
a) (lS',2S)-2-(4-{[Dimethylbenzyl(methyl)amino]methyl}phenyl)cyclohexan- carbonsaure-fert-butylester
Die Verbindung wird nach der allgemeinen Vorschrift [D] ausgehend von N- Dimefhylbenzyl-N-Methylamin synthetisiert. Man erhält 280 mg (HPLC-Reinheit 98%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird. Rf = 0.22 (Cyclohexan-Essigester 1:1);
1H-ΝMR (300 MHz, DMSO): 1.10 (s, 9H), 1.44 (m, 4H), 1.49 (s, 6TT), 1.88 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.40 (m, IH), 2.62 (m, IH), 4.50 (s, 2H), 6.70 (m, ATT), 7.11 (m, 5H).
b) (lS,2S)-2-(4{[Dimethylbenzyl(methyl)amino]methyl}phenyl)cyclohexan- carbonsäure
Die Verbindung wird ausgehend vom entsprechenden tert-Butylester-Derivat nach der allgemeinen Hydrolysevorschrift [B] synthetisiert. Man erhält 210 mg (HPLC- Reinheit 95%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird. Rf = 0.31 (Dichlormethan-Methanol 10:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.46 (m, 4H), 1.48 (s, 6H), 1.78 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 6.82 (m, 4H), 7.18 (m, 5H), 11.6 (bs, IH). c) (lS,2S)-2-(4-{[Dimethylbenzyl(methyl)amino]methyl}phenyl)-iV-[(lS)-l- phenylethyljcyclohexancarboxamid
Die Verbindung wird ausgehend von (lS,2S)-2-(4-{[Dimethylbenzyl(methyl)amino]- methyl})cyclohexancarbonsäure und (S)-Phenylethylamin nach der allgemeinen Synfhesevorschrift [C] zur Amidkupplung synthetisiert. Man erhält 160 mg (Ausbeute 93%) der gewünschten Verbindung. Rf = 0.60 (Dichlormethan-Methanol 10:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.10 (d, 3H), 1.37 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.72 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 4.67 (m, IH), 6.56 (m, IH), 7.16 (m, 13H), 7.91 (d, IH).
Beispiel 124
(lS,2S)-2-(4-{[Dimethylbenzyl(methyl)ammoniumhydrochlorid]methyl}phenyl)-
7V-[(lS)-l-phenylethyl]cyclohexancarboxamid
200 mg (lS,2S)-2-(4- {[Dimethylbenzyl(methyl)amino]methyl}phenyl)-N-[(lS)-l- phenylethyl]cyclohexancarboxarnid werden in 5ml einer 4M HCL-Lösung in Dioxan gelöst und lyophilisiert. Man erhält 210 mg (Ausbeute 100%) des gewünschten
Produktes als farblosen Feststoff.
Rf = 0.25 (Dichlormethan-Methanol 10:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.11 (d, 3H), 1.37 (m, 4H), 1.53 (s, 6H), 1.72 (m, 4H)
2.20 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 4.67 (m, IH), 6.56 (m, IH), 7.16 (m, 13H),
7.91 (d, IH), 11.5 (s, IH). Beispiel 125
(lS,2S)-2-(4-{[Dimethylbenzylamino]methyl}phenyl)-iV-[(lS)-l-phenylethyl]- cyclohexancarboxamid
a) (lS,2S)-2-(4-{[DimethylbenzyIamino]methyl}phenyl)cyclohexan- carbonsäure-tert'-butylester
Die Verbindung wird nach der allgemeinen Vorschrift [D] ausgehend von N- Dimethylbenzylamin synthetisiert. Man erhält 280 mg (HPLC Reinheit 96%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird. Rf = 0.18 (Cyclohexan-Essigester 1:1)
1H-ΝMR (300 MHz, DMSO): 1.10 (s, 9H), 1.44 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.88 (m, 4H), 2.40 (m, IH), 2.60 (s, IH), 2.62 (m, IH), 4.50 (s, 2H), 6.70 (m, 4H), 7.11 (m, 5H).
b) (lS,2S)-2-(4{[Dimethylbenzyl(methyl)amino]methyl}phenyl)- cyclohexancarbonsäure
Die Verbindung wird ausgehend vom entsprechenden tert-Butylester-Derivat nach der allgemeinen Hydrolysevorschrift [B] synthetisiert. Man erhält.210 mg (HPLC- Reinheit 95%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird. Rf= 0.23 (Dichlormethan-Methanol 10:1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.46 (m, 4H), 1.48 (s, 6H), 1.78 (m, 4H), 2.53 ( , 2H), 2.60 (s, IH), 3.47 (s, 2H), 6.82 (m, 4H), 7.18 (m, 5H), 11.6 (bs, IH). c) (lS,2S)-2-(4-{[DimethylbenzyIamino]methyl}phenyl)-7V-[(lS)-l-phenyl- ethyl] cy clohexancarboxamid
Die Verbindung wird ausgehend von (lS,2S)-2-(4-{[Dimethylbenzylamino]methyl})- cyclohexancarbonsäure und (S)-Phenylethylamin nach der allgemeinen Synthese- Vorschrift [C] zur Amidkupplung synthetisiert. Man erhält 140 mg (Ausbeute 89%) der gewünschten Verbindung. Rf = 0.60 (Dichlormethan-Methanol 10:1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.13 (d, 3H), 1.37 (m, ATT), 1.49 (s, 6H), 1.72 (m, ATT), 2,40 (s, IH), 2.65 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 4.67 (m, IH), 6.56 (m, IH), 7.16 (m, 13H), 7.90 (d, IH).
Beispiel 126
(lS,2S)-2-(4-{[Dimethylbenzylamino]methyl}phenyl)-iV-methyl-7V-[(lS)-l- phenylethyljcyclohexancarboxamid
Die Verbindung wird ausgehend von (lS,2S)-2-(4-{[Dimethylbenzylamino]methyl})- cyclohexancarbonsäure und (S)-N-Methyl-N-phenylethylamin nach der allgemeinen Synthesevorschrift [C] zur Amidkupplung synthetisiert. Man erhält 89 mg (Ausbeute 62%) der gewünschten Verbindung. Rf = 0.88 (Dichlormethan-Methanol 10:1)
1H-ΝMR (300 MHz, DMSO): 1.13 (d, 3H), 1.37 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.72 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.40 (s, IH), 2.65 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 4.67 (m, IH), 6.56 (m, IH), 7.16 (m, 13H), 7.80 (d, IH). Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen werden in analoger Weise dargestellt:
Beispiel 145
3,4-Dimethyl-iV-{4-[(li?,2S)-2-({[(15)-l-phenylethyl]amino}carbonyl)- cyclohexyl]benzyI}benzamid
37 mg (0.1 mmol) (lS,2E)-2-{4-[(Aminomethyl]phenyl}-N-[(lS)-l-phenylethyl]- cyclohexancarboxamid (Beispiel XXVH) und 18.5 mg (0.11 - mmol) 3,4- Dimethylbenzoylchlorid in 1 ml Dichlormethan werden mit 0.02 ml (0.11 mmol) NN-Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und direkt über HPLC gereinigt, Ausbeute 38 mg (81%). Rf = 0.42 (Cyclohexan-Ethylacetat 1:1);
MS (DCI): m/z = 486 (M+ΝH4)+;
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 1.2 (d, 3H), 1.35-1.9 (m, 8H), 2.25 (s, 6H), 4.4 (d, 2H), 4.7 (m, IH), 6.6 (d, 2H), 7(m, 8H), 7.6 (d, IH), 7.7 (s, IH), 8.0 (d, IH), 8.85 (t, IH).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 145 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt.
Beispiel 154
(lS,2-R)-2-(4-{[CyclopropyI(phenoxyacetyl)amino]methyl}phenyl)-N-[(lS)-l- phenylethyl]cyclohexancarboxamid
Eine Lösung aus 40 mg (0.11 mmol) (lS,2R)-2-{4-[(Cyclopropylamino)methyl]- phenyl}-N-[(lS)-l-phenylethyl]cyclohexancarboxamid (Beispiel XXVIII) in 2 ml THF wird mit 30 mg (0.15 mmol) Bromacetylbromid und 27.5 mg (0.21 mmol) NN-
Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und zu einer Suspension aus 40 mg (0.42 mmol) Phenol und 146.8 mg (1.06 mmol) Kaliumcarbonat in 2 ml THF gegeben. Nach 14 h bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand per HPLC gereinigt, Ausbeute: 41 mg (76%).
Rf = 0.3 (Cyclohexan-Ethylacetat 1:1);
MS (ESIpos): m/z = 511 (M+H)+;
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 0.7-0.9 (m, 4H), 1.2 (d, 3H), 1.35-1.6 (m, 4H), 1.7-
1.95 (m, 4H), 2.5-2.7 (m, 2H), 4.45 (d, IH), 4.6 (d, IH), 4.7 (m, IH), 5.05 (s, 2H), 6.65 (m, 2H), 6.9-7.15 (m, 10H), 7.3 (t, 2H), 7.95 (d, IH).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 154 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt.
Beispiel 157
5-(Methylsulfanyl)-l,2,4-thiadiazol-3-yl-cyclopropyl{4-[(lR,2S)-2-({[(lS)-l- phenylethyl] amino}carbonyl)cyc!ohexyl]benzyl}carbamat
a) Zu einer Lösung von 300 mg (0.80 mmol) (lS,2R)-2-{4-[(cyclopropylamino)- methyl]phenyl}-N-[(lS)-l-phenylefhyl]cyclohexancarboxamid (Beispiel XXVTIi) und 120 mg (1.2 mmol) Triethylamin in 3 ml Dichlormethan wird bei 0°C tropfenweise eine Lösung von 102 mg (0.34 mmol) Bis(trichlormethyl)carbonat (Triphosgen) in 1.5 ml Dichlormethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt, die entstandene Lösung mit kalter 10% Salzsäurelösung, kalter gesättigter Νatriumhydrogencarbonatlösung und kalter gesättigter Νatriumchloridlösung gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, Ausbeute 270 mg.
b) 90 mg (0.17 mmol) des Rohproduktes in 1 ml Acetonitril werden bei 82°C zu einer Suspension von 44 mg (0.3 mmol) 5-Mefhylthio[1.2.4]thiadiazol-3-ol [JHeterocyclChem. 1979, 16, 961-971] und 370 mg Poly(4-vinylρyridin) und 3 ml Acetonitril gegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 14 h unter Rückfluss erhitzt. Die Suspension wird filtriert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand per HPLC gereinigt, Ausbeute: 55 mg (33%) der Titelverbindung.
Rf = 0.13 (Cyclohexan-Ethylacetat 1:1);
MS (ESIpos): m/z = 551 (M+H)+;
1H-ΝMR (200 MHz, DMSO): 0.7-0.9 (m, 4H), 1.2 (d, 3H), 1.3-1.6 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 4H), 2.5-2.7 (m, 6H), 4.4-4.6 (m, 2H), 4.7 (m, IH), 6.65 (m, 2H), 6.9-7.2 (m,
7H), 8.0 (d, lH).
Beispiel 158
2,3-Dimethylphenyl-4-[(li?,2S)-2-({[(lS)-l-(4-aminophenyl)ethyl]amino}carbo- nyl)cyclohexyl]benzyl(cyc!opropyl)carbamat
270 mg (0.47 mmol) 2,3-Dimethylphenyl-cyclopropyl{4-[(lR,2S)-2-({[(lS)-l-(4- mtrophenyl)ethyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]benzyl}carbamate und Pd/C (ca. 20 mg) in 7 mL Essigsäureethylester werden 14 h bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (1 atm) gerührt. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt über HPLC gereinigt, Ausbeute: 170 mg (66%). Rf = 0.30 (Cyclohexan-Ethylacetat 1:1); HPLC (Methode 3): rt = 4.59 min; 1H-NMR
(200 MHz, DMSO): 0.85 (m, ATT), 1.15 (d, 3H), 1.2-1.6 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 4H), 2.0 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.6-2.8 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.3 (d, 2H), 6.4 (d, 2H); 6.9 (m, IH); 7.0-7.2 (m, 6H), 7.65 (d, 2H).
Beispiel 159
2,3-Dimethylphenyl-4-{(lÄ,25)-2-[({(lS)-l-[4-(acetylamino)phenyl]ethyl}amino)- carbonyl]cyclohexyl}benzyl(cyclopropyl)carbamat
Eine Lösung aus 50 mg (0.09 mmol) 2,3-Dimethylphenyl 4-[(lR,2S)-2-({[(lS)-l-(4- aminophenyl)ethyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]benzyl(cyclopropyl)carbamat, 8.7 mg (0.11 mmol) Acetylchlorid und 14.4 mg (0.11 mmol) Diisopropylethylamin in 2 ml Dichlormethan wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand direkt über eine HPLC gereinigt, Ausbeute: 33 mg (61%).
HPLC (Methode 3): rt = 4.86 min; 1H-NMR (200 MHz, DMSO): 0.85 (m, 4H), 1.15 (d, 3H), 1.2-1.6 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.5- 2.6 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 3H), 6.5 (d, 2H), 6.85 (bs, IH), 7.0-7.1 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 6H), 7.8 (d, lH).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 159 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt.
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen werden nach der allgemeinen Vorschrift [C.2] aus der entsprechenden (lS,2R)-2-(4- {[Cyclopropyl(aryloxycarbonyl)-amino]methyl}phenyl)cyclohexancarbonsäure dargestellt: Beispiel 177
7V-Methyl-N-(l-methyl-l-phenylethyl)-4-[(lR,2S)-2-({[(lS)-lphenylethyl]ammo}- carbonyl)cyclohexyl]benzamid
Zu einer Lösung von 4-[(lR,2S)-2-({[(lS)-l-Phenylethyl]amino}carbonyl)cyclo- hexyl]benzoesäure (70.0 mg, 0.2 mmol), PyBOP (124.4 mg, 0.24 mmol) und 4-Di- methylaminopyridin (2.4 mg, 0.02 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) werden bei Raumtemperatur NN-Diisopropylethylamin (42 μl, 0.24 mmol) und N-Methyl-N-(1- methyl-l-phenylethyl)amin [Synthesis 1995, 1534-1538] (44.6 mg, 0.3 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das gewünschte Produkt wird mittels HPLC-Chromatographie (Acetonitril-Wasser- Gemische) gereinigt.
MS (DCI, ΝH3): m/z = 484 [M+H]+, 500 [M+NH4]+; HPLC (Methode 3): rt = 4.26 min; 1H-NMR (200 MHz, DMSO): 7.99 (d, IH), 7.49-7.10 (m, 9H), 7.02-6.88 (m, 3H), 6.59 (dd, 2H), 4.76-4.58 (m, IH), 2.95 (s, 3H), 2.82-2.68 (m, IH), 2.64-2.52
(m, IH), 1.90-1.28 (m, 14H), 1.20 (d, 3H).
Analog der allgemeinen Vorschrift [F] werden die folgenden Verbindungen dargestellt: Beispiel 196
(lS*,2R*)-2-(3-{[Methyl(l-methyl-l-phenylethyl)amino]methyl}phenyl)-N-[(lS)- l-phenylethyl]cyclohexancarboxamid
a) 78 mg (0.52 mmol) N-Mefhyl-2-phenyl-2-propanamin und 200 mg (0.64 mmol) (lS*,2R*)-2-[3-(Brommethyl)phenyl]cyclohexancarbonsäuremethylester (Beispiel L) werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [D] zum entsprechenden tertiären Amin umgesetzt, Ausbeute 142 mg (72%).
b) 130 mg (0.34 mmol) (lS*,2R*)-2-(3-{[Methyl(l-methyl-l-phenylethyl)amino]- methyl}phenyl)cyclohexancarbonsäuremethylester und 27.4 mg (0.69 mmol) Natriumhydroxid in 2.5 ml Ethanol und 0.25 ml Wasser werden 24 h unter Rückfluss erhitzt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit wässriger Salzsäure auf pH 1 gebracht, die Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand über eine HPLC gereinigt; Ausbeute: 90 mg (72%).
c) 73 mg (0.20 mmol) (lS*,2R*)-2-(3-{[Methyl(l-methyl-l-phenylethyl)amino]- methyl}phenyl)cyclohexancarbonsäure und 36 mg (0.30 mmol) (S)-Phenylefhylamin werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [C] zur Titelverbindung umgesetzt, Ausbeute: 54 mg (58%) als Diastereomerengemisch. Rf = 0.13 (Dichlormethan-Methanol 50:1); MS (DCI): m/z = 469 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.8 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 1.3-1.6 (m, 14H), 1.6-1.9 (m, 8H), 1.95 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.5 (m, IH), 2.7 (m, IH), 4.5-4.7 (m, 2H), 6.5 (d, 2H), 6.9-7.4 (m, 18H), 7.6 (d, 4H), 7.8 (d, IH), 7.9 (d, IH).
Die Diastereomere werden mittels präparativer HPLC [Säule: Stability C30; 5 μm;
250* 20 mm; Temperatur: 40°C; Fluss = 25 mimin" 1; Eluentenzusammensetzung: A = 0.2%ige Trifluoressigsäure, B = Acetonitril; isokratisch 55% A und 45% B (v/v)] isoliert:
Diastereomer A, Ausbeute 18 mg (43%); HPLC-Retentionszeit (Methode 12): 11.83 min.
Diastereomer B, Ausbeute 20 mg (47%); HPLC-Retentionszeit (Methode 12): 14.61 min.
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 196 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt.
Beispiel 204
Phenylcyclopropyl(4-{(lS,2S)-2-[({[(lS)-l-phenylethyl]amino}carbonyl)amino]- cyclohexyl}benzyl)carbamat
a) Zu einer Lösung von 200 mg (0.51 mmol) (lS,2R)-2-(4-{[Cyclopropyl-
(phenoxycarbonyl)amino]methyl}phenyl)cyclohexancarbonsäure, 61.7 mg (0.61 mmol) Triethylamin in 3 ml Aceton wird bei -10°C eine Lösung von 90 mg (0.66 mmol) Chlorameisensäureisobutylester in 1 ml Aceton zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 1 h bei -10°C gerührt, anschließend mit einer Lösung von 49.6 mg (0.76 mmol) Natriumazid in 0.5 ml Wasser versetzt und weitere 2 h bei
-10°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegeben und die wässrige Phase mit Diefhylether extrahiert. Die Etherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und bei niedriger Temperatur (<30°C) eingeengt. Der Rückstand wird bei 110°C in 2 ml Toluol getropft und das Reaktionsgemisch weitere 2.5 h unter Rückfluss erhitzt.
b) 1 ml der Toluolösung wird mit 31 mg (0.26) ) (S)-Phenylethylamin versetzt und 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und per HPLC gereinigt, Ausbeute 36 mg (28%). Rf = 0.13 (57 (Cyclohexan-Ethylacetat 7:3);
MS (ESIpos) = 512 (M+H)+;
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 0.7 (m, 4H), 1.1 (d, 3H), 1.1-1.6 (m, 4H), 1.6-1.95 (m, 4H), 2.4-2.5 (m, IH), 2.7 (m, IH), 3.6 (m, IH), 4.4-4.6 (m, 3H), 5.5 (d, IH), 5.95 (d, IH), 7.0-7.3 (m, 12H), 7.4-7.5 ( , 2H). In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 204 wird folgende Verbindung dargestellt:
Umsetzung von (lS,2R)-2-{4-[(Benzyloxy)carbonyl]phenyl}cyclohexancarbon- säuren zu Amiden
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen werden nach der allgemeinen Vorschrift [C-2] aus den entsprechenden (lS,2R)-2-{4-[(Benzyloxy)- carbonyl]phenyl} cyclohexancarbonsäuren dargestellt.
Beispiel 210
(lS,2S)-2-(4-[Phenoxymethyl]phenyl)-N-[(lS)-l-phenylethyl]cyclohexan- carboxamid
a) (lS,2S)-2-(4-[Phenoxymethyl]phenyl)cyclohexancarbonsäure--'eri'- butylester
Die Verbindung wird nach der allgemeinen Vorschrift [H] ausgehend von Phenol synthetisiert. Der Rückstand wird über Flashchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan-EtOAc 7:1) gereinigt. Man erhält 1.1 g (88% Ausbeute) der gewünschten Verbindung.
Rf = 0.20 (Petrolether-Ethylacetat 7:1); 1H-NMR (300MHz, DMSO): 1.08 (s, 9H), 1.42 (m, 4H), 1.78 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.15 (m, 14H).
b) (lS,2S)-2-(4-[PhenoxymethyI]phenyl)cyclohexancarbonsäure Die Verbindung wird ausgehend vom entsprechenden tert-Butylester-Derivat nach der allgemeinen Hydrolysevorschrift [B] synthetisiert. Man erhält 0.8 g (HPLC Reinheit: 97% Ausbeute) der gewünschten Verbindung , die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird. Rf = 0.23 (Petrolether-Ethylacetat 1:1); 1H-NMR (300MHz, DMSO): 1.43 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 2.64 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.15 (m, 14H), 8.80 (s, IH). c) (lS,2S)-2-(4-[PhenoxymethyI]phenyI)-N-[(lS)-l-phenylethyl]cyclohexan- carboxamid.
Die Verbindung wird ausgehend von (lS,2S)-2-(4-[Phenoxymefhyl]phenyl)cyclo- hexancarbonsäure und (S)-Phenylethylamin nach der allgemeinen Synthesevorschrift [C] zur Amidkupplung synthetisiert. Man erhält 130 mg (Ausbeute 89%) der gewünschten Verbindung.
Rf = 0.72 (Dichlormethan-Methanol 10:1); 1H-NMR (300MHz, DMSO): 1.20 (d, 3H), 1.37 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 4.68 (m, IH), 5.08 (s, 2H), 7.15 (m, 14H), 8.00 (d, IH).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 210 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt.
BeispieI 219
(lS*,2R*)-2-[3-(Phenoxymethyl)phenyl]-N-[(lS)-l-phenylethyl]cyclohexan- carboxamid
a) 66.5 mg (0.71 mmol) Phenol und 200 mg (0.64 mmol) (lS*,2R*)-2-[3- (Brommethyl)phenyl]cyclohexancarbonsäuremethylester werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [D] zum entsprechenden Ether umgesetzt, Ausbeute 104 mg (78%).
b) 135 mg (0.42 mmol) (lS*,2R*)-2-[3-(Phenoxymethyl)phenyl]cyclohexancarbon- säuremethylester und 33 mg (0.83 mmol) Natriumhydroxid in 2.5 ml Ethanol und 0.25 ml Wasser werden 24 h unter Rückfluss erhitzt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit wässriger Salzsäure auf pH 1 gebracht, die Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand über eine HPLC gereinigt, Ausbeute; 125 mg (97%).
c) 100 mg (0.32 mmol) (lS*,2R*)-2-[3-(Phenoxymethyl)phenyl]cyclohexancarbon- säure und 58 mg (0.48 mmol) (S)-Phenylethylamin werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift [C] zur Titelverbindung umgesetzt, Ausbeute: 104 mg (79%) als Diastereomerengemisch.
Rf = 0.57 (Cyclohexan-Ethylacetat 1:1). MS (DCI): m/z = 431 [M+NH4]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.9 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 1.3-1-55 ( , 8H), 1.7-1.9 ( , 8H), 2.5-2.65 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 4.6 (g, IH), 4.65 (g, IH), 4.92 (d, IH), 4.95 (d, 1H), 5.0 (d, IH), 5.05 (d, IH), 6.6 (m, 2H), 6.9-7.1 (m, 7H), 7.1-7.2 (m, 5H), 7.2-7.3 (m, 12H), 7.85 (d, IH, 7.95 (d, IH).
Die Diastereomere werden mittels präparativer HPLC [Säule: Stability C30; 5 μm; 250* 20 mm; Temperatur: 40°C; Fluss = 25 mhnin"1; Eluentenzusammensetzung: A
= 0.2%ige Trifluoressigsäure, B = Acetonitril; isokratisch 55% A und 45% B (v/v)] isoliert:
Diastereomer A, Ausbeute 18 mg (43%); HPLC-Retentionszeit: (Methode 12): 6.67 min.
Diastereomer B, Ausbeute 20 mg (47%); HPLC-Retentionszeit (Methode 12) : 7.53 min.
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 219 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt.
Beispiel 228 (lS*,2R*)-2-[4-(BenzyIoxy)phenyl]-Λ7-[(lS)-lphenylethyl]cyclohexancarboxamid
Eine Suspension von Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl, 8.4 mg, 0.22 mmol) und (lS,2R)-2-(4-Hydroxyphenyl)-N-[(lS)-l-phenylefhyl]cyclohexancarboxamid (65.4 mg, 0.18 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wird bei Raumtemperatur mit Benzylbromid (25.7 μl, 0.22 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 h gerührt und mit Wasser und Dichlormethan versetzt. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt.
Das gewünschte Produkt wird mittels HPLC-Chromatographie (Acetonitril- Wasser- Gemische) gereinigt. Ausbeute: 51% als Diastereomerengemisch. MS (ESI): m/z = 414 [M+H]+; HPLC (Methode 3): rt = 5.04 min; 1H-NMR (200 MHz, DMSO): 7.87 (d, IH), 7.78 (d, IH), 7.50-6.98 (m, 22H), 6.91-6.84 (m, 4H), 6.65-6.60 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.75-4.56 (m, 2H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 2H), 1.86-1.67 (m, 8H), 1.59-1.28 (m, 8H), 1.22 (d, 3H), 0.90 (d, 3H).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 228 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt. Allgemeine Methode zur Herstellung von substituierten Cyclohexanderivaten der Formel A durch festphasenunterstützte Synthese:
Anbindung von (R)-Fmoc-PhenyIgIycinol an Chlortritylpolystyrolharz
Chlortritylpolystyrol (5.00 g, 4.90 mmol, Rapp Polymere) und (R)-Fmoc-Phenyl- glycinol (2.6 g, 7.3 mmol) werden in Toluol/Pyridin (4:1) suspendiert und drei Stunden bei 50°C gerührt. Methanol (5 ml) wird zugegeben und weitere drei Stunden bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das erhaltene Harz 1 wird wiederholt mit Methanol, Dichlormethan und Diethylether gewaschen und getrocknet. Zur Bestimmung der Beladung wird eine Harzprobe mit Trifluor- essigsäure/Dichlormethan abgespalten. Durch quantitative HPLC wird eine Beladung von 0,98 mm/g (R)-Fmoc-Phenylglycinol bestimmt. Spaltung der Fmoc-Schutzgruppe
Harz 2
Harz 1 (100 mg) wird in Piperidin/Dimethylformamid (1:4, 1 ml) 20 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt. Das erhaltene Harz 2 wird filtriert und wiederholt mit Methanol, Dichlormethan und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Amidbildung
[lS,2S]-2-(4-Formylphenyl)cyclohexancarbonsäure (8.88 g, 38.2 mmol), Ethyldiiso- propylamin (19.8 g, 153 mmol) und TBTU (24.5 g, 76.4 mmol) werden in 250 ml
Dichlormethan 10 Minuten gerührt. Diese Lösung wird im Eisbad gekühlt und mit Harz 2 (26.0 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dimethylacetamid (100 ml) versetzt, auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das erhaltenen Harz 3 wird wiederholt mit Dimethylformamid, Methanol, Dichlormethan und Diethylether gewaschen und getrocknet. Herstellung einer Bibliothek von substituierten Cyclohexanderivaten der Formel A
Die Bibliothek wurde in MiniKans (IRORI) nach der „Mix- und Split Methode" hergestellt [K. C. Nicolaou, X.-Y. Xiao, Z. Parandoosh, A. Senyei, M. P. Nova, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1995), 35, 2289-2290].
Harz 3 wird als Suspension in Dichlormethan/Dimefhylformamid (2:1) in IRORI-
MiniKans eingeschlämmt (jeweils etwa 120 mg/Kan) und wiederholt mit Dichlormethan und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Reduktive Aminierung
Das so kompartimentierte Harz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in Dichlormethan/Trimethylorthoformiat (1:1) suspendiert, mit jeweils einem Amin (5 eq, „R-NH2") bei Raumtemperatur versetzt und 18 Stunden geschüttelt. Das Harz wird in den getrennten Reaktionsgefäßen zweimal mit Dimethylformamid gewaschen, in Dimethylformamid suspendiert und bei Raumtemperatur mit
Tetrabutylammoniumborhydrid (2 eq) versetzt. Nach 10 Minuten Schütteln bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf -40°C gekühlt, mit Eisessig (100 eq) versetzt und wieder auf Raumtemperatur erwärmt. Das Harz wird wiederholt mit Wasser, Methanol, Dichlormethan/ 10 %Diisopropylethylamin, Methanol, Dichlor- methan und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Synthese von Harnstoffen
Methode 1: Das wiederum kompartimentierte Harz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in
Dichlormethan suspendiert, mit Diisopropylethylamin (15 eq) versetzt und im Eisbad gekühlt. Trichlormethylchlorformiat (5 eq) wird zugegeben und 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wird dekantiert, das Harz wird einmal mit Dichlormethan gewaschen, anschließend wird eine Lösung von primären oder sekundären Aminen (jeweils 10 eq, „R"-NH2") und Ethyldiisopropylamin (10 eq) in Dimethylformamid zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Methode 2:
Das wiederum kompartimentierte Harz wird in Dioxan suspendiert, mit Phenylisocyanat (10 eq) und Dimethylaminopyridin (0,5 eq) versetzt und bei 50°C über Nacht geschüttelt.
Synthese von Sulfonsäureamiden, Carbamaten und Säureamiden
Das wiederum kompartimentierte Harz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in Dichlormethan suspendiert, mit Efhyldiisopropylamin (15 eq) versetzt und zwischen
0°C und Raumtemperatur werden Säurechloride, Chlorameisensäureester oder Sulfonsäurechloride (jeweils 5 eq) zugegeben und über Nacht bei 50°C geschüttelt.
Die so erhaltenen Harzintermediate werden abschließend wiederholt mit Methanol, Dimethylformamid, Wasser, Dimethylformamid, Methanol, Dichlomethan und
Diethylether gewaschen und getrocknet. Die Produkte werden anschließend mit Trifluoressigsäure/Dichlomethan (1:1) von der festen Phase gespalten, das Harz wird abfiltriert und die Reaktionslösungen werden eingedampft.
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
Die in der vorstehenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden wie folgt charakterisiert:
Analysenparameter
Alle Produkte wurden mittels LC-MS charakterisiert. Dazu wurde standardmäßig folgendes Trennsystem verwendet: HP 1100 mit UV-Detektor (208 - 400 nm), 40°C Ofentemperatur, Waters-Symmetry C18 Säule (50 mm x 2.1 mm, 3,5 μm), Laufmittel A: 99.9 %o Acetonitril/0.1 % Ameisensäure, Laufmittel B: 99.9 % Wasser/ 0,1 % Ameisensäure; Gradient:
Der Nachweis der Substanzen erfolgte mittels eines Micromass Quattro LCZ MS, Ionisierung: ESI positiv/negativ. Die Retentionszeit ist in Minuten angegeben.
Weiterhin wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen in analoger Weise hergestellt:
LC- Retentions¬
Beispiel Struktur Masse Methode zeit [min]
237 512,3 Methode 6 4,28
238 528,3 Methode 6 4,72
239 576,3 Methode 6 4,76
240 526,3 Methode 6 4,54
241 578,3 Methode 6 4,45
LC- Retentions¬
Beispiel Struktur Masse
Methode zeit [min]
242 528,3 Methode 6 3,92
243 512,3 Methode 6 4,41
244 619,3 Methode 6 3,93
245 585,3 Methode 6 2,89
246 556,3 Methode 6 4,28
LC- Retentions¬
Beispiel Struktur Masse
Methode zeit [min]
263 544,29 Methode 6 4,15
264 510,27 Methode 6 3,7
265 410,26 Methode 6 2,11
266 558,31 Methode 6 4,37
267 573,32 Methode 6 3,97
Patentansprtiche
1. Verbindungen der Formel (I),
woπn
M eine Gruppe -N(-R!)- oder ein Sauerstoffatom -O- bedeutet,
A eine Gruppe -C(=O)- oder -CH2- oder eine chemische Bindung bedeutet,
D 5- oder 6-gliedriges Heteroarylen mit bis zu drei Heteroatomen aus der
Reihe N, O und/oder S oder Phenylen bedeutet, die jeweils bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano,
Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (d-C6)- Alkyl, (d-C6)- Alkoxy, ( -Cö^Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(Cι- C6)-alkylamino substituiert sein können,
R1 Wasserstoff, Benzyl, (C2-C6)-Alkenyl, (Cι-C6)- Alkyl, gegebenenfalls benzokondensiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, Amino, (d-C6)- Alkoxy, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Mono- oder Di-(d-C6)- alkylamino substituiert sein können,

Claims

(C6-Cιo)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C6)- Alkyl, (Cι-Cδ)-Alkoxy, (d-Cö^Alkoxycarbonyl, N-Acetyl,N-methylamino oder Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino substituiert sein können,
R >2^ Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxy, Mono- oder Di-(d- C6)-alkylamino, gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl oder (Cι-C6)-Alkoxy substitiuiertes Phenyl, Biphenyl, Naphtyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und oder S oder gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes 5- bis 10- gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können,
(C6-Cιo)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und oder S, wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Phenyl, Benzyl, Morpholinyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C6)-Alkyl, (Cι-C6)- Alkoxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(d-C6)-allcylamino substituiert sein können, oder einen Rest der Formel -C(=O)-R4 oder -SO2-R4 bedeutet, worin
R4 Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Phenyl, (C6-Cιo)- Aryloxy, (d-C6)-Alkanoyloxy oder (Cι-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
(C6-Cιo)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, 5- bis 10- gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, worin Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes (d-C6)- Alkyl, (Cι-C6)- Alkoxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Phenyl oder Cyano substituiert sein können,
(C3-C8)-Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl oder einen Rest der Formel -NR5R6 oder -OR7 bedeutet,
woπn
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, (C6-C1o)-Aryl, Adamantyl, (d-C8)-Alkyl, dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu dreifach durch Hydroxy, Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C8)-Cycloalkyl,
(d-C6)- Alkoxy, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, (C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach durch (d-C4)-Alkyl, Hydroxy oder
Oxo substituiert sein kann, oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei
Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (Cι-C4)-Alkyl substituiert ist, bedeuten,
oder
10
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, in dem bis zu zwei Ringkohlenstoffatome durch Heteroatome aus der Reihe N, O 15 und/oder S ersetzt sind und der durch Hydroxy, Oxo,
Aminocarbonyl, (Cι-C6)-Alkyl oder (Cι-C6)-Alkoxy- (Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann,
und
20
R7 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch (Ci-Cβ)- Alkyl, (Cι-C6)-Alkylthio oder Oxo substituiert
25 sein kann,
(C6-Cιo)-Aryl, das bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch gegebenenfalls durch (d-C6)-Alkoxycarbonyl oder Carboxyl substituiertes (Cι-C6)- Alkyl, (d-C^-Alkoxy,
30 Di-(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(Cι-
C6)-alkylamino substituiert sein kann, Adamantyl, Tetrahydronaphtyl, (Ci -Cg)- Alkyl, dessen Kette durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, Phenyl, Trifluor- mefhyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cι-C6)- Alkoxy, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann,
(C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch (Cι-C4)-Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei
Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (Cι-C4)-Alkyl substituiert ist, bedeutet,
oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 10-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei weiteren Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeuten, der gegebenenfalls bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch
Benzyl oder (C6-Cιo)-Aryl, das seinerseits durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkoxy, (d-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C C6)- alkylamino substituiert sein kann, substituiert ist, bedeutet,
woπn
R für eine Gruppe der Formel
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (Cι-C8)-Alkyl, (C6-C10)- Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, wobei Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (Cι-C6)- Alkyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (Cι-C6)- Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(Cι-C6)- alkylamino, (d-C6)-Alkoxycarbonyl oder Carboxyl substituiert sein können,
oder
für eine Methylgruppe steht, die bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch
Wasserstoff, Trifluormethyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cι-C8)- Alkyl, dessen Kette durch ein Schwefelatom oder eine S(O)- oder SO2-Gruppe unterbrochen sein kann und das bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, (d-C6)- Alkoxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormefhoxy, Oxo, Amino, Mono- oder Di-(Cι-Cö)- alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder Carboxamid substituiert sein kann, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (C6-C1o)-Aryl, Benzyl, 5- bis 10-glie- driges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der
Reihe N, O und/oder S oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, wobei Aryl, Benzyl, Heterocyclyl und Heteroaryl bis zu drei- fach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl,
Cyano, Nitro, Hydroxy, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes (Cι-C6 Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (d-C6)- Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(d-C6)-alkylamino, (d-C6)- Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (Cι-C6)-Alkylcarbonylamino, (d-C6)-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono- oder
Di-(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl, das seinerseits durch (d-C6)- Alkoxy substituiert sein kann, Amidosulfon, Mono- oder Di- (d-C6)-allcylanιidosulfon, das seinerseits durch (Cι-C6)- Alkoxy substituiert sein kann, substituiert sein können,
R >9y Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkoxy, durch (Cι-C6)-Alkyl und/oder Phenyl substituiertes Amino, (d-C6)- Alkyl, (C3-C8)-Cyclo- alkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu dreifach, unab- hängig voneinander, durch Hydroxy oder Mono- oder Di-(Cι-
C6)-alkylamino substituiert sein können, (C6-Cιo)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormefhoxy, (d-C6)- Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, oder Mono- oder Di- (Cι-C6)-alkylamino substituiert sein können,
oder
R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 10-gliedrigen, gegebenenfalls bicyclischen Heterocyclus bilden, in dem bis zu zwei Ringkohlenstoffatome durch Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S ersetzt sind und der bis zu vierfach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, (Cι-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkoxy, Hydroxy-(d-C6)- alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy-(d-C6)-alkyl, Oxo, Amino oder Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein kann,
R10 Wasserstoff, (d-C6)-Alkoxy, (d-C6)- Alkyl, (C3-C8)-Cyclo- alkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits, unabhängig vonein- ander, bis zu dreifach durch Hydroxy oder Mono- oder Di-(Cι-
C6)-alkylamino substituiert sein können, (C6-Cιo)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits, unabhängig voneinander, bis zu dreifach durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (d-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di- (Cι-C6)-alkylammo substituiert sein können,
R11 einen Rest der Formel -C(=O)-R12 oder -SO2-R12 bedeutet,
woπn
R12 Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl, das semerseits durch
Hydroxy oder (Cι-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
(C6-do)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, worin Aryl und Heteroaryl ihrerseits, unabhängig voneinander, durch Halogen substituiert sein können, (C3-C8)-Cycloalkyl oder einen Rest der Formel -NR13R14 oder -OR15 bedeutet,
worin
R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C6- Cιo)-Aryl, Adamantyl, (d-C8)- Alkyl, dessen Kette durch ein oder zwei Sauer- stoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu dreifach durch Hydroxy, gegebenenfalls durch Halogen, (Cι-C6)- Alkoxy oder Amino substituiertes Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (Cι-C6)- Alkoxy, Mono- oder Di- (Cι-Cö)-alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, 5 (C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach durch (Cι-C4)-Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O 10 und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder
(d-C4)- Alkyl substituiert ist, bedeuten,
oder
15 R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann und gegebenenfalls
20 durch Hydroxy, Oxo, (d-C6)-Alkyl oder (d-
C6)-Alkoxy-(Cι-C6)-alkyl substituiert ist
R15 (C6-Cιo)-Aryl, Adamantyl, (d-C8)- Alkyl, dessen Kette durch ein oder zwei
25 Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch Hydroxy, Phenyl, Trifluormethyl, (C -C8)- Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Mono- oder Di- (d-C6)-alkylamino, 5- oder 6-gliedriges
30 Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder durch 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und oder S substituiert sein kann, (C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch (Cι-C4)- Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder
(Cι-C4)-Alkyl substituiert ist, bedeutet,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 ,
woπn
M eine Gruppe -N(-R!)- oder ein Sauerstoffatom -O- bedeutet,
A eine Gruppe -C(=O)- oder -CH2- oder eine chemische Bindung bedeutet,
D 5- oder 6-gliedriges Heteroarylen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder Phenylen bedeutet, die jeweils bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(Cι- C6)-alkylamino substituiert sein können,
R1 Wasserstoff, Benzyl, (C2-C6)-Alkenyl, (Cι-C6)-Alkyl, wobei Alkyl seinerseits durch (d-C4)-Alkoxy, Phenyl, (C3-C8)-Cyclo- alkyl oder Mono- oder Di-(Cι-C4)-alkylamino substituiert sein kann, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Ci- C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, (d-C4)-Alkoxycarbonyl, N-Acetyl,N- methylamino oder Mono- oder Di-(Cι-C )-alkylamino substituiert sein können,
R .
2^ (d-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch (d-C4)- Alkoxy, Mono- oder Di-(Cι-C6)- alkylamino, gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl oder (d- C6)-Alkoxy substitiuiertes Phenyl, Biphenyl, Naphtyl oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Phenyl, Benzyl, Mo holinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (d-C6)- Alkyl, (Cι-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkyl- amino substituiert sein können, oder einen Rest der Formel -C(=O)-R4 oder -SO2-R4 bedeutet,
woπn
R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, die ihrerseits durch Hydroxy, Amino, Phenyl, (C6-Cιo)- Aryloxy, (Cι-C6)-Alkanoyloxy oder (Cι-C )-Alkoxy substituiert sein können,
Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Hetero- 5 atomen aus der Reihe N, O und/oder S, 5- oder 6-gliedriges
Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, worin Phenyl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen,
10 gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes (d-C4)-Alkyl,
(d-C4)-Alkoxy, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl oder Cyano substituiert sein können,
(C3-C8)-Cycloalkyl oder einen Rest der Formel -NR5R6 oder -OR7 bedeutet,
15 woπn
R5 und R6 unabhängig voneinander Phenyl oder (Cι-C6)- Alkyl bedeuten, 20 dessen Kette durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann und das bis zu zweifach durch Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (d-C6)- Alkoxy substituiert sein kann,
25 oder
R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten
Heterocyclus bilden, in dem ein Ringkohlenstoffatom
30 durch ein Heteroatom aus der Reihe N, O oder S ersetzt ist und der durch Hydroxy, Oxo, (Cι-C6)- Alkyl oder (Cι-C2)-Alkoxy-(Cι-C2)-alkyl substituiert sein kann,
und
R7 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch (Cι-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkylfhio oder Oxo substituiert sein kann,
(C6-C10)-Aryl, das bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch gegebenenfalls durch (d-C6)- Alkoxy, Di-(Cι-C6)- alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkyl- amino substituiert sein kann,
Tetrahydronaphtyl, (Cι-C4)-Alkyl, dessen Kette durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann und das bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Phenyl, Trifluormethyl, (C3-C6)- Cycloalkyl oder (Cι-C6)- Alkoxy substituiert sein kann,
(C3-C8)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach, unabhängig voneinander, durch (d-C4)- Alkyl, Hydroxy oder Oxo substituiert sein kann, oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei
Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei N durch Wasserstoff oder (d-C4)-Alkyl substituiert ist, bedeutet,
oder R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu einem weiteren Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S bedeuten, der gegebenenfalls bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Benzyl oder Phenyl, das seinerseits durch Halogen, Hydroxy, Cyano,
Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C4)-Alkyl, (d-C4)- Alkoxy, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(Cι-C6)- methylamino substituiert sein kann, substituiert ist,
Rj eine Gruppe bedeutet,
woπn
R )» für eine Gruppe der Formel
ür (C3-C5)-Cycloalkyl, das durch Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (d-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (Cι-C6)- Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(Cι-C )-alkylamino, substituiert sein können, oder
für eine Methylgruppe steht,
die durch Wasserstoff, durch Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (Cι-C4)-Alkyl, das seinerseits durch Hydroxy, (d-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethoxy, Amino, Mono- oder Di-(Cι-C4)- alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei
Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder Carboxamid substituiert sein kann, und durch (C6-Cιo)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert ist, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes (d-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (Cι-C4)- Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(d-C4)-alkylamino, (d-C )-
Alkoxycarbonyl, Carboxyl, (d-C4)-Alkylcarbonyl-ιmino, (d-C4)-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(Cι-C4)-alkylaminocarbonyl, Amidosulfon, Mono- oder Di- (Cι-C )-alkylamidosulfon substituiert sein können,
R >9y Wasserstoff oder durch (Cι-C2)-Alkyl und Phenyl substituiertes Amino bedeutet,
R10 Wasserstoff bedeutet,
R11 einen Rest der Formel -C(=O)-R12 bedeutet, woπn
R12 einen Rest der Formel -NR13R14 bedeutet,
worin
R13 Wasserstoffbedeutet,
R14 für eine Methylgruppe steht, die durch Wasserstoff,
Methyl oder Ethyl und durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, (Cι-C4)- Alkoxy oder Amino substituiert sein kann,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 ,
woπn
M eine Gruppe -N(-R!)- oder ein Sauerstoffatom -O- bedeutet,
A eine Gruppe -CH2- oder eine chemische Bindung bedeutet,
D 5- oder 6-gliedriges Heteroarylen mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder Phenylen bedeutet, die jeweils bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (d-C4)-Alkyl oder (d-C )- Alkoxy substituiert sein können, R1 Wasserstoff, Phenyl,(C2-C4)-Alkenyl oder (Cι-C4)-Alkyl bedeutet, wobei Alkylsemerseits durch Methoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Mono- oder Di-methylamino substituiert sein kann,
R2 (d-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Methoxy, Mono- oder Di-methylamino, gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl oder Methoxy substitiuiertes Phenyl, Biphenyl, Naphtyl oder gegebenenfalls durch
Halogen substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C4)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy oder Mono- oder Di- methylamino substituiert sein können, oder einen Rest der Formel -C(=O)-R4 bedeutet,
woπn
R4 Methyl, das seinerseits durch Phenyl, Phenyloxy oder (d-C2)-Alkoxy substituiert sein kann,
Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und oder S, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und oder S, worin Phenyl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Methoxy oder (Cι-C )-Alkoxycarbonyl substituiert sein können, (C3-C )-Cycloalkyl oder einen Rest der Formel -OR7 bedeutet,
woπn
R 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch
(d-C4)-Alkyl oder Methylthio substituiert sein kann, Phenyl, das bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch gegebenenfalls durch (Cι-C4)-Alkoxy, Dimefhylamino- carbonyl oder Mono- oder Di-methylamino substituiert sein kann, oder Tetrahydronaphtyl bedeutet,
eine Gruppe bedeutet,
woπn
R für (C3-C5)-Cycloalkyl, das durch Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein kann, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch (Cι-C )-Alkyl oder (Cι-C4)- Alkoxy, substituiert sein können, oder
für eine Methylgruppe steht,
die durch Wasserstoff, durch (d-C3)- Alkyl, das seinerseits durch Hydroxy, (Cι-C2)- Alkoxy, Amino oder Mono- oder Di-(Cι-C )-alkylamino substituiert sein kann, und durch Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert ist, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits bis zu zweifach, unabhängig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes (Cι-C2)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (Cι-C4)-
Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylamino, (d-C4)- Alkoxycarbonyl, (Cι-C4)-Alkylcarbonylamino, (Cι-C4)- Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(d~ C4)-alkylaminocarbonyl, Amidosulfon, Mono- oder Di-(d- C4)-alkylamidosulfon substituiert sein können,
R9 Wasserstoff bedeutet,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
[A] Verbindungen der Formel (V)
in welchen A, D, M und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit Verbindungen der Formel (VI)
in welchen R8 und R9 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder eines Kondensationsmittels umsetzt
oder
[B] Nerbindungen der Formel (VII)
in welchen A, D, M und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, nacheinander in beliebiger Reihenfolge mit den Nerbindungen der Formel (NIHa) und (NHIb)
R10-W (Viπa) Rn-W' (VHIb),
in welchen R10 und R11 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und W und W' für geeignete Abgangsgruppen wie beispielsweise Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, stehen,
in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umsetzt
oder
[C] Verbindungen der Formel (Ia)
in welchen A, D, M, R2 und R17 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Verbindungen der Formel (VHIb)
Rπ-W' (VHIb),
in welchen R11 und W' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt
oder
[D] Verbindungen der Formel (XII)
in welchen D, R1, R8 und R9 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
entweder mit einem Phosgenäquivalent wie beispielsweise Trichlormethyl- chlorformiat in einem Lösungsmittel und anschließend in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Verbindungen der Formel (XIII)
in welchen R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
oder
in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Verbindungen der Formel (XIV)
in welchen
X für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise das entsprechende symmetrische Anhydrid oder ein Halogen, vorzugsweise Chlor, steht und
R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von NR5R6 hat,
oder
in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Nerbin- düngen der Formel (XN)
O P
(XV), γ"s
in welchen
Y für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen, vorzugsweise Chlor, steht und
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
oder
[E] Nerbindungen der Formel (XX)
in welchen D, R und R die m Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
nach Abspaltung der Methylschutzgruppe mit Nerbindungen der Formel (TTTb)
R2_y (Ulb),
in welchen R2 und V die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt.
5. Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Bekämpfung von Erl ankungen.
6. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und mindestens einen weiteren Wirkstoff.
7. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und mindestens einen weiteren Hilfsstoff.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prävention und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen.
9. Nerwendung von Nerbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prävention und/oder Behandlung von Erkrankungen des Urogenitaltraktes.
i 10. Nerwendung von Nerbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prävention und/oder Behandlung von cerebrovaskulären Erkrankungen.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW467902B (en) * 1996-07-31 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators
AU742452B2 (en) * 1997-08-28 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Company 4-aryl-3-aminoquinoline-2-one derivatives as potassium channel modulators

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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