EP1339486A2 - Autoklaven-array - Google Patents

Autoklaven-array

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Publication number
EP1339486A2
EP1339486A2 EP01982380A EP01982380A EP1339486A2 EP 1339486 A2 EP1339486 A2 EP 1339486A2 EP 01982380 A EP01982380 A EP 01982380A EP 01982380 A EP01982380 A EP 01982380A EP 1339486 A2 EP1339486 A2 EP 1339486A2
Authority
EP
European Patent Office
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autoclave
pressure
modules
reaction
control chamber
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01982380A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Boris E. Bosch
Thomas Riermeier
Uwe Dingerdissen
Gerhard Geiss
Norbert Stoll
Martin Krohn
Robert Lemke
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Evonik Operations GmbH
Original Assignee
Degussa GmbH
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C40B60/14—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries for creating libraries

Definitions

  • the invention relates to a modular autoclave array and a method for determining suitable reaction conditions and mixtures for chemical syntheses on an industrial scale.
  • catalysts are predominantly used today. By reducing the activation energy required for the chemical process, these enable a substantial improvement in the material conversion. Due to the wide range of applications, there is a need to find and optimize new catalysts and catalytic reactions. The efficiency of the catalysts depends not only on their structure but also on process parameters such as pressure, temperature, the solvent and in particular also on Catalysts. As a result, the search and optimization of catalysts and catalytic processes result in a large number of test runs to be carried out under defined and reproducible reaction conditions.
  • the object of the present invention is therefore to provide a device for quickly determining suitable reaction conditions and suitable reaction batches for chemical syntheses with low consumption of substances to be used, and the associated method.
  • a scalable autoclave array which consists of autoclave modules, each consisting of a reactor jacket, which is sealingly attached over a reaction vessel, and which, via independently controllable autoclave valves, consists of a pressure control chamber containing a pressure sensor, which has at least one controllable valve with at least one Gas supply and at least one gas outlet is connected, can be filled with gas.
  • the autoclave modules of the device consist of a reactor jacket, which is connected to the associated autoclave valve, and the reaction vessel itself, which can be attached tightly to the jacket. The tight connection between the reactor jacket and the reaction vessel can be achieved via pressure, for example by means of a screw thread.
  • reaction vessel being able to be inserted into a holder which can be screwed to the reactor jacket.
  • reaction vessel used can be a simple, inexpensive, interchangeable container. It is irrelevant whether the container is used as a one-way or reusable reaction vessel B used as a reaction vessel with crimp or septa lid closable glasses, as they are often used for analytical purposes
  • sealing materials can be used as sealing materials.
  • Teflon or Viton have been used
  • the reactor jacket of the autoclave modules is connected to at least one controllable autoclave valve. Gas-tight valves with a small dead volume, such as binary switches, are preferred.
  • the reactor jacket can contain a closable channel for filling the autoclave module with the reaction batch or for removing the reaction products Such a channel is particularly advantageous if the process is to be carried out under inert gas conditions.
  • the reaction batch can also be introduced into the reaction vessel
  • the filling or the removal of substances for the direct analysis of the reaction products from the autoclave module can be automated, for example by a pipetting robot
  • the autoclave modules can be temperature-controlled.
  • conventional heating or cooling baths can be used
  • a modular autoclave array construction has proven to be advantageous, in which the temperature is controlled by means of a channel system embedded in the reactor jacket, through which a coolant or heating medium can be passed.
  • the channel system can be formed from holes in the reactor jacket. If the individual autoclave modules are tightly connected to one another, depending on the shape of the bore, cross-module channel systems can be easily created. It is preferred if the bore is as close as possible to the inside of the reactor jacket in order to ensure rapid temperature control of the reaction vessel.
  • scalable autoclave lines are assembled from the autoclave modules with a cross-module channel system for temperature control via plug connections.
  • Each autoclave line can thus be temperature-controlled independently of one another.
  • a great advantage of such a channel system is the rapid temperature control of the reaction vessels, both heating and cooling of the autoclave modules being possible.
  • the number of modules used remains freely selectable, the autoclave array device is thus easily scalable.
  • the individual autoclave modules are each connected to a pressure control chamber via an autoclave valve that can be controlled independently of one another.
  • the desired set pressure can be set in the pressure control chamber via the meterable gas supply.
  • the desired pressure can be generated in the autoclave modules independently of one another. It is advantageous if the reaction space consisting of the reaction vessel volume up to the autoclave valve is small compared to the volume of the pressure control chamber.
  • the pressure setting in the individual autoclave modules can be repeated cyclically. With the help of this time-multiplexed setting of the reaction pressure, a constant reaction pressure can be set by readjusting if necessary. Isobaric reaction control is possible without additional effort.
  • a reference volume chamber is present between the individual autoclave valves and the pressure control chamber, which is connected to the pressure control chamber via controllable valves.
  • the reference volume chamber has a precisely defined one Volume, the reference volume
  • the reference volume chamber and the autoclave modules can be filled with gas via the controllable open valves from the pressure control chamber up to a predefinable target pressure.
  • the pressure setting of the individual autoclave modules can be carried out independently of one another.
  • the reference volume chamber can the pressure control chamber a freely selectable reaction gas target pressure can be set.
  • an autoclave module valve can be opened w earth, the pressure difference in the reference volume chamber is determined by a pressure sensor that measures the actual pressure after opening the autoclave valve
  • the consumption of reaction gas for each autoclave module can be tracked independently of each other in a time-resolved manner.
  • a scalable autoclave array constructed in this way is particularly suitable for the parallel analysis of reactions with at least one gaseous starting material
  • FIG. 1 shows an embodiment of the autoclave array according to the invention with a reference volume chamber
  • the autoclave array used in this embodiment consists of an autoclave cell with 1 x 8 individual reactors, the autoclave modules (1) - (8).
  • the individual autoclave modules are connected to the via a line system (10) via an autoclave module valve (11) - (18)
  • Reference volume chamber (19) connected The actual pressure is measured via a pressure sensor (20) on the reference volume chamber (19).
  • the reference volume chamber (19) is connected to the pressure control chamber via a valve (9)
  • Pressure control chamber is determined by means of a pressure sensor (22).
  • the pressure control chamber (21) is also connected via a valve (24) with an inert gas reservoir (27), via a valve (25) with a reaction gas reservoir (28) and via a valve (23) with a Gas outlet ⁇ / akuumsystem (26) through the line system (10) connected
  • a continuous measurement of the pressure drop is possible with additional pressure sensors which are attached between the autoclave valve and the reactor jacket.
  • additional pressure sensors which are attached between the autoclave valve and the reactor jacket.
  • the introduction of a pressure sensor into the autoclave module itself is also conceivable, but technically more complex
  • the setpoint pressure is set via a gas supply that can be metered through a valve and via a gas outlet that can be metered, whereby a vacuum pump can also be connected.
  • a gas supply that can be metered through a valve and via a gas outlet that can be metered, whereby a vacuum pump can also be connected.
  • Several independently adjustable gas supplies and gas outlets can also be connected to the pressure control chamber
  • an independent inert gas supply is advantageous.
  • the device can be placed under inert gas
  • the individual autoclave modules can each be provided with a stirring device for mixing the reaction batches.
  • Electromagnetic stirring or stirring via a vibrating rod is preferred, which consists of a flexible tube closed on the lower side, which is tightly attached via an opening in the reactor jacket Through the opening, the vibrating rod can be set in motion with a slightly curved rotating rod reaching into the tube.
  • the results obtained are due to the autoclave array construction, the process management and the measurement methodology on technical processes transferable, whereby the often complex and expensive procedural scaling processes are shortened or completely avoided.Furthermore, the necessary material expenditure and the associated amount of waste products in the experimental evaluation of a chemical reaction are very low.
  • the autoclave module volume of less than 100 ml is unproblematic, and reactions in Modules with a volume of 1 ml can be reproducibly performed.
  • Another advantage of the device according to the invention is that the autoclave array can produce reproducible reaction conditions in a very wide temperature range and pressure range.
  • all autoclave modules can be operated via only one pressure control chamber or via a reference volume chamber can be filled with gases
  • the combination of pressure control chamber and reference volume chamber enables the pressure setting and the pressure difference measurement to be carried out very precisely and quickly lie, this is particularly advantageous for the investigation of small reaction batches
  • Another object of the invention is a method for the parallelized investigation of chemical reactions using the claimed autoclave array devices
  • reaction batches can be placed in the reaction vessel before being attached to the reactor jacket. If there is a closable channel in the reactor jacket, chemical substances can also be added before or during the reaction to be investigated, if necessary in countercurrent
  • the pressure setting in the individual autoclave modules, the valves of which are open, is carried out via the controlled opening of the gas supply and gas outlet until the desired setpoint pressure has been reached in the accessible space.
  • the real pressure is determined via a pressure sensor located in the pressure control chamber and with the specified setpoint pressure adjusted If the measured real pressure is equal to the set pressure, the autoclave valves are closed. The cycle is repeated in the other autoclave modules to set the pressure
  • time-multiplexed pressure regulation takes place in the individual autoclave modules.
  • the respective target pressure in the pressure control chamber is set according to a predefinable pressure program, after which the gas supply and the gas outlet are shut off
  • pressure compensation between the pressure control chamber and The autoclave module and the regulation of the autoclave module valve are then adjusted to the pressure in the module in accordance with the specified pressure program.
  • the sequence is repeated for the individual autoclave modules, then a new pressure regulation cycle can begin
  • the method according to the invention thus comprises the following process steps a) introduction of individual reaction batches into the autoclave modules, b) successive setting of the target pressures in the respective autoclave modules, c) time-multiplex regulation of the pressures in the autoclave modules, relaxation of the gas pressure in the device and removal of the reaction products for analysis
  • the actual pressure is additionally determined after regulating the pressure in the autoclave module, with the gas supply and gas outlet sealed off.
  • the gas volume that has flowed into the autoclave module is then determined at the given temperature from the difference between the measured actual pressure and the setpoint pressure chemical conversion is advantageous, in which at least one gaseous starting material enters.
  • the reaction gas is fed into the autoclave via the pressure control chamber
  • the gas consumption measurement is carried out via a reference volume chamber connected between the pressure control chamber and the autoclave modules.
  • the setpoint pressure is set via the pressure control chamber when the autoclave module valves are closed the actual pressure after pressure equalization between the reference volume chamber and the autoclave module takes place via a pressure sensor built into the reference volume chamber
  • the pressure control chamber represents a defined gas volume in which the setpoint reaction pressures for the 8 autoclaves to be set in the reference volume chamber and in the pressure control chamber are iteratively adjusted while the compensation process between the autoclave and reference volume is still running.Afterwards, the valve between the reference volume chamber and the pressure control chamber transfers the pressure to the former and the The process is repeated cyclically
  • the gas consumption measurement is determined as the integral of the pressure differences describing the gas consumption over the reaction time for each individual reactor
  • the device is evacuated via a vacuum pump connected to the pressure control chamber and then charged with inert gas via a gas supply. The process can be repeated several times. If the autoclave module valves are open, then Inert gas countercurrent is filled via a closable channel embedded in the reactor jacket, the channel is then closed and the autoclave module valve is sealed off. The reaction batch is now under inert gas in the autoclave module. The device can then, if desired, continue with inert gas for pressure regulation or with a separately supplied reaction gas After completion of the reaction, the device can be placed under inert gas again.
  • a sampling of the reaction products can in turn be opened via the reactor jacket channel at etem autoclave module valve in the inert gas counterflow It is also possible to take samples from the individual autoclave modules during the reaction. To do this, however, the gas pressure in the respective autoclave must be released via the gas outlet, then a sample can be taken via the channel in the reactor jacket, if necessary in counter gas flow.
  • the examples of examined reactions presented below were carried out with an autoclave array according to FIG. 1.
  • the stainless steel autoclave modules used had a reaction volume of 3 ml.
  • Jars with crimp closures are used as reaction vessels.
  • the individual autoclave modules were tightly assembled into a 1x8 autoclave line.
  • the temperature is controlled via a channel system embedded in the reactor jacket with a medium that can be heated by a thermostat.
  • the safe, intensive and modulable mixing of the reactants is achieved by indirect magnetic stirring by means of rotary field transmission through the non-magnetic autoclave bottom.
  • the autoclaves Easy access to the samples after the reaction with contamination to be avoided and a coupling to analytical processes is ensured by designing the autoclaves as rotationally symmetrical one-way reaction vessels (100) in a sleeve (101) screwed into the reactor jacket (FIG. 2). Securability in the form of an evacuation of the system and the possibility of flooding with an inert gas is ensured by a short-circuit function of the pressure control system or the reference volume.
  • the reaction pressure setting with the reactant gas is ensured with the help of the pressure sensors in the pressure control system and the reference volume via a combination of pressure control chamber - reference volume chamber - autoclave module valve.
  • a gas-tight binary switch with a small dead volume and small opening and closing tents is used as the autoclave module valve
  • Reproducible conditions can be achieved with such an autoclave array in a temperature range from -50 to 200 ° C and a pressure range from 0 to 200 bar
  • the individual reaction batches are examined in the autoclave array according to the following process program: a) temperature control of the autoclave modules b) repeated flooding and securing of the entire gas supply system with inert gas (Ar), c) flooding of the autoclave modules with inert gas (Ar) in countercurrent d) opening the screwable reactor jacket duct .
  • reaction batch consisting of 15 ml of AAZSE (0.5 M in MeOH) and 1.5 ml of a catalyst solution of Rh (COD) 20Tf / R, R-EtDuPHOS ( 1 1, 1 in MeOH) and 21, 0 ml MeOH combined under inert gas and reacted in a 50 ml autoclave at a pressure of 5 bar and a temperature of 25 ° C.
  • the reaction time was 2 hours conversion 100%, reactant content enantiomer 1 96, 2845 area%, enantiomer 2 1, 8142 area%, ee 96.3%
  • the results of the investigated reaction in the autoclave array device according to the invention can accordingly be transferred to larger reaction vessels

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein skalierbares Autoklaven-Array zur Untersuchung chemischer Reaktionen, das aus Autoklavenmodulen besteht, die jeweils aus einem dichtend über einem Reaktionsgefäss befestigten Reaktormantel bestehen und die unabhängig voneinander über steuerbare Autoklavenventile aus einer einen Drucksensor enthaltenden Druckregelkammer, die über mindestens ein steuerbares Ventil mit mindestens einer Gaszufuhr und mindestens einem Gasauslass verbunden ist, mit Gas befüllt werden können.

Description

Autoklaven-Array
Die Erfindung betrifft ein modular aufgebautes Autoklaven-Array sowie ein Verfahren zur Ermittlung geeigneter Reaktionsbedingungen und -mischungen für chemische Synthesen im technischen Maßstab,
Bei den in der modernen Technischen Chemie und der Biotechnologie genutzten Reaktionen werden heute zum überwiegenden Teil Katalysatoren eingesetzt. Diese ermöglichen durch das Herabsetzen der für den chemischen Prozeß notwendigen Aktivierungsenergie eine wesentliche Verbesserung der stofflichen Umsetzung. Bedingt durch das breite Anwendungsspektrum besteht die Notwendigkeit am Auffinden und an der Optimierung neuer Katalysatoren und katalytischer Reaktionen, Die Effizienz der Katalysatoren hängt dabei nicht nur von deren Struktur sondern auch von Prozeßparametern wie dem Druck, der Temperatur, dem Lösemittel und insbesondere auch von Co-Katalysatoren ab. Aufgrund dessen ergeben sich bei der Suche und Optimierung von Katalysatoren und von Katalyseprozessen eine Vielzahl von durchzuführenden Versuchsläufen bei definierten und reproduzierbar einzustellenden Reaktionsbedingungen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung einer Vorrichtung zur schnellen Ermittlung geeigneter Reaktionsbedingungen und geeigneter Reaktionsansätze für chemische Synthesen bei geringem Verbrauch an einzusetzenden Substanzen sowie das dazugehörige Verfahren.
Die Aufgabe wird durch ein skalierbares Autoklaven-Array gelöst, das aus Autoklavenmodulen besteht, die jeweils aus einem dichtend über einem Reaktionsgefäß befestigten Reaktormantel bestehen und die über unabhängig voneinander steuerbare Autoklavenventile aus einer einen Drucksensor enthaltenden Druckregelkammer, die über mindestens ein steuerbares Ventil mit mindestens einer Gaszufuhr und mindestens einem Gasauslaß verbunden ist, mit Gas befüllt werden können. Die Autoklavenmodule der Vorrichtung bestehen aus einem Reaktormantel, der mit dem dazugehörigen Autoklavenventil verbunden ist und dem Reaktionsgefaß selbst, das dicht am Mantel befestigt werden kann Die dichte Verbindung zwischen Reaktormantel und Reaktionsgefaß kann über Druck z B mittels eines Schraubgewindes erreicht werden Bevorzugt ist die dichte Verbindung mittels Druck zu erzeugen, wobei das Reaktionsgefaß in ein mit dem Reaktormantel verschraubbare Halterung eingebracht werden kann Mit Hilfe einer solchen Autoklavenmodulkonstruktion kann das verwendete Reaktionsgefaß ein einfacher kostengünstiger austauschbarer Behalter sein Dabei ist unerheblich, ob der Behalter als Ein- oder Mehrwegreaktionsgefaß genutzt wird So können z B als Reaktionsgefaß mit Krimp- oder Septendeckel verschließbare Glaser verwendet werden, wie sie zu analytischen Zwecken häufig Verwendung finden
Als Dichtungsmateπalien können, je nach zu untersuchender Reaktion und den dazugehörigen Prozeßbedingungen, alle dem Fachmann bekannten Materialien verwendet werden Es haben sich z B Teflon oder Viton bewahrt Bevorzugt werden Keilritzdichtungen verwendet
Der Reaktormantel der Autoklavenmodule ist mit mindestens jeweils einem steuerbaren Aütoklavenventil verbunden Bevorzugt sind gasdichte Ventile mit einem geringen Totvolumen, wie z B binare Schalter Zusätzlich kann der Reaktormantel einen verschließbaren Kanal zur Befullung des Autoklavenmoduls mit dem Reaktionsansatz oder zur Entnahme der Reaktionsprodukte enthalten Eine Befullung über einen solchen Kanal ist besonders vorteilhaft, wenn unter Inertgasbedingungen gearbeitet werden soll Die Vorlage des Reaktionsansatzes im Reaktionsgefaß ist ebenfalls möglich
Die Befullung bzw die Entnahme von Substanzen zur direkten Analyse der Reaktionsprodukte aus dem Autoklavenmodul kann automatisiert, z B durch einen Pipetierroboter, erfolgen
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform sind die Autoklavenmodule temperierbar Dazu können z B herkömmliche Heiz- oder Kuhlbader verwendet werden Als vorteilhaft hat sich ein modularer Autoklaven-Arrayaufbau erwiesen, bei dem die Temperierung mittels eines, in den Reaktormantel eingelassenen, Kanalsystems erfolgt, durch das ein Kühl- oder Heizmittel geleitet werden kann. Das Kanalsystem kann aus Bohrungen im Reaktormantel gebildet werden. Werden die einzelnen Autoklavenmodule dicht miteinander verbunden, können, je nach der Gestalt der Bohrung, problemlos modulübergreifende Kanalysteme erzeugt werden. Bevorzugt ist, wenn die Bohrung möglichst nahe an der Reaktormantelinnenwand liegt, um eine schnelle Temperierung des Reaktionsgefäßes zu gewährleisten,
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden aus den Autoklavenmodulen skalierbare Autoklavenzeilen mit einem modulübergreifenden Kanalsystem zur Temperierung über Steckverbindungen dicht zusammengefügt, Jede Autoklavenzeile kann somit unabhängig voneinander temperiert werden. Ein großer Vorteil eines solchen Kanalsystems ist die schnelle Temperierung der Reaktionsgefäße, wobei sowohl eine Heizung als auch eine Kühlung der Autoklavenmodule möglich ist. Dabei bleibt die Anzahl der verwendeten Module frei wählbar, die Autoklaven-Arrayvorrichtung ist somit einfach skalierbar.
Die einzelnen Autoklavenmodule sind über jeweils ein, unabhängig voneinander ansteuerbares, Aütoklavenventil mit einer Druckregelkammer verbunden. Über die dosierbare Gaszufuhr kann in der Druckregelkammer der gewünschte Solldruck eingestellt werden. Durch sukzessives öffnen der Autoklavenventile nach Einstellung des jeweils gewünschten Solldrucks kann in den Autoklavenmodulen unabhängig voneinander der gewünschte Druck erzeugt werden. Dabei ist es vorteilhaft wenn der Reaktionsraum bestehend aus dem Reaktionsgefäßvolumen bis zum Autoklavenventil klein gegenüber dem Volumen der Druckregelkammer ist. Die Druckeinstellung in den einzelnen Autoklavenmodulen kann zyklisch wiederholt werden. Mit Hilfe dieser zeitmultiplexen Einstellung des Reaktionsdruckes kann bei Bedarf ein konstanter Reaktionsdruck durch Nachregulation eingestellt werden. Eine isobare Reaktionsführung ist ohne zusätzlichen Aufwand möglich, Es besteht weiterhin die Möglichkeit einen Druckgradient über die Veränderung des Solldrucks für ein Autoklavenmodul zu erzeugen, In einer erweiterten Ausfuhrungsform der erfindungsgemaßen Vorrichtung ist zwischen den einzelnen Autoklavenventile und der Druckregelkammer eine Referenzvolumenkammer vorhanden, die mit der Druckregelkammer über steuerbare Ventile verbunden ist Mit Hilfe einer solchen Vorrichtung kann der Verbrauch an Reaktionsgas in den einzelnen Autoklavenmodulen bestimmt werden Die Referenzvolumenkammer besitzt ein genau definiertes Volumen, das Referenzvolumen Die Referenzvolumenkammer und die Autoklavenmodule können über die steuerbaren geöffneten Ventile von der Druckregelkammer aus mit Gas, bis zu einem vorgebbaren Solldruck, befullt werden Auch hier kann die Druckeinstellung der einzelnen Autoklavenmodule unabhängig voneinander erfolgen Bei geschlossenen Autoklavenventilen kann dann in der Referenzvolumenkammer über die Druckregelkammer ein frei wahlbarer Reaktionsgas-Solldruck eingestellt werden Nach Verschluß der Ventile zur Druckregelkammer kann ein Autoklavenmodulventil geöffnet werden, die Druckdifferenz in der Referenzvolumenkammer wird über einen Drucksensor bestimmt, der den herrschenden Istdruck nach Öffnung des Autoklavenventils mißt Die Druckdifferenz ist über die Gasgesetze mit dem Volumen des in das Autoklavenmodul geströmten Reaktionsgases korellierbar Durch die zeitmultiplexe Messung der Druckdifferenzen zwischen einem Solldruck und dem Istdruck kann der Verbrauch an Reaktionsgas für jedes Autoklavenmodul unabhängig voneinander zeitaufgelost verfolgt werden Ein so aufgebautes skalierbares Autoklaven-Array eignet sich besonders zur parallelisierten Untersuchung von Reaktionen mit mindestens einem gasformigen Edukt
Fig 1 zeigt zur Verdeutlichung eine Ausfuhrungsform des erfindungsgemaßen Autoklaven-Arryas mit einer Referenzvolumenkammer
Der verwendete Autoklaven-Array besteht bei dieser Ausfuhrungsform aus einer Autoklavenzelle mit 1 x 8 Einzelreaktoren, den Autoklavenmodulen (1 ) - (8) Die einzelnen Autoklavenmodule sind über ein Leitungssystem (10) über je ein Autoklavenmodulventil (11 ) - (18) mit der Referenzvolumenkammer (19) verbunden Die Istdruckmessung erfolgt über einen Drucksensor (20) an der Referenzvolumenkammer (19) Die Referenzvolumenkammer (19) ist über ein Ventil (9) mit der Druckregelkammer verbunden Der Druck in der Druckregelkammer wird mittels eines Drucksensors (22) bestimmt Die Druckregelkammer (21 ) ist weiterhin über ein Ventil (24) mit einem Inertgasreservoir (27), über ein Ventil (25) mit einem Reaktionsgasreservoir (28) und über ein Ventil (23) mit einem Gasauslaß-Λ/akuumsystem (26) durch das Leitungssystem (10) verbunden
Eine kontinuierliche Messung des Druckabfalls ist mit zusätzlichen Drucksensoren möglich, die zwischen dem Aütoklavenventil und dem Reaktormantel angebracht sind Die Einbringung eines Drucksensors in das Autoklavenmodul selbst ist ebenfalls denkbar, allerdings technisch aufwendiger
Die Einstellung des Solldrucks erfolgt über eine durch ein Ventil dosierbare Gaszufuhr und über ein Ventil dosierbaren Gasauslaß, wobei zusätzlich eine Vakuumpumpe angeschlossen werden kann Es können auch mehrere unabhängig regulierbare Gaszufuhren und Gasauslasse an der Druckregelkammer angeschlossen sein
Vorteilhaft ist z B eine unabhängige Inertgaszufuhr Mit Hilfe einer solchen Zufuhr, insbesondere in Verbindung mit einer ebenfalls angeschlossenen Vakuumpumpe kann die Vorrichtung unter Inertgas gesetzt werden Dies erlaubt die Durchfuhrung chemischer Umsetzungen in der Vorrichtung vollständig unter inerten Reaktionsbedingungen
Die einzelnen Autoklavenmodule können zur Durchmischung der Reaktionsansatze jeweils mit einer Ruhrvorrichtung versehen sein Bevorzugt ist dabei eine elektromagnetische Rührung oder die Rührung über einen Schwingstab, der aus einem flexiblen auf der unteren Seite geschlossenen Rohr besteht, das über einer in dem Reaktormantel befindlichen Öffnung dicht angebracht ist Durch die Öffnung kann der Schwingstab mit einem leicht gebogenen, in das Rohr reichenden, rotierenden Stab in Schwingung versetzt werden Diese Ruhrsystemen haben den Vorteil, daß keine Komponente durch die Autoklaveninnenwand in den Innenraum reicht und somit keine Abdichtung des Durchgangs erforderlich ist Auch die Vermeidung von Totvolumina, die z B bei der Verwendung eines herkömmlichen Ruhrstabes unvermeidlich ist, ist, insbesondere im Hinblick auf miniaturisierte Autoklaven, von Vorteil
Mit einem solchen skalierbaren Autoklaven-Array können in jedem Autoklavenmodul definerte Bedingungen im Hinblick auf Temperatur und Druck eingestellt werden Dies ermöglicht einen hohen Parallelisierungsgrad der untersuchbaren Reaktionsansatze Besonders in Kombination mit den inzwischen umfangreich zur Verfugung stehenden kombinatorischen Synthesemethoden zur Herstellung von Katalysatoren ist eine hoch parallel arbeitende Vorrichtung zur Untersuchung der Katalysatoraktivitat bei unterschiedlichen Reaktionsbedingungen vorteilhaft Durch die Skalierbarkeit bleibt das Autoklaven- Array variabel in der Anzahl der verwendbaren Reaktormodule Die erfindungsgemaße Vorrichtung ist darüber hinaus miniaturisierbar Aufgrund der Möglichkeit einer zeitmultiplexen modulspezifischen Gaszufuhr können die Reaktionsbedingungen annähernd konstant gehalten werden Die gewonnen Ergebnisse sind Aufgrund der Autoklaven-Arraykonstruktion, der Verfahrensfuhrung und der Meßmethodik auf technische Prozesse übertragbar, wobei die oft aufwendigen und teuren verfahrenstechnischen Skalierungsprozesse verkürzt bzw ganz vermieden werden Weiterhin ist der notige Materialaufwand und die damit verbundene Menge an Abfallprodukten bei der experimentellen Bewertung einer chemischen Reaktion sehr gering Autoklavenmodulvolumma von unter 100 ml sind dabei unproblematisch, es konnten schon Reaktionen in Modulen mit einem 1 ml Volumen reproduzierbar durchgeführt werden Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemaßen Vorrichtung ist, daß das Autoklaven-Array in einem sehr breiten Temperaturbereich und Druckbereich reproduzierbare Reaktionsbedingungen erzeugen kann Durch die vorteilhafte Konstruktion des Autoklaven-Arrays können alle Autoklavenmodule über nur eine Druckregelkammer bzw über eine Referenzvolumenkammer mit Gasen befullt werden Insbesondere durch die Kombination von Druckregelkammer und Referenzvolumenkammer kann die Druckeinstellung und die Druckdifferenzmessung sehr genau und schnell erfolgen, dies ist insbesondere für die Untersuchung kleiner Reaktionsansatze vorteilhaft Ein weiterer Erfindungsgegenstand ist ein Verfahren zur paralle sierten Untersuchung von chemischen Reaktionen unter Verwendung der beanspruchten Autoklaven-Arrayvomchtungen
Die Reaktionsansatze können dazu im Reaktionsgefaß vor der Befestigung am Reaktormantel vorgelegt werden Ist im Reaktormantel ein verschließbarer Kanal können auch vor oder wahrend der zu untersuchenden Reaktion chemische Substanzen, bei Bedarf im Gegenstrom, zugefugt werden
Die Druckeinstellung in den einzelnen Autoklavenmodulen, deren Ventile geöffnet sind, erfolgt über die kontrollierte Öffnung der Gaszufuhr und des Gasauslasses bis sich der gewünschte Solldruck im zugänglichen Raum eingestellt hat Der Realdruck wird über einen Drucksensor der sich in der Druckregelkammer befindet bestimmt und mit dem vorgegebenen Solldruck abgeglichen Ist der gemessene Realdruck gleich dem Solldruck werden die Autoklavenventile geschlossen Der Zyklus wird zur Druckeinstellung in den anderen Autoklavenmodulen wiederholt
Vorteilhaft ist es, insbesondere wenn das Autoklavenmodulvoiumen klein gegenüber dem Volumen όer Druckregelkammer ist, bei geschlossenem Autoklavenventil den Solldruck in der Vorrichtung einzustellen, um danach die Gaszufuhr und den Gasauslass, inclusive einer eventuell vorhandenen Vakuumpumpe, abzuriegeln und anschließend durch Offnen eines oder mehrerer Autoklavenmodulventile den Druck im Modul einzustellen Der Druckausgleich zwischen der Druckregelkammer findet nun sehr schnell statt, und bei Überdruck in der Druckregelkammer erfolgt ausschließlich ein Gasstrom in das Autoklavenmodul, so daß eine mögliche Diffusion von Substanzen aus dem Reaktionsgefaß in die Druckregelkammer minimiert wird
Anschließend findet eine zeitmultiplexe Druckregulierung in den einzelnen Autoklavenmodulen statt Dabei wird nach einem vorgebbaren Druckprogramm der jeweilige Solldruck in der Druckregelkammer eingestellt, danach wird die Gaszufuhr und der Gasauslass abgeriegelt Durch Öffnung des jeweiligen Autoklavenmodulventils Druckausgleich zwischen Druckregelkammer und Autoklavenmodul und Abπegelung des Autoklavenmodulventils wird dann der Druck im Modul gemäß dem vorgegebenen Druckprogramm einregu ert Die Abfolge wird für die einzelnen Autoklavenmodule wiederholt, dann kann ein neuer Druckregulierungszyklus beginnen
Nach Beendigung der Reaktion wird der Druck aus der Vorrichtung über den Gasauslass abgelassen, die Reaktionsansatze können nun zur weiteren Analyse entnommen werden
Somit umfaßt das erfindungsgemaße Verfahren folgende Verfahrensschritte a) Einbringung einzelner Reaktionsansatze in die Autoklavenmodule, b) sukzessives Einstellen der Solldrucke in den jeweiligen Autoklavenmodulen, c) zeitmultiplexe Regulierung der Drucke in den Autoklavenmodulen, Entspannen des Gasdrucks in der Vorrichtung und Entnahme der Reaktionsprodukte zur Analyse
In einem erweiterten Verfahren wird zusätzlich der Istdruck nach Regulierung des Drucks im Autokiavenmodul, bei abgeriegelter Gaszufuhr und abgeriegeltem Gasauslass bestimmt Aus der Differenz zwischen gemessenem Istdruck und Solldruck wird dann bei gegebener Temperatur das in das Autoklavenmodul geströmte Gasvolumen bestimmt Diese Verfahrensvariante ist insbesondere bei der Untersuchung von chemischen Umsetzung von Vorteil, in die mindestens ein gasformiges Edukt eingeht Das Reaktionsgas wird dabei über die Druckregelkammer in die Autoklaven eingespeist
In einer besonders vorteilhaften Ausfuhrungsform des erfinderischen Verfahrens wird die Gasverbrauchsmessung über eine zwischen die Druckregelkammer und die Autoklavenmodule geschaltete Referenzvolumenkammer vorgenommen Hierzu wird der Solldruck bei geschlossenen Autoklavenmodulventilen über die Druckregelkammer eingestellt Nach Abnegelung der Referenzvolumenkammer gegenüber der Druckregelkammer kann das Ventil zum emzuregulierenden Autoklavenmodul geöffnet werden Die Messung des Istdruck nach Druckausgleich zwischen der Refernzvolumenkammer und dem Autoklavenmodul erfolgt über ein in die Referenzvolumenkammer eingebauten Drucksensor Die Druckregelkammer stellt ein definiertes Gasvolumen dar in dem die in der Referenzvolumenkammer und in der Druckregelkammer einzustellenden Reaktionssolldrucke für die 8 Autoklaven iterativ angeglichen werden, wahrend der Ausgleichsvorgang zwischen Autoklav und Referenzvolumen noch lauft Danach übergibt das Ventil zwischen Referenzvolumenkammer und Druckregelkammer den Druck an erstere und der Vorgang wiederholt sich zyklisch
Mit Hilfe dieses Verfahrens kann folglich eine Druckregulation und die Gasverbrauchsmessung in einem Verfahrensschritt mit hoher Genauigkeit unter reproduzierbaren Bedingungen erfolgen Aufgrund der schnellen Druckanpassung in den Autoklavenmodulen wird die Konstanz des Reaktionsdruckes über den Reaktionsprozess hinweg gewährleistet
Die Gasverbrauchsmessung wird als Integral der den Gasverbrauch beschreibenden Druckdifferenzen über der Reaktionszeit für jeden Einzelreaktor bestimmt
Ein weitere Vorteil der beschriebenen Autoklaven-Arrays ist, daß sie eine lückenlose Reaktionsfuhrung unter Inertgas ermöglichen Dazu wird die Vorrichtung über eine an die Druckregelkammer angeschlossene Vakuumpumpe evakuiert und anschließend über eine Gaszufuhr mit Inertgas beschickt Der Vorgang kann mehrfach wiederholt werden Bei geöffneten Autoklavenmodulventilen kann dann unter Inertgasgegenstrom über einen in den Reaktormantel eingelassenen verschließbaren Kanal der Reaktionsansatz gefüllt werden, danach wird der Kanal verschlossen und das Autoklavenmodulventil abgeriegelt Der Reaktionsansatz liegt nun unter Inertgas im Autoklavenmodul vor Anschließend kann die Vorrichtung, nach Wunsch weiter mit Inertgas zur Druckregulierung oder mit einem separat zufuhrbaren Reaktionsgas betrieben werden Nach Abschluß der Reaktion kann die Vorrichtung wieder unter Inertgas gesetzt werden eine Probenentnahme der Umsetzungsprodukte kann wiederum über den Reaktormantelkanal bei geöffnetem Autoklavenmodulventil im Inertgasgegenstrom erfolgen Auch eine Entnahme von Proben aus den einzelnen Autoklavenmodulen während der Reaktion ist möglich. Dazu muß allerdings der Gasdruck im jeweiligen Autoklaven über den Gasauslaß entspannt werden, dann kann, bei Bedarf im Gasgegenstrom, eine Probe über den Kanal im Reaktormantel entnommen werden.
Ausführungsbeispiele:
Verwendeter Autoklaven-Array:
Die im folgenden vorgestellten Beispiele an untersuchten Reaktionen wurden mit einem Autoklaven-Array gemäß Fig.1 durchgeführt. Die verwendeten Autoklavenmodule aus Edelstahl besaßen ein Reaktionsvolumen von 3 ml. Als Reaktionsgefäße werden Gläser mit Krimpverschluß benutzt. Die einzelnen Autoklavenmodule wurden zu einer 1x8 Autoklavenzeile dicht zusammengefügt. Die Temperierung erfolgt über ein, in den Reaktormantel eingelassenes Kanalsystem mit einem über einen Thermostaten aufheizbaren Medium. Die sichere, intensive und modulierbare Durchmischung der Reaktanden wird durch eine indirekte magnetische Rührung mittels Drehfeldübertragung durch den nichtmagnetischen Autoklavenboden hindurch realisiert. Eine leichte Zugänglichkeit der Proben nach der Reaktion bei zu vermeidender Kontamination und eine Kopplung an analytische Verfahren wird durch die Ausführung der Autoklaven als rotationssymmetrische Einwegreaktionsgefäße (100) in einer in den Reaktormantel eingeschraubten Hülse (101 ) gewährleistet (Fig. 2). Die Sekurierbarkeit in Form einer Evakuierung des Systems und der Möglichkeit der Flutung mit einem Inertgas wird über eine Kurzschlussfunktion der Druckregelstrecke bzw. des Referenzvolumens gewährleistet. Die Reaktionsdruckeinstellung mit dem Reaktandgas wird mit Hilfe der Drucksensoren in der Druckregelstrecke und dem Referenzvolumen über eine Kombination Druckregelkammer - Referenzvolumenkammer - Autoklavenmodulventil gewährleistet. Als Autoklavenmodulventil wird ein gasdichter binarer Schalter mit geringem Totvolumen und geringen Offnungs- und Schließzelten verwendet
Reproduzierbare Bedingungen können mit einem solchen Autoklaven-Array in einem Temperaturbereich von -50 bis 200 °C und einem Druckbereich von 0 bis 200 bar problemlos erreicht werden
Verfahrensdurchfuhrung
Es wurden die in Tabelle 1 angegebenen Volumen einer 0,3 M Losung des Substrats (N-Acetyl-2-phenyl-1 -etheny!-amιn (APEA), Itaconsauremethylester (ISME), Acetamidozimtsauremethylester (AAZSE)) in MeOH mit den in Tabelle 1 angegebenen Volumen aus einer 0,01 M Katalysatorlosung (Bιs-(1 ,5- Cyclooctadιen)rhodιum(l)tπflat (Rh(COD)20Tf) / 1 ,2-Bιs[(2R,5R)-2,5- diethylphospholanojbenzene (R,R-EtDuPHOS) im Mengenverhältnis 1 1 , 1 und der in der Tabelle angegebenen Losemittelvolumen) in MeOH unter Inertgas im temperierten Reaktionsgefaß in den Autoklavenmodulen (Reaktoren R1 - R8) zusammengegeben Nachdem das Inertgas über die Vakuumpumpe entfernt wurde, wurde der in der Tabelle angegebene Wasserstoffdruck angelegt Nach Ablauf der Reaktionszeit wurde das Reaktionsgas (Wasserstoff) abgepumpt und die Autoklaven mit Inertgas geflutet Anschließend erfolgte die Analyse der Reaktionsansatze mit Standard GC (Umsatz U) und HPLC (Enantiomerenuberschuß ee)
Der Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt
Die einzelnen Reaktionsansatze werden im Autoklaven-Array nach folgendem Verfahrensprogramm untersucht a) Temperieren der Autoklavenmodule b) mehrmaliges Fluten und Sekuπeren des gesamten Gaszuleitungssystems mit Inertgas (Ar), c) Fluten der Autoklavenmodule mit Inertgas (Ar) im Gegenstrom d) offnen des verschraubbaren Reaktormantelkanals, e) Befullung der Autoklavenmodule mittels Spritze unter leichtem Ar- Gengenstrom über den geöffneten Reaktormantelkanal, f) dichtes verschließen des Reaktormantelkanals, g) stoppen des Flutens mit Inertgas, h) Sekuneren der Autoklavenmodule durch Entspannung des Ar-Uberdrucks, Evakuieren der Autoklavenmodule für 1 s und Befullen mit Reaktionsgas 1 bar, i) Befullen der einzelnen Autoklavenmodule mit Reaktionsgas gemäß der Solldruckvorgabe, j) Messung der Istdrucke in den einzelnen Autoklavenmodülen nach Ablauf der Reaktion, k) Entspannen der Autoklaven-Arrayvornchtung,
I) Entnahme der Reaktionsgefaße zur Analyse
Zur Überprüfung der Ubertragbarkeit auf größere Reaktionsansatze wurde analog zu Versuch Nr 5 in Tabelle 1 ein Reaktionsansatz aus 15 ml AAZSE (0,5 M in MeOH) zu 1 ,5 ml einer Katalysatorlosung aus Rh(COD)20Tf /R,R-EtDuPHOS (1 1 ,1 in MeOH) Und 21 ,0 ml MeOH unter Inertgas zusammengegeben und in einem 50 ml Autoklaven bei einem Druck von 5 bar und einer Temperatur von 25 °C umgesetzt Die Reaktionszeit betrug 2 Stunden Umsatz 100%, Eduktanteil Enantiomer 1 96,2845 Fl %, Enantiomer 2 1 ,8142 Fl -%, ee 96,3% Die Ergebnisse der untersuchten Reaktion in der erfindungsgemaßen Autoklaven- Arrayvornchtung sind dementsprechend auf größere Reaktionsgefaße übertragbar
"abelle 1
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Claims

Patentansprüche:
1. Vorrichtung zur Untersuchung von chemischen Reaktionen dadurch gekennzeichnet, daß ein skalierbares Autoklaven-Array aus Autoklavenmodulen, bestehend aus jeweils einem dichtend über ein Reaktionsgefäß befestigten Reaktormantel, der jeweils über ein steuerbares Autoklavenventil mit einer, einen Drucksensor enthaltenden, Druckregelkammer verbunden ist, wobei die Druckregelkammer über mindestens ein steuerbares Ventil mit mindestens einer Gaszufuhr und mindestens einem Gasauslaß verbunden ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß zur kontinuierlichen Messung der Druckänderung in den Autoklavenmodulen zwischen dem Autoklavenventil und dem Reaktormantel ein Drucksensor angebracht ist.
3. Vorrichtung gemäß einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß über steuerbare Ventile zwischen der Druckregelkammer und den Autoklavenventilen, einen Drucksensor enthaltende, Referenzvolumenkammer liegt.
4. Vorrichtung gemäß einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß die Referenzvolumenkammer oder die Druckregelkammer zusätzlich mit einer Inertgaszufuhr über ein steuerbares Ventil verbunden ist.
5. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß am Gasauslaß, an der Referenzvolumenkammer oder an der Druckregelkammer eine Vakuumpumpe angebracht ist.
6. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß die Autoklavenmodule temperierbar sind.
7. Vorrichtung nach Anspruch 6 dadurch gekennzeichnet, daß die Autoklavenmodule über eine in die Reaktormäntel eingelassenes Kanalsystem temperierbar ist.
8. Vorrichtung nach Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet, daß das Kanalsystem aus in den Reaktormantel gebohrten Kanälen gebildet wird, wobei die Autoklavenmodule dicht miteinander verbindbar sind.
9. Vorrichtung gemäß einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsgefäße Austausch- oder Einwegbehälter sind.
10. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsmodule mit einer Rührvorrichtung bestückt sind.
11. Vorrichtung gemäß dem vorherigen Anspruch dadurch gekennzeichnet, daß eine magnetische Rührvorrichtung oder ein Schwingstabrührer verwendet wird.
12. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß die steuerbaren Ventile, Autoklavenventile und/oder die Drucksensoren und/oder das Thermostat und/oder die Rührung mit einer elektronischen Steuer- und Meßvorrichtung verbunden sind.
13. Vorrichtung gemäß einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsmodule ein Reaktionsraumvolumen von unter 100 ml besitzen.
14. Vorrichtung gemäß einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsmodule ein Reaktionsraumvolumen von zwischen 1 ml und 10 ml besitzen.
15. Vorrichtung gemäß einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß der Reaktormantel der einzelnen Reaktionsmodule eine verschließbaren Kanal zur Einbringung von Substanzen besitzt.
16. Verfahren zur Ermittlung geeigneter Bedingungen chemischer Reaktionen umfassend folgende Verfahrensschritte: a) Einbringung einzelner Reaktionsansätze in die Autoklavenmodule, b) sukzessives Einstellen der Solldrücke in den jeweiligen Autoklavenmodulen, c) zeitmultiplexe Regulierung der Drücke in den Autoklavenmodulen, d) Entspannen des Gasdrucks in der Vorrichtung und Entnahme der Reaktionsprodukte zur Analyse.
17. Verfahren gemäß Anspruch 16 dadurch gekennzeichnet, daß eine zeitmultiplexe Messung des Gasverbrauchs in den Autoklavenmodulen durch Bestimmung der Druckdifferenz aus Solldruck und Istdruck in der Referenzvolumenkammer durchgeführt wird.
18. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 16 oder 17 dadurch gekennzeichnet, daß der Solldruck in der Referenzvolumenkammer über eine Druckregelkammer eingestellt wird.
19. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 16 bis 18 dadurch gekennzeichnet, daß die chemischen Reaktion in den Autoklavenmodulen bei definierter Temperatur ablaufen.
20. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 16 bis 19 dadurch gekennzeichnet, daß die chemischen Reaktionen in den Autoklavenmodulen unter Inertgas ablaufen.
21. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 16 bis 20 dadurch gekennzeichnet, daß die Befullung der Autoklavenmodule mit dem jeweiligen Reaktionsansatz und/oder die Entnahme und Analyse der Reaktionsprodukte automatisiert erfolgt.
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