JP2004507547A - 抗痙攣性の作用を有する2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンおよび該化合物の製造方法 - Google Patents
抗痙攣性の作用を有する2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンおよび該化合物の製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、ならびに5箇所にアラ(アルキル)基を有し、かつ2箇所に水素原子もしくはアラ(アルキル)基を有する該化合物の互変異体、該化合物の製造方法、ならびに該化合物の、殊に種々の形のてんかんの治療のための医薬品としての使用に関する。
Description
【0001】
技術分野
本発明は、2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、ならびに5箇所にアラ(アルキル)基を有し、かつ2箇所に水素原子もしくはアラ(アルキル)基を有する該化合物の互変異体、該化合物の製造方法、ならびに該化合物の、殊に種々の形のてんかんの治療のための医薬品としての使用に関する。ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンはアデニンとの構造的な類似性に基づき、薬理学的に重要な化合物である。
【0002】
背景技術
従来、5−ベンジル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンおよび5−フェネチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンのみが記載された[Sochneva,E,O.;Solov’eva,N.P.;Granik,V.G.,Khim.Geterotsikl.Soedin.1978(12),1671−6;Granik,V.G.;Sochneva,E.O.;Solov’eva,N.P.;Shvarts,G.Ya.;Syubaev,R.D.;Mashkovskii,M.D.,Khim.−Farm.Zh.1980,14(6),36−40]。上記化合物は抗炎症性の作用に関して実験されたが、抗痙攣性の作用は言及または推考されていない。
【0003】
ピラゾール環中に他の置換基を有する5−アリールメチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンは公知でない。
【0004】
公知の抗痙攣剤は、一方では望ましくない副作用、例えば神経毒性および特異体質を生じるという欠点を有し、かつ他方では上記の公知の抗痙攣剤はてんかんの一定の形の際には有効でない。
【0005】
従って本発明は、抗痙攣性の作用を有し、かつ殊にてんかんの治療のための医薬品として使用可能である、有利な薬理学的性質を有する化合物を提供するという課題に基づく。
【0006】
発明の開示
本発明に相応して、上記の新規化合物は一般式1
【0007】
【化4】
【0008】
[式中、
R=CH2−フェニル(但し、フェニルは
ハロゲン、
場合によりハロゲンで1回または複数回置換されている直鎖C1−C3−アルキルまたは場合によりハロゲンで1回または複数回置換されている分枝鎖C1−C3−アルキル、
直鎖C1−C3−アルキルオキシまたは分枝鎖C1−C3−アルキルオキシ、
フェニル、
NO2、
CNで1回または複数回置換されていてよい;)、
CH2−ピリジニル
R1=H;C1−C4−アルキル;フェニル;CH2−フェニル(但し、フェニルは場合によりハロゲンで置換されていてよい);CH2−ピリジニル;テトラヒドロフラニルメチル
R2=H、メチル]の化合物のうち、RがCH2−フェニルを表し、かつR1が水素を表す化合物を除く、一般式1の2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンまたは該化合物の互変異体である。
【0009】
一般式1の化合物のための例として、以下の化合物:
5−(2−クロロベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−クロロベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−フルオロベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,4−ジクロロベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−メチルベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−メトキシベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−トリフルオロメチルベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,4,6−トリメチルベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ピリジニルメチル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(3−ピリジニルメチル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−ピリジニルメチル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−ベンジル−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−メチルベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(3−メチルベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−メチルベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−メトキシベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(3−クロロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−トリフルオロメチルベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−トリフルオロメチルベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−フェニルベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジクロロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ニトロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−クロロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,4−ジクロロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ヨードベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−シアノベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,4,6−トリメチルベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ピリジニルメチル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−ピリジニルメチル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−エチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−メチルベンジル)−2−エチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−エチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ピリジニルメチル)−2−エチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−プロピル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−メチルベンジル)−2−プロピル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−プロピル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ピリジニルメチル)−2−プロピル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−イソプロピル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−メチルベンジル)−2−イソプロピル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−イソプロピル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ピリジニルメチル)−2−イソプロピル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−ブチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−メチルベンジル)−2−ブチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−ブチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−フェニル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−メチルベンジル)−2−フェニル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−フェニル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ピリジニルメチル)−2−フェニル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−ベンジル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−メチルベンジル)−2−ベンジル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−ベンジル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ピリジニルメチル)−2−ベンジル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
2,5−ビス−(2−クロロベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−ピリジン−2−イルメチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロベンジル)−2−テトラヒドロフラン−2−イルメチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロベンジル)−6−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−6−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−トリフルオロメチルベンジル)−2,6−ジメチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2,6−ジメチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
が挙げられる。
【0010】
式1の化合物および該化合物の互変異体の製造方法は、公知の3−アミノピラゾール−4−カルボン酸エステル(一般式2の化合物)または3−アミノピラゾール−4−カルボン酸アミド(一般式3の化合物)
【0011】
【化5】
【0012】
[式中、
R1=H;C1−C4−アルキル;フェニル;CH2−フェニル(但し、フェニルは場合によりハロゲンで置換されていてよい);CH2−ピリジニル;テトラヒドロフラニルメチル
であり、かつEtはアルキル基を表す]から出発する[P.Schmidt,J.Druey;Helv.Chim.Acta 1956,39,986−991;K.Eichenberger,P.Schmidt,M.Wilhelm,J.Druey;Helv.Chim.Acta 1959,42,349−359;J.K.Chakrabarti,T.M.Hotten,I.A.Pullar,N.C.Nicholas,J.Med.Chem.1989,32(12),2573−2582]。
【0013】
一般式2もしくは一般式3の上記化合物は、一方でホルムアミド(R2=H)またはアセトアミド(R2=メチル)で、より高温で環化され、選択的に一般式3の化合物はオルトギ酸エステルおよび/またはギ酸/無水酢酸混合物(R2=H)、ないしはオルト酢酸エステルおよび/または無水酢酸(R2=メチル)で環化され、引き続きR−ハロゲン化物[但し、Rは上記の意味を有する]と反応されて一般式1の化合物にされる(方法B)。
【0014】
他方で、一般式3の化合物はジメチルホルムアミドジメチルアセタール(R2=H)またはジメチルアセトアミドジメチルアセタール(R2=メチル)と反応され、そのようにして得られた生成物はR−アミン[但し、Rは上記の意味を有する]と反応されて一般式1の化合物にされる(方法A)。
【0015】
本発明による化合物、および上記の化合物である5−ベンジル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンまたは該化合物の製薬的に使用可能な塩は、医薬組成物の製造のために適している。医薬組成物または医薬品は本発明による化合物を1種かまたは多種含有することができる。製薬的な調剤の製造のために、通常の製薬的な担持剤および通常の製薬的な助剤が使用されることができる。医薬品は例えば非経口(例えば静脈内、筋肉内、皮下)投与かまたは経口投与されることができる。
【0016】
適用形は、製薬的な実地において一般的な、公知の通常の方法により製造されることができる。
【0017】
本発明による化合物は強力な抗痙攣性の作用を有し、かつ上記の化合物である5−ベンジル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンを含有する。
【0018】
抗痙攣性の作用
本発明による化合物を、インビボでマウスへの腹腔内投与後に、国際的に通常の標準(Pharmac.Weekblad,Sc.Ed.14,132(1992)およびAntiepileptic Drugs,Third.Ed.,RavenPress,New York 1989)によって該化合物の抗痙攣性の作用に関して試験を行った(第1表)。
【0019】
【表1】
【0020】
【表2】
【0021】
第1表のための注釈:
1)第2表中の例に相応する化合物の番号設定
2)オクタノール/水の分配係数
3)マウス腹腔内:MES=最大電気ショック、PTZ=即ち、ペンテトラゾール
4)mg/kgで
5)絶滅保護動物の%で
経口作用に対しても同様の結果が得られた。
【0022】
例えば、化合物1(5−(2−クロロベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン)に関して、ラットの場合最大の電気ショックで18mg/kgのED50(p.o.)、および神経毒性に関してNT50>500mg/kgを測定した。上記化合物は、痙攣を引き起こす原因としてのビククリンおよびピクロトキシンを含有する痙攣モデル中でも有効である。化合物14である(5−(2−メチルベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン)は、同様により広い治療範囲(ED50(ラットp.o.)=9mg/kg、NT50>300mg/kg)で強力な抗痙攣性を有する。類似の薬理学的なプロフィールは、化合物21(ED50(ラットp.o.)=3mg/kg、NT50>300mg/kg)を含有している。
【0023】
実施例
以下の例により、この例に制限されることなく本発明について詳説する。
【0024】
式1の化合物および該化合物の互変異体の、第2表の記載に従った一般的な製造方法(方法A)
3−アミノ−ピラゾール−4−カルボン酸アミド50mmolをジメチルホルムアミドジメチルアセタール(R2=H)またはジメチルアセトアミドジメチルアセタール(R2=メチル)とより高温で、有利に90−130℃で、有機溶剤中でかまたは有機溶剤なしに反応させる。12−40時間後に過剰の溶剤および過剰の試薬を完全に除去する。残渣にR−アミン[但し、Rは上記の意味を有する]50mmolを添加し、場合により不活性有機溶剤、有利にキシロール、クロロベンゾール等を添加する。反応混合物をより高温で、有利に100−180℃で反応させる。10−35時間後に溶剤を除去し、式1の化合物を再結晶化により有機溶剤、有利にDMF、エタノール、メタノールまたはアセトンから、もしくは選択的にクロマトグラフィーにより純粋に得る。
【0025】
式1の化合物および該化合物の互変異体の、第2表の記載に従った一般的な製造方法(方法A)
第1工程
3−アミノ−ピラゾール−4−カルボン酸エステル/アミド50mmolをホルムアミド(R2=H)またはアセトアミド(R2=メチル)中で、より高温(100−200℃)で3−15時間反応させる。反応の終了後に生成物(ピラゾロピリミジン)を濾過により分離するか、もしくは溶剤を除去した後にクロマトグラフィーにより取得する。
【0026】
選択的に、3−アミノ−ピラゾール−4−カルボン酸アミド50mmolをオルトギ酸エステルおよび/またはギ酸/無水酢酸混合物(R2=H)、もしくはオルト酢酸エステルおよび/または無水酢酸(R2=メチル)と、10−50時間、より高温で、有利に80−120℃で反応させる。反応の終了後に生成物(ピラゾロピリミジン)を濾過により分離するか、もしくは溶剤を除去した後にクロマトグラフィーにより取得する。
【0027】
第2工程
ピラゾロピリミジン20mmolをDMF中に溶解させ、無機塩基、有利に炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムおよびヨウ化ナトリウム/ヨウ化カリウムと混合し、R−ハロゲン化物[但し、Rは上記の意味を有する]25−40mmolとより高温で、有利に50−140℃で反応させる。5−40時間後に反応混合物を濾過し、一般式1の化合物を濾過により分離するか、もしくは溶剤を除去した後にクロマトグラフィーにより取得する。そのようにして得られた粗製生成物を、有機溶剤、有利にDMF、エタノール、メタノールまたはアセトンから再結晶化させる。選択的に、精製をクロマトグラフィーによって行うことができる。
【0028】
【表3】
【0029】
【表4】
【0030】
【表5】
【0031】
1)使用された略語:Me=CH3、Et=C2H5、Pro=C3H7、i−Pro=i−C3H7、Bu=C4H9、Ph=C6H5、Bn=−CH2−C6H5、Py=C5H4N、THF=C4H8O
技術分野
本発明は、2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、ならびに5箇所にアラ(アルキル)基を有し、かつ2箇所に水素原子もしくはアラ(アルキル)基を有する該化合物の互変異体、該化合物の製造方法、ならびに該化合物の、殊に種々の形のてんかんの治療のための医薬品としての使用に関する。ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンはアデニンとの構造的な類似性に基づき、薬理学的に重要な化合物である。
【0002】
背景技術
従来、5−ベンジル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンおよび5−フェネチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンのみが記載された[Sochneva,E,O.;Solov’eva,N.P.;Granik,V.G.,Khim.Geterotsikl.Soedin.1978(12),1671−6;Granik,V.G.;Sochneva,E.O.;Solov’eva,N.P.;Shvarts,G.Ya.;Syubaev,R.D.;Mashkovskii,M.D.,Khim.−Farm.Zh.1980,14(6),36−40]。上記化合物は抗炎症性の作用に関して実験されたが、抗痙攣性の作用は言及または推考されていない。
【0003】
ピラゾール環中に他の置換基を有する5−アリールメチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンは公知でない。
【0004】
公知の抗痙攣剤は、一方では望ましくない副作用、例えば神経毒性および特異体質を生じるという欠点を有し、かつ他方では上記の公知の抗痙攣剤はてんかんの一定の形の際には有効でない。
【0005】
従って本発明は、抗痙攣性の作用を有し、かつ殊にてんかんの治療のための医薬品として使用可能である、有利な薬理学的性質を有する化合物を提供するという課題に基づく。
【0006】
発明の開示
本発明に相応して、上記の新規化合物は一般式1
【0007】
【化4】
【0008】
[式中、
R=CH2−フェニル(但し、フェニルは
ハロゲン、
場合によりハロゲンで1回または複数回置換されている直鎖C1−C3−アルキルまたは場合によりハロゲンで1回または複数回置換されている分枝鎖C1−C3−アルキル、
直鎖C1−C3−アルキルオキシまたは分枝鎖C1−C3−アルキルオキシ、
フェニル、
NO2、
CNで1回または複数回置換されていてよい;)、
CH2−ピリジニル
R1=H;C1−C4−アルキル;フェニル;CH2−フェニル(但し、フェニルは場合によりハロゲンで置換されていてよい);CH2−ピリジニル;テトラヒドロフラニルメチル
R2=H、メチル]の化合物のうち、RがCH2−フェニルを表し、かつR1が水素を表す化合物を除く、一般式1の2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンまたは該化合物の互変異体である。
【0009】
一般式1の化合物のための例として、以下の化合物:
5−(2−クロロベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−クロロベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−フルオロベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,4−ジクロロベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−メチルベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−メトキシベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−トリフルオロメチルベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,4,6−トリメチルベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ピリジニルメチル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(3−ピリジニルメチル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−ピリジニルメチル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−ベンジル−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−メチルベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(3−メチルベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−メチルベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−メトキシベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(3−クロロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−トリフルオロメチルベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−トリフルオロメチルベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−フェニルベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジクロロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ニトロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−クロロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,4−ジクロロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ヨードベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−シアノベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,4,6−トリメチルベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ピリジニルメチル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−ピリジニルメチル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−エチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−メチルベンジル)−2−エチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−エチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ピリジニルメチル)−2−エチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−プロピル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−メチルベンジル)−2−プロピル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−プロピル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ピリジニルメチル)−2−プロピル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−イソプロピル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−メチルベンジル)−2−イソプロピル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−イソプロピル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ピリジニルメチル)−2−イソプロピル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−ブチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−メチルベンジル)−2−ブチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−ブチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−フェニル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−メチルベンジル)−2−フェニル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−フェニル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ピリジニルメチル)−2−フェニル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−ベンジル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−メチルベンジル)−2−ベンジル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−ベンジル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ピリジニルメチル)−2−ベンジル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
2,5−ビス−(2−クロロベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−ピリジン−2−イルメチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロベンジル)−2−テトラヒドロフラン−2−イルメチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロベンジル)−6−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−6−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−トリフルオロメチルベンジル)−2,6−ジメチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2,6−ジメチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
が挙げられる。
【0010】
式1の化合物および該化合物の互変異体の製造方法は、公知の3−アミノピラゾール−4−カルボン酸エステル(一般式2の化合物)または3−アミノピラゾール−4−カルボン酸アミド(一般式3の化合物)
【0011】
【化5】
【0012】
[式中、
R1=H;C1−C4−アルキル;フェニル;CH2−フェニル(但し、フェニルは場合によりハロゲンで置換されていてよい);CH2−ピリジニル;テトラヒドロフラニルメチル
であり、かつEtはアルキル基を表す]から出発する[P.Schmidt,J.Druey;Helv.Chim.Acta 1956,39,986−991;K.Eichenberger,P.Schmidt,M.Wilhelm,J.Druey;Helv.Chim.Acta 1959,42,349−359;J.K.Chakrabarti,T.M.Hotten,I.A.Pullar,N.C.Nicholas,J.Med.Chem.1989,32(12),2573−2582]。
【0013】
一般式2もしくは一般式3の上記化合物は、一方でホルムアミド(R2=H)またはアセトアミド(R2=メチル)で、より高温で環化され、選択的に一般式3の化合物はオルトギ酸エステルおよび/またはギ酸/無水酢酸混合物(R2=H)、ないしはオルト酢酸エステルおよび/または無水酢酸(R2=メチル)で環化され、引き続きR−ハロゲン化物[但し、Rは上記の意味を有する]と反応されて一般式1の化合物にされる(方法B)。
【0014】
他方で、一般式3の化合物はジメチルホルムアミドジメチルアセタール(R2=H)またはジメチルアセトアミドジメチルアセタール(R2=メチル)と反応され、そのようにして得られた生成物はR−アミン[但し、Rは上記の意味を有する]と反応されて一般式1の化合物にされる(方法A)。
【0015】
本発明による化合物、および上記の化合物である5−ベンジル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンまたは該化合物の製薬的に使用可能な塩は、医薬組成物の製造のために適している。医薬組成物または医薬品は本発明による化合物を1種かまたは多種含有することができる。製薬的な調剤の製造のために、通常の製薬的な担持剤および通常の製薬的な助剤が使用されることができる。医薬品は例えば非経口(例えば静脈内、筋肉内、皮下)投与かまたは経口投与されることができる。
【0016】
適用形は、製薬的な実地において一般的な、公知の通常の方法により製造されることができる。
【0017】
本発明による化合物は強力な抗痙攣性の作用を有し、かつ上記の化合物である5−ベンジル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンを含有する。
【0018】
抗痙攣性の作用
本発明による化合物を、インビボでマウスへの腹腔内投与後に、国際的に通常の標準(Pharmac.Weekblad,Sc.Ed.14,132(1992)およびAntiepileptic Drugs,Third.Ed.,RavenPress,New York 1989)によって該化合物の抗痙攣性の作用に関して試験を行った(第1表)。
【0019】
【表1】
【0020】
【表2】
【0021】
第1表のための注釈:
1)第2表中の例に相応する化合物の番号設定
2)オクタノール/水の分配係数
3)マウス腹腔内:MES=最大電気ショック、PTZ=即ち、ペンテトラゾール
4)mg/kgで
5)絶滅保護動物の%で
経口作用に対しても同様の結果が得られた。
【0022】
例えば、化合物1(5−(2−クロロベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン)に関して、ラットの場合最大の電気ショックで18mg/kgのED50(p.o.)、および神経毒性に関してNT50>500mg/kgを測定した。上記化合物は、痙攣を引き起こす原因としてのビククリンおよびピクロトキシンを含有する痙攣モデル中でも有効である。化合物14である(5−(2−メチルベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン)は、同様により広い治療範囲(ED50(ラットp.o.)=9mg/kg、NT50>300mg/kg)で強力な抗痙攣性を有する。類似の薬理学的なプロフィールは、化合物21(ED50(ラットp.o.)=3mg/kg、NT50>300mg/kg)を含有している。
【0023】
実施例
以下の例により、この例に制限されることなく本発明について詳説する。
【0024】
式1の化合物および該化合物の互変異体の、第2表の記載に従った一般的な製造方法(方法A)
3−アミノ−ピラゾール−4−カルボン酸アミド50mmolをジメチルホルムアミドジメチルアセタール(R2=H)またはジメチルアセトアミドジメチルアセタール(R2=メチル)とより高温で、有利に90−130℃で、有機溶剤中でかまたは有機溶剤なしに反応させる。12−40時間後に過剰の溶剤および過剰の試薬を完全に除去する。残渣にR−アミン[但し、Rは上記の意味を有する]50mmolを添加し、場合により不活性有機溶剤、有利にキシロール、クロロベンゾール等を添加する。反応混合物をより高温で、有利に100−180℃で反応させる。10−35時間後に溶剤を除去し、式1の化合物を再結晶化により有機溶剤、有利にDMF、エタノール、メタノールまたはアセトンから、もしくは選択的にクロマトグラフィーにより純粋に得る。
【0025】
式1の化合物および該化合物の互変異体の、第2表の記載に従った一般的な製造方法(方法A)
第1工程
3−アミノ−ピラゾール−4−カルボン酸エステル/アミド50mmolをホルムアミド(R2=H)またはアセトアミド(R2=メチル)中で、より高温(100−200℃)で3−15時間反応させる。反応の終了後に生成物(ピラゾロピリミジン)を濾過により分離するか、もしくは溶剤を除去した後にクロマトグラフィーにより取得する。
【0026】
選択的に、3−アミノ−ピラゾール−4−カルボン酸アミド50mmolをオルトギ酸エステルおよび/またはギ酸/無水酢酸混合物(R2=H)、もしくはオルト酢酸エステルおよび/または無水酢酸(R2=メチル)と、10−50時間、より高温で、有利に80−120℃で反応させる。反応の終了後に生成物(ピラゾロピリミジン)を濾過により分離するか、もしくは溶剤を除去した後にクロマトグラフィーにより取得する。
【0027】
第2工程
ピラゾロピリミジン20mmolをDMF中に溶解させ、無機塩基、有利に炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムおよびヨウ化ナトリウム/ヨウ化カリウムと混合し、R−ハロゲン化物[但し、Rは上記の意味を有する]25−40mmolとより高温で、有利に50−140℃で反応させる。5−40時間後に反応混合物を濾過し、一般式1の化合物を濾過により分離するか、もしくは溶剤を除去した後にクロマトグラフィーにより取得する。そのようにして得られた粗製生成物を、有機溶剤、有利にDMF、エタノール、メタノールまたはアセトンから再結晶化させる。選択的に、精製をクロマトグラフィーによって行うことができる。
【0028】
【表3】
【0029】
【表4】
【0030】
【表5】
【0031】
1)使用された略語:Me=CH3、Et=C2H5、Pro=C3H7、i−Pro=i−C3H7、Bu=C4H9、Ph=C6H5、Bn=−CH2−C6H5、Py=C5H4N、THF=C4H8O
Claims (11)
- 一般式1
R=CH2−フェニル(但し、フェニルは
ハロゲン、
場合によりハロゲンで1回または複数回置換されている直鎖C1−C3−アルキルまたは場合によりハロゲンで1回または複数回置換されている分枝鎖C1−C3−アルキル、
直鎖C1−C3−アルキルオキシまたは分枝鎖C1−C3−アルキルオキシ、
フェニル、
NO2、
CNで1回または複数回置換されていてよい;)、
CH2−ピリジニル
R1=H;C1−C4−アルキル;フェニル;CH2−フェニル(但し、フェニルは場合によりハロゲンで置換されていてよい);CH2−ピリジニル;テトラヒドロフラニルメチル
R2=H、メチル]の新規の化合物のうち、RがCH2−フェニルを表し、かつR1が水素を表す化合物を除く、一般式1の新規の化合物または該化合物の互変異体。 - 一般式1の化合物:
5−(2−クロロベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−クロロベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−フルオロベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,4−ジクロロベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−メチルベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−メトキシベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−トリフルオロメチルベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,4,6−トリメチルベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ピリジニルメチル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(3−ピリジニルメチル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−ピリジニルメチル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−ベンジル−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−メチルベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(3−メチルベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−メチルベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−メトキシベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(3−クロロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−トリフルオロメチルベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−トリフルオロメチルベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−フェニルベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジクロロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ニトロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−クロロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,4−ジクロロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ヨードベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−シアノベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,4,6−トリメチルベンジル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ピリジニルメチル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−ピリジニルメチル)−2−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−エチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−メチルベンジル)−2−エチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−エチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ピリジニルメチル)−2−エチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−プロピル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−メチルベンジル)−2−プロピル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−プロピル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ピリジニルメチル)−2−プロピル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−イソプロピル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−メチルベンジル)−2−イソプロピル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−イソプロピル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ピリジニルメチル)−2−イソプロピル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−ブチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−メチルベンジル)−2−ブチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−ブチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−フェニル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−メチルベンジル)−2−フェニル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−フェニル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ピリジニルメチル)−2−フェニル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−2−ベンジル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(4−メチルベンジル)−2−ベンジル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−ベンジル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−ピリジニルメチル)−2−ベンジル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
2,5−ビス−(2−クロロベンジル)−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−ピリジン−2−イルメチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロベンジル)−2−テトラヒドロフラン−2−イルメチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−クロロベンジル)−6−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−6−メチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2−トリフルオロメチルベンジル)−2,6−ジメチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−(2,6−ジフルオロベンジル)−2,6−ジメチル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン。 - 一般式3の化合物を環化するために、オルトギ酸エステルおよび/またはギ酸/無水酢酸混合物、ないしはオルト酢酸エステルおよび/または無水酢酸を使用する、請求項4記載の方法。
- 医薬組成物において、生理的に認容性である1種または多種の助剤および/または生理的に認容性である1種または多種の担持剤および場合により希釈剤に加え、請求項1記載の式1の2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンの1種または多種かまたは該化合物の製薬的に使用可能な作用物質としての塩を含有することを特徴とする、医薬組成物。
- 医薬組成物において、生理的に認容性である1種または多種の助剤および/または生理的に認容性である1種または多種の担持剤および場合により希釈剤に加え、請求項2記載の2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンの1種または多種かまたは該化合物の製薬的に使用可能な作用物質としての塩を含有することを特徴とする、医薬組成物。
- 医薬組成物において、生理的に認容性である1種または多種の助剤および/または生理的に認容性である1種または多種の担持剤および場合により希釈剤に加え、5−ベンジル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンかまたは該化合物の製薬的に使用可能な作用物質としての塩を含有することを特徴とする、医薬組成物。
- 医薬組成物において、生理的に認容性である1種または多種の助剤および/または生理的に認容性である1種または多種の担持剤および場合により希釈剤に加え、5−ベンジル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンかまたは請求項1もしくは請求項2記載の2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンの1種または多種かまたは該化合物の製薬的に使用可能な作用物質としての塩を含有することを特徴とする、医薬組成物。
- 種々の形のてんかんの発病を治療するための医薬品を製造するための、請求項1記載の2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンの使用。
- 種々の形のてんかんの発病を治療するための医薬品を製造するための、5−ベンジル−2,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンの使用。
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