DE60126023T2

DE60126023T2 - Sequentielles Reaktionsystem

Info

Publication number: DE60126023T2
Application number: DE60126023T
Authority: DE
Inventors: Thomas Schwalbe; Klaus Golbig; Michael Hohmann; Andreas Oberbeck; Shahriya Taghavi-Moghadam
Original assignee: Cellular Process Chemistry Inc Richland; Cellular Process Chemistry Inc
Current assignee: YMC CO. LTD., KYOTO, JP
Priority date: 2000-07-16
Filing date: 2001-07-13
Publication date: 2007-07-12
Anticipated expiration: 2021-07-14
Also published as: EP1174184A2; EP1174184B1; ES2284570T3; US7413714B1; DE60126023D1; EP1174184A3

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft generell eine Vorrichtung für chemische Verfahren, und spezifischer ein System zur automatischen Kontrolle einer Vielzahl von sequentiellen chemischen Reaktionen, sowie eine Methode zur automatisierten Herstellung einer Substanzbibliothek verschiedener chemischer Produkte.
Hintergrund der Erfindung
Vorrichtungen zur Kontrolle und Optimierung der Produktion chemischer Substanzen sind im Stand der Technik wohlbekannt. Faktoren, die das Design des Zubehörs chemischer Prozesse und der Kontrolle dieses Zubehörs beeinflussen, sind die chemischen Eigenschaften des gewünschten Produktes und der verwendeten Reaktanten, erforderliche Temperatur und Druck, und das erforderliche Produktvolumen oder die Produktionsgeschwindigkeit. Das Zubehör chemischer Prozesse kann einer bestimmten Reaktion spezifisch angepasst werden, oder es kann allgemeiner einsetzbar sein für eine Vielzahl von chemischen Reaktionen.
Das Zubehör chemischer Prozesse, zum Beispiel für Betriebe zur Produktion im großen Maßstab, wird oft für die großvolumige Herstellung eines einzigen gewünschten Produktes optimiert. Dagegen verwenden Forschungslabore typischerweise Zubehör chemischer Prozesse, das zum Herstellen relativ kleiner Volumina vieler verschiedener Produkte angepasst ist.
Chemische Reaktoren, die für mehr als eine einzige chemische Reaktion verwendet werden können, passen am besten zu Verfahren, die mehrere verschiedene sequentielle Reaktionen erfordern. Zum Beispiel können in Forschungsanlagen kleine Volumina einer Anzahl unterschiedlicher aber eng verwandter Chemikalien benötigt werden, was erfordert, dass eine Reihe von verwandten aber unterschiedlichen chemischen Manipulationen durchgeführt wird. Für solch eine Anwendung kann ein einziger Reaktor eingesetzt werden, zur sequentiellen Herstellung einer Vielzahl verschiedener Produkte, indem man dem Reaktor kontinuierlich verschiedene Mischungen von Reagenzien zuführt. Wenn die Forschung auf das Bestimmen der optimalen Parameter zur Herstellung eines einzigen Produktes gerichtet ist, werden oft verschiedene kleine Mengen desselben Produktes sequentiell unter unterschiedlichen Prozessbedingungen hergestellt, sodass die optimalen Reaktionsparameter festgestellt werden können.
Eine der höchsten Kosten der Forschung ist verknüpft mit qualifizierten Arbeitskräf ten. Daher wird es bevorzugt chemische Prozesssysteme, die im Forschungsumfeld eingesetzt werden, in praktikablen Umfang zu automatisieren. Tatsächlich wäre es wünschenswert, vollautomatisierte, chemische Prozesssysteme einzusetzen, die geeignet sind, kontinuierlich mit möglichst geringer Überwachung durch Bediener, die gewünschten Produkte zu erzeugen. Solch ein System sollte vorzugsweise ein Reaktanten Zufuhr System beinhalten, das geeignet ist, eine Vielzahl verschiedener ausgewählter Reaktanten auf Kommando zur Verfügung zu stellen, sodass eine Vielzahl verschiedener Produkte sequentiell ohne Überwachung durch Bediener hergestellt werden kann. Solch ein System würde wahrscheinlich einen Produktsammler benötigen, der geeignet ist, verschiedene gewünschte Produkte, die hergestellt wurden, aufzubewahren.
Das U.S. Patent No. 5,324,483 (Cody et al.) beschreibt eine Vorrichtung, die eine Vielzahl chemischer Reaktoren beinhaltet, welche parallel operieren und geeignet sind, simultan viele verschiedene Verbindungen zu synthetisieren. Dennoch unter den gegebenen Raum- und Finanzierungseinschränkungen, unter denen viele Forschungseinrichtungen arbeiten, wäre es begrüßenswert, ein automatisiertes System mit einem einzigen Reaktor einzusetzen, welcher kontinuierlich und mit minimaler Bedieneraufsicht über eine Zeitperiode arbeitet und dabei verschiedene, ausgewählte, gewünschte Produkte liefert.
Um einige Typen gewünschter Produkte herzustellen, müssen Reaktanten einer Reihe von Reaktionen unterzogen werden. In Forschungslaboratorien wiederum wäre es begrüßenswert, solche Reaktionen unter Verwendung eines einzigen chemischen Prozesssystems durchzuführen. Beispielsweise auf dem Gebiet der Biotechnologie werden oft viele sequentielle Reaktionen benötigt, um ein gewünschtes Produkt herzustellen. Peptide, die Sequenzen von Aminosäuren sind, sind äußerst nützliche Forschungschemikalien, und werden hergestelltdurch sukzessives Hinzufügen selektierter, unterschiedlicher Aminosäuren in der geeigneten Reihenfolge zu einer Grund-Aminosäure oder einem Peptid. Das U.S. Patent No. 4,748,002 (Neimark) beschreibt ein halbautomatisiertes, chemisches Prozesssystem zur Herstellung verschiedener Peptide. Das System beinhaltet eine Vielzahl unterschiedlicher Reaktionskammern, die unabhängig voneinander arbeiten. Einer Reaktionskammer wird eine Grundaminosäure zugeführt und das gewünschte Peptid wird hergestellt, indem nacheinander weitere Aminosäuren zu der Grundaminosäure hinzugefügt werden. Zwischen den Reaktionen wird das jeweilige Zwischenprodukt stabilisiert und gespült, bevor eine neue Reaktion durch Zugabe der nächsten Aminosäure in Gang gesetzt wird. Das gewünschte Produkt wird nicht vom System entfernt bis die letzte Aminosäure in der Sequenz hinzugefügt wurde, und der gesamte Prozess kann bis zu 10 Tage dauern. Während das von Neimark beschriebene System ermöglicht, dass sequentielle Reaktionen erzielt werden können, ist es auf Grund sei nes Designs im Wesentlichen ausgerichtet auf die Aufgabe der Peptidsynthese und ist nicht geeignet für die meisten Erfordernisse anderer chemischer Prozesse.
Kürzlich wurde viel Aufmerksamkeit auf die Verwendung von Mikro-Maßstab Reaktoren gerichtet, sowohl für die Entwicklung als auch für die Herstellung chemischer Produkte, insbesondere für Forschungsanwendungen. Chemische Prozesssysteme, die Mikroreaktoren verwenden, bieten verschiedene klare Vorteile gegenüber konventionelleren chemischen Prozesssystemen im Makro-Maßstab, bezüglich Kosten und Effizienz. Folglich wäre es begrüßenswert, ein sequentielles chemisches Prozesssystem zur Verfügung zu stellen, welches einen Mikroreaktor verwendet. Im Stand der Technik wird ein solches auf einem Mikroreaktor basierendes, chemisches Prozesssystem weder gelehrt noch vorgeschlagen. Die Internationalen Patentanmeldungen WO 87/02139 und WO 93/00625 und das US Patent US 5,273,715 beschreiben automatisierte sequentielle Reaktionssysteme. Aber keines dieser Dokumente schlägt einen Reaktor aus aufeinander gestapelten Platten („Stacked Plate Reactor") vor.
Durch kontinuierliche Arbeitsweise kann ein solches System leicht verwendet werden, um Substanzbibliotheken aufzubauen, die in vielen unterschiedlichen Forschungsanwendungen nützlich sein werden.
Zusammenfassung der Erfindung
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird ein automatisiertes, sequentielles Reaktionssystem zur sequentiellen Herstellung einer Substanzbibliothek gewünschter Produkte aus einer Vielzahl von Reaktanten definiert. Solch ein automatisiertes sequentielles Reaktionssystem beinhaltet einen Systemkontroller, der angepasst ist, die Herstellung einer Vielzahl gewünschter chemischer Produkte durch das sequentielle Reaktionssystem zu beobachten und zu kontrollieren, und eine erste automatisierte Reaktanten-Versorgung umfassend eine Vielzahl von getrennten Reaktanten-Kammern, die jeweils angepasst sind, um mit einem unterschiedlichen Reaktanten gefüllt werden zu können. Die automatisierte Reaktanten-Versorgung ist kontrollierbar mit dem Systemkontroller verbunden, sodass jede Reaktanten-Kammer selektiv in flüssige Verbindung mit einem Reaktionsmodul gesetzt wird, um einen ersten Reaktanten zur Verfügung zu stellen. In einer Ausführungsform, wird ein Versorgungsventil durch den Systemkontroller angesteuert, um einen ersten Reaktanten auszuwählen. Das Reaktionsmodul ist auch kontrollierbar mit dem Systemkontroller verbunden, was die automatisierte Herstellung von nachfolgenden gewünschten Produkten aus den Reaktanten, die aus der automatisierten Reaktanten-Versorgung geliefert werden, ermöglicht. Das Reaktionsmodul beinhaltet einen Vielzweck-Reaktor, der einen Reaktor aus aufeinander gestapelten Plattendarstellt, und geeignet ist, eine Vielzahl verschie dener, gewünschter, chemischer Produkte aus den automatisch selektierten Reaktanten herzustellen. Der automatisierte Produktsammler beinhaltet eine Vielzahl von Produkt-Kammern, die jeweils angepasst sind, mit einem unterschiedlichen gewünschten chemischen Produkt gefüllt werden zu können, und der automatisierte Produktsammler ist kontrollierbar mit dem Systemkontroller verbunden, der selektiv die gewünschten chemischen Produkte aus dem chemischen Reaktor in eine selektierte Produktkammer entlädt.
In einer Ausführungsform beinhaltet die automatisierte Reaktanten-Versorgung eine Lösungsmittel-Kammer zusätzlich zu einer Vielzahl von Reacktanten-Kammern. Die Lösungsmittel-Kammer wird selektiv in flüssige Verbindung mit dem Reaktionsmodul gesetzt, sodass in der Lösungsmittel-Kammer enthaltenes Lösungsmittel verwendet werden kann, um das Reaktionsmodul durchzuspülen. In ähnlicher Weise umfasst der automatisierte Produktsammler weiterhin vorzugsweise eine Kammer für verbrauchtes Lösungsmittel, die Kammer für verbrauchtes Lösungsmittel ist angepasst, um mit verbrauchtem Lösungsmittel, das benutzt wurde um das Reaktionsmodul durchzuspülen, unter der Kontrolle des Systemkontrollers gefüllt zu werden.
Alternativ kann eine separate Lösungsmittel-Versorgung und ein Reservoir für verbrauchtes Lösungsmittel in das automatisierte, sequentielle Reaktionssystem eingefügt werden. In dieser alternativen Ausführungsform, wird die Lösungsmittelversorgung selektiv durch den Systemkontroller in flüssige Verbindung mit dem Reaktionsmodul gesetzt, wodurch ein Lösungsmittelfluss durch das Reaktionsmodul ermöglicht wird. Verbrauchtes Lösungsmittel aus dem Reaktionsmodul wird kontrolliert durch den Systemkontroller über ein Auslassventil in das Reservoir für verbrauchtes Lösungsmittel, aber nicht in die Produktkammern, geleitet.
Vorzugsweise beinhaltet das automatisierte, sequentielle Reaktionssystem auch einen Detektor in flüssiger Verbindung mit einem Auslass des Reaktors, der kontrollierbar mit dem Systemkontroller verbunden ist. Der Detektor erzeugt ein Signal, welches auf den Typ des vom Auslass des Reaktors abgegebenen Materials ausgerichtet ist, sodass ein gewünschtes chemisches Produkt zum automatisierten Produktsammler geleitet wird, und das verbrauchte Lösungsmittel in das Reservoir für verbrauchtes Lösungsmittel geleitet wird. Falls kein Detektor vorgesehen ist, kann der Systemkontroller das Material, das aus dem chemischen Reaktor austritt, in den automatisierten Produktsammler leiten oder in das Reservoir für verbrauchtes Lösungsmittel, basierend auf den bekannten Flussraten der Reaktanten und des Lösungsmittels durch das Reaktionsmodul.
Das automatisierte, sequentielle Reaktionssystem beinhaltet vorzugsweise auch einen Wärmeaustauscher, welcher kontrollierbar verbunden mit dem Systemkontroller ist und in flüssiger Verbindung mit dem Reaktionsmodul steht. Dieser stellt einen Temperatur- Konditionierten Fluss zur Verfügung, welcher durch das Reaktionsmodul so zirkuliert, dass der Systemkontroller eine Temperatur innerhalb des chemischen Reaktors kontrollieren kann. Eine Pumpe in dem automatisierten, sequentiellen Reaktionssystem wird durch den Systemkontroller kontrolliert, um eine Flussrate der Reaktanten oder Lösungsmittel durch das Reaktionsmodul zu erzielen. Die Pumpe hat einen Einlass in flüssiger Verbindung mit der automatisierten Reaktanten-Versorgung (oder Versorgungsventil) und einen Auslass in flüssiger Verbindung mit einem Einlass zum Reaktor.
In einer Ausführungsform, ist der chemische Reaktor ein Mikroreaktor. Das automatisierte, sequentielle Reaktionssystem kann auch eine Verweilzeitkammer in flüssiger Verbindung mit einem Auslass des Reaktors und mit einem Einlass des Detektors beinhalten, um zusätzliche Reaktionszeit für die gewünschten chemischen Produkte zur Verfügung zu stellen. Eine zweite automatisierte Reaktanten-Versorgung ist in einer bevorzugten Ausführungsform beinhaltet. Diese zweite automatisierte Reaktanten-Versorgung ist kontrollierbar mit dem Systemkontroller verbunden, sodass jede separate Reaktanten-Kammer in der zusätzlichen automatisierten Reaktanten-Versorgung selektiv in flüssige Verbindung mit dem Reaktionsmodul gekoppelt werden kann, um das Reaktionsmodul mit einem zweiten Recktanten zu versorgen und die gewünschten, chemischen Produkte zu bilden.
Vorzugsweise beinhaltet der Systemkontroller einen Speicher, einen Prozessor, und eine Benutzerschnittstelle. Der Speicher speichert Maschinenanweisungen, die durch den Prozessor ausgeführt werden, um die automatische Kontrolle des automatisierten sequentiellen Reaktionssystems zu erzielen. In einer Ausführungsform ist der Systemkontroller ein Personalcomputer.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist auf ein Verfahren zur Herstellung einer Substanzbibliothek von chemischen Verbindungen gerichtet. Dieses Verfahren verwendet ein chemisches Prozesssystem, das eine Reaktanten-Versorgung umfasst, welche eine Vielzahl von Reaktanten enthält und einen chemischen Reaktor. Die Schritte dieses Verfahrens sind in der Regel konsistent mit den Funktionen der Elemente der oben erörterten Vorrichtung.
Dieses Verfahren umfasst die folgenden Schritte:

(a) Bereitstellung eines chemischen Umsetzungssystems, welche umfasst • eine erste automatisch kontrollierte Reaktanten-Versorgung umfassend eine Vielzahl von Reaktanten, und • einen automatisch kontrollierten chemischen Reaktor gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8;
(b) Einführen eines ersten Reaktanten ausgewählt aus der Reaktanten-Versorgung in den Reaktor, wobei der Reaktor den ersten Reaktanten einer chemischen Umformung unterwirft und dabei ein erstes gewünschtes, chemisches Produkt erzeugt;
(c) Ausliefern des ersten gewünschten, chemischen Produktes in ein erstes Sammelvolumen;
(d) Einführen eines Reaktanten, der nachfolgend aus der Reaktanten-Versorgung ausgewählt wird, in den Reaktor, wobei der Reaktor den nachfolgend ausgewählten Reaktanten einer chemischen Umformung unterzieht und dabei ein weiteres gewünschtes, chemisches Produkt erzeugt;
(e) Ausliefern des weiteren gewünschten, chemischen Produktes in ein anderes Sammelvolumen, welches noch kein gewünschtes, chemisches Produkt enthält;
(f) Wiederholung der Schritte (d)-(e) bis alle gewünschten chemischen Produkte in verschiedene Sammelvolumen ausgeliefert sind, wodurch die Substanzbibliothek vervollständigt wird.

Die vorliegende Erfindung kann auch eingesetzt werden, um sequentiell eine Substanzbibliothek zu erzeugen, deren Produkte einen Herstellungsprozess erfordern, welcher eine Serie von sequentiellen Reaktionen beinhaltet. Der Systemkontroller kontrolliert automatisch den Herstellungsprozess durch Selektion von Reaktanten von einer Vielzahl automatisierter Reaktanten-Versorgungen für die Zufuhr zu einer Vielzahl von chemischen Reaktoren und kontrolliert die Lösungsmittelversorgung, um jeden chemischen Reaktor durchzuspülen bevor Reaktanten eingeführt werden, um irgendein gewünschtes, chemisches Produkt herzustellen. Nach dem Durchspülen mit dem Lösungsmittel wird wenigstens ein Reaktant in einen ersten chemischen Reaktor eingeführt, wodurch eine chemische Umformung verursacht wird, die ein Zwischenprodukt herstellt. Dieses Zwischenprodukt wird dann – wenn erforderlich zusammen mit einem anderen Reaktanten – automatisch in einen nachfolgenden chemischen Reaktor eingeführt, und dieser Prozess wird solange wiederholt bis ein gewünschtes, chemisches Produkt gebildet wurde. Ein einziger Reaktor kann verwendet werden, wenn das Zwischenprodukt zur zusätzlichen Verarbeitung wieder in denselben chemischen Reaktor zurückgeführt wird, nachdem dieser chemische Reaktor mit einem Lösungsmittel durchgespült wurde.
Kurze Beschreibung der Abbildungen
Die oben genannten Aspekte und viele der damit verbundenen Vorteile dieser Erfindung werden leichter verständlich durch den Bezug auf die nachfolgende detaillierte Beschreibung im Zusammenhang mit den beigefügten Abbildungen, wobei:
1 ein Blockdiagramm der funktionellen Bestandteile des erfindungsgemäßen sequentiellen Reaktionssystems darstellt;
2 ein vereinfachtes Blockdiagramm ist, das die funktionellen Bestandteile des Systemkontrollers veranschaulicht;
3 ein vereinfachtes schematisches Diagramm ist, welches einen Personalcomputer zeigt, der als Systemkontroller eingesetzt wird;
4 ein vereinfachtes schematisches Diagramm ist, welches eine Substanzbibliothek zeigt, die sequentielle innerhalb einer bestimmten Zeit durch das sequentielle Reaktionssystem der 1 erzeugt wird;
5 ein vereinfachtes Blockdiagramm darstellt, das zeigt wie eine Vielzahl von Reaktionssystemen in Serie eingesetzt werden können, um ein Produkt herzustellen, dessen Herstellung eine Reihe von sequentiell stattfindenden Reaktionen statterfordert; und
6 ein vereinfachtes Blockdiagramm ist, das zeigt wie ein einziges Reaktionssystem eingesetzt werden kann, um ein Produkt herzustellen, dessen Herstellung eine Reihe von sequentiell stattfindenden Reaktionenerfordert.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
Beispielhafte Anwendung der vorliegenden Erfindung
Das erfindungsgemäße, automatisierte, sequentielle Reaktorsystem kann kontinuierlich betrieben werden, um Substanzbibliotheken herzustellen, welche erwartungsgemäß von großem Vorteil in vielen Phasen der Forschung sind. Zum Beispiel ist es oft nützlich, zu untersuchen wie eine bestimmte chemische Verbindung mit einer Gruppe von verwandten, aber dennoch unterschiedlichen chemischen Verbindungen reagiert. Als ein spezifisches Beispiel nehme man eine experimentelle Verbindung "X", die als potenzielles Rohmaterial zur Herstellung eines Arzneimittels untersucht wird. In diesem Beispiel wird angenommen, dass "X" mit einer chemischen Verbindung, welche eine Base ist (d.h. eine Verbindung mit einem pH-Wert über 7,0), umgesetzt werden muss, um das Arzneimittel herzustellen. Es wäre wünschenswert, die chemische Verbindung „X" mit einer substantiellen Anzahl von verschiedenen Basen umzusetzen, um die Ausbeute der Reaktion mit der jeweiligen Base zu bestimmen. Vom Ergebnis solcher Tests können die relativen Kosten jeder Base verglichen werden, um die Base zu bestimmen, welche die höchsten Ausbeuten bei den niedrigsten Kosten erzielt.
Sicher es gibt viele andere Forschungssituationen, bei denen es wünschenswert ist eine Chemikalie mit einer großen Vielfalt von unterschiedlichen Chemikalien zur Reaktion zu bringen. Im oben angegebenen Beispiel wird ein erfindungsgemäßes sequentielles Reaktionssystem eingesetzt, um eine Substanzbibliothek durch sequentielle Reaktion von „X" mit einer Vielfalt von verschiedenen Basen zu erzeugen. Tatsächlich kann ein solches sequentielles Reaktionssystem zuerst eingesetzt werden, um sequentiell eine Substanzbibliothek von verschiedenen Basen zu erzeugen, und dann dazu verwendet werden, sequentiell diese Basen mit „X" zu kombinieren, um eine zweite Bibliothek der Reaktionsprodukte von "X" und jeder Base in der Substanzbibliothek der unterschiedlichen Basen zu erzeugen. Das erfindungsgemäße automatisierte System kann jedoch auch verwendet werden, um eine große Vielfalt von Substanzbibliotheken für viele unterschiedliche Zwecke zu erzeugen und ist natürlich nicht beschränkt auf die oben erörterten spezifischen Beispiele.
Ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ihre automatisierte Durchführung. Ein Bediener wird nur benötigt, um das System mit den geeigneten Reaktanten zu versorgen, und das System wird automatisch kontrolliert werden im Einklang mit den Schritten, die in dem Softwareprogramm definiert sind, um die gewünschten chemischen Produkte zu erzeugen. Vorzugsweise wird das System kontinuierlich betrieben, wodurch sichergestellt wird, dass die Systemressourcen auch dann eingesetzt werden, wenn kein Bediener vorhanden ist.
Details der vorliegenden Erfindung
1 veranschaulicht die funktionellen Einzelheiten eines automatisch kontrollierten sequentiellen Reaktionssystems 10. Ein Systemkontroller 12 wird zur Kontrolle des Systems verwendet, beinhaltend die Auswahl der Reaktanten, die Kontrolle der Flussraten der Reaktanten, die Flussraten der Lösungsmittel, der Temperaturbedingungen, der Druckbedingungen und der Verweilzeiten. Der Systemkontroller 12 ist operativ verbunden mit einem Versorgungsventil 19a, das verknüpft ist mit der Auswahl von Reagenzien von einer automatisierten Reaktanten-Versorgung 16a, ein Versorgungsventil 19b, das verknüpft ist mit der Auswahl von Reagenzien von einer automatisierten Reaktanten-Versorgung 16b, ein Reaktionsmodul 22, einer optionalen automatischen Online Detektor Vorrichtung 34 und einem Auslass Ventil 39, das den Fluss der Flüssigkeiten in einen automatisierten Produktsammler 38, welcher eine Vielzahl von separaten Flüssigkeitssammelkammern 36 aufweist, kontrolliert. Die Zufuhrventile 19a und 19b und das Auslassventil 39 umfassen einen nicht gezeigten Hauptantrieb, der einen Schrittmotor oder ein Solenoid umfassen kann, welche durch den Systemkontroller 12 durch Auswählen des Einlasses des Versorgungsventil und des Auslasses des Auslassventil kontrolliert wird. Gegebenenfalls kann das Versorgungsventil 19a in die automatisierte Reaktanten-Versorgung 16a integriert sein, und das Versorgungsventil 19b in die automatisierte Reaktanten-Versorgung 16b integriert sein. Ähnlicherweise kann das Auslassventil 39 in automatisierten Produktsammler 38 integriert sein. Das Reaktionsmodul 22 umfasst zwei Pumpen 24, wovon eine einen Einlass mit dem Auslass des Versorgungsventil 19a gekoppelt hat, und die andere weist einen Einlass gekoppelt mit dem Auslass des Versorgungsventil 19b auf. Der Auslass beider Versorgungsventile ist mit dem chemischen Reaktor 28 gekoppelt. Ein Wärmeaustauscher 26, ein Temperatursensor 25, und eine optionale Verweilzeitkammer 32 mit ihrem eigenen optionalen Wärmeaustauscher 30 sind auch in dem Reaktionsmodul enthalten. Der Wärmeaustauscher 26 ist in flüssiger Verbin dung mit dem chemischen Reaktor 28 gekoppelt und stellt eine Temperatur konditionierte Flüssigkeit zur Verfügung, welche die Temperatur innerhalb des chemischen Reaktors kontrolliert.
In ähnlicher Weise ist der optionale Wärmeaustauscher 30, sofern er verwendet wird, in flüssiger Verbindung mit der Verweilzeitkammer 32 gekoppelt und stellt eine Temperatur konditionierte Flüssigkeit zur Kontrolle der Temperatur innerhalb der Verweilzeitkammer zur Verfügung. Alternativ kann die Temperatur konditionierte Flüssigkeit des Wärmeaustauschers 26 auch in flüssige Verbindung mit Verweilzeitkammer 32 gekoppelt werden, um deren Temperatur mit der hindurch zirkulierenden Temperatur konditionierten Flüssigkeit zu kontrollieren. Der Systemkontroller 12 ist kontrollierend mit den Pumpen 24, einem Temperatursensor 25, der auf oder in dem chemischen Reaktor angeordnet ist (zum Empfang Temperaturanzeigender Signale, die jener erzeugt), dem Wärmeaustauscher 26 und dem optionalen Wärmeaustauscher 30 verbunden.
Die automatisierte Reaktanten-Versorgung 16a beinhaltet eine Vielzahl verschiedener Reaktanten 18. Wie veranschaulicht, die Vielzahl der Reaktanten 18 innerhalb der automatisierten Reaktanten-Versorgung 16a beinhaltet Reaktanten A1-AN. Selbstverständlich kann die automatisierte Reaktanten-Versorgung 16a in nützlicher Weise eine große Vielfalt unterschiedlicher Reaktanten enthalten, deren Anzahl lediglich durch physikalischen Gegebenheiten der Vorrichtung begrenzt wird. Deswegen sollte die Darstellung der Reaktanten A1-AN lediglich als beispielhaft angesehen werden und nicht den Umfang der vorliegenden Erfindung beschränken. In ähnlicher Weise enthält die automatisierte Reaktanten-Versorgung 16b eine Vielzahl von Reaktanten 20, umfassend die Reaktanten B1-BN, die ebenfalls in beispielhafter Weise dargestellt sind.
Das Volumen jedes einzelnen Reaktanten (A1-AN) innerhalb der automatisierten Reaktanten-Versorgung 16a ist eine Funktion des Volumens eines gewünschten Produktes. Es ist vorauszusehen, dass das sequentielle Reaktionssystem 10 in nützlicher Weise in Forschungslabors eingesetzt werden wird, wo die relativen Volumina der Reaktanten für Forschungsaktivitäten relativ klein sind. Unter solchen Umständen wird das Volumen eines einzelnen Reaktanten wahrscheinlich in der Größenordnung von einigen zehn bis hundert Millilitern sein. Solche Volumina können jedoch einfach und signifikant in Produktionsvolumina überführt werden, und sind somit lediglich beispielhaft für eine bevorzugte, für die Forschung vorgesehene Ausführungsform, und nicht beschränkend für den Umfang dieser Erfindung.
Während die Volumina der Reaktanten A1-AN voraussichtlich oft gleich sein werden, können verständlicherweise auch unterschiedliche Volumina der einzelnen Reaktanten wunschgemäß zur Verfügung gestellt werden, da das Volumen eines Reaktanten, welcher in den chemischen Reaktor eingeführt wird, automatisch kontrolliert wird. In ähnlicher Weise sind die Volumina der einzelnen Reaktanten B1-BN, bezüglich der automatisierten Reaktanten-Versorgung 16b, ebenfalls eine Funktion des Volumens eines gewünschten Produktes. Vorzugsweise werden ausreichend Reaktanten in der automatisierten Reaktanten-Versorgung 16b vorhanden sein, um völlig mit den durch die automatisierte Reaktanten-Versorgung 16a zur Verfügung gestellten Reaktanten zu reagieren, um die erforderlichen Volumina der spezifisch gewünschten, chemischen Produkte durch das System herzustellen.
Die Anzahl der erforderlichen unterschiedlichen Reaktanten variiert verständlicher weise mit dem Typ der sequentiellen Reaktion, der durchgeführt wird, um die gewünschten chemischen Produkte innerhalb einer spezifischen Substanzbibliothek herzustellen. Viele chemische Reaktionen können erreicht werden unter der Verwendung von zwei Reaktanten, daher sind zwei automatisierte Reaktanten-Versorgungen abgebildet. Einige Reaktionen erfordern jedoch zusätzliche Reaktanten, und falls das sequentielle Reaktionssystem 10 verwendet werden soll, um solche Reaktionen durchzuführen, können zusätzliche automatisierte Reaktanten-Versorgungen wie benötigt einfach hinzugefügt werden. Weiterhin erfordern einige Rektionen nur einen einzigen Reaktanten, um ein gewünschtes chemisches Produkt zu erzeugen (so wie Reaktionen, die beinhalten, dass ein Reaktant einen katalytischen Reaktor durchläuft, welcher den Reaktanten in eine unterschiedliche chemische Substanz überführt), und voraussichtlich würde das automatisierte sequentielle Reaktionssystem bei einigen Anwendungen der vorliegenden Erfindung lediglich eine einzige Reaktanten-Versorgung aufweisen, welches dann dazu verwendet werden könnte, eine Produktbibliothek herzustellen durch Reaktionen, die zu einer bestimmten Zeit nur einen einzigen Reaktanten aufweisen, aber unterschiedliche Reaktanten für jede der gewünschten chemischen Verbindungen, die die Produktbibliothek umfasst.
Wie veranschaulicht beinhalten die automatisierten Reaktanten-Versorgungen 16a oder 16b jeweils 1-N Reaktanten-Kammern. Falls jede der Reaktanten-Kammern in den automatisierten Reaktanten-Versorgungen 16a und 16b verschiedene Reaktanten enthält, könnten durch Kombination eines Reaktanten der automatisierten Reaktanten-Versorgung 16a mit einem Reaktanten der automatisierten Reaktanten-Versorgung 16b N² verschiedene chemische Produkte hergestellt werden Die relativen Volumina einer jeden Reaktanten-Kammer müssen nicht notwendigerweise identisch sein, obgleich solch eine Konfiguration wahrscheinlich leichter herzustellen und zu verwenden ist. In einigen Fällen wird es nützlich sein, denselben Reaktanten in mehr als eine Reaktanten-Kammer zu füllen. Zum Beispiel falls eine vorgegebene automatisierte Reaktanten-Versorgung 16a fünf Reaktanten-Kammern mit jeweils 10 ml aufweist, und eine bestimmte Serie von Reaktionen, die erforderlich ist, um eine gewünschte Produktbibliothek zu erzeugen, 40 ml eines Reaktanten X verbrauchen wird, können diese 40 ml auf vier separate Reaktanten-Kammern verteilt werden. In der Regel werden die Reaktanten Flüssigkeiten sein, aber auch Gase können verwendet werden. Feste Reaktanten werden im allgemeinen für eine bessere Handhabung und Durchführung in dem System in einer Flüssigkeit gelöst oder suspendiert.
Die spezifischen Gestaltungen der automatisierten Reaktanten-Versorgungen 16a und 16b sind an sich unkritisch. Es ist vorgesehen, dass eine rotierende Gestaltung, welche die Versorgungsventile effektiv integriert, die Anordnung so rotieren wird, dass eine ausgewählte Reaktanten-Kammer mit einem Auslass in Einklang gebracht wird, um den Reaktanten in der ausgewählten Reaktanten-Kammer in das Reaktionsmodul zu überführen. Solch eine Vorrichtung wird als Folge eines Kommandos des Systemkontrollers 12 rotiert. Eine Vielzahl chemischer Standardproduktbehälter und/oder Laborglasbehälter, richtig mit dem Versorgungsventil verbunden, wird jedoch die Auswahl eines spezifischen Reaktanten als Folge eines Kommandos des Systemkontrollers 12, welches von dem Versorgungsventil erhalten wird, um den spezifischen Reaktanten, der so ausgewählt wird, dem chemischen Reaktor als Einlass zur Verfügung zu stellen, zu ermöglichen. Der automatisierte Produktsammler 38 veranschaulicht einen anderen Typ eines automatisierten Selektionssystems, das im allgemeinen als Matrixfeld bezeichnet wird, worin eine Vielzahl von Behältern (so wie Reagenzgläser) in einer Matrix angeordnet sind. Solch ein System kann auch für eine oder beide automatisierten Reaktanten-Versorgungen 16a und 16b eingesetzt werden, wobei eines der Versorgungsventile verwendet wird, um einen Reaktanten zum Einlass in den chemischen Reaktor auszuwählen.
Die Versorgungsventile 19a und 19b werden auch verwendet, um das Lösungsmittel aus der Lösungsmittel-Versorgung 14 mit dem Reaktionsmodul in flüssige Verbindung zu koppeln. Da eine Vielzahl von unterschiedlichen Reaktanten in dem sequentiellen Reaktionssystem 10 verwendet wird, wird die Lösungsmittel-Versorgung 14 eingesetzt, um das System vor den Reaktionen und/oder bevor irgendwelche Reaktanten in das Reaktionsmodul eingeführt werden, durchzuspülen, um sicher zu stellen, dass keine ungewünschten Kreuzreaktionen auftreten auf Grund von Resten von Reaktanten oder Produkten, die in dem System verblieben sein können. Vor dem Einleiten einer Reaktion wird der Systemkontroller 12 selektiv einen Strom von Lösungsmittel aus der Lösungsmittel-Versorgung 14 in Gang setzen, um das Reaktionsmodul 22 mit Lösungsmittel durchzuspülen. Vorraussichtlich kann alternativ zur Verwendung einer separaten Lösungsmittel-Versorgung 14 das Lösungsmittel auch in einer (oder mehreren) Reaktanten-Kammern (A1-AN, B1-BN) innerhalb der automatisierten Reaktanten-Versorgung 16a oder 16b aufbewahrt werden. Diese Vorgehensweise wird jedoch die Anzahl der für das sequentielle Reaktionssystem 10 zu Verfügung stehenden unterschiedlichen Reaktanten vermindern. Solch eine Ausführungsform ist möglicherweise nützlich, wenn das erforderlich Lösungsmittelvolumen minimal ist. Im Allgemeinen wird erwar tet, dass ein Lösungsmittel wie Diethylether in nützlicher Weise eingesetzt werden kann, um das System zwischen den Reaktionen während der Herstellung der Substanzbibliothek durchzuspülen. Es könnten jedoch Gelegenheiten geben, bei denen ein spezifisches Produkt mit Diethylether unverträglich ist, oder die ein anderes spezifisches Lösungsmittel erforderlich machen. In solchen Fällen kann entweder eine zusätzliche Lösungsmittel-Versorgung vorgesehen werden, die Lösungsmittel-Versorgung 14 in eine Vielzahl von verschiedenen Lösungsmittel-Kammern eingeteilt werden, oder seltener verwendete Lösungsmittel können auch innerhalb einer oder beider der automatisierten Reaktanten-Versorgungen 16a und 16b aufbewahrt werden.
Die Versorgungsventile 19a und 19b sind in unmittelbarer Nachbarschaft zu den automatisierten Reaktanten-Versorgungen 16a und 16b dargestellt, um das Volumen der Flüssigkeitsleitung zwischen den Versorgungs-Ventilen und den entsprechenden automatisierten Reaktanten-Versorgungen zu minimieren, da diese Flüssigkeitsleitungen nicht mit dem Lösungsmittel, das aus der Lösungsmittel-Versorgung 14 zu dem Versorgungs-Ventil und in das Reaktionsmodul fließt, durchgespült werden. Vorzugsweise wird die einzelne Reaktanten-Kammer der automatisierten Reaktanten-Versorgung 16a oder 16b, die ausgewählt wird, um in flüssiger Verbindung mit dem Reaktionsmodul 22 zu sein, in flüssige Verbindung mit dem entsprechenden Versorgungsventil 19a oder 19b ohne jegliche nennenswerte Flüssigkeitsleitung gebracht (d.h. der Auslass der Reaktanten-Kammer wird direkt mit dem Einlass des Versorgungs-Ventils verbunden), um jegliches nennenswertes Volumen in einer gemeinsamen Flüssigkeitsleitung, die nicht mit Lösung durchgespült wird, zu vermeiden, wodurch das Auftreten von Kreuzkontamination beim Wechsel von Reaktanten verhindert wird.
Da die Flussrate des Systems ein programmierbarer Parameter ist, ermöglicht der Systemkontroller 12, dass das richtige Volumen an Reaktanten und Lösungsmittel durch Kontrolle der Zeitspanne, während der die Versorgungs-Ventile 19a und 19b in flüssiger Verbindung mit ihren entsprechenden automatisierten Lösungsmittel-Versorgungen oder mit der Lösungsmittel-Versorgung 14 sind, zur Verfügung gestellt wird. Um die Genauigkeit der gelieferten Volumina zu verbessern, können Flusssensoren eingefügt werden, um dem Systemkontroller ein Feedback Signal zur Verfügung zu stellen, welches die Echtzeit-Flussraten anzeigt, um zu verifizieren, dass die programmierten erwünschten Flussraten erzielt wurden. Falls die programmierten Flussraten nicht erreicht wurden, kann der Systemkontroller 12 die Flussraten manipulieren (d.h. die Versorgungs-Ventile), um sicher zu stellen, dass die gewünschten Volumina an Lösungsmittel und Reaktanten zur Verfügung gestellt werden.
Wie oben ausgeführt werden selektierte Reaktanten-Kammern in der automatisierten Reaktanten-Versorgung 16a und 16b in flüssige Verbindung mit dem Einlass zum Reaktionsmodul 22 über ihre entsprechenden Versorgungs-Ventile 19a und 19b gebracht. Insbe sondere 1 zeigt, dass spezifische Reaktanten A1 und B1 durch das Versorgungs-Ventil 19 für den Einlass zu dem Reaktionsmodul 22 ausgewählt werden. Der Zweck des Reaktionsmoduls 22 ist es, ein oder mehrere Reaktanten unter kontrollierten Bedingungen zur Reaktion zu bringen, wobei eine chemische Reaktion oder Transformation, die ein gewünschtes, chemisches Produkt erzeugt, hervorgerufen wird. Während das Reaktionsmodul 22, wie in 1 dargestellt, Pumpen 24, Wärmeaustauscher 26, und einen Reaktor aus aufeinander gestapelten Platten (stacked plate reactor) 28 umfasst, und gegebenenfalls Verweilzeitkammer 32, und Wärmeaustauscher 30, können anstelle dessen viele unterschiedliche Typen von Reaktionsmodulen in einem erfindungsgemäßen sequentiellen Reaktionssystem verwendet werden. Daher ist das Reaktionsmodul 22 wie in dieser bevorzugten Ausführungsform nur exemplarisch, und sollte nicht als eine Beschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung angesehen werden. Jedes generelle Reaktionsmodul, welches geeignet ist, automatisch ein gewünschtes chemisches Produkt unter Verwendung eines oder einer Vielfalt von verschiedenen Reaktanten herzustellen, kann in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.
Da es vorhersehbar ist, dass die vorliegende Erfindung besonders in einer Forschungsumgebung nützlich sein wird, die nicht erfordert, dass großen Produktvolumina erzeugt werden, wird voraussichtlich ein Reaktionsmodul, welches einen Mikroreaktor umfasst, besonders nützlich sein. Solch ein Mikroreaktor wird in der gemeinsam übertragenen, mitanhängigen Europäischen Patentanmeldung Nr. 01102270.4 ( EP 1 123 734 A ) beschrieben, welche die Priorität der U.S. Patentanmeldung Nr. 09/496,999, mit dem Titel "MINIATURIZED REACTION APPARATUS," (Miniaturisierter Reaktionsapparat), die am 3. Februar 2000 angemeldet wurde, beansprucht. Weiterhin wird ein geeignetes Reaktionsmodul in der gemeinsam übertragenen, mitanhängigen Europäischen Patentanmeldung Nr. 01122186.8 ( EP 1 188 476 A ) beschrieben, welche die Priorität der U.S. Patentanmeldung Nr. 09/578,224, mit dem Titel "SEQUENTIAL REACTION SYSTEM," (Sequentielles Reaktionssystem), die am 24. Mai 2000 angemeldet wurde, beansprucht.
Die Pumpen 24 sind in dem Reaktionsmodul 22 enthalten, um einen kontrollierten Fluss von Reaktanten aus den automatisierten Reaktanten-Versorgungen 16a und 16b (und Lösungsmittel aus der Lösungsmittel-Versorgung 14) in den Reaktor 28 sicher zu stellen. Es sei angemerkt, dass die Pumpen 24 von dem Reaktionsmodul 22 weggelassen werden können, wenn andere Mittel zur Verfügung stehen, welche die selektierten Reaktanten durch den chemischen Reaktor 28 treiben. Zum Beispiel kann ein Schwerkraftsvorschubsystem, bei dem die automatisierten Reaktanten-Versorgungen 16a und 16b auf einer höheren Höhe gelegen sind als das Reaktionsmodul 22, eingesetzt werden, sodass die Schwerkraft die selektierten Reaktanten dazu bringen wird, durch den chemischen Reaktor 28 zu fließen. Es sei angemerkt, dass der chemische Reaktor 28 und die spezielle, durchgeführte Reaktion wird typischerweise eine dazu angepasste optimale Flussrate haben, und ein Schwerkraftsvorschubsystem, welches ungeeignet sein könnte, diese optimale Flussrate zur Verfügung zu stellen. Eine andere Herangehensweise, um die erforderliche Flussrate zur Verfügung zu stellen, ist es eine Druckquelle zu verwenden, die die Reaktanten durch den chemischen Reaktor zwingt. Oder eine Vakuumquelle kann mit dem automatisierten Produktsammler 38 verbunden werden, um die Reaktanten von den automatisierten Reaktanten-Versorgungen 16a und 16b durch das Reaktionsmodul 22 zu ziehen, und dann das gewünschte chemische Produkt, das hergestellt wurde, in den Produktsammler 38 zu ziehen.
Wenn die Reaktanten in der Gasphase und nicht in der flüssigen Phase sind, sind die Flussraten der Reaktanten vorzugsweise unter Verwendung der Versorgungs-Ventile kontrollierbar, wenn die Gase unter Druck stehen, sobald sie in den chemischen Reaktor gelangen.. Standard Gasflaschen oder kommerziell erhältliche Gaszylinder und ein damit verknüpftes Versorgungsventilsystem, kontrolliert durch den Systemkontroller 12, werden dann die automatisierten Reaktanten-Versorgungen 16a und/oder 16b umfassen. Schließlich können die Pumpen 24 alternativ extern an das Reaktionsmodul 22 angeschlossen werden.
Wenn eine oder mehrere Pumpen 24 umfasst sind, kann eine Vielfalt von unterschiedlichen Pumpentypen in vorteilhafter Weise eingesetzt werden. Falls die Reaktanten leicht entflammbar sind, werden voraussichtlich explosionsgeschützte Pumpen eingesetzt werden. Wie veranschaulicht hat jede automatisierte Reaktanten-Versorgung eine separate Pumpe in Verbindung mit dieser Reaktanten-Versorgung, obwohl man sich auch vorstellen kann, dass eine einzelne Pumpeneinheit verwendet werden könnte, so lange die Reaktanten nicht miteinander vermischt werden, bis sie den chemischen Reaktor 28 erreichen. Voraussichtlich wird der Wärmeaustauscher 26 eine (nicht separat gezeigte) eigene Pumpe aufweisen, welche den chemischen Reaktor mit einem Temperatur konditionierten Wärmeaustauschmedium unter der Kontrolle des Systemkontrollers 12 versorgt, sodass die Flussraten des Wärmeaustauschermediums in den chemischen Reaktor kontrolliert werden können. Erwartungsgemäß können gegebenenfalls nicht gezeigte Drucksensoren und Filter in Verbindung mit den Pumpen 24 zum Einsatz kommen.
Ein von den Drucksensoren erzeugtes Signal wird dem Systemkontroller 12 bestätigen, dass die Reaktanten in Fluss sind, und die Filter eingesetzt werden können, um irgendwelche Teilchen herauszufiltern, welche die automatisierte Reaktanten-Versorgung 16a oder 16b verunreinigt haben könnten. In einer bevorzugten Ausführungsform, worin das Reaktionsmodul einen Mikroreaktor umfasst, sind diese Filter besonders wichtig, da die Flüssigkeitskanäle in einem Mikroreaktor charakteristischerweise eine sehr kleine Größe aufweisen. Daher können selbst relativ kleine Teilchen diese Kanäle blockieren und die Effizienz des Mikroreaktors signifikant beeinträchtigen. Vorzugsweise wird der Systemkontroller 12 so programmiert, dass er den Bediener darauf aufmerksam macht, die Filter zu überprüfen, wenn die Drucksensoren eine Änderung des Drucks im System anzeigen, da solch eine Druckänderung ein Hinweis auf einen blockierten Filter sein könnte. Während des Spülprozesses wird voraussichtlich Pumpe 24 eingesetzt, um die Flussrate des Lösungsmittels durch das System zu erhöhen, und um die zum Durchspülen erforderliche Zeit zu erniedrigen, wodurch der Durchsatz des Systems erhöht wird.
Bezüglich des Wärmeaustauschers 26 wird vorzugsweise ein Wärmetransfermedium eingesetzt, das von Natur aus flüssig ist. Während auch Festphasen-Wärmetransfermedien im Stand der Technik bekannt sind (so wie Siliziumdioxid), kann es schwierig sein, einen kontinuierlichen Fluss eines solchen Festphasen Wärmetransfermediums durch die engen Passagen von Wärmeaustauschern sicher zu stellen, und im Allgemeinen sind flüssige Wärmetransfermedien bevorzugt bei der vorliegenden Erfindung.
Es sei darauf hingewiesen, dass in 1 nicht versucht wird, den flüssigen Verlauf der Reaktanten innerhalb des Reaktors 28 zu veranschaulichen. Die beiden Reaktanten (oder ein Reaktant), die ausgewählt wurden fließen in den Reaktor 28, und ein einziges gewünschtes chemisches Produkt tritt aus dem chemischen Reaktor heraus. Der Verlauf von dem chemischen Reaktor wird als in flüssiger Verbindung mit einem optionalen Verweilzeitrnodul 32 stehend veranschaulicht. Wenn das optionale Verweilzeitmodul für den von dem System durchzuführenden Verfahren nicht erforderlich ist, fließt das gewünschte chemische Produkt direkt zu dem optionalen Detektor 34 oder falls der Detektor nicht umfasst ist, zum Produktsammler 38.
Während in einer bevorzugten Ausführungsform der chemische Reaktor innerhalb des Reaktionsmoduls 22 ein Mikroreaktor ist, könnte alternativ auch ein Reaktor in einem großen Maßstab im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Mikroreaktoren sind im Allgemeinen dadurch gekennzeichnet, dass die Größen der fluiden Strukturen weniger als 1 mm aufweisen, besonders bezüglich der fluiden Pfade der Reaktanten. Dennoch sei darauf hingewiesen, dass die vorliegende Erfindung nicht beschränkt ist auf Reaktionsmodule, welche einen Mikroreaktor um Passen, da das Reaktionsmodul einen chemischen Reaktor aufweisen kann, dessen fluide Strukturen größer sind als die fluiden Strukturen im Mikromaßstab, die im Allgemeinen mit Mikroreaktoren verbunden sind.
Obwohl es möglich ist einen chemischen Reaktor, der für eine spezifische Reaktion geeignet ist, zu entwerfen, werden vorzugsweise chemische Reaktoren in dem sequentiellen Reaktionssystem 10 eingesetzt, die ein allgemeines Design aufweisen, welches die Herstellung von möglichst vielen verschiedenen gewünschten chemischen Produkten ermöglicht. Fachleute werden unschwer erkennen, dass chemische Reaktoren, die zwei oder mehrere Reaktanten unter kontrollierter Temperatur und anderen kontrollierten Bedingungen zusammenmischen können, die Herstellung einer großen Vielfalt von verschiedenen Produkten ermöglichen. Wie aber voranstehend bemerkt, erfordern nicht alle Reaktionen das Mischen von Reaktanten, so wie Reaktionen, die das Überleiten eines oder mehrerer Reaktanten über eine mit einem Katalysator versehene Oberfläche beinhalten, elektrochemische Reaktionen, oder photochemische Reaktionen, die durch Einwirkung von Licht einer geeigneten Wellenlänge ausgelöst werden. Andere Verfahrensparameter können vorteilhaft in den erfindungsgemäß einzusetzenden Reaktor aufgenommen werden, umfassend magnetische, piezoresistive, piezoelektrische, „shape memory", radioaktive, katalytische, optische, elektromagnetische, und elektrostatische Parameter. Jeder dieser Parameter ist vorzugsweise durch den Systemkontroller 12 kontrollierbar. Unabhängig von dem Kontrollparameter, der von dem chemischen Reaktor eingesetzt wird, sollte der chemische Reaktor vorzugsweise geeignet sein eine große Vielfalt von Produkten herzustellen, und nicht nur auf die Herstellung eines kleinen Bereiches von Produkten wie Peptiden oder DNA Sequenzen beschränkt sein.
Geeignete erfindungsgemäße chemische Reaktoren sollten vorzugsweise eine präzise Temperaturkontrolle der Reaktanten und des Produktes ermöglichen, sodass die Ausbeute und die Produktqualität verbessert werden. Daher weist das Reaktionsmodul 22 vorzugsweise mindestens einen Temperatursensor 25 auf, der auf (wie gezeigt) oder innerhalb (nicht gezeigt) des chemischen Reaktors 28 angeordnet ist. Diese Temperatursensoren erzeugen ein Signal, welches die beobachtete Temperatur anzeigt und elektrisch mit dem Systemkontroller 12 verbunden ist, und der Systemkontroller 12 verwendet die durch den oder die Temperatursensoren) erzeugten Signale, um die Flussraten und andere relevante Parameter der durch den Wärmeaustauscher 26 zu Verfügung gestellten Wärmetransferflüssigkeit anzupassen, um die gewünschte Temperaturparameter innerhalb des Reaktors 28 aufrecht zu erhalten.
In Abhängigkeit von der besonderen Ausgestaltung des chemischen Reaktors innerhalb des Reaktionsmoduls und der besonderen auszuführenden Reaktion, ist es oft vorteilhaft dass eine Verweilzeitkammer 32 vorhanden ist. Wenn die Verweilzeitkammer vorhanden ist, wird die optimale Reaktionstemperatur vorzugsweise in der Verweilzeitkammer aufrecht erhalten, und diese Temperatur wird typischerweise gleich der sein, die in dem Reaktor 28 aus aufeinander gestapelten Platten („Stacked Plate Reactor"/oder einem alternativen Typ von einem eingesetzten Reaktor) durch den Wärmeaustauscher 26 eingestellt ist. Wie oben ausgeführt, kann entweder der optionale Wärmeaustauscher 30 zu diesem Zweck eingesetzt werden oder der Wärmeaustauscher 26 kann verwendet werden, um Beide zu bedienen, die optionale Verweilzeitkammer 32 und den chemischen Stacked Plate Reactor 28.
In einer Ausführungsform beinhaltet die Verweilzeitkammer 32 die spiralenförmig aufgewickelte Kapillarpassage 35, wobei die Länge der Kapillarpassage die Verweilzeit der Reaktanten im Verweilzeitmodul bestimmt. In einer bevorzugten Ausführungsform, worin der chemische Reaktor 28 ein Mikroreaktor ist, hat die Kapillarpassage 35 eine ausreichende Länge, um bei einer Flussrate von einem Milliliter pro Minute eine Verweilzeit von 45 Minuten zu erreichen, was ausreichend ist, um die Mehrheit der meisten chemischen Reaktionen vollständig durchzuführen. Wenn bekannt ist, dass eine bestimmte chemische Reaktion von einer verlängerten Verweilzeit profitieren kann, kann eine zusätzliche Verweilzeitkammer unterhalb der Verweilzeitkammer 32 hinzugefügt werden, oder es kann eine längere Kapillarpassage anstelle der Kapillarpassage 35 eingesetzt werden. Es sei erwähnt, dass während in 1 die optionale Verweilzeitkammer 32 im Reaktionsmodul 22 beinhaltet ist, Verweilzeitkammer 32 auch als separates Modul anstelle innerhalb des Reaktionsmoduls zur Verfügung gestellt werden kann. Es sei ebenfalls erwähnt, dass Verweilzeitkammern, die keine aufgewickelte Kapillarpassage 35 aufweisen auch vorteilhaft eingesetzt werden können, um zusätzliche Zeit für unvollständig abreagierte Reaktanten, die aus dem Reaktor austreten, zur Verfügung zu stellen, um vollständig abzureagieren und das gewünschte Produkt zu bilden. Solange die Verweilzeitkammer (oder das Verweilzeitmodul) der unvollständig abreagierten Mischung von Reaktanten, die aus dem Reaktor austritt, ein ausreichendes Volumen zur Verfügung stellt, um darin zu verweilen bis die Reaktion abgeschlossen ist, ist die bestimmte physikalische Konfiguration dieses ausreichenden Volumens unkritisch.
Verschiedene druckabhängige Reaktionen können in dem System durchgeführt werden. Zum Beispiel Reaktionen mit abnehmendem Volumen, steigendem Siedepunkt und steigender Gaskonzentration in der flüssigen Phase sind druckabhängig. Daher kann es erstrebenswert sein, eine Reaktion bei einem vordefinierten Druck durchführen zu können. Um den Druck entlang eines Reaktionsweges zu erhöhen, wird eine Drosselklappe am entfernten Ende des Reaktionsweges benötigt. Ein wenigstens teilweises Schließen einer solchen Drosselklappe bewirkt, dass die Pumpen 24 einen höheren Druck im Reaktionsmodul erzeugen, um eine konstante Flussrate aufrecht zu erhalten. Solch eine Druckkontrolle kann erreicht werden durch den Einsatz eines Proportionalventils als Auslassventil 39, sodass es durch den Systemkontroller kontrolliert wird, um den Druck innerhalb des sequentiellen Reaktionssystems selektiv zu variieren. Das Produktventil 39, wie detailliert weiter unten beschrieben, wird auch eingesetzt, um auszuwählen, wohin das Material, das aus dem Reaktionsmodul 22 austritt, geleitet wird (d.h. zu dem automatisierten Produktsammler 38 oder zum Reservoir 37 für verbrauchte Lösungsmittel).
Verbrauchte Lösungsmittel, die aus dem Reaktionsmodul 22 austreten, können eine optionale, automatische online Nachweisvorrichtung 34 passieren. Viele unterschiedliche Typen von analytischen Instrumenten können als online Nachweisvorrichtung eingesetzt werden. In der Regel sammelt die online Nachweisvorrichtung die aus dem Reaktionsmodul 22 austretenden Flüssigkeiten und bestimmt, ob die Flüssigkeit verbrauchtes Lösungsmittel ist, das verwendet wurde, um das Reaktionsmodul 22 durchzuspülen, oder ob es ein gewünschtes chemisches Produkt ist, welches durch die Kombination und Reaktion der Reaktanten aus der automatisierten Reaktanten-Versorgung 16a und der automatisierten Reaktanten-Versorgung 16b erzeugt wurde.
Fachleute werden unschwer verstehen, dass bei einer vorgegebenen Versorgung mit Reaktanten, einem bekannten Lösungsmitteltyp und der Kenntnis der zu erwartenden Produkte aus der Kombination der selektierten Reaktanten, die Unterscheidung zwischen einem Produkt und dem verbrauchten Lösungsmittel leicht erreichbar ist durch eine Anzahl von verschiedenen Nachweisvorrichtungen. Unabhängig von dem eingesetzten Nachweisschema werden die Ergebnisse dem Systemkontroller 12 mitgeteilt, der dann das Auslassventil 39 beeinflusst, um das verbrauchte Lösungsmittel zum Reservoir 37 für verbrauchte Lösungsmittel oder ein gewünschtes chemisches Produkt zum automatisiert Produktsammler 38 zu lenken.
Während die bestimmte analytische Vorrichtung unkritisch ist, ist vorherzusehen, dass online Vorrichtungen bevorzugt sind. Der Begriff "online" bezieht sich auf die Fähigkeit eines Detektors kontinuierlich den Strom von Produkt/verbrauchtem Lösungsmittel in Echtzeit zu analysieren. Ein online Detektor ist bevorzugt, da solch ein Detektor ein kontinuierliches Auslasssignal erzeugen wird, das dem Systemkontroller 12 zur Verfügung gestellt wird, wodurch der Systemkontroller in die Lage versetzt wird, unverzüglich auf eine Änderung des aus dem Reaktionsmodul austretenden Materials zu reagieren, wodurch sowohl Verluste an Produkt als auch Verdünnung des gesammelten gewünschten chemischen Produktes mit verbrauchtem Lösungsmittel verringert werden.
Ein Brechungsindex basierend auf einem Spektralphotometer stellt einen bevorzugten Typ eines online Detektors dar, obwohl online Vorrichtungen wie Ultraviolett (UV) Spektrum Detektoren, Ultraviolett-sichtbar (UV-VIS) Spektrum Detektoren und Diodenfeld Detektoren vorteilhaft verwendet werden können. Zusätzlich können erwartungsgemäß solche Detektoren, die zwar nicht "online" sind, aber die schnell zyklisch an und ausgeschaltet werden können, so wie FT-IR Spektralphotometer als Detektor bei dieser Anwendung eingesetzt werden. Durch schnelles zyklisches An- und Ausschalten solcher Detektoren kann ein nahezu kontinuierliches Auslasssignal erzeugt werden. Auf jeden Fall beinhalten die vorteilhaften Kennzeichen einer jeden Nachweisvorrichtung relativ geringe Kosten, relativ schnelle Antwortzeiten sowie die Fähigkeit, zwischen einer großen Vielfalt von organischen Verbindungen zu unterscheiden.
Die Nachweisvorrichtung wird als eine optionale Komponente erachtet, da der Systemkontroller 12 präzise die Flussraten der Reaktanten durch das System kontrolliert, und bei einem vorgegebenen bekannten Systemvolumen kann der Systemkontroller mit Präzision bestimmen, wenn Änderungen zwischen einem gewünschten chemischen Produkt und dem aus dem Reaktionsmodul 22 austretenden Lösungsmittel auftreten, und kann daher das Auslassventil 39 kontrollieren, um das verbrauchte Lösungsmittel zu dem Reservoir 37 für verbrauchte Lösungsmittel und gewünschte chemische Produkt zu dem automatisierten Produktsammler 38 zu lenken. Das Einfügen einer Nachweisvorrichtung 34 stellt eine Überprüfung zur Verfügung, um sicher zu stellen, dass das Produkt und das verbrauchte Lösungsmittel richtig getrennt werden. Wenn der Wert der hergestellten Produkte hoch ist, wie es bei vielen experimentellen Verbindungen in Forschungsanwendungen der Fall ist, dann ist es wahrscheinlich wünschenswert, die Nachweisvorrichtung 34 zu beinhalten, um sicher zu stellen, dass die gewünschten chemischen Produkte hergestellt und gesammelt werden. Es sei darauf hingewiesen, dass das Einfügen von Flusssensoren in das sequentielle Reaktionssystem 10, um zu verifizieren, ob die durch den Systemkontroller 12 vorgegebenen Flussratenbedingungen auch erreicht wurden, stellt dem Systemkontroller 12 ein Feedbacksignal zur Verfügung, das zur Bestätigung eingesetzt werden kann, dass das aus dem Reaktionsmodul 22 austretende Material sich zwischen dem gewünschten chemischen Produkt und dem verbrauchten Lösungsmittel ändert. Fachleute werden unschwer erkennen, dass bei vorgegebenen Flussratendaten und bekannten Volumina der Flüssigkeitsverläufe in einem System, die tatsächlichen Volumina leicht bestimmt werden können.
Wie in 1 dargestellt betreten die Reaktanten A1 und B1 das Reaktionsmodul 22, passieren die Pumpen 24, den chemischen Reaktor 28, die optionale Verweilzeitkammer 32 und verlassen das Reaktionsmodul 22 als das gewünschte chemische Produkt A1 B1. Nach Erreichen der online Nachweiseinheit 34, wird das Produkt A1B1 als ein gewünschtes chemisches Produkt und nicht als ein Lösungsmittel erkannt, und der Systemkontroller 12 betätigt das Auslassventil 39, um sicher zu stellen, dass das gewünschte chemische Produkt A1B1 in den automatisierten Produktsammler 38 geleitet wird. Nachdem das gewünschte Volumen des gewünschten chemischen Produktes A1 B1 gesammelt wurde, wird der Systemkontroller 12 die Versorgungsventile 19a und 19b betätigen, um das Lösungsmittel auszuwählen, das eingesetzt wird um das Reaktionsmodul 22 durchzuspülen. Sobald die online Nachweisvorrichtung 34 anzeigt, dass ein Lösungsmittel aus dem Reaktionsmodul 22 austritt, beeinflusst der Systemkontroller 12 das Produktventil 39, um sicher zu stellen, dass das verbrauchte Lösungsmittel in das Reservoir 37 für verbrauchte Lösungsmittel geleitet wird. A1-ternativ, basierend auf bekannten Flussraten (möglicherweise bestätigt durch Flussratensensoren wie oben ausgeführt), wird der Systemkontroller 12 bestimmen, an welchem Punkt das gesamte Produkt A1B1 aus dem Reaktionsmodul 22 ausgetreten ist, sodass das verbrauchte Lösungsmittel, welches verwendet wurde, um das System nachdem das Produkt A1B1 herge stellt wurde, durchzuspülen, in das Reservoir 37 für verbrauchte Lösungsmittel geleitet werden kann.
Vorzugsweise beinhaltet der automatisierte Produktsammler 38 genügend Produktkammern um alle der gewünschten chemischen Produkte, die durch das System hergestellt wurden, aufzunehmen. Wie gezeigt beinhalten die automatisierten Reaktanten-Versorgungen 16a und 16b jeweils fünf Reaktanten-Kammern, daher sollte der automatisierte Produktsammler 38 mindestens 25 Produktkammern benötigen. Wie oben bezüglich der automatisierten Reaktanten-Versorgungen 16a und 16b bemerkt, ist ein bestimmtes Design für den automatisierten Produktsammler 38 unkritisch. Während erwartungsgemäß ein automatisierter Produktsammler 38 im Matrixfeld Stil, wie in 1 dargestellt, eine große Anzahl von Produkten in einem kompakten Design aufnehmen kann, ist auch vorstellbar, dass ein rotierendes Design oder eine andere Konfiguration, die wie oben erörtert durch das Auslassventil 39 ausgewählt werden kann, in vorteilhafter Weise eingesetzt werden kann, um sicher zu stellen, dass das gewünschte chemische Produkt in die richtige Kammer geleitet wird. Ein automatisierter Produktsammler, der eine rotierende Vorrichtung als Auslassventil aufweist, wird als Reaktion einer Anweisung des Systemkontroller 12 solange gedreht bis eine bestimmte Produktkammer (A1B1-ANBN) in flüssige Verbindung mit dem Reaktionsmodul getreten ist. Alternativ wird eine Vielzahl von chemischen Standardproduktbehältern und/oder Laborglasgeräten, korrekt verbunden mit den Flüssigkeitsleitungen über ein separates Multiport-Ventil (nicht eigens aufgeführt), die Auswahl einer individuellen Produktsammelkammer zur Aufnahme von dem Multiport Ventil auf eine Anweisung des Systemkontrollers 12 ermöglicht. Wenn nötig, kann das verbrauchte Lösungsmittel in einem oder mehreren bestimmten Flüssigkeitskammern innerhalb des automatisierten Produktsammlers 38 gesammelt werden, sofern ausreichend andere Kammern zum Sammeln des gewünschten chemischen Produktes vorhanden sind.
Wie oben ausgeführt ist der Systemkontroller 12 programmiert, um die automatisierte Kontrolle von Parametern wie Konzentration, Flussrate, Temperatur, Druck und Verweilzeit zu ermöglichen, die erforderlich sind, um verschiedene gewünschte Produkte herzustellen. Da die automatisierten Reaktanten-Versorgungen 16a und 16b so viele Reaktanten wie benötigt zur Verfügung stellen können (innerhalb der Grenzen des Volumens von Reaktanten, die darin enthalten sind), wird das sequentielle Reaktionssystem 10 voraussichtlich kontinuierlich arbeiten, mit einem Minimum an Bedienerüberwachung für eine Zeitspanne von Stunden oder sogar Tagen. Wie in 2 gezeigt, beinhaltet der Systemkontroller 12 einen Prozessor 40, eine Reaktionsdatenbank (Speicher) 42, und eine Bedienerschnittstelle 44. Vorzugsweise beinhaltet die Reaktionsdatenbank (Speicher) 42 ausführliche Informationen über eine Vielzahl von verschiedenen chemischen Produkten, die durch das erfindungsgemäße sequen tielle Reaktionssystem hergestellt werden können. Diese ausführliche Information identifiziert vorzugsweise verschiedene chemische Produkte, die hergestellt werden können, die erforderlichen Edukte, die relativen Volumina der Reaktanten, die erforderlich sind, um ein angestrebtes Volumen eines jeden Produktes herzustellen, spezifizierte Prozessbedingungsparameter, wie Temperatur, Druck, und Flussraten für die Reaktanten und eine Identifizierung des Reaktionsmodultyps und eine Identifizierung der Verweilzeitkammer, die zur Herstellung eines jeden Produktes erforderlich ist. Vorzugsweise beinhaltet die in dem verbundenen Speicher gespeicherte ausführliche Information auch Anweisungen in Maschinensprache zur Ausführung durch den Prozessor 40, die eine automatische Kontrolle des Systems in Einklang mit den spezifisch für jede umfasste Reaktion gespeicherten Parametern ermöglicht und eine Wechselwirkung mit einem Bediener über die Anwenderschnittstelle 44 erleichtert, einschließlich der Möglichkeit, dass der Bediener die anfängliche Entscheidung trifft, den Systemkontroller so einzurichten, dass er unbeaufsichtigt läuft. Vorzugsweise umfasst die Bedienerschnittstelle 44 ein graphisches Display, welche so gestaltet ist, dass der Benutzer Optionen von einem Menü auswählen kann. Der Benutzer kann von dem gezeigten Menü die gewünschten chemischen Produkte wählen und wird mit Einzelheiten bezüglich der spezifischen Typen von Reaktionsmodulen und von irgendwelchen zusätzlichen erforderlichen Modulen (so wie Verweilzeitkammern) versorgt. Sobald er diese Information erhalten hat, kann der Benutzer sicherstellen, dass das sequentielle Reaktionssystem ordnungsgemäß konfiguriert ist, um die gewünschten Produkte herzustellen. Der Benutzer würde sicherstellen, dass alle Reaktanten- und Lösungsmittel-Versorgungen und Flüssigkeitsverbindungen innerhalb des Systems zur Verfügung gestellt sind und würde dann unter Verwendung der Benutzerschnittstelle 44 ein Startkommando aktivieren, welches den Prozessor 40 veranlasst, die Reaktionen basierend auf den Prozesskontrollparametern, die in der Reaktionsdatenbank (Speicher) 42 für die vom Benutzer ausgewählte Reaktion gespeichert sind, zu kontrollieren. Auf die Reaktionsdatenbank (aber nicht auf den Speicher) kann verzichtet werden, wenn der Benutzer die Reaktionsparameter manuell an der Benutzerschnittstelle 44 eingibt.
3 veranschaulicht eine bevorzugte Ausführungsform des Systemkontrollers 12a, der einen Personalcomputer (PC) 46 umfasst. PC 46 beinhaltet einen nicht gezeigten Prozessor, eine Festplatte 48, auf der die Reaktionsdatenbank gespeichert ist, und eine Benutzer Schnittstellenanzeige 44. Wenn der PC 46 als Systemkontroller eingesetzt wird, wird der PC mit verschiedenen Komponenten des Systems durch ein Kabel verbunden, zu einem Datenport am PC, so wie seinem seriellen Port, parallelen Port, oder einem universellen seriellen Busport (von denen keiner in der Figur abgebildet ist).
In Abhängigkeit von dem vom Systemkontroller 12 verwendeten Algorithmus, kann die Sequenz der gewünschten chemischen Produkte, die als Reaktion auf die Einführung ver schiedener Kombinationen von ausgewählten Reaktanten im Reaktionsmodul 22 erzeugt werden, in jeder gewünschten Reihenfolge zur Verfügung gestellt werden. 4 veranschaulicht einen möglichen Produkt-Auslass 50. Unter diesem Schema bewirkt der Systemkontroller 12 zuerst, dass das Versorgungsventil Lösungsmittel zur Verfügung stellt, um das System durchzuspülen, angezeigt durch das "S" im Lösungsmittelblock 52. Als nächstes wählt der Systemkontroller (entsprechend der vorprogrammierten Anweisungen) eine Kombination von Reaktanten A1 und B1 aus und bewirkt, dass die ausgewählten Reaktanten in das Reaktionsmodul 22 in den geeigneten Verhältnissen und Volumina eingeführt werden. Der Systemkontroller 12 wird die Arbeit der Pumpen 24 und Wärmeaustauscher 26 kontrollieren, um sicher zu stellen, dass die geeignete Flussrate der ausgewählten Reaktanten und Temperaturparameter im Reaktionsmodul eingestellt sind. Wenn das gewünschte chemische Produkt anfängt, aus dem Reaktionsmodul auszutreten, bestätigt die automatische online Nachweisvorrichtung 34, dass das Produkt und nicht das Lösungsmittel nun aus dem Reaktionsmodul austritt, und die Nachweisvorrichtung sendet ein Signal, das diese Information weiter an den Systemkontroller gibt. Der Systemkontroller 12 beeinflusst dann das Auslassventil, um das nachgewiesene gewünschte chemische Produkt A1 B1 (wie durch den ersten der Reaktantenblöcke 54 angezeigt) in die geeignete Flüssigkeitssammelkammer 36 in dem automatisierten Produktsammler 38 zu leiten. Wie veranschaulicht, ist das erste Reaktionsprodukt A1B1. Sobald das gesamte gewünschte chemische Produkt gesammelt wurde, wird eine weitere Spülung des Systems mit dem Lösungsmittel durchgeführt, um sicher zu stellen, dass während der nächsten Reaktion keine Kreuzreaktionen auftreten, und dann werden die Recktanten A1 und B2 ausgewählt und in das Reaktionsmodul 22 eingeführt bis das gewünschte Volumen des Produktes A1B2 erzeugt wurde. Dann wird das System erneut mit Lösungsmittel durchgespült und die nächste Kombination von Reaktanten wird zur Verfügung gestellt. Während bei dieser beispielhaften Veranschaulichung die Produkte entsprechend einer logischen Progressionssequenz erzeugt werden (A1B1, A1B2, A1B3, etc.), kann der Systemkontroller 12 selbstverständlich auch so programmiert werden, dass er sequentiell Produkte herstellt, entsprechend irgendeiner programmierten Sequenz (zum Beispiel A1B1, A3B2, A1B3, usw.). Der sequentielle Produkt-Auslass 50 gezeigt in 4 veranschaulicht, wie dasselbe Reaktionsmodul verwendet wird, um eine Vielzahl von unterschiedlichen gewünschten chemischen Produkten in einer vorbestimmten Sequenz herzustellen, zur Herstellung einer Substanzbibliothek.
5 veranschaulicht ein unterschiedliches sequentielles Produktionssystem, bei dem eine Vielzahl von unterschiedlichen chemischen Reaktoren so kombiniert sind, dass ein Zwischenprodukt, das aus einem ersten chemischen Reaktor austritt, anschließend mit einem neuen, ausgewählten Reaktanten zur Reaktion in einem zweiten chemischen Reaktor kombi niert wird, usw.. Diese sequentiellen Reaktionen können ausgeführt werden bis das gewünschte chemische Endprodukt hergestellt wurde. Es sei darauf hingewiesen, dass es zahlreiche Typen von chemischen Verbindungen gibt, die durch eine Serie von sequentiellen Reaktionen hergestellt werden müssen, wobei jede Reaktion ein unterschiedliches Zwischenprodukt ergibt, bis eine letzte Reaktion das gewünschte chemische Endprodukt erzeugt. Peptide, die aus verschiedenen Aminosäuren in einer bestimmten Reihenfolge aufgebaut sind, sind Beispiele von Produkten, die durch eine Serie von sequentiellen Reaktionen hergestellt werden. Dennoch sei angemerkt, dass die Apparate und Methoden des Standes der Technik zur Herstellung von Peptiden, unter Verwendung von sequentiellen Reaktionen, typischerweise den Einsatz eines festen Trägermaterials (so wie inerte Polymerharzperlen) erfordern, an welche die Edukte gebunden werden müssen, und von denen die Produkte entfernt werden müssen. Das erfindungsgemäße sequentielle Reaktionssystem ist angepasst, um eingesetzt zu werden, um Gas/Gas, Gas/flüssig, und/oder flüssig/flüssig Reaktionen zu ermöglichen, die es nicht erforderlich machen ein Edukt an ein Trägerharz zu binden, oder das Produkt von einem Trägerharz zu entfernen. Daher kann das erfindungsgemäße System eingesetzt werden, um eine größere Vielfalt von verschiedenen Produkten herzustellen.
Ein sequentielles Reaktionssystem 60 ist dargestellt in 5 und beinhaltet Systemkontroller 12, der mit einer Vielzahl von verschiedenen chemischen Reaktoren 64a, 64b, und 64c, automatisierten Reaktanten-Versorgungen 62a, 62b, 62c, und 62d, und Versorgungsventilen 66a, 66b, 66c, 66d, 66e, 66f, und 66g kontrollierbar verbunden ist. Der Systemkontroller 12 ist auch kontrollierbar mit dem automatisierten Produktsammler 38 verbunden. Das sequentielle Reaktionssystem 60 umfasst auch die Lösungsmittel-Versorgung 14 und das Reservoir 37 für verbrauchte Lösungsmittel. Die Versorgungsventile 66a-66g beinhalten jeweils vorzugsweise einen integrierten Hauptschieber, der das Versorgungsventil antreiben kann, nachdem er vom Systemkontroller 12 ein Kommando erhalten hat, sodass das Versorgungsventil einen ausgewählten Reaktanten (oder Zwischenprodukt) selektiv in selektiv flüssige Verbindung mit dem Einlass eines der chemischen Reaktoren setzt, mit dem der Auslass des Versorgungsventils gekoppelt ist.
Im sequentiellen System 60 werden eine erste Reaktanten-Versorgung 62a und eine zweite Reaktanten-Versorgung 62b in flüssige Verbindung mit dem Reaktormodul 64a über die entsprechenden Versorgungsventile 66a und 66b gesetzt. Bemerkenswerterweise sind die Versorgungsventile 66a und 66b selektiv in flüssige Verbindung mit der Lösungsmittel-Versorgung 14 gesetzt, und die Versorgungsventile sind unmittelbar benachbart zu ihren entsprechenden Reaktanten-Versorgungen angeordnet. Wie oben ausgeführt, werden die Ventile vorzugsweise unmittelbar benachbart zu den Reaktanten-Versorgungen angeordnet, oder als integrierte Komponenten der Reaktanten-Versorgungen hergestellt, um jedes Volumen, das nicht mit einem Lösungsmittel durchgespült werden kann, zu minimieren.
Ein Auslass des ersten Reaktionsmoduls 64a ist in flüssige Verbindung mit einem Einlass eines zweiten Reaktionsmoduls 64b über das Versorgungsventil 66d gebracht. Bemerkenswerterweise ist das Versorgungsventil 66d auch selektiv in flüssige Verbindung mit der Lösungsmittel-Versorgung 14 und dem Reservoir 37 für verbrauchte Lösungsmittel gebracht. Diese Konfiguration ermöglicht, dass das Lösungsmittel, das verwendet wurde, um die Versorgungsventile 66a und 66b und das erste Reaktionsmodul 64a durchzuspülen, in das Reservoir 37 für verbrauchte Lösungsmittel geleitet werden kann, und ermöglicht ebenso, dass reines Lösungsmittel in das Versorgungsventil 66d und das zweite Reaktionsmodul 64b geleitet werden kann, ohne dass das Lösungsmittel das erste Reaktionsmodul passieren muss. Daher können das erste und zweite Reaktionsmodul unabhängig voneinander durchgespült werden. Die Reaktanten-Versorgung 62c wird auch selektiv in flüssige Verbindung mit der Einlassseite des zweiten Reaktionsmoduls 64b gesetzt und steht ebenso in flüssiger Verbindung mit der Lösungsmittel-Versorgung 14. Die Ausführungen hinsichtlich der Positionierung und des Durchspülens der Versorgungsventile 66a und 66b trifft auch auf Versorgungsventil 66c zu.
Ein Auslass des zweiten Reaktionsmoduls 64b wird selektiv in flüssige Verbindung mit einem Einlass eines dritten Reaktionsmodul 64c über das Versorgungsventil 66f gesetzt, das auch in flüssiger Verbindung mit der Lösungsmittel-Versorgung 14 und dem Reservoir 37 für verbrauchte Lösungsmittel ist. Das Versorgungsventil 66f kann eingesetzt werden, um Lösungsmittel, das verwendet wurde, um das zweite Reaktionsmodul 64a durchzuspülen, zum Reservoir 37 für verbrauchte Lösungsmittel zu leiten, und reines Lösungsmittel zum Durchspülen in das dritte Reaktionsmodul 64c einzuführen. Die Reaktanten-Versorgung 62d wird auch selektiv in flüssige Verbindung mit der Einlassseite des dritten Reaktionsmoduls 64c gebracht, und ist ebenso über das Versorgungsventil 66e in flüssiger Verbindung mit der Lösungsmittel-Versorgung 14. Das Versorgungsventil 66e wird aus den oben erläuterten Gründen vorzugsweise unmittelbar benachbart zu der Reaktanten-Versorgung 62d angebracht. Ein Auslass des Reaktionsmoduls 64c wird über das Auslassventil 66g selektiv in flüssige Verbindung sowohl mit dem automatisierten Produktsammler 38 als auch dem Reservoir 37 für verbrauchte Lösungsmittel gebracht.
Wie veranschaulicht sind keine online Nachweisvorrichtungen in das sequentielle Reaktionssystem 60 eingeschlossen. Daher treibt der Systemkontroller 12 die Versorgungsventile 66a-66g entsprechend einer programmierten Reihenfolge, basierend auf dem Systemvolumen und der programmierten Flussraten, an. Wie bereits zuvor erörtert, können Flussratensensoren eingeschlossen sein, um dem Systemkontroller 12 ein Feedback zu geben über ir gendwelche Unterschiede zwischen den vorliegenden und den programmierten Flussraten. Verständlicherweise können die oben erörterten optionalen Online oder Offline Nachweisvorrichtungen in dem sequentiellen Reaktionssystem 60 beinhaltet sein. Ebenso können auch zusätzliche Reaktionsmodule und Reaktanten-Versorgungen hinzugefügt werden, wenn mehr als drei sequentielle Reaktionen erforderlich sind, um das gewünschte Produkt herzustellen. Verständlicherweise umfassen die chemischen Reaktionsmodule vorzugsweise Pumpen und Wärmeaustauscher (und Verweilzeitkammern, wenn erforderlich) wie oben beschrieben.
Um das sequentielle Reaktionssystem 60 zu verwenden, werden ein Reaktant aus der ersten Reaktanten-Versorgung 62a und ein Reaktant aus der zweiten Reaktanten-Versorgung 62b (falls erforderlich) in das erste Reaktionsmodul 64a eingeführt. Vorzugsweise wird das gesamte System vor jedem Einsatz zuerst mit einem Lösungsmittel durchgespült. Das erste Zwischenprodukt verlässt das Reaktionsmodul 64a und wird dann selektiv zusammen mit einem Reaktanten der Reaktanten-Versorgung 62c in das zweite Reaktionsmodul 64b eingeführt. Ein zweites Zwischenprodukt aus Reaktionsmodul 64b wird dann zusammen mit einem automatisch aus der Reaktanten-Versorgung 62d ausgewählten Reaktanten in das dritte Reaktionsmodul 64c eingeführt. Das gewünschte chemische Endprodukt wird dann in dem automatisierten Produktsammler 38 gesammelt.
Bemerkenswerterweise kann eine unterschiedliche Kombination von Reaktanten aus der ersten Reaktanten-Versorgung 62a, und der zweiten Reaktanten-Versorgung 62b in das erste Reaktionsmodul 64a eingeführt werden, sobald das erste Reaktionsmodul 64a die Produktion des ersten Zwischenproduktes beendet hat. Die Versorgungsventile 66a und 66b werden angesteuert, um selektiv eine flüssige Verbindung mit der Lösungsmittel-Versorgung 14 herzustellen, wodurch das erste Reaktionsmodul 64a mit Lösungsmittel durchgespült wird. Das Versorgungsventil 66d wird durch den Systemkontroller 12 angesteuert, nachdem das Spüllösungsmittel aus dem ersten Reaktionsmodul ausgetreten ist, sodass das verbrauchte Lösungsmittel in das Reservoir 37 für verbrauchte Lösungsmittel, und nicht in das zweite Reaktionsmodul geleitet wird. Dann steuert der Systemkontroller die Versorgungsventile 66a und 66b, und die Reaktanten-Versorgungen 62a und 62b an, um die ausgewählten Reaktanten, die für die nächste programmierte Reaktion erforderlich sind, zur Verfügung zu stellen, wodurch das erste Reaktionsmodul anfängt, ein unterschiedliches Zwischenprodukt herzustellen, das benötigt wird, um ein unterschiedliches gewünschtes chemisches Endprodukt herzustellen. Daher kann das sequentielle Reaktionssystem 60 in kontinuierlicher Arbeit gehalten werden, selbst wenn verschiedene Reaktionsmodule unterschiedliche Reaktanten und Zwischenprodukte bezüglich unterschiedlicher gewünschter chemischer Endprodukte bearbeiten.
Während das sequentielle Reaktionssystem 60 beschrieben wurde als eines, das vorzugsweise Reaktionsmodule umfasst, die in der Regel durch Reaktion zweier Reaktanten (oder eines Reaktanten und eines Zwischenprodukts) gewünschte chemische Zwischen- oder Endprodukte erzeugen, können verständlicherweise auch Reaktionsmodule eingesetzt werden, die daran angepasst sind, Reaktionen zu erlauben, bei denen mehr als zwei Reaktanten zum Einsatz kommen. Weiterhin können einige Reaktionen, so wie jene die beinhalten, dass ein Reaktant über eine mit einem Katalysator versehene Fläche geleitet wird, oder eine photochemische Reaktion umfassen, die dadurch ausgelöst werden, dass ein einziger Reaktant mit Licht einer geeigneten Wellenlänge bestrahlt wird, ein gewünschtes Produkt oder Zwischenprodukt aus einem einzigen Reaktanten herstellen. Daher können auch Reaktionsmodule, die daran angepasst sind, Zwischenprodukte oder ein gewünschtes Endprodukt aus einem einzigen Reaktanten oder einem Zwischenprodukt zu erzeugen, eingesetzt werden. Die oben beschriebene Konfiguration, bei der zwei automatisierte Reaktanten-Versorgungen, oder ein Zwischenprodukt und einmal eine automatisiert Reaktanten-Versorgung in aufeinander folgenden chemischen Reaktionsmodulen zur Reaktion gebracht werden, ist nur exemplarisch und sollte nicht als Beschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung angesehen werden.
6 veranschaulicht ein sequentielles Reaktionssystem 60a, bei dem ein Produkt, das drei sequentielle Reaktionen erfordert, unter Verwendung nur eines einzigen Reaktionsmoduls erzeugt wird, gegenüber den drei Reaktionsmodulen, die in 5 veranschaulicht sind. Bevor irgendwelche Reaktanten eingeführt werden, wird das sequentielle Reaktionssystem 60a mit einem Lösungsmittel, wie oben in Zusammenhang mit 1 beschrieben, durchgespült. Dann wird ein gewünschtes Volumen von Reaktanten ausgewählt aus einer ersten Reaktanten-Versorgung 62a, und einer zweiten Reaktanten-Versorgung 62b in das Reaktionsmodul 64a eingeführt. Das erste Einführen in das Reaktionsmodul 64a wird durch eine auf dem Flüssigkeitsverlauf, der die erste Reaktanten-Versorgung 62a und die zweite Reaktanten-Versorgung 62b mit dem Reaktionsmodul 64a verbindet, angegebene Nummer 1 in einem Kreis angezeigt. Das erste Zwischenprodukt, das aus dem Reaktionsmodul 64a austritt, wird dann mit einem Reaktanten, der von Systemkontroller aus der Reaktanten-Versorgung 62c (oder alternativ entweder aus Reaktanten-Versorgungen 62a oder 62b) ausgewählt ist, kombiniert, und erneut in das Reaktionsmodul 64a und nicht in ein unterschiedliches Reaktionsmodul eingeführt Dieses zweite Einführen in das Reaktionsmodul 64a wird durch eine auf dem Flüssigkeitsverlauf, der die dritte Reaktanten-Versorgung 62c, den Einlass des Reaktionsmoduls 64a und Reaktionsmodul 64a verbindet, angegebene Nummer 2 in einem Kreis angezeigt. Bemerkenswerterweise muss der Systemkontroller 12 den Fluss beider Reaktanten der ersten Reaktanten-Versorgung 62a und der zweiten Reaktanten- Versorgung 62b anhalten, sobald das gewünschte Volumen eines jeden Reaktanten ausgeliefert wurde, und muss das System mit Lösungsmittel durchspülen, bevor das aus dem Reaktionsmodul 64a austretende Zwischenprodukt und ein Reaktant aus der dritten Reaktanten-Versorgung 62c in das Reaktionsmodul 64a eingeführt werden. Sobald das gesamte Zwischenprodukt der zweiten sequentiellen Reaktion aus dem Reaktionsmodul 64a austritt, wird dass System wieder mit Lösungsmittel durchgespült und das Zwischenprodukt wird mit einem anderen Reaktanten, ausgewählt aus der Reaktanten-Versorgung 62d (oder aus irgendeiner der anderen Reaktanten-Versorgungen), in das Reaktionsmodul 64a eingeführt. Dieses dritte Einführen in das Reaktionsmodul 64a wird durch eine auf dem Flüssigkeitsverlauf, der die dritte Reaktanten-Versorgung 62d, den Produkt-Auslass des Reaktionsmoduls 64a und den Einlass des Reaktionsmodul 64a verbindet, angegebene Nummer 3 in einem Kreis angezeigt. Das gewünschte chemische Endprodukt wird dann durch den automatisierten Produktsammler 66 gesammelt.
Verständlicherweise umfasst das Reaktionsmodul 64a in der Regel nur einen einzigen Produkt-Auslass und die in 6 dargestellten drei getrennten Produkt-Auslässe sollen den einzigen Produkt-Auslass darstellen, der sequentiell zu drei verschiedenen aufeinander folgenden Zeiten verwendet wurde, um zwei Zwischenprodukte und ein gewünschtes chemisches Endprodukt zu transportieren. Selbstverständlich sind die Versorgungsventile, die Lösungsmittel-Versorgung und das Reservoir für verbrauchte Lösungsmittel, die detailliert mit Bezug auf die 1 und 5 erörtert wurden, auch im sequentielle Reaktionssystem 60a enthalten, auch wenn sie nicht gezeigt sind. Während das sequentielle Reaktionssystem 60a dieselben drei (oder mehr) sequentiellen Schrittreaktionen wie das sequentielle Reaktionssystem 60 durchführen kann, aber unter Verwendung nur eines einzigen Reaktionsmoduls, ist der Durchsatz des sequentiellen Reaktionssystems 60a geringer als der Durchsatz des sequentiellen Reaktionssystem 60, da die Reaktanten der ersten Reaktanten-Versorgung 62a und der zweiten Reaktanten-Versorgung 62b zyklisch ein- und ausgeführt werden müssen, damit so das Reaktionsmodul 64a andere Reaktanten bearbeiten kann. Im Gegensatz dazu kann das Reaktionsmodul 64a des sequentiellen Reaktionssystems 60 kontinuierlich arbeiten und Reaktanten der ersten Reaktanten-Versorgung 62a und der zweiten Reaktanten-Versorgung 62b kombinieren. Unter Umständen, wo das Volumen des hergestellten Produktes weniger bedeutend als die Verringerung der Kosten der Ausrüstung ist, ist das sequentielle Reaktionssystem 60a mit dem Einzelreaktor bevorzugt.
Erneut, während die obige Beschreibung verständlicherweise auf ein Beispiel gerichtet ist, bei dem ein gewünschtes chemisches Endprodukt aus zwei Reaktanten/Zwischenprodukten hergestellt wird, kann ein ähnliches sequentielles System eingesetzt werden in Verbindung mit Reaktionen, die einen einzigen Reaktanten/Zwischenprodukt oder mehr als zwei Reaktanten/Zwischenprodukte verwenden.
Sequentielles Erzeugen einer Substanzbibliothek: "Produkt Packungslauf' Synthese
Die folgenden Schritte werden mit der vorliegenden Erfindung automatisch kontrolliert. Nachdem der Bediener die Software, die den Prozess kontrolliert, gestartet hat, werden die folgenden Schritte automatisch ausgeführt (Bezugszeichen beziehen sich auf 1):

Schritt 1: Die Inbetriebnahme des sequentiellen Reaktionssystems beginnt durch Pumpen des Wärmetransfermediums der gewünschten Temperatur vom Wärmetauscher 26 (und gegebenenfalls optional Wärmetauscher 30, falls vorhanden) durch das Reaktionsmodul 22 (und gegebenenfalls die Verweilzeitkammer 32, falls vorhanden).
Schritt 2: Das gesamte System wird mit Lösungsmittel aus der Lösungsmittel-Versorgung 14 durchgespült, bis das Lösungsmittel aus dem Reaktionsmodul 22 austritt. Die Lösungsmittelspülung kann bei einer erhöhten Flussrate durchgeführt werden, um die zur Spülung erforderliche Zeit zu verringern.
Schritt 3: Dem System wird erlaubt thermisches Gleichgewicht zu erreichen, was durch eine Differenz von nicht mehr als 2° K nach dem Temperatursensor 25, der auf oder in dem chemischen Reaktor 28 (und der Verweilzeitkammer 32, falls vorhanden) angeordnet ist, zwischen der Temperatur des Wärmetransfermediums und des chemischen Reaktors 28 angezeigt wird.
Schritt 4: Ein Reaktant von der automatisierten Reaktanten-Versorgung 16a und ein Reaktant von der automatisierten Reaktanten-Versorgung 16b werden zur Einführung in das Reaktionsmodul 22 ausgewählt, wodurch die Erzeugung eines gewünschten chemischen Produktes ermöglicht wird.
Schritt 5: Das gewünschte chemische Produkt tritt aus dem Reaktionsmodul 22 heraus und erreicht die Online-Nachweisvorrichtung 34, die bestätigt, dass das Material ein gewünschtes chemisches Produkt und kein Lösungsmittel ist. Das gewünschte chemische Produkt wird in eine geeignete Flüssigkeitskammer 36 in dem automatisierten Produktsammler 38 (oder zu dem Reservoir 37 für verbrauchte Lösungsmittel, falls das Material verbrauchte Lösungsmittel und nicht ein gewünschtes chemisches Produkt ist) geleitet.
Schritt 6: Ein Reimgongs-/Spülungslauf wird durchgeführt, in dem das System mit Lösungsmittel durchgespült wird.
Schritt 7: Während der ausgewählte Reaktant aus der automatisierten Reaktanten-Versorgung 16a aufrecht erhalten wird, wird die Auswahl eines unterschiedlichen Reaktanten aus der automatisiert Reaktanten-Versorgung 16b durchgeführt, um die Synthese eines unterschiedlichen Produktes zu ermöglichen. Alternativ kann der Reaktant, der aus der automatisierten Reaktanten-Versorgung 16b ausgewählt ist, aufrecht erhalten werden, wäh rend ein unterschiedlicher Reaktant von der automatisierten Reaktanten-Versorgung 16a ausgewählt wird, oder die von beiden Versorgungen ausgewählten Reaktanten können durch den Systemkontroller 12 durch Ansteuern der entsprechenden Versorgungsventile 19a und/oder 19b ausgewechselt werden.
Schritt 8: Unterbrochen durch den Reinigungs-/Spülungslauf mit dem Lösungsmittel wählt der Systemkontroller 12 noch weitere Reaktanten aus den automatisierten Reaktanten-Versorgungen 16a und/oder 16b aus, um verschiedene gewünschte chemische Produkte herzustellen, bis jede Kombination eines Reaktanten aus einer der automatisierten Reaktanten-Versorgungen 16a oder 16b und einem anderen Reaktanten aus der anderen der automatisierten Reaktanten-Versorgungen 16b oder 16a erreicht wurde.

Da die Flussrate (Reaktionszeit) und Temperaturparameter für jede Reaktion individuell angepasst werden können, können sequentielle Produkt Packungen (veranschaulicht in 4), deren Produkte unterschiedliche Reaktionsbedingungen erfordern, leicht hergestellt werden.
Beschreibung einer beispielhaften Substanzbibliothek – Sequentielle Herstellung von Amiden aus Aminen
Unter Verwendung des sequentiellen Reaktionssystems 10 wurde eine Kombination von flüssigem Essigsäureanhydrid (ausgewählt aus der automatisierten Reaktanten-Versorgung 16b als Reaktant B1) mit 24 unterschiedlichen Aminen (ausgewählt aus der automatisierten Reaktanten-Versorgung 16a als Reaktanten A1-A24) durchgeführt. Triethylamin wurde zu jeder Reaktion hinzugefügt, um die während der Synthese gebildete Essigsäure abzufangen. Die Reaktion folgt der Gleichung:
Das Ziel war es, sequentiell eine Substanzbibliothek von 24 Amiden in einem kontinuierlichen Prozess herzustellen. Um dieses Ergebnis zu erreichen wurden Vorratslösungen von Aminen (Reaktanten A1-A24) von einem rotierenden Mehrfachauslass-Ventil zu einer Kolbenpumpe verteilt, von wo aus sie bei einer gewünschten kontrollierten Flussrate zu einem Mikroreaktor geleitet wurden. Die Essigsäureanhydrid Lösung (Reaktant B) wurde mit einer anderen Pumpe in den zweiten Einlass des Mikroreaktors geleitet. Beide Pumpeneinlässe konnten selektiv zu einer Lösungsmittel-Versorgung umgeschaltet werden, um Lö sungsmittel zur Verfügung zu stellen, um das System nach jeder Reaktion zu spülen. Es sei bemerkt, dass eine größere Substanzbibliothek erzeugt werden könnte, entweder durch Erhöhen der Anzahl der unterschiedlichen als Reaktant A eingesetzten Amine oder durch Verwendung von mehr als einem Reaktanten B.
Vorratslösungen

A: 0,088 mol eines Amins + 10,84 g (0,11 mol) Triethylamin + Dioxan oder DMF ergibt 70 ml einer 1,26 M Lösung.
B: 22,05 g (0,22 mol) Essigsäureanhydrid + 180 ml Dioxan oder DMF ergibt 200 ml einer 1,08 M Lösung.

In einer Reihe von Experimenten wurden verschiedene Bedingungen wie Temperatur und Flussrate (Verweilzeit) eingesetzt. Ein typisches Experiment wurde zum Beispiel folgendermaßen durchgeführt:
Der Wärmeaustauscher wurde eingestellt um ein, auf eine Temperatur von 80 °C konditioniertes, flüssiges Medium zur Verfügung zu stellen, und die Flussrate für jeden ausgewählten Reaktanten wurde auf 0,7 ml/min (entsprechend einer Verweilzeit im Reaktionssystem von etwa 1 Minute) eingestellt. Reaktant A1 und B1 wurden für 10 Minuten durch das System gepumpt. Während dieser Zeit wurde die interne Temperatur des chemischen Reaktors überwacht. In Abhängigkeit von der Reaktion wurde eine Temperatur von 56-62 °C im Reaktionsmodul gemessen. Nach etwa 5 Minuten begann das gewünschte chemische Produkt in den Sammler zu fließen und wurde für 5 Minuten gesammelt, wobei 7 ml des Produktes erhalten wurden. Danach wurde das System für 2 Minuten mit einer hohen Flussrate des Lösungsmittels (6,5 ml/min) durchgespült. Nach dem Spülungsschritt wurde der Reaktant A2 für etwa 10 Minuten eingeführt. Das Verfahren wurde danach unter unterschiedlichen Zeit- und Temperaturbedingungen wiederholt.
Resultate/Analyse:
Eine typische durch Gaschromatographie bestimmte Produktausbeute von 80-95% wurde erhalten. Die eingesetzte Durchführung und das System ermöglichten die Synthese von 4 bis 68 g Amiden pro Stunde, in Abhängigkeit des Molekulargewichts der hergestellten gewünschten Amide. Die Zeit zur Herstellung einer analytischen Probe betrug etwa 10 Minuten. Die Reaktionsbedingungen und Parameter für jede der 24 sequentiellen Reaktionen sind in der Tabelle 1 unten aufgeführt.
Tabelle 1.
Schlussfolgerung:
Ein Hauptvorteil der automatisierten sequentielle Synthese chemischer Produkte, wie sie durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt wird, ist die Fähigkeit die Reaktionszeit und die Temperatur für jede der unterschiedlichen Reaktionen innerhalb einer Sequenz individuell anzupassen. Solch eine Flexibilität erlaubt es, die Temperatur und die Flussrate für jede Reaktion maßgeschneidert anzupassen. Von den 24 Aminen, die als Reaktanten bei der obigen beispielhaften Sequenz eingesetzt wurden, sind einige sehr reaktiv und einige sind sehr viel weniger reaktiv. Für die hochreaktiven Amine sind hohe Flussraten und niedrige Temperaturen angemessen. Für weniger reaktive Amine sind hohe Temperaturen und niedrigere Flussraten erforderlich. Beachtenswerterweise kann jedes gewünschte chemische Produkt in der gewünschten Menge hergestellt werden, unabhängig von den Mengen der anderen gewünschten chemischen Produkte, die in der Sequenz hergestellt werden. Schließ lich kann sobald der Systemkontroller programmiert ist und dem System die erforderlichen Reagenzien zur Verfügung gestellt sind, eine Substanzbibliothek mit geringfügiger Beteiligung durch den Benutzer erzeugt werden, da das erfindungsgemäße System automatisiert ist.
Obwohl die vorliegende Erfindung im Zusammenhang mit der bevorzugten Durchführungsform und Modifikationen hierzu beschrieben wurde, werden die Fachleute verstehen, dass viele weitere Modifikationen an der vorliegenden Erfindung innerhalb des Umfangs der nachfolgenden Patentansprüche gemacht werden können. Daher ist nicht beabsichtigt dass der Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise durch die obige Beschreibung begrenzt wird, sondern er wird dagegen gänzlich durch Bezug auf die nachfolgenden Patentansprüche bestimmt.

Claims

Ein automatisiertes, sequentielles Reaktionssystem zur automatischen und sequentiellen Herstellung einer Substanzbibliothek verschiedener gewünschter chemischer Produkte aus einer Vielzahl von Reaktanten in Übereinstimmung mit einer programmierten Serie von Schritten umfassend: (a) eine erste automatisierte Reaktanten-Versorgung umfassend eine Vielzahl von getrennten Reaktanten-Kammern, die jeweils angepasst sind, um mit einem unterschiedlichen Reaktanten gefüllt werden zu können; (b) ein erstes Versorgungsventil, das automatisch angesteuert werden kann und mit dem ersten automatisierten Reaktanten-Versorgung verbunden ist, um einen ersten gewünschten Reaktanten aus einer Vielzahl von getrennten Reaktanten-Kammern auszuwählen; (c) ein Reaktionsmodul, das so in flüssiger Verbindung mit dem ersten Versorgungsventil gekoppelt ist, dass eine Reaktanten-Kammer ausgewählt innerhalb der automatisierten Reaktanten-Versorgung durch das erste Versorgungsventil in flüssige Verbindung mit dem Reaktionsmodul gesetzt wird, wobei dieses Reaktionsmodul, welches einen allgemein verwendbaren chemischen Reaktor umfasst, zur Herstellung einer Substanzbibliothek verschiedener gewünschter chemischer Produkte aus einer Vielzahl von Reaktanten geeignet ist; (d) ein Ausgabeventil, das automatisch angesteuert werden kann und mit dem Reaktionsmodul in flüssiger Verbindung verbunden ist, um ein gewünschtes chemisches Produkt aufzunehmen, wobei das gewünschte chemische Produkt zur Substanzbibliothek verschiedener gewünschter chemischer Produkte beiträgt; (e) einen automatisierten Produktsammler in flüssiger Verbindung mit dem Ausgabeventil zur Aufnahme des gewünschten chemischen Produktes umfassend eine Vielzahl von Produktkammern, wobei jede Produktkammer angepasst ist, um mit einem unterschiedlichen gewünschten chemischen Produkt gefüllt zu werden, um eine Substanzbibliothek verschiedener gewünschter chemischer Produkte zu bilden; und (f) einem Systemkontroller, der kontrollierend mit der ersten automatisierten Reaktanten-Versorgung, dem ersten Versorgungsventil, dem Reaktionsmodul und dem automatisierten Produktsammler verbunden ist, wobei der Systemkontroller, zur Überwachung und Kontrolle der Herstellung einer Vielzahl gewünschter chemischer Produkte durch das automatisierte, sequentielle Reaktionssystem, einschließlich der Kontrolle des ersten Versorgungsventils zur Auswahl des ersten gewünschten Reaktanten, der Kontrolle des Reakti ersten gewünschten Reaktanten, und der Kontrolle des Auslassventils zur Auswahl der Produktkammer, in die das gewünschte Produkt geleitet wird, dadurch gekennzeichnet, dass der chemische Reaktor ein Reaktor aus aufeinander gestapelten Platten („Stacked Plate Reactor") ist.
Das automatisierte, sequentielle Reaktionssystem nach Anspruch 1, wobei das Reaktionssystem mit einem kontinuierlichen Fluss von Flüssigkeiten durchgeführt werden kann.
Das automatisierte, sequentielle Reaktionssystem nach Anspruch 1 oder 2, welches zusätzlich einen automatisierten Detektor zwischen dem Auslassventil und dem Reaktionsmodul aufweist und mit dem Systemkontrolleur gekoppelt ist, wobei der automatisierte Detektor ein Ausgabesignal an den Systemkontroller gibt, das anzeigt, ob ein verwendetes Lösungsmittel oder ein gewünschtes chemisches Produkt vom Reaktionsmodul fließt.
Das automatisierte, sequentielle Reaktionssystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, welches zusätzlich eine Lösungsmittelversorgung aufweist, die über das Versorgungsventil unter Kontrolle des Systemkontrolleurs selektiv in fließende Verbindung mit dem Reaktionsmodul gesetzt wird, um zu ermöglichen, dass ein Lösungsmittel von dieser getrennten Versorgung in das Reaktionsmodul fließt.
Das automatisierte, sequentielle Reaktionssystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, welches zusätzlich ein Reservoir für verbrauchte Lösungsmittel aufweist, wobei dieses Reservoir für verbrauchte Lösungsmittel angepasst ist, ein verbrauchtes Lösungsmittel zu enthalten, welches verwendet wurde, um das sequentielle Reaktionssystem durchzuspülen, und das selektiv in die flüssige Verbindung zwischen dem Reaktionsmodul und dem Auslassventil unter Kontrolle des Systemkontrollers eingefügt ist, um zu ermöglichen, dass verbrauchtes Lösungsmittel vom Reaktionsmodul in das Reservoir für verbrauchte Lösungsmittel fließt.
Das automatisierte, sequentielle Reaktionssystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, welches zusätzlich eine Pumpe mit einem Einlass in flüssiger Verbindung mit dem Versorgungsventil, und einen Auslass gekoppelt in flüssiger Verbindung mit dem Einlass des chemischen Reaktors aufweist, wobei die Pumpe kontrollierbar mit dem Systemkontroller verbunden ist, um die Kontrolle des Flusses des ersten gewünschten Reaktanten in den chemischen Reaktor zu ermöglichen.
Das automatisierte, sequentielle Reaktionssystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Reaktionsmodul eine Verweilzeitkammer in flüssiger Verbindung mit einem Auslass des chemischen Reaktors aufweist, wobei die Verweilzeitkammer zusätzliche Zeit zur Herstellung des gewünschten chemischen Produktes zur Verfügung stellt und einen Auslass, der in flüssiger Verbindung mit dem Auslassventil gekoppelt ist, aufweist.
Das automatisierte, sequentielle Reaktionssystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, welches zusätzlich ein zweites Versorgungsventil und eine zweite Reaktanten-Versorgung, aufweist, wobei die zweite Reaktanten-Versorgung eine Vielzahl von getrennten Reaktanten-Kammern, die jeweils angepasst sind, um mit einem unterschiedlichen Reaktanten gefüllt werden zu können, wobei das zweite Versorgungsventil automatisch ansteuerbar und mit der zweiten automatisierten Reaktanten-Versorgung verbunden ist, um einen zweiten gewünschten Reaktanten aus einer Vielzahl von getrennten Reaktanten-Kammern darin unter Kontrolle des Systemkontrolleurs auszuwählen, und wobei der erste gewünschte Reaktant und der zweite gewünschte Reaktant dem Rektionsmodul zugeführt werden, um das gewünschte Produkt herzustellen.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Substanzbibliothek von verschiedenen chemischen Produkten in automatisierter Weise, wobei dieses Verfahren die folgenden Schritte aufweist: (a) Bereitstellung eines chemischen Umsetzungssystems, welches umfasst • eine erste automatisch kontrollierte Reaktanten-Versorgung umfassend eine Vielzahl von Reaktanten, und • einen automatisch kontrollierten chemischen Reaktor gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8; (b) einführen eines ersten Reaktanten ausgewählt aus der Reaktanten-Versorgung in den Reaktor, wobei der Reaktor den ersten Reaktanten einer chemischen Umformung unterwirft und dabei ein erstes gewünschtes chemisches Produkt erzeugt; (c) Ausliefern des ersten gewünschten chemischen Produktes in ein erstes Sammelvolumen; (d) einführen eines Reaktanten, der nachfolgend aus der Reaktanten-Versorgung ausgewählt wird, in den Reaktor, wobei der Reaktor den nachfolgend ausgewählten Reaktanten einer chemischen Umformung unterwirft und dabei ein weiteres gewünschtes chemisches Produkt erzeugt; (e) Ausliefern des weiteren gewünschten chemischen Produktes in ein anderes Sammelvolumen, welches noch kein gewünschtes chemisches Produkt enthält; (f) Wiederholung der Schritte (d)-(e) bis alle gewünschten chemischen Produkte in verschiedene Sammelvolumen ausgeliefert sind, wodurch die Substanzbibliothek vervollständigt wird.
Ein Verfahren nach Anspruch 9, welche weiterhin folgende Schritte aufweist: (a) Bereitstellung einer zweiten automatisch kontrollierten Reaktanten-Versorgung; (b) Einführen mindestens eines zusätzlichen Reaktanten aus dieser zweiten automatisch kontrollierten Reaktanten-Versorgung in den chemischen Reaktor, wenn ein Reaktant aus der ersten automatisch kontrollierten Reaktanten-Versorgung eingeführt wird; (c) Wiederholung der vorhergehenden Schritte für jeden der nachfolgend ausgewählten Reaktanten, die aus der ersten automatisch kontrollierten Reaktanten-Versorgung eingeführt werden, wobei mindestens ein zusätzlicher Reaktant mit einem Reaktant, ausgewählt aus dem ersten automatisch kontrollierten Reaktanten-Versorgung, zur Reaktion gebracht wird.
Ein Verfahren nach den Ansprüchen 9 bis 10, welches weiterhin die Schritte des Ausspülens des chemischen Umsetzungssystems mit einem Lösungsmittel vor der Einführung eines Reaktanten in den chemischen Reaktor aufweist, wobei Reaktantenrückstände früherer Reaktionen, welche das nachfolgend hergestellte, gewünschte chemische Produkt verunreinigen könnten, weggespült werden.
Ein Verfahren nach den Ansprüchen 9 bis 11, welches weiterhin den Schritt der automatischen Kontrolle des chemischen Prozesses in Übereinstimmung mit einem Software Programm aufweist, wobei automatisch die Substanzbibliothek erzeugt wird.
Ein Verfahren nach den Ansprüchen 9 bis 12, wobei das Verfahren mit einem kontinuierlichen Fluss von Flüssigkeiten durchgeführt wird.