EP1328517A2 - Neue m-amino-phenylimino-imidazolidin-derivate zur behandlung der harninkontinenz - Google Patents

Neue m-amino-phenylimino-imidazolidin-derivate zur behandlung der harninkontinenz

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Publication number
EP1328517A2
EP1328517A2 EP01987747A EP01987747A EP1328517A2 EP 1328517 A2 EP1328517 A2 EP 1328517A2 EP 01987747 A EP01987747 A EP 01987747A EP 01987747 A EP01987747 A EP 01987747A EP 1328517 A2 EP1328517 A2 EP 1328517A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
dimethylamino
phen
iminoimidazolidine
methyl
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01987747A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Franz Esser
Pascale Arielle Jane-Josee Pouzet
Hisato Kitagawa
Kenji Sakai
Ikunobu Muramatsu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1328517A2 publication Critical patent/EP1328517A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to m-aminophenylimino-imidazolidine derivatives with a new substituent pattern on the phenyl ring and to the use of m-aminophenylimino-imidazolidine derivatives for the production of medicaments, in particular for the treatment of urinary incontinence and the production process thereof.
  • the compounds described in the context of the present invention belong to the class of m-amino-phenylimino-imidazolidines. Similar compounds are known from the prior art.
  • EP-A-0 236 636 inter alia m-amino-phenylimino-imidazolidine derivatives, with a primary amino function in the 3-position and their use as hemostatic agents.
  • Such clonidine derivatives are also described in EP-A-0 070 084, EP-A-0081923, EP-A-0117102, EP-A-0 149 140, DE-A-2806811 or DE-A -2854659 treated.
  • US-A-4587257 and EP-A-0081924 disclose m-aminophenyliminoimidazolidine derivatives with primary or acetylated amino function which can be used in ophthalmology.
  • Biochem. Pharmacol. 32 (12) (1983) 1933-1940 discloses in a different context, among other things, 2- (3-amino-2,6-dichlorophenylimino) imidazolidine.
  • US-A-4287201 describes, for example, 2- (3-diethylamino-2-methylphenylimino) imidazolidine for increasing the egg production.
  • WO 95/19968 discloses inter alia aminophenyliminoimidazole derivatives which are used as alpha 2 agonists in anesthesia, in the treatment of pain, high blood pressure, hyperglucemia or as a sleep aid.
  • WO 96/32939 discloses phenylimino-imidazoles, including those in which the phenyl ring in the meta position to the imino function has a primary or tertiary amine, an amide or imide.
  • These Compounds described are considered alpha-1 L agonists and can advantageously be used in this property for the treatment of urinary incontinence.
  • Incontinence is an involuntary loss of urine, i.e. a bladder weakness.
  • the various manifestations of urinary incontinence include urge incontinence, reflex incontinence, overflow incontinence and stress or stress incontinence.
  • One of the most common forms of urinary incontinence is stress incontinence or stress incontinence. This affects women in particular after more or less difficult births. The reason for this is that pregnancy and childbirth can easily weaken the pelvic floor.
  • Other causes of incontinence can include innervation disorders of the pelvic floor, an inborn urethra that is too short, or injuries to the sphincter.
  • alpha-1 L agonists in the treatment of urinary incontinence is advantageous because they act selectively on the adrenoceptors of the bladder and thus exert a significant influence on the urethertonization without significantly influencing the cardiovascular system.
  • alpha 2 agonists such as clonidine would have a positive effect on night incontinence (Urology, 43 (3) (1994) 324-327).
  • clonidine in particular there is a contrary observation that this substance can even promote incontinence (Clin. Biol. Res. 78 (1981) 101-103).
  • EP-A-0 416 841 also deals with the influence of alpha agonists on bladder function. It describes that alpha 1 adrenoceptor blocking substances could be used to treat bladder occlusion. The observations according to US Pat. No. 4,226,773 also point in this direction. According to this document, pyrrazolyl-imino-imidazole derivatives can be used to promote urination. Other alpha 1 adrenergic imidazoles such as thiophene pyrroles can also be used to treat urinary incontinence (EP-A-0 599 697).
  • the amino group is a tertiary amine and, on the other hand, that the other positions of the phenyl ring are substituted in a certain way.
  • m-amino-phenylimino-2-imidazolidine derivatives of the general formula I are used to produce medicaments for the treatment of urinary incontinence:
  • R 6 Me, Et, Pr or iPr
  • R 7 Me, Et or Pr
  • R 3 , R4, R 5 are each independently H, Me, F, Cl, Br, CH 2 F, CF 2 H and / or CF 3
  • R 1 is Me, F, Cl, Br or CF, then R 1 is also H or Me.
  • CH 2 F or CF 2 H is less preferred as a substituent for R 1 .
  • CF 2 H difluoromethyl
  • Pr propyl
  • iPr isopropyl
  • H hydrogen
  • F fluorine
  • Cl chlorine
  • Br Bromine
  • N stands for nitrogen.
  • R 2 NR 6 R 7 , with R 7 : Me or Et and R 3 , R 4 , R 5 : are each independently H, F, Cl, Br and / or CF 3
  • Ri can also be H or Me if R 4 is : F, Cl, Br, CF 3 .
  • R 6 Me or Et, preferably Me,
  • R Me or Et, preferably Me, R 3 : H, F, Br or CF 3 , R 4 : Cl, Br or CF 3 , R 5 : H, Br or CF 3 ,
  • R 7 Me, R 3 : H, F, preferably H, R Cl or Br, R 5 : H or Br
  • the compounds represented by the formula I can be in tautomeric equilibrium with the m-amino-anilino-2-imidazoline derivatives of the formula II:
  • the atoms of the imidazole ring are numbered 1, 2, 3, etc., number 1 being assigned to one nitrogen atom and number 3 assigned to the other nitrogen atom. Accordingly, the imino group is attached to the carbon atom to which the number 2 is assigned.
  • the atoms of the phenyl ring are numbered 1 ', 2', 3 ', etc., the carbon atom of the phenyl ring which is bonded to the imino group being referred to as 1' throughout.
  • Another aspect of the present invention relates to the compounds of the above-mentioned general formulas I and / or II and their pharmacologically tolerable salts with the radicals R 1 to R 5 in all of the definitions mentioned, and to medicaments which contain these compounds.
  • Hydrochloric acid hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, citric acid, lactic acid, acetic acid, propionic acid, malic acid, succinic acid, amino acid, in particular glutamic acid or aspartic acid, carbohydrate acids and acids derived from carbohydrates.
  • Such salts can be important both for the pharmaceutical preparation, increase the stability, in particular long-term stability, of the compound and / or lead to an increase in bioavailability.
  • Hydrochloride salts are preferred, depending on the compound, the monohydrochlorides or dihydrochlorides. The same applies to the preferred compounds.
  • the compounds mentioned are distinguished from the compounds known from the prior art by their pharmacological properties, in particular with regard to bioavailability and / or their metabolism. It goes without saying that the most preferred compounds are those which are highly effective and bioavailable with little metabolic degradation. Another feature that is important for the selection of particularly suitable compounds for the treatment of urinary incontinence is the selectivity with which the corresponding compound acts on the bladder function without significantly influencing other body functions, particularly the cardiovascular system.
  • the compounds mentioned and their pharmacologically acceptable acid addition salts can be prepared in suitable pharmaceutical formulations.
  • suitable pharmaceutical formulations include all formulations that are suitable for medical use. This includes e.g. Solutions, suspensions, aerosols, powders, tablets, coated tablets, suppositories, creams etc.
  • the compounds according to the invention can be used medically to treat diseases, especially for diseases of the bladder, especially for urinary incontinence.
  • the use of the compounds according to the invention for the treatment of stress incontinence is most preferred.
  • Another aspect of the present invention relates to processes for the preparation of the compounds mentioned, their pharmacologically acceptable acid addition salts and / or pharmaceutical preparations, and the use of the compound described for the preparation of further pharmacologically active derivatives thereof.
  • test substances were administered orally to a group of 8 male fasting rats.
  • animals from an identical second group were administered the test substances intravenously.
  • 1 ml of blood samples were taken from the animals of both groups after defined times after administration (10 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours and 4 hours, the animals of the oral group additionally after 6 hours).
  • the blood samples taken per group were mixed (8 ml).
  • the content of the corresponding test substances in the blood was determined from the plasma for the respective time by HPLC (High Performance Liquid Chromatography) according to standard methods and related to the two groups.
  • the enzyme CYP2D6 was allowed to act on the test substances. After 30 minutes, it was checked how much of the test substance used had been broken down by the enzyme.
  • the decomposition rate is checked under the action of the HLM enzyme / 60 minutes.
  • the compounds according to the invention can be prepared as described in WO 96/32939 on pages 11 to 16, which is hereby expressly incorporated by reference. Some of the compounds according to the invention can be prepared, for example, from the compounds described there, in particular the 2'-bromo-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidine described on page 16.
  • Step 1
  • Example 3 3.6 g of a mixture of 4-bromo-2-methyl-3-nitroaniline and 4,5-dibromo-2-methyl-3-nitroaniline are reacted as in Example 3, step 4.
  • the product is purified by chromatography (silica gel, mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate (90/10).
  • 1.9 g of N, N-dimethyl-4,5-dibromo-2-methyl-3-nitroaniline are obtained as a yellow powder.
  • N, N-dimethyl-3-nitroaniline 25 g of N, N-dimethyl-3-nitroaniline are dissolved in 225 ml of DMF.
  • 20 g of N-chlorosuccinimide dissolved in 190 ml of DMF are slowly added dropwise and the solution is stirred at RT. After 24 hours the solvent is evaporated. About 500 ml of ice are added to the red residue. The suspension is extracted three times with about 200 ml of diethyl ether each time. The ether phases are dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated.
  • Stages 1 and 2 are carried out as described for compound 6.
  • KSCN 6.6 g KSCN are dissolved in 220 ml acetone at 10 ° C. 8 ml of benzoyl chloride are added. The solution is refluxed for 10 minutes and then cooled to 10 ° C. A solution of 17.5 g of 2-bromo-6-chloro-5-dimethylamino-aniline in 150 ml of acetone is slowly added dropwise. The mixture is boiled at reflux. After 3 hours, 500 ml of ice water are added and the aqueous phase is extracted three times with 100 ml of ethyl acetate each time. The organic phases are dried, filtered and evaporated. The residue is dissolved in 150 ml of ethanol and refluxed with 39 ml of aqueous KOH (50%). After 2 hours the solvent is distilled off.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft m-Amino-phenylimino-imidazolidin-Derivate mit neuem Substituentenmuster am Phenylring, der allgemeinen Formel (I) oder der allgemeinen Formel (II) mit R1: F, Cl, Br, CH2F, CF2H oder CF3; R2: NR6R7, mit R6: Me, Et, Pr oder iPr; R7: Me, Et oder Pr, R3, R4, R5: sind jeweils unabhängig voneinander H, Me, F, Cl, Br, CH2F, CF2H und/oder CF3 und für den Fall, daß R4: Me, F, Cl, Br, CH2F, CF2H oder CF3 ist, dann ist R1 zusätzlich auch H oder Me und/oder deren pharmakologisch verträgliches Salz, ihrer Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung der Harninkontinenz und Herstellungsverfahren derselben.

Description

Neue m-Amino-phenylimino-imidazolidin-Derivate zur Behandlung der Harninkontinez
Die vorliegende Erfindung betrifft m-Amino-phenylimino-imidazolidin-Derivate mit neuem Substituentenmuster am Phenylring und die Verwendung von m-Amino- phenylimino-imidazolidin-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung der Harninkontinenz und Herstellungsverfahren derselben.
Stand der Technik
Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen gehören in die Klasse der m-Amino-phenylimino-imidazolidine. Ähnliche Verbindungen sind aus dem Stand der Technik bekannt.
So beschreibt z.B. die EP-A-0 236 636 unter anderem m-Amino-phenylimino- imidazolidin-Derivate, mit einer primären Aminofunktion in 3-Stellung und deren Verwendung als hemostatische Agentien. Derartige Clonidin-Derivate werden auch in der EP-A-0 070 084, der EP-A-0081923, der EP-A-0117102, der EP-A-0 149 140, der DE-A-2806811 oder der DE-A-2854659 behandelt.
Ferner offenbaren die US-A-4587257 und die EP-A-0081924 m-Amino-phenylimino- imidazolidin-Derivate mit primärer bzw. acetylierter Aminofunktion, die in der Augenheilkunde eingesetzt werden können. Biochem. Pharmacol. 32 (12) (1983) 1933 - 1940 offenbart in einem anderen Zusammenhang unter anderem 2-(3-Amino- 2,6-dichlorophenylimino)-imidazolidin. Die US-A-4287201 beschreibt beispielsweise 2-(3-Diethylamino-2-methylphenylimino)-imidazolidin zur Steigerung der Hühnereiproduktion. Die WO 95/19968 offenbart unter anderem Aminophenyliminoimidazol-Derivate, die als alpha 2 Agonisten in der Anaesthesie, in der Behandlung von Schmerzen, Bluthochdruck, Hyperglucämie oder als Schlafmittel verwendet werden.
Die WO 96/32939, auf die hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird, offenbart Phenylimino-imidazole, u.a. solche bei denen der Phenylring in meta-Stellung zur Iminofunktion ein primäres oder tertiäres Amin, ein Amid oder Imid aufweist. Die dort beschriebenen Verbindungen gelten als alpha-1 L-Agonisten und können in dieser Eigenschaft vorteilhaft zur Behandlung der Harninkontinenz verwendet werden.
Unter Inkontinenz versteht man einen unwillkürlichen Harnabgang, also eine Blasenschwäche. Zu den verschiedenen Erscheinungsformen der Harninkontinenz zählen Dranginkontinenz (englisch: Urge-Incontinence), Reflexinkontinenz, Überlaufinkontinenz und die Streß- oder Belastungsinkontinenz. Zu den häufigsten Formen der Harninkontinenz gehört die Belastungsinkontinenz oder Streßinkontinenz. Von dieser sind besonders Frauen nach mehr oder weniger schweren Geburten betroffen. Der Grund hierfür liegt darin, daß es durch Schwangerschaft und Geburt leicht zu einer Schwächung des Beckenbodens kommt. Andere Ursachen für Inkontinenz können beispielsweise in Innervationsstörungen des Beckenbodens, einer angeborenen zu kurzen Harnröhre oder einer Verletzungen des Schließmuskels liegen.
Die Verwendung von alpha-1 L-Agonisten bei der Behandlung von Harninkontinenz ist deshalb vorteilhaft, weil sie selektiv auf die Adrenozeptoren der Blase wirken und so einen maßgeblichen Einfluß auf die Urethertonisierung ausüben, ohne dabei signifikant das Herz-Keislauf-System zu beeinflussen.
Im Stand der Technik werden seit geraumer die Möglichkeit der Verwendung von Imidazol-Dehvaten zur Behandlung der Inkontinenz diskutiert. Überraschenderweise finden sich dabei sowohl Stellungnahmen, die andeuten, daß manche Imidazol- Dehvaten einer Blasenschwäche entgegenwirken können, während andere Autoren einen scheinbar geradezu entgegengesetzten Effekt beobachten, nämlich daß solche Substanzen bei Blasenverschluß Erleichterung schaffen können. Wieder andere Autoren berichten von teilweise den selben Substanzen, daß sie gar keinen Effekt auf die Blasenfunktion ausüben würden.
So wird berichtet, daß alpha 2 Agonisten wie Clonidin einen positiven Effekt auf nächtliche Inkontinenz ausüben würden (Urology, 43 (3) (1994) 324 - 327). Andererseits gibt es gerade in Bezug auf Clonidin die konträre Beobachtung, daß diese Substanz Inkontinenz sogar fördern könne (Clin. Biol.Res. 78 (1981 ) 101 - 103). Eine ähnliche Beobachtung wird im Jpn. J. Pharmacol. 58 (4) (1992) 339 - 346 geäußert. Die Autoren finden, daß Clonidin keinen klaren Einfluß auf die Blasenfunktion ausübt, wohl aber Phenyl-ethanol-amine, wie beispielsweise die dem Adrenalin ähnlichen Phenylephrine, Midodrine oder ST 1059, die alle alpha 1 Agonisten seien. Auch die EP-A-0 416 841 beschäftigt sich mit dem Einfluß von alpha Agonisten auf die Blasenfunktion. Dort wird beschrieben, daß alpha 1 Adrenozeptor-blockierende Substanzen benutzt werden könnten, um Blasenverschluß zu behandeln. Auch die Beobachtungen gemäß der US-A-4 226 773 weisen in diese Richtung. Gemäß dieser Schrift können Pyrrazolyl-imino- imidazol-Dehvative eingesetzt werden, um den Harnabgang zu fördern. Auch andere alpha 1 adrenerge Imidazole wie beispielsweise Thiophen-pyrrole können zur Behandlung der Harninkontinenz eingesetzt werden (EP-A-0 599 697).
Dieses unterschiedlichen Beobachtungen aus dem Stand der Technik führen zu dem Schluß, daß es bisher keine Möglichkeit gibt, um den Einfluß von Imidazol-Dehvaten auf die Blasenfunktion vorherzusagen.
Beschreibung der Erfindung
Verbindungen, die zur Behandlung der Harninkontinenz herangezogen werden können, müssen nicht nur eine ausreichende Wirksamkeit besitzen, sondern sollten auch möglichst wenig Nebenwirkungen zeigen. In anderen Worten, sie sollten möglichst selektiv nur auf die Blase wirken. Zu den unerwünschten Nebenwirkungen zählt u.a. eine negative Beeinflussung des Herz-Kreislaufsystems. Für eine besonders effektive Behandlung der Harninkontinenz sind auch die Bioverfügbarkeit der Substanzen und deren Metabolismus von besondere Bedeutung. Die Bioverfügbarkeit sollte möglichst hoch sein und der Metabolismus derart, daß die Substanzen zum einen nicht zu schnell abgebaut werden und daß zum anderen keine toxischen oder andere Verbindungen mit in diesem Zusammenhang unerwünschten pharmakologischen Eigenschaften gebildet werden.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung neue alpha- 1 L-Agonisten aus der Klasse der Phenyimino-imidazolidine zu finden, die in ihrer Wirkung den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen gleich oder ähnlich sind, selektiv auf die Blase wirken, ohne das Herz-Kreislaufsystem wesentlich zu beeinflussen und in Bezug auf Bioverfügbarkeit oder Metabolismus bessere Eigenschaften aufweisen. Überraschend wurde gefunden, daß die im Hauptanspruch 1 genannten m-Amino- phenylimino-imidazolidine die Aufgabe der vorliegenden Erfindung erfüllen und daher für die Behandlung der Harninkontinez besonders geeignet sind. Für die Verwendbarkeit dieser Verbindungen im Zusammenhang mit Harninkontinenz ist zum einen entscheidend, daß es sich bei der Aminogruppe um ein tertiäres Amin handelt und zum anderen, daß die weiteren Positionen des Phenylrings in einer bestimmten Art und Weise substituiert sind.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Harninkontinenz werden erfindungsgemäß m-Amino-phenylimino-2-imidazolidin-Derivate der allgemeinen Formel I verwendet:
Formel I:
mit
R-i: F, Cl, Br, CH2F, CF2H oder CF3,
R2: NR6R7, mit
R6: Me, Et, Pr oder iPr,
R7: Me, Et oder Pr, R3, R4, R5: sind jeweils unabhängig voneinander H, Me, F, Cl, Br, CH2F, CF2H und/ oder CF3
und für den Fall, daß R^ Me, F, Cl, Br oder CF ist, dann ist R1 zusätzlich auch H oder Me.
CH2F oder CF2H ist als Substituent für R1 weniger bevorzugt. Dabei bedeuten: Me: Methyl, CF3: Trifluormethyl, , CH2F: Fluormethyl, CF2H: Difluormethyl, Et: Ethyl, Pr: Propyl, iPr: Isopropyl, H: Wasserstoff, F: Fluor, Cl: Chlor, Br: Brom und N steht für Stickstoff.
Unter den Verbindungen, der oben gezeigten Strukturformel sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, bei denen R2: NR6R7, mit R7: Me oder Et ist und R3, R4, R5: sind jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Br und/oder CF3
Gleichfalls bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, bei denen Ri zusätzlich auch H oder Me sein kann, wenn R4: F, Cl, Br, CF3 ist.
Besonders bevorzugt sind, Verbindungen der Formel I bei denen
R.,: Me,
R2: NR6R7, mit
R6: Me oder Et, bevorzugt Me,
R : Me oder Et, bevorzugt Me, R3: H, F, Br oder CF3, R4: Cl, Br oder CF3, R5: H, Br oder CF3 ist,
und/oder wenn dann ist R4: H. Am stärksten bevorzugt davon sind Verbindungen der Formel I mit
R2: NR6R , mit
R6: Me,
R7: Me, R3: H, F, bevorzugt H, R Cl oder Br, R5: H oder Br
und/oder wenn dann ist R4: H.
Die durch die Formel I repräsentierten Verbindungen können im tautomeren Gleichgewicht mit den m-Amino-anilino-2-imidazolin-Derivaten der Formel II vorliegen:
Formel II
wobei die Definition der Reste R^ R2, R3, R , R5, RQ und R7 identisch ist mit den oben genannten Verbindungen der Formel I und allen aufgeführten Bevorzugungen. Daher betrifft die vorliegende Erfindung auch die unter die allgemeine Formel II fallenden Verbindungen, bei denen die Reste Ri, R2, R3, R4, R5, Rβ und R7 in den unter der Formel I aufgeführten Definitionsrahmen fallen. Das Gleiche gilt für die unter der Formel I aufgeführten bevorzugten Bereiche.
Die unter den Definitionsrahmen der Formeln I und II fallenden Verbindungen sind gleichermaßen, aber unabhängig voneinander bevorzugt. In Bezug auf die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendete Nomenklatur sei festgehalten, daß unter dem Begriff „phen-1'-yl-2-imidazolidin" Verbindungen mit folgendem Strukturelement verstanden werden:
D.h. die Atome des Imidazolrings werden mit 1 , 2, 3 usw. durchnumeriert, wobei dem einen Stickstoffatom die Nummer 1 und dem anderen Stickstoffatom die Nummer 3 zugeordnet ist. Demzufolge ist die Iminogruppe an das Kohlenstoffatom gebunden, welchem die Ziffer 2 zugeordnet ist. Die Atome des Phenylrings werden mit 1 ', 2', 3' usw. numeriert, wobei das Kohlenstoffatom des Phenylrings, welches an die Iminogruppe gebunden ist, durchgängig als 1' bezeichnet wird.
Es sei ausdrücklich erwähnt, daß die entsprechenden Tautomere nach der allgemeinen Formel II gleichermaßen gemeint sind, auch wenn sie nicht expressis verbis genannt werden. Das Gleiche gilt für alle im Kontext der vorliegenden Erfindung genannten m-Amino-anilino-2-imidazolidin-Derivate.
Stellvertretend für die Gesamtheit der unter die allgemeine Formel I oder Formel II fallenden Verbindungen werden im folgenden beispielhaft einige m-Dialkylamino- phen-1 '-yl-2-imidazolidine aufgeführt.
2'-Brom-3'-chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin , bevorzugt als Hydrochlorid,
3'-Brom-5'-diethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 2, bevorzugt als Hydrochlorid,
3'-Brom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1 !-yl-2-iminoimidazolidin 3, bevorzugt als freie Base,
3'-Chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 4, bevorzugt als Hydrochlorid,
2'-3'-Dibrom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 5, bevorzugt als freie Base
2'-Chlor-3'-dimethylamino-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 6, bevorzugt als freie Base
4'-Brom-2'-chlor-3'-dimethylamino-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 7, bevorzugt als freie Base
2'-Brom-6'-chlor-5'-dimethylamino-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 8,
5'-Brom-2'-chlor-3'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 9, '-Brom-5'-dimethylamino-6'-fluor-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 10, 3'-Chlor-6'-fluor-5'-dimethylamino-phen-1 '-vl-2-iminoimidazolidin 11. '-Chlor-4'-fluor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 12, '-Chlor-3'-fluor-5'-dimethylamino-phen-1 '-vl-2-iminoimidazolidin 13, '-Chlor-3'-fluor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 14, '-6'-Dichlor-5'-dimethylamino-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 15, '-4'-Dichlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 16, '-4'-Difluor-5'-dimethylamino-6'-methvl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 17, '-6'-Difluor-5'-dimethylamino-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 18, '-Dimethylamino-6'-methyl-2'-trifluormethyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 19, '-Dimethylamino-6'-methyl-3'-trifluormethyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 20. Davon bevorzugt sind:
2'-Brom-3'-chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin l, 3'-Brom-5'-diethylamino-6'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 2, 3'-Brom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 3, 3'-Chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 4, 2'-3'-Dibrom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 5, 2'-Chlor-3'-dimethylamino-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 6, 4'-Brom-2'-chlor-3'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 7, 2'-Brom-6'-chlor-5'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 8, 5'-Brom-2'-chlor-3'-dimethylamino-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 9 und deren pharmakologisch akzeptablen Salze, besonders die Hydrochloride.
Besonders bevorzugt sind
2'-Brom-3'-chlor-5'-dimethylamino-6"-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 1 , 3'-Brom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 3, 3'-Chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazoiidin 4, 2'-3'-Dibrom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 5 und deren pharmakologisch akzeptablen Salze, besonders die Hydrochloride.
Am stärksten bevorzugt ist
3'-Chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 4 und dessen pharmakologisch akzeptablen Salze, besonders das Hydrochlorid.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der oben genannten allgemeinen Formeln I und/oder II und deren pharmakologisch verträglichen Salze mit den Resten Ri bis R5 in allen genannten Definitionen, sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind unter allen genannten Verbindungen nicht nur die freien Basen gemeint, sondern auch jeweils pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze. Dafür geeignete Säuren können sowohl anorganischer als auch organischer Natur sein.
Als Beispiele für geeignete Säuren seien genannt:
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phophorsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Essigsäure, Propionsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Aminosäure, insbesondere Glutaminsäure oder Asparaginsäure, Kohlenhydratsäuren und aus Kohlenhydraten abgeleitete Säuren. Derartige Salze können sowohl für die galenische Zubereitung von Bedeutung sein, die Stabilität, insbesondere Langzeit- Stabilität der Verbindung erhöhen und/oder zu einer Steigerung der Bioverfügbarkeit führen. Bevorzugt sind Hydrochlorid-Salze, je nach Verbindung die Monohydrochloride oder Dihydrochloride. Analoges gilt für die bevorzugten Verbindungen.
Wie bereits eingangs geschildert, zeichnen sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung die genannten Verbindungen gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen durch ihre pharmakologischen Eigenschaften besonders im Hinblick auf Bioverfügbarkeit und/oder ihren Metabolismus aus. Dabei ist es selbstverständlich, daß solche Verbindungen am stärksten bevorzugt sind, die eine hohe Wirksamkeit und Bioverfügbarkeit bei geringem metabolischen Abbau aufweisen. Ein weiteres, für die Auswahl von besonders geeigneten Verbindungen zur Behandlung der Harninkontinenz bedeutendes Merkmal ist die Selektivität, mit der die entsprechende Verbindung auf die Blasenfunktion wirkt ohne andere Körperfunktionen, besonders das Herz-Kreislaufsystem, maßgeblich zu beeinflussen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können die genannten Verbindungen und deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen in geeigneten pharmazeutischen Formulierungen zubereitet werden. Solche Zubereitung schließen alle Formulierungen ein, die geeignet sind, medizinisch eingesetzt zu werden. Darunter fallen z.B. Lösungen, Suspensionen, Aerosole, Pulver, Tabletten, Dragees, Suppositorien, Cremes etc.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen und/oder diese enthaltende, pharmazeutische Zubereitungen können medizinisch zur Behandlungen von Krankheiten eingesetzt werden, besonders für Erkrankungen der Blase, insbesondere bei Harninkontinenz. Am stärksten bevorzugt ist der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu Behandlung der Streßinkontinenz.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen, deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen und/oder pharmazeutischen Zubereitungen, sowie die Verwendung der beschriebenen Verbindung zur Herstellung weiterer pharmakologisch aktiver Derivate davon.
Beispiele
1. Bioverfügbarkeit
Zur Bestimmung der Bioverfügbarkeit wurden einer Gruppen von 8 männliche, nüchternen Ratten die Testsubstanzen oral verabreicht. Zur Referenz wurden Tieren einer identischen zweiten Gruppe die Testsubstanzen intravenös appliziert. Den Tieren beider Gruppen wurden nach definierten Zeiten nach Verabreichung (10 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden und 4 Stunden, den Tieren der per oralen Gruppe zusätzlich nach 6 Stunden) je 1 ml Blutproben entnommen. Pro Gruppe wurden die entnommenen Blutproben gemischt (8 ml). Aus dem Plasma wurde nach weitere Aufarbeitung der Gehalt an den entsprechenden Testsubstanzen im Blut für die jeweilige Zeit per HPLC (High Performance Liquid Chromatography) nach Standardmethoden ermittelt und für die beiden Gruppen in Beziehung gesetzt.
Ergebnisse
2. Metabolismus
Für die Bestimmung des Metabolismus wurde das Enzym CYP2D6 auf die Testsubstanzen einwirken gelassen. Nach 30 Minuten wurde überprüft, wieviel von der jeweils eingesetzten Testsubstanz durch das Enzym abgebaut worden ist.
Analog wird die Zersetzungrate unter Einwirkung des Enzyms HLM / 60 Minuten überprüft.
3. Wirksamkeit und Selektivitiät
Die Wiksamkeit und Selektivität der Verbindungen wird wie folgt bestimmt:
Maximal Kontraktion im Hund und Aktivität auf humane Urethra sind Prozent Kontraktion im Vergleich mit Noradrenalin. Selektivität beim Hund: Prozent Kontraktion an Hunde-Femoralarterie bei 10~5 M - Prozent Kontraktion an Hunde-carotis bei 10~5 M.
4. Herstellung
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann wie in der WO 96/32939 auf den Seiten 11 bis 16 beschrieben erfolgen, die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird. Ein Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen kann beispielsweise ausgehend von den dort beschriebenen Verbindungen, insbesondere dem auf Seite 16 beschriebenem 2'-Brom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1 '-yl-2- iminoimidazolidin, hergestellt werden.
Herstellungsbeispiele
Verbindung 1 : 2'-Brom-3'-chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 1
2 g 2'-Brom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1-yl-2-iminoimidazolidin werden bei 0°C in 6,7 ml Schwefelsäure gelöst und unter Rühren mit 0,8 g 1 ,3-Dichlor-5,5- dimethylhydantoin versetzt. Die Lösung wird bei 55°C erwärmt, nach 3 Tagen mit Eis verdünnt, mit NH4OH alkalisiert und mit Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wird unter vermindertem Druck eingeengt und der verbleibende Rückstand chromatographisch aufgearbeitet (Silicagel, Laufmittel: CH2CI2/Methanol/konz. NH4OH (90/10/1 )).
1 ,1 g 2'-Brom-3'-chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin werden als weißes Pulver Fp 239-240°C erhalten. 1H NMR (250 MHz, CD3OD, TMS = 0 ppm): δ = 8,09 (1 H, s, aryl-H); 3,81 (4H, s, imidazolidine-CH2-); 3,27 (6H, s, N(CH3)2); 2,51 (3H, s, aryl-CH3); austauschbare H unter dem Lösungsmittelpeak 4,88 ppm. MS m/z 331/333/335 (87/100/42).
Verbindung 3 3'-Brom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 3
Stufe 1 :
84 g 2-Methyl-3-nitroanilin werden in 550 ml THF gelöst. 53 ml Essigsäureanhydrid werden langsam zugetropft. Die Mischung wird dann bei 70°C gerührt. Nach ca. 1 Stunde wird THF abdestilliert und der Rückstand mit 250 ml Petroläther versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und bei 50°C getrocknet.
106 g N-Acetyl-2-methyl-3-nitroanilin werden als hellbraunes Pulver erhalten.
Stufe 2:
106 g N-Acetyl-2-methyl-3-nitroanilin werden in 500 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. 93 g 1 ,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin werden bei RT zugefügt und die Mischung ca. 24 Stunden unter Lichtausschluss bei RT und 2 Stunden bei 50°C gerührt. 2,5 I Eiswasser werden zugegeben und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
67 g einer Mischung N-Acetyl-4-brom-2-methyl-3-nitroanilin und N-Acetyl-4,5-dibrom- 2-methyl-3-nitroanilin werden als weißes Pulver erhalten.
Stufe 3:
67 g der obenstehenden Mischung und 300 ml HCI (32%) werden in einer Mischung aus 300 ml Methanol und 300 ml THF gelöst und die Lösung bei 90°C gerührt. Nach ca. 2 Stunden wird das organische Lösungsmittel abdestilliert. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt und mit HCI (0,5 M) und Wasser gewaschen. Die Kristalle werden in ca 500 ml Wasser suspendiert. Die wässrige Phase wird mit festem Na2CO3 alkalisiert und mit ca. 400 ml Äther extrahiert. Die organische Phase wird filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in heißem Äther umkristallisiert.
18 g 4-Brom-2-methyl-3-nitroanilin werden als gelb-orange-farbene Kristalle erhalten. Zusätzlich werden ca. 32 g einer Mischung von 4-Brom-2-methyl-3-nitroanilin und 4,5-Dibrom-2-methyl-3-nitroanilin als gelb-orangene Kristalle erhalten.
Stufe 4:
5,8 g Paraformaldehyd und 15 ml Ameisensäure werden in 15 ml DM F gelöst und bei 90-100°C erwärmt. Eine Lösung von 18 g 4-Brom-2-methyl-3-nitroanilin in 15 ml DMF wird innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Nach 2 Stunden wird die Mischung in ca. 600 ml Eiswasser gegeben und die wässrige Phase wird mit 300 ml Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit Na2CO3 (1 M) gewaschen, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie gereinigt (Silicagel, Laufmittel: Petroläther/Essigester (40/60).
15 g N,N-Dimethyl-4-brom-2-methyl-3-nitroanilin werden als orange-braunes Öl erhalten.
Stufe 5:
15 g N,N-Dimethyl-4-brom-2-methyl-3-nitroanilin werden in etwa 200 ml THF gelöst und bei 20°C und 5 bar Wasserstoff unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator hydriert. 12 g 2-Brom-5-dimethylamino-6-methylaniline werden als braunes Öl erhalten.
Stufe 6:
2.4 g 2-Brom-5-dimethylamino-6-methylaniline und 3,2 g N-Acetyl-2- methylthioimidazolidinon werden bei Raumtemperatur in 50 ml Äthanol gelöst und die Lösung wird refluxiert. Nach ca. 6 Stunden wird das Lösungsmittel eingedampft und der ölige Rückstand in ca. 50 ml Essigester kristallisiert.
2.5 g 3'-Brom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 3 werden als weiße Pulver Fp 140-143X erhalten. 1H NMR (250 MHz, CDCI3, TMS = 0 ppm): δ = 6,80 (2H, s, aryl-H); 4,39 (2H, s, breit, NH); 3,49 (4H, s, imidazolidine-CH2-); 2,66 (6H, s, N(CH3)2); 2,10 (3H, s, aryl-CH3). MS m/z 297/299 (100/100).
Verbindung 4 3'-Chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 4
0,37 g 2'-Brom-3'-chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1 -yl-2-iminoimidazolidin, 0,350 mg Zinkstaub und 2 ml HCI (10%) werden in 10 ml Äthanol gelöst und refluxiert. Nach 1 Stunde wird die Reaktion filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Unter Kühlung wird der Rückstand mit Na2CO3 (1 M) behandelt und das Produkt mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Methanol aufgenommen und mit HCI angesäuert.
0,2 g 3'-Chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 4 (HCI) werden als weißes Pulver (hygroskopisch) erhalten.
1H NMR (250 MHz, CD3OD, TMS = 0 ppm): δ = 7,93; 7,60 (2H, 2d (J = 1 ,8 Hz), aryl- H); 3,80 (4H, s, imidazolidine-CH2-); 3,31 (6H, s, N(CH3)2); 2,45 (3H, s, aryl-CH3); austauschbare H unter dem Lösungsmittelpeak 4,88 ppm. MS m/z 253/255 (100/43).
Verbindung 5 2',3'-Dibrom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 5
Stufen 1 , 2, 3 und 5 sind analog mit denen der Synthese von Verbindung 3
Stufe 4:
3,6 g einer Mischung von 4-Brom-2-methyl-3-nitroanilin und 4,5-Dibrom-2-methyl-3- nitroanilin werden wie in Beispiel 3, Stufe 4 reagiert. Das Produkt wird durch Chromatographie gereinigt (Silicagel, Laufmittel: Cyclohexan/Essigester (90/10). 1 ,9 g N,N-Dimethyl-4,5-dibrom-2-methyl-3-nitroanilin werden als gelbe Pulver erhalten.
Stufe 6:
0,9 g 2,3-Dibrom-5-dimethylamino-6-methylaniline und 0,4 g N-Acetyl-2- imidazolidinon werden bei RT in 8 ml POCI3 gelöst und die Lösung bei 85°C gerührt. Nach ca. 8 Stunden wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert und die organische Phase mit Na2CO3 alkalisiert, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie gereinigt (Silicagel, Laufmittel: Essigester).
0,7 g N-Acetyl-2',3'-dibrom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phenyl-2-iminoimidazolidin werden als weißes Pulver erhalten.
Stufe 7:
0,7 g N-Acetyl-2',3'-dibrom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phenyl-2-iminoimidazolidih werden in 60 ml Methanol refluxiert. Nach 7 Stunden wird das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wird in CH2CI2 gelöst und mit HCI (4N) sauer gestellt
(pH 1 ). Die ausgefallene Kristallen werden abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet.
0,68 g 2',3'-Dibrom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 5 werden als weißes Pulver (Fp ab 240°C Zersetzung) erhalten.
1H NMR (250 MHz, CD3OD, TMS = 0 ppm): δ = 8,19 (1 H, s, aryl-H); 3,81 (4H, s, imidazolidine-CH2-); 3,26 (6H, s, N(CH3)2); 2,48 (3H, s, aryl-CH3); austauschbare H unter dem Lösungsmittelpeak 4,89 ppm. MS m/z 375/377/379 (66/100/66).
Verbindung 6
2'-Chlor-3'-dimethylamino-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 6 Stufe 1 :
25 g N,N-Dimethyl-3-nitroanilin werden in 225 ml DMF gelöst. 20 g N- Chlorsuccinimid gelöst in 190 ml DMF werden langsam zugetropft und die Lösung bei RT gerührt. Nach 24 Stunden wird das Lösungsmittel eingedampft. Zu dem roten Rückstand werden ca. 500 ml Eis zugegeben. Die Suspension wird dreimal mit jeweils ca. 200 ml Diethylether extrahiert. Die Ether-Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft.
30,4 g N,N-Dimethyl-2-chlor-3-nitroanilin werden als rotes öl erhalten. Das Rohprodukt wird ohne zusätztliche Reinigung weiter eingesetzt.
Stufe 2:
30,4 g N,N-Dimethyl-2-chlor-3-nitroanilin werden in etwa 300 ml MeOH gelöst und bei 20°C und 5 bar Wasserstoff unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Das Lösungsmittel wird eingedampft und das Produkt wird duch Chromatographie gereinigt (Silicagel, Laufmittel: Petrolether/Essigester (3/1 )).
12,8 g 2-Chlor-3-dimethylamino-anilin werden als braunes Öl erhalten.
Stufe 3:
4,4 g 2-Chlor-3-dimethylamino-anilin, 3,35 g N-Acetylimidazolidin und 30,5 ml POCI3 werden zusammen gemischt und bei RT gerührt. Nach 12 Stunden wird POCI3 abdestilliert und der Rückstand auf Eis gegeben. Die wässrige Phase wird mit einer konzentrierten NH3 Lösung alkalisiert und zweimal mit jeweils 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und eingedampft. 6,2 g 2'-Chlor-3'-dimethylamino-phen-1'-yl-1-acetyl-2-iminoimidazolidin werden als gelbes Öl erhalten. Das Rohprodukt wird in Methanol refluxiert. Nach 2 Stunden wird das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wird im Ultraschallbad in Diethylether gelöst. Die ausgefallene Gelbe Kristalle werden abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
2,2 g 2'-Chlor-3'-dimethylamino-phen-1'-yl-1-acetyl-2-iminoimidazolidin 6 werden als weißes Pulver Fp 146-148°C erhalten. 1H NMR (250 MHz, CD3OD, TMS = 0 ppm): δ = 7,11 (1 H, t, J = 7,9 Hz, aryl-H(5)); 6,83; 6,74 (2H, 2dd, J = 7,9; 1 ,5 Hz, aryl-H(4/6)); 3,45 (4H, s, imidazolidine-CH2-); 3,73 (6H, s, N(CH3)2). MS m/z 239/241 (100/46).
Verbindung 7 4'-Brom-2'-chlor-3'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 7
1 g 2'-Chlor-3'-dimethylamino-phen-1 '-yl-1-acetyl-2-iminoimidazolidin wird in 10 ml DMF gelöst und die Mischung wird auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von 0,75 g N- Bromsuccimid in 4,5 ml DMF wird langsam zugetropft und die entstandene Mischung bei 0°C gerührt. Nach 5 Stunden werden 60 ml Wasser zugegeben. Die wässerige Phase wird dreimal mit jeweils 50 ml Ethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie gereinigt (Silicagel, Laufmittel: CH2CI2/MeOH/ k. NH4OH (90/10/1 )).
0,14 g 4'-Brom-2'-chlor-3'-dimethylamino-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 7 werden als gelbe Pulver Fp 150-155°C erhalten.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS = 0 ppm): δ = 7,23; 6,54 (2H, 2d, J = 8,6 Hz, 2 aryl-H); 5,77 (2H, s, broad, NH); 3,28 (4H, s, imidazolidin-CH2-); 2,58 (6H, s, N(CH3)2). MS m/z 317/319/321 (85/100/36).
Verbindung 8 2'-Brom-6'-chlor-5'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 8
Stufen 1 und 2 werden wie bei Verbindung 6 beschrieben durchgeführt.
Stufe 3:
12,8 g 2-Chlor-3-dimethylamino-anilin werden in 180 ml DMF gelöst und bei 0°C gerührt. Eine Lösung von 13,4 g N-Bromsuccinimid in 80 ml DMF wird langsam zugetropft, so daß die Temperatur nicht über 2°C steigt. Die Mischung wird 5 Stunden bei 0°C und dann bei RT gerührt. Nach 48 Stunden werden 700 ml Eis- Wasser zugegeben. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert und die wässrige Phase dreimal mit jeweils 200 ml Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und eingedampft.
17,5 g 2-Brom-6-chlor-5-dimethylamino-anilin werden als braunes Öl erhalten und ohne zusätzliche Reinigung weiter eingesetzt.
Stufe 4:
6,6 g KSCN werden bei 10°C in 220 ml Aceton gelöst. 8 ml Benzoylchlorid werden zugegeben. Die Lösung wird 10 Minuten bei Rückfluß gekocht und dann auf 10°C abgekühlt. Eine Lösung von 17,5 g 2-Brom-6-chlor-5-dimethylamino-anilin in 150 ml Aceton wird langsam zugetropft. Die Mischung wird bei Rückfluß gekocht. Nach 3 Stunden werden 500 ml Eiswasser zugegeben und die wässrige Phase dreimal mit jeweils 100 ml Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Ethanol gelöst und mit 39 ml wässerige KOH (50%) unter Rückfluß gekocht. Nach 2 Stunden wird das Lösungsmittel abdestilliert.
15 g N-Thioamido-2-brom-6-chlor-5-dimethylamino-anilin werden erhalten und ohne zusätzlich Reinigung weiter eingesetzt.
Stufe 5:
15 g N-Thioamido-2-brom-6-chlor-5-dimethylamino-anilin und 4,6 ml Methyliodid werden in 280 ml Methanol bei Rückfluß gerührt. Nach 2 Stunden wird das Lösungsmittel eingedampft. 18,9 g eines organge-farbenes Öl werden erhalten, das mit 3,1 ml Ethylendiamin in 190 ml Acetonitril bei Rückfluß gekocht wird. Nach 18 Stunden wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit 110 ml HCI (1 M) versetzt und mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie gereinigt (Silicagel, Laufmittel: CH2CI2/MeOH/ k. NH4OH (90/10/1 )).
2,5 g 2'-Brom-6'-chlor-5'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 8 werden als rosa Pulver Fp 142-145°C erhalten. 1H NMR (250 MHz, CDCI3, TMS = 0 ppm): δ = 7,30 (1 H, d, J = 9,2 Hz, aryl-H(5)); 6,74 (1 H, d, J = 9,2 Hz, aryl-H(4)); 3,98 (2H, s, broad, NH); 3,53 (4H, s, imidazolidin- CH2-); 2,87 (6H, s, N(CH3)2). MS m/z 318/319/321 (87/100/34).
Weitere Verbindungen der im Rahmen dieser Erfindung beschriebenen Art können analog den oben genannten Beispielen hergestellt werden.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder der allgemeinen Formel II zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Harninkontinenz, besonders der Stressinkontinenz
Formel I Formel II
mit
Ri: F, Cl, Br, CH2F, CF2H oder CF3>
R2: NR6R7, mit
R6: Me, Et, Pr oder iPr,
R7: Me, Et oder Pr, R3, R4, R5: sind jeweils unabhängig voneinander H, Me, F, Cl, Br, CH2F, CF2H und/oder CF3
und für den Fall, daß R4: Me, F, Cl, Br, CH2F, CF2H oder CF3 ist, dann ist R zusätzlich auch H oder Me und/oder deren pharmakologisch verträgliches Salz.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R-,: H, Me, F, Cl, Br oder CF3, R2: NR6R7, mit
R6: Me oder Et,
R7: Me oder Et, R3: H, F, Cl, Br oder CF3, F^: F, Cl, Br oder CF3, R5: H, F, Cl, Br oder CF3 ist.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R2: NR6R , mit
R6: Me oder Et,
R7: Me oder Et, R3: H, F, Br oder CF3, R4: Cl, Br oder CF3, R5: H, Br oder CF3 ist.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1 , 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß
Ri: Me,
R2: NR6R7, mit
R6: Me,
R7: Me, R3: H oder F, R4: Cl oder Br, R5: H oder Br ist.
5. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R2: NR6R7, mit
R7: Me oder Et,
R3: H, F, Cl, Br oder CF3,
R4: H, F, Cl, Br oder CF3,
R5: H, F, Cl, Br oder CF3 ist.
6. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß R2: NR6R7, mit
R7: Me oder Et, R3: H, F, Br oder CF3,
R5: H, Br oder CF3 ist.
7. Verwendung gemäß Anspruch 1 , 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß R2: NR6R7, mit
R6: Me,
R7: Me, R3: H, F,
R5: H oder Br. ist.
8. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 2'-Brom-3'-chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 1., 3'-Brom-5'-diethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 2, 3'-Brom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 3, 3'-Chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 4, 2'-3'-Dibrom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 5, 2'-Chlor-3'-dimethylamino-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 6, 4'-Brom-2'-chlor-3'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 7, 2'-Brom-6'-chlor-5'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 8_und/oder 5'-Brom-2'-chlor-3'-dimethylamino-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 9, ein Tautomeres davon und/oder ein entsprechendes pharmakologisch verträgliches Salz ist.
9. Verwendung gemäß Anspruch 1 , 2, 3 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 2'-Brom-3'-chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1'-yl-2-iminoimidazolidin 1, 3'-Brom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 3, 3'-Chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 4 und/oder 2'-3'-Dibrom-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 5, ein Tautomeres davon und/oder ein entsprechendes pharmakologisch verträgliches Salz ist.
10. Verwendung gemäß Anspruch 1 , 2, 3, 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung
3'-Chlor-5'-dimethylamino-6'-methyl-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 4, ein Tautomeres davon und/oder ein entsprechendes pharmakologisch verträgliches Salz ist.
11.Verwendung gemäß Anspruch 1 , 5, 6, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 2'-Chlor-3'-dimethylamino-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 6, ein Tautomeres davon und/oder ein entsprechendes pharmakologisch verträgliches Salz ist.
12. Verwendung gemäß Anspruch 1 , 5, 6 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 4'-Brom-2'-chlor-3'-dimethylamino-phen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 7, ein Tautomeres davon und/oder ein entsprechendes pharmakologisch verträgliches Salz ist.
13. Verwendung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung gemäß Formel I als Imino-imidazolidin vorliegt.
14. Verwendung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung gemäß Formel II als Amino-imidazolin vorliegt.
15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14.
16. Arzneimittelzubereitung enthaltend eine Verbindung und/oder dessen pharmakologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 15.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung und/oder dessen pharmakologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 15.
18. Methode zur Behandlung von Blasenerkrankungen, insbesondere Harninkontinenz unter Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 15 und/oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon.
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