EP1311510A1 - Antikonvulsiv wirkende 2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one und verfahren zu deren darstellung - Google Patents

Antikonvulsiv wirkende 2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one und verfahren zu deren darstellung

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EP1311510A1
EP1311510A1 EP01960709A EP01960709A EP1311510A1 EP 1311510 A1 EP1311510 A1 EP 1311510A1 EP 01960709 A EP01960709 A EP 01960709A EP 01960709 A EP01960709 A EP 01960709A EP 1311510 A1 EP1311510 A1 EP 1311510A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
dihydro
pyrazolo
pyrimidin
methyl
phenyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01960709A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Arnold
Hans-Joachim Lankau
Klaus Unverferth
Christine Tober
Chris Rundfeldt
Rita Dost
Katrin BERNÖSTER
Antje Gasparic
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AWD Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Arzneimittelwerk Dresden GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Arzneimittelwerk Dresden GmbH filed Critical Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Publication of EP1311510A1 publication Critical patent/EP1311510A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Definitions

  • the invention relates to 2,5-dihydro-pyrazolo [3 ) 4-d] pyrimidin-4-ones and their tautomers which have an Ar (alkyl) radical in the 5-position and a hydrogen or an Ar (alkyl) in the 2-position ) -Rest contain, processes for their preparation and their use as medicines, in particular for the treatment of epilepsy of various forms.
  • Pyrazolo [3,4-d] pyrimidines are pharmacologically interesting compounds due to their structural similarities to adenine.
  • Known anticonvulsants have the disadvantage, on the one hand, that undesirable side effects such as neurotoxicity and idiosyncrasies occur and, on the other hand, they are not effective in certain forms of epilepsy.
  • the invention is therefore based on the object of providing compounds with favorable pharmacological properties which are anticonvulsant act and can be used as a medicine, in particular for the treatment of epilepsy.
  • these new compounds are 2,5-dihydropyrazolo [3,4-dlpyrimidin-4-ones of the general formula 1
  • R CH 2 -phenyl, in which phenyl can be substituted one or more times with halogen,
  • CrC 3 -alkyl straight-chain or branched, optionally mono- or polysubstituted with halogen -CC 3 -alkyloxy, straight-chain or branched
  • R 1 H; CC ⁇ alkyl; phenyl; CH 2 -phenyl, in which phenyl may optionally be substituted by halogen; CH 2 pyridinyl; tetrahydrofuranylmethyl
  • R 2 H, methyl, with the exception of the compound in which R is CH 2 phenyl and Ri is hydrogen.
  • Examples of compounds of general formula 1 are:
  • Tautomere is based on known 3-aminopyrazole-4-carboxylic acid esters (compounds of general formula 2) or 3-aminopyrazole-4-carboxamides (compounds of general formula 3) [P. Schmidt, J.
  • R 1 H, -CC 4 alkyl; phenyl; CH 2 -phenyl, in which phenyl may optionally be substituted by halogen; CH 2 pyridinyl; Tetrahydrofuranylmethyl mean and Et stands for an alkyl radical.
  • the compounds according to the invention as well as the compound 5-benzyl-2,5-dihydro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one already described or their pharmaceutically usable salts are suitable for the preparation of pharmaceutical compositions.
  • the pharmaceutical compositions or medicaments can contain one or more of the compounds according to the invention.
  • the usual pharmaceutical carriers and auxiliary substances can be used for the production of the pharmaceutical preparations.
  • the drugs can be administered parenterally (e.g. intravenously, intramuscularly, subcutaneously) or orally.
  • the application forms can be prepared by methods which are generally known and customary in pharmaceutical practice.
  • the compounds according to the invention have strong anticonvulsant effects, as does the compound 5-benzyl-2,5-dihydropyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one already described.
  • the ED50 (po) was 18 mg in the rat in maximum electroshock / kg and the NT 50 > 500 mg / kg determined for neurotoxicity. This compound is also effective in cramp models with bicuculline and picrotoxin as the cramp-causing cause.

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Abstract

Die Erfindung betrifft 2,5-Dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one und deren Tautomere, die in 5-Stellung einen Ar(alkyl)-Rest und in 2-Stellung ein Wasserstoff oder einen Ar(alkyl)-Rest enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Epilepsien verschiedener Formen.

Description

Antikonvulsiv wirkende 2,5-Dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one und
Verfahren zu deren Darstellung
Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft 2,5-Dihydro-pyrazolo[3)4-d]pyrimidin-4-one und deren Tautomere, die in 5-StelIung einen Ar(alkyl)-Rest und in 2-Stellung ein Wasserstoff oder einen Ar(alkyl)-Rest enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Epilepsien verschiedener Formen.
Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine sind aufgrund der strukturellen Ähnlichkeiten zum Adenin pharmakologisch interessante Verbindungen.
Stand der Technik
Bisher wurde nur 5-Benzyl-2,5-dihydropyrazolα[3,4-d]pyrimidin-4-on und 5- Phenethyl-2,5-dihydropyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on beschrieben [Sochneva, E. O. Solov'eva, N. P.; Granik, V. G., Khim. Geterotsikl. Soedin. 1978 (12), 1671-6 Granik, V. G.; Sochneva, E. O.; Solov'eva, N. P.; Shvarts, G. Ya.; Syubaev, R. D. Mashkovskii, M. D., Khim.-Farm. Zh. 1980, 14(6), 36-40]. Diese Verbindungen wurden auf antiinflammatorische Wirkung untersucht, eine antikonvulsive Wirkung wird nicht erwähnt oder nahegelegt.
5-Arylmetyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, die im Pyrazolring einen weiteren Substituenten besitzen sind nicht bekannt.
Bekannte Antikonvulsiva haben zum einen den Nachteil, daß unerwünschte Nebenwirkungen, wie Neurotoxizität und Idiosynkrasien auftreten und zum anderen diese bei bestimmten Formen der Epilepsie nicht wirksam sind.
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit günstigen pharmakologischen Eigenschaften zur Verfügung zu stellen, die antikonvulsiv wirken und als Arzneimittel insbesondere zur Behandlung von Epilepsien einsetzbar sind.
Darstellung der Erfindung
Entsprechend der vorliegenden Erfindung sind diese neuen Verbindungen 2,5- Dihydropyrazolo[3,4-dlpyrimidin-4-one der allgemeinen Formel 1
oder deren Tautomere, wobei
R = CH2-Phenyl, worin Phenyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Halogen,
CrC3-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit Halogen Cι-C3-Alkyloxy, geradkettig oder verzweigt
Phenyl NO2 CN; CH2-Pyridinyl
R1 = H; C C^-Alkyl; Phenyl; CH2-Phenyl, worin Phenyl ggf. mit Halogen substituiert sein kann; CH2-Pyridinyl; Tetrahydrofuranylmethyl
R2 = H, Methyl bedeuten, ausgenommen die Verbindung, worin R für CH2-Phenyl und Ri für Wasserstoff stehen. Als Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel 1 seien genannt:
5-(2-Chlorbenzyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(4-Chlorbenzyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(4-Fluorbenzyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(2,4-Dichlorbenzyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(2,6-Difluorbenzyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(2-Methylbenzyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(2-Methoxybenzyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(2-Trifluormethylbenzyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(2,4,6-Trimethylbenzyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(2-Pyridinylmethyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(3-Pyridinylmethyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(4-Pyridinylmethyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-Benzyl-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(2-Methylbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(3-Methylbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(4-Methylbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(2-Methoxybenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(2-Chlorbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(3-Chlorbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(2-Trifluormethylbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(2,6-Difluorbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(4-Trifluormethylbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(2-Chior-6-fluorbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(2-Phenylbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(2,6-Dichlorbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(2-Nitrobenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(4-Chlorbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4~on
5-(2-lodbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(2-Cyanobenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(4-Fluorbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on - 2,4,6-Trimethylbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on - 2-Pyridinylmethyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on - 4-Pyridiπylmethyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-oπ
- 2-Chlor-6-fluorbenzyl)-2-ethyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -ι 4-Methylbeπzyl)-2-ethyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidiπ-4-oπ 2,6-Difluorbenzyl)-2-ethyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on - 2-Pyridinylmethyl)-2-ethyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
-. 2-Chlor-6-fluorbenzyl)-2-propyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on 4-Methylbenzyl)-2-propyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -ι 2,6-Difluorbenzyl)-2-propyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on - 2-Pyridinylmethyl)-2-propyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
- 2-Chlor-6-fluorbenzyl)-2-isopropyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on - 4-Methylbenzyl)-2-isopropyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on - 2,6-Difluorbenzyl)-2-isopropyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on - 2-Pyridiπylmethyl)-2-isopropyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidiπ-4-on
- 2-Chlor-6-fluorbenzyl)-2-butyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -ι 4-Methylbenzyl)-2-butyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on - 2,6-Difluorbenzyl)-2-butyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
- 2-Chlor-6-fluorbenzyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on - 4-Methylbenzyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -ι 2,6-Difluorbenzyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on 2-Pyridinylmethyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-2-benzyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-oπ -(4-Methylbenzyl)-2-benzyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(2,6-Difluorbenzyl)-2-benzyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(2-Pyridinylmethyl)-2-benzyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on ,5-Bis-(2-chlorbenzyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(2,6-Difluorbenzyl)-2-pyridin-2-ylmethyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on 5-(2-Chlorbenzyl)-2-tetrahydrofuran-2-ylmethyl-2,5-dihydro-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(2-Chlorbenzyl)-6-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on 5-(2,6-Difluorbenzyl)- 6-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on 5-(2-Trifluormethylbenzyl)-2,6-dimethyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on 5-(2,6-Difluorbenzyl)-2,6-dimethyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyhmidin-4-on
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 und deren
Tautomere geht von bekannten 3-Aminopyrazol-4-carbonsäureestem (Verbindungen der allgemeinen Formel 2) oder 3-Aminopyrazol-4- carbonsäureamiden (Verbindungen der allgemeinen Formel 3) aus [P. Schmidt, J.
Druey; Helv. Chim. Acta 1956, 39, 986-991; K. Eichenberger, P. Schmidt, M.
Wilhelm, J. Druey; Helv. Chim. Acta 1959, 42, 349-359; . K. Chakrabarti, T. M.
Hotten, I. A. Pullar, N. C. Nicholas, J. Med. Chem. 1989, 32(12), 2573-2582].
wobei R1= H, Cι-C4-Alkyl; Phenyl; CH2-Phenyl, worin Phenyl ggf. mit Halogen substituiert sein kann; CH2-Pyridinyl; Tetrahydrofuranylmethyl bedeuten und Et für einen Alkylrest steht.
Diese Verbindungen der allgemeinen Formel 2 oder allgemeinen Formel 3 werden einerseits mit Formamid (R2 = H) oder Acetamid (R2 = Methyl) bei höheren Temperaturen cyclisiert, alternativ werden Verbindungen der allgemeinen Formel 3 mit Orthoameisensäureestem und/oder Ameisensäure/Acetanhydridgemischen (R2 = H) oder mit Orthoessigsäureester und/oder Acetanhydrid (R2 = Methyl) cyclisiert, und anschließend mit R-Halogeniden, wobei R die genannte Bedeutung hat, zu Verbindungen der allgemeinen Formel Λ umgesetzt (Methode B). Andererseits werden Verbindungen der allgemeinen Formel 3 mit Dimethylformamiddimethylacetal (R2 = H) oder Dimethylacetamiddimethylacetal (R2 = Methyl) zur Reaktion gebracht und die so erhaltenen Produkte mit R- Aminen, wobei R die genannte Bedeutung hat, zu Verbindungen der allgemeinen Formel 1 umgesetzt (Methode A).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, ebenso die bereits beschriebene Verbindung 5-Benzyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salze sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Trägerund Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können beispielsweise parenteral (z. B. intravenös, intramuskulär, subkutan) oder oral verabreicht werden.
Die Applikationsformen können nach in der pharmazeutischen Praxis allgemein bekannten und üblichen Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen starke antikonvulsive Wirkungen auf, ebenso die bereits beschriebene Verbindung 5-Benzyl-2,5-dihydro- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on.
Antikonvulsive Wirksamkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in vivo nach i.p. -Applikation an Mäusen nach dem international üblichen Standard (Pharmac.Weekblad, Sc.Ed. 14, 132 (1992) und Antiepileptic Drugs, Third.Ed., Raven Press, New York 1989) auf ihre antikonvulsive Wirkung getestet (Tabelle 1). Tabelle 1 : antikonvulsive Wirkung von ausgewählten 2,5-Dihydro-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-onen
Anmerkungen zur Tabelle 1 :
1 ) Numerierung der Verbindungen entsprechend der Beispiele in Tabelle 2
2) Verteilungskoeffizient Octanol/Wasser
3) Maus i.p.: MES = maximaler Elektroschock, PTZ = s.c. Pentetrazol
4) in mg/kg
5) in % der geschützten Tiere
Für die orale Wirkung wurden analoge Ergebnisse erhalten.
Beispielsweise wurde für die Verbindung 1 , (5-(2-ChlorbenzyI)-2,5-dihydro- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on) bei der Ratte im Maximalen Elektroschock die ED50 (p.o.) zu 18 mg/kg und für die Neurotoxizität die NT50 > 500 mg/kg bestimmt. Diese Verbindung ist auch wirksam in Krampfmodellen mit Bicucullin und Picrotoxin als krampfauslösende Ursache. Verbindung 14 (5-(2-Methylbenzyl)-2- methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on) ist ebenfalls stark antikonvulsiv bei grosser therapeutischer Breite (ED50 (Ratte p.o.) = 9 mg/kg, NT50 > 300 mg/kg). Ein ähnliches pharmakologisches Profil weist Verbindung 21 (ED50 (Ratte p.o.) = 3 mg/kg, NT50 > 300 mg/kg) auf. Ausführungsbeispiele
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung ohne diese zu beschränken.
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 und deren Tautomere gemäß Tabelle 2. (Methode A)
50 mmol 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäureamid werden mit Dimethylformamid- di ethylacetal (R2 = H) oder Dimethylacetamiddimethylacetal (R2 = Methyl) bei höherer Temperatur, vorzugsweise 90-130 °C in/oder ohne einem organischen Lösungsmittel umgesetzt. Nach 12-40 h wird überschüssiges Lösungsmittel und Reagenz vollständig entfernt. Zum Rückstand werden 50 mmol eines R-Amins, worin R die genannte Bedeutung hat, gegeben und gegebenfalls ein inertes organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Xylol, Chlorbenzol etc. Das Reaktionsgemisch wird bei höherer Temperatur, vorzugsweise 100 -180 °C zur Reaktion gebracht. Nach 10-35 h wird das Lösungsmittel entfernt und die Verbindung der Formel 1 durch Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise DMF, Ethanol, Methanol oder Aceton oder alternativ durch Chromatographie rein erhalten.
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 und deren Tautomere gemäß Tabelle 2 (Methode B).
1. Stufe
50 mmol 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäureester/amid werden in Formamid (R2 = H) oder Acetamid (R2 = Methyl) bei höherer Temperaturen (100-200 °C) 3-15 Stunden umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion werden die Produkte (Pyrazolopyrimidine) entweder durch Filtration isoliert, oder nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Chromatographie gewonnen.
Alternativ werden 50 mmol 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäureamid mit Orthoameisensäureester und/oder mit Ameisensäure/Acetanhydridgemisch (R2 = H) oder mit Orthoessigsäureestem und/oder mit Acetanhydrid (R2=Methyi) 10-50 h bei höherer Temperatur, vorzugsweise 80-120 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion werden die Produkte (Pyrazolopyrimidine) entweder durch Filtration isoliert, oder nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Chromatographie gewonnen.
2. Stufe
20 mmol Pyrazolopyrimidin werden in DMF gelöst, mit einer anorganischen Base, vorzugsweise Natrium-, Kalium-, oder Calciumcarbonat, und Natrium/Kaliumiodid versetzt und mit 25-40 mmol eines R-Halogenids, wobei R die genannte Bedeutung hat, bei höherer Temperatur, vorzugsweise 50-140 °C zur Reaktion gebracht. Nach 5-40 h wird das Reaktionsgemisch filtriert und die Verbindung der Formel entweder durch Filtration isoliert, oder nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Chromatographie gewonnen. Die so erhaltenen Rohprodukte werden aus einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise DMF, Ethanol, Methanol oder Aceton umkristallisiert. Alternativ kann die Reinigung durch Chromatographie erfolgen.
Tabelle 2: Pyrazαlα[3,4-d]pyrimidine
1 ) Verwendete Abkürzungen: Me = CH l Et = C2H5, Pro = C3H7, i-Pro = i-C3H7, Bu = C4H9l Ph = C6H5, Bn = -CH2-C6H5l Py = C5H4N, THF = C4H8O,

Claims

Patentansprüche
1. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel 1
oder deren Tautomere, wobei
R = CH -Phenyl, worin Phenyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Halogen,
Cι-C3-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit Halogen Cι-C3-Alkyloxy, geradkettig oder verzweigt Phenyl NO2
CN; CH2-Pyridinyl
R1 = H; Cι-C -Alkyl; Phenyl; CH2-Phenyl, worin Phenyl ggf. mit Halogen substituiert sein kann; CH2-Pyridinyl; Tetrahydrofuranylmethyl
R2 = H, Methyl
bedeuten, ausgenommen die Verbindung, worin R für CH2-Phenyl und Ri für Wasserstoff stehen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel t 5-(2-Chlorbenzyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(4-Chlorbenzyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(4-Fluorbenzyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(2,4-Dichlorbenzyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(2,6-Difluorbeπzyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(2-Methylbenzyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(2-Methoxybenzyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(2-Trifluormethylbenzyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(2,4,6-Trimethylbenzyl)-2,5-dihydro-pyrazoio[3,4-d]pyrimidin-4-on -(2-Pyridinylmethyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(3-Pyridinylmethyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(4-Pyridinylmethyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
-Benzyl-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(2-Methylbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(3-Methylbenzyl)-2-methyt-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]ρyrimidin-4-on -(4-Methylbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(2-Methoxybenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(2-Chlorbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-oπ -(3~Chlorbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(2-Trifluormethylbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(2,6-Difluorbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(4-Trifluormethylbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidih-4-on -(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(2-Phenylbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(2,6-Dichiorbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(2-Nitrobenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(4-Chlorbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(2,4-Dichlorbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(2-lodbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(2-Cyanobenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyra∑olo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(4-Fluorbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(2,4,6-Trimethylbenzyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(2-Pyridinylmethyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on -(4-Pyridinylmethyl)-2-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on 5- 2-Chlor-6-fluorbenzyl)-2-ethyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on 5- 4-Methylbenzyl)-2-ethyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on 5- 2,6-Difluorbenzyl)-2-ethyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on 5- 2-Pyridinylmethyl)-2-ethyl-215-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5- 2-Chlor-6-fluorbenzyl)-2-propyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on 5- 4-Methylbenzyl)-2-propyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on 5 2,6-Difluorbenzyl)-2-propyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on 5- 2-Pyridinylmethyl)-2-propyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5- 2-Chlor-6-fluorbenzyl)-2-isopropyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on 5- 4-MethylbenzyI)-2-isopropyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on 5-ι 2,6-Difluorbenzyl)-2-isopropyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on 5- 2-Pyridinylmethyl)-2-isopropyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5- 2-Chlor-6-fluorbenzyl)-2-butyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on 5- 4-Methylbenzyl)-2-butyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on 5- 2,6-Difluorbenzyl)-2-butyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on 5-(4-MethyIbenzyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on 5-(2,6-Difluorbenzyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on 5-(2-Pyridinylmethyl)-2-phenyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-2-benzyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on 5-(4-Methylbenzyl)-2-benzyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on 5-(2,6-Difluorbenzyl)-2-benzyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on 5-(2-Pyridinylmethyl)-2-benzyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on 2,5-Bis-(2-chlorbenzyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(2,6-Difluorbenzyl)-2-pyridin-2-ylmethyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-on
5-(2-Chlorbenzyl)-2-tetrahydrofuran-2-ylmethyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-on 5-(2-Chlorbenzyl)-6-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(2,6-Difluorbenzyl)- 6-methyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
5-(2-Trifluormethylbenzyl)-2,6-dimethyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4- d]pyrimidiπ-4-on
5-(2,6-Difluorbenzyl)-2,6-dimethyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
3. Verfahren zur Herstellung von 2,5-Dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-oneπ der allgemeinen Formel 1 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 3 mit Dimethylformamiddimethylacetal oder mit
Dimethylacetamiddimethylacetal zur Reaktion bringt und anschließend mit R-
Aminen, wobei R die genannte Bedeutung hat, cyclisiert (Methode A)
4. Verfahren zur Herstellung von 2,5-Dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-oneπ der allgemeinen Formel 1 dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel 2, wobei Et für einen Alkylrest steht oder der allgemeinen Formel 3 mit Formamid oder Acetamid cyclisiert und anschließend mit R- Halogeniden, worin R die genannte Bedeutung hat, umsetzt (Methode B).
5. Verfahren nach Anspruch 4 dadurch gekennzeichnet, daß zur Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel 3 Orthoameisensäureester und/oder Ameisensäure/Acetanhydrid-Gemische bzw. Orthoessigsäureester und/oder Acetanhydrid verwendet werden.
6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren 2,5-Dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-onen der Formel 1 nach Anspruch 1 oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen als Wirkstoffe neben einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsund/oder Trägerstoffen und gegebenenfalls einem Verdünnungsmittel.
7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren 2,5-Dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-onen nach
Anspruch 2 oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen als Wirkstoffe neben einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen und gegebenenfalls einem Verdünnungsmittel.
8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 5-Benzyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on oder dessen pharmazeutisch verwendbaren Salzen als Wirkstoffe neben einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen und gegebenenfalls einem Verdünnungsmittel.
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 5-Benzyl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on und einem oder mehreren 2,5-Dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-oπen nach Anspruch 1 oder
Anspruch 2 oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen als Wirkstoffe neben einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen und gegebenenfalls einem Verdünnungsmittel.
10. Verwendung von 2,5-Dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-onen gemäß Formel 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen von Epilepsien verschiedener Formen.
11. Verwendung von 5-Ben∑yl-2,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen von Epilepsien verschiedener Formen.
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