EP1165554A1 - Neue ece-inhibitoren, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Neue ece-inhibitoren, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number
EP1165554A1
EP1165554A1 EP00922601A EP00922601A EP1165554A1 EP 1165554 A1 EP1165554 A1 EP 1165554A1 EP 00922601 A EP00922601 A EP 00922601A EP 00922601 A EP00922601 A EP 00922601A EP 1165554 A1 EP1165554 A1 EP 1165554A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
substituted
hetaryl
haloalkyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00922601A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Heinz Hillen
Andreas Kling
Arnulf Lauterbach
Johann-Christian Zechel
Stefan Hergenröder
Claus Otto Markert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP1165554A1 publication Critical patent/EP1165554A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to new ECE inhibitors, their production and use for the production of pharmaceutical preparations for the treatment of diseases.
  • Endothelin is a 21 amino acid peptide that is synthesized and released by vascular endothelium. Endothelin exists in three isoforms, ET-1, ET-2 and ET-3.
  • endothelin or "ET” means one or all isoforms of endothelin.
  • Endothelin is a potent vasoconstrictor and has a strong effect on vascular tone. This vasoconstriction is known to be caused by the binding of endothelin to its receptor (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 and Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
  • endothelin causes persistent vascular contraction in peripheral, renal, and cerebral blood vessels, which can lead to disease.
  • endothelin is involved in a number of diseases. These include: hypertension, acute myocardial infarction, pulmonary hypertension, Raynaud's syndrome, cerebral vasospasm, stroke, benign prostate hypertrophy, atherosclerosis, asthma and prostate cancer (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 261, 2868 (1990), Nature 144, 114 (1990), N. Engl. J. Med. __22_, -205 (1989), N. Engl. J. Med.
  • ET A and ET B receptor At least two endothelin receptor subtypes, ET A and ET B receptor, are currently described in the literature (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Accordingly, substances that inhibit the binding of endothelin to one or both receptors should antagonize the physiological effects of endothelin and should therefore be valuable pharmaceuticals.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • ANP angiotensin converting enzyme
  • Patent application WO 9619486 describes phosphonic acid-substituted tetrazole derivatives as mixed ECE and NEP inhibitors. From applications FR 9602672 and 9602674, dipeptide-derived thiols are known as ECE inhibitors.
  • the object was therefore to provide new inhibitors of the endothelin conversion enzyme (ECE) which have a more advantageous profile of properties than those known from the prior art.
  • R 1 substituted or unsubstituted, branched or unbranched Ci-Cs-alkyl-, -C-C 4 -haloalkyl-, C 3 -Cs-cycloalkyl-, -C-C 8 -alkyl-C 3 -C 8 -cycloalkyl-, wherein all alkyl radicals can be substituted one or more times with halogen, nitro, cyano, C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl,
  • R 4 H one or more substituents which independently of one another come from the group halogen, CN, CF 3 or N0 2 ,
  • R 5 is H, substituted or unsubstituted, branched or unbranched C ⁇ -C 8 alkyl, C ⁇ -C4 haloalkyl, C ⁇ ⁇ C 8 -Al- alkyl-C 3 -C 8 cycloalkyl, C ⁇ -C 8 - Alkylaryl or Ci-Cg-alkylhetaryl, substituted or unsubstituted aryl or hetaryl, where all aryl and hetaryl radicals can be substituted one or more times with one of the following radicals:
  • Halogen nitro, cyano, C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, hydroxy, C ⁇ -C 4 alkoxy, mercapto, C ⁇ -C4 alkylthio, amino, NH (C ⁇ -C 4 alkyl ), N (-C 4 alkyl) 2 , -COOH, -COO -C -C ⁇ C 3 alkyl
  • R 6 substituted or unsubstituted, branched or unbranched Ci-Cg-alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, Ci-Cg-alkyl-C 3 -C 8 cycloalkyl, -C-C 8 alkylaryl or C 1 -C 8 -alkyl heta- ryl, substituted or unsubstituted aryl or hetaryl,
  • aryl and hetaryl radicals can be substituted with one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, Mercapto, C 1 -C 4 -alkylthio-, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2
  • R 7 and R 8 are independently H, substituted or unsubstituted, branched or unbranched C ⁇ -C 8 alkyl, C ⁇ -C 4 haloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C; jC 8 alkyl- C 3 -C 8 cycloalkyl-, C 3 -C 8 -alkynyl-, -C-C 8 -alkylaryl- or C ⁇ -C 8 -alkylhetaryl-, substituted or unsubstituted aryl- or hetaryl-, all aryl- and hetaryl- Residues can be substituted with one or more of the following residues:
  • Halogen nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C ⁇ -C-haloalkyl, hydroxy, C ⁇ -C 4 -alkoxy-, mercapto, C ⁇ -C 4 -alkylthio-, amino, NH (C ⁇ -C 4 -alkyl) , N (-C-C-alkyl) 2nd
  • R 9 H substituted or unsubstituted, branched or unbranched C ⁇ -C, 8 alkyl, C ⁇ -C4-haloalkyl, C ⁇ -C 8 -Al- alkyl-C 3 -C 8 cycloalkyl, where all alkyl radicals in each case mono- nitro, cyano, C 4 -alkyl, C may be substituted one or more times with halogen, 4 haloalkyl, hydroxy, C ⁇ -C 4 alkoxy, mercapto, C ⁇ -C4 alkylthio, amino, H ( -C-C 4 alkyl), N (-C-C 4 alkyl) 2 , -COOH, -COO-C ⁇ -C 3 alkyl.
  • ECE endothelin conversion enzyme
  • CC 8 cycloalkyl is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl;
  • -C-C 4 haloalkyl can be linear or branched, such as fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl,
  • Dichlorofluoromethyl trichloromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2, 2-difluoroethyl, 2,2, 2-trifluoroethyl, 2-chloro-2, 2-difluoroethyl, 2, 2-dichloro-2-fluoroethyl, 2, 2, 2-trichloroethyl or pentafluoroethyl;
  • C 1 -C 4 -Alkyl can be linear or branched, such as methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-butyl or 2-butyl;
  • C 1 -C 4 -alkoxy can be linear or branched such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1, 1-dimethylethoxy;
  • C 1 -C 4 -Alkylthio can be linear or branched, such as, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, 1-methylethylthio, butylthio,
  • C ⁇ -C 8 alkyl can be linear or branched such as -CC 4 alkyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl;
  • Halogen is e.g. Fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • C 3 -C 8 cycloalkyl is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl.
  • the compounds according to the invention can be prepared analogously to processes known to the skilled worker.
  • the chloromethylisoxazoles used can be synthesized, for example, from the corresponding oximes by reaction with propargyl chloride (reaction scheme 1), as described by Lee in Synthesis 1982, 508-509.
  • the thiouracils are prepared by the method described by Lamon (J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 837-844), which is based on the reaction of an enamine with ethoxycarbonyl isothiocyanate.
  • the subsequent alkylation of the thiouracil derivatives z. B. with chloromethylisoxazoles is then carried out by standard methods by alkylation with the addition of a base, as described, for example, in Houben-Weyl: Methods of Organic Chemistry, Volume IX, pp.
  • reaction Scheme II If the group N-Rl is derived from an amino acid, the synthesis can be carried out particularly efficiently on a solid phase by using the carboxylic acid function as an anchor group for the attachment to a solid support (reaction scheme III). Methods of solid phase synthesis are described in detail, for example, by Bunin in "The combinatorial index" (Academic Press, 1998).
  • R 1 is substituted or unsubstituted, branched or unbranched C ⁇ -C 8 alkyl, C ⁇ -C 4 haloalkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl alkyl, C ⁇ -C 8 alkyl-C 3 -C 8 cycloalkyl -, where all alkyl radicals in each case can be mono- or polysubstituted by halogen, nitro, cyano, C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, hydroxy, C ⁇ -C 4 alkoxy, mercapto, C ⁇ -C 4 - Alkylthio, amino,
  • R 4 H one or more substituents which independently of one another come from the group halogen, CN, CF 3 or N0, R 5 H, substituted or unsubstituted, branched or unbranched C 1 -C 8 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl -, C ⁇ -C 8 -Alkyl-C 3 -C 8 -cycloalkyl-, -C-C 8 -alkylaryl- or C ⁇ -C 8 -alkylhetary-, substituted or unsubstituted aryl or hetaryl-, all aryl - and hetaryl radicals can be mono- or polysubstituted by one of the following radicals: halogen, nitro, cyano, C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl,
  • R 6 is substituted or unsubstituted, branched or unbranched C ⁇ -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C ⁇ -C 8 -Al- alkyl-C 3 -C 8 cycloalkyl, C ⁇ -C8 alkylaryl - or C 1 -C 8 alkylhetaryl, substituted or unsubstituted aryl or hetaryl, it being possible for all aryl and hetaryl radicals to be substituted with one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, C ⁇ - C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, hydroxyl, C!
  • R 7 and R 8 are independently H, substituted or unsubstituted, branched or unbranched C ⁇ ⁇ C 8 alkyl, C ⁇ -C haloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, Cx-Cs-Al yl-Cs-Cs - Cycloalkyl-, C 3 -C 8 -alkynyl, -C-C 8 -alkylaryl- or -C-C 8 -alkylhetaryl-, substituted or unsubstituted aryl or hetaryl, all aryl and hetaryl radicals being simple or can be substituted several times with one of the following radicals:
  • Halogen nitro, cyano, ⁇ C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, hydroxy, C ⁇ -C 4 alkoxy, mercapto, C ⁇ -C4-alkylthio, amino, NH (C ⁇ -C4 alkyl) , N (-C-C-alkyl) 2nd
  • R 9 H substituted or unsubstituted, branched or unbranched C ⁇ -C, 8 alkyl, C ⁇ -C4-haloalkyl, C ⁇ -C 8 -Al- alkyl-C 3 -C 8 cycloalkyl, where all alkyl radicals in each case mono- or more nitro, cyano, C ⁇ -C-C may be substituted with halogen, 4 alkyl, 4 haloalkyl, hydroxy, C ⁇ ⁇ C 4 -alk- oxy, mercapto, C ⁇ -C-alkylthio, amino, NH (-CC alkyl), N (-C 4 alkyl) 2 , -COOH, -COO -C -C 3 alkyl.
  • the compounds according to the invention can be present as free compounds, or in the form of their physiologically active salts, their tautomeric and isomeric forms or in the form of the combination of the free compounds and the various salts.
  • the compounds according to the invention are also to be understood as meaning the enantiomerically pure or diastereomerically pure compounds, their salts or mixtures thereof.
  • the enantiomeric or diastereomeric forms of the compounds according to the invention can be purified or prepared in a known manner, for example via the formation of diastereomeric salts, via chiral chromatography processes or via stereoselective syntheses.
  • the compounds according to the invention very selectively inhibit the endothelin conversion enzyme with activities in the ⁇ m range.
  • NEP 24.11 neutral endopeptidase 24.11
  • MMP Matrix metalloproteases
  • selectivities ECE / NEP 24.11 of> 10 are obtained.
  • Thermolysin, papain and thrombin also do not accept these compounds as substrates or are not inhibited by them.
  • the compounds according to the invention are suitable for the production of pharmaceutical preparations for the treatment of diseases, preferably for the production of medicaments for the treatment of diseases associated with a vasoconstriction or other biological effects of endothelin.
  • the enantiomerically pure or diastereomerically pure compounds are preferably used as the active ingredient.
  • the compounds of the present invention offer new therapeutic potential for the treatment of hypertension, pulmonary hypertension, myocardial infarction, chronic heart failure, angina pectoris, acute / chronic kidney failure, renal failure, cerebral vasospasm, cerebral ischemia, sub-arachnoid hemorrhage, migraine, asthma, Atherosclerosis, endotoxic shock, endotoxin-induced organ failure, intravascular coagulation, restenosis after angioplasty, benign prostatic hyperplasia, ischemic and intoxication-caused kidney failure or hypertension, cyclosporin-induced kidney failure, metastasis and cancer of the mesenchymal tumor , Contrast agent-induced kidney failure, pancreatitis or gastrointestinal ulcers.
  • the compounds according to the invention are preferably administered in the form of those pharmaceutical preparations in which the release takes place under conditions which prevail in certain body compartments, for example in the stomach, intestine, bloodstream, liver.
  • the invention furthermore relates to combination preparations of inhibitors of the formula I according to the invention and inhibitors of the renin-angiotensin system.
  • Inhibitors of renin angiotensin are preferably administered in the form of those pharmaceutical preparations in which the release takes place under conditions which prevail in certain body compartments, for example in the stomach, intestine, bloodstream, liver.
  • Systems are renin inhibitors, angiotensin-II antagonists and especially angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • the combinations can be applied in a common galenical form or separately in time and space.
  • the compounds according to the invention can be administered in the usual way orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperotonically). It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the new compounds of the invention can be applied in the usual galenical application forms solid or liquid, e.g. as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (cf. H. Sucker et al.: Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).
  • the administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90% by weight.
  • a calcium antagonist with the inhibitors according to the invention can be used as an agent for the treatment of diseases which are based on a vasoconstriction or are associated with a pathological vasoconstriction.
  • diseases which are based on a vasoconstriction or are associated with a pathological vasoconstriction. Examples are: All forms of high blood pressure (including pulmonary hypertension), coronary heart disease, heart failure ciency, renal and myocardial ischemia, acute and chronic
  • the combinations according to the invention are generally administered orally, e.g. in the form of tablets, coated tablets, coated tablets, hard and
  • Soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions administered can also be rectal, e.g. in the form of suppositories, or parenterally, e.g. in the form of injection solutions.
  • the active ingredient can be administered in the form of preparations which like both active ingredients
  • Contain tablets or capsules or separately as an ad hoc combination of individual substances that can be applied simultaneously or at different times.
  • a combination according to the invention with pharmaceutically inert, inorganic or organic excipients can be processed to produce tablets, coated tablets, coated tablets and hard gelatin capsules.
  • Lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or salts thereof can be used as such excipients for tablets, dragees and hard gelatin capsules.
  • Vegetable oils, waxes, fats, semi-solid and liquid polyols are suitable excipients for soft gelatin capsules.
  • Suitable excipients for the production of solutions and syrups are e.g. Water, polyols, sucrose, invert sugar, glucose and the like.
  • Suitable excipients for injection solutions are water, alcohols, polyols, glycerin, vegetable oils. Natural or hardened oils, waxes, fats, semi-liquid or liquid polyols and the like are suitable as excipients for suppositories.
  • the pharmaceutical preparations can also contain preservatives, solubilizers, stabilizers. Wetting agents, emulsifying agents, sweetening agents, coloring agents, flavoring agents. Contain salts for changing the osmotic pressure, buffers, coating agents and / or antioxidants.
  • the solid was filtered off under N 2, rinsed with diethyl ether, and under a stream of N 2 dried.
  • reaction was carried out analogously to 2 with 4-amino-l-benzylpiperidine (0.8g, 4.2mmol) and 2- (N-carbethoxythiocarbamoyl) -1- (N-piperidino) propene 1 (1.0g, 3.9mmol) in 45ml ethanol.
  • reaction was carried out analogously to 2 with phenylamine (0.4g, 4.29mmol) and 2- (N-carbethoxythiocarbamoyl) -1- (N-piperidino) -propene 1 (1.10g, 4.3mmol) in 40ml ethanol.
  • Activity is carried out in black 96-well micro-fluorine U-bottom microtiter plates (No.011-010-7205, Dynatech). 2 ⁇ l of the inhibitor solution in 0% DMSO (DMSO diluted with lOmmolar Na-Phosphate 50mM NaCl pH 7.2) reach 40 ⁇ l test buffer, which contains ECE with a final concentration of 51 ⁇ U / ml. Incubate for 10 minutes at 20 - 25 ° C. The test is started by adding 2 ⁇ l of a 35 ⁇ g / ml substrate solution in lOmM Na-Phosphate 50mM NaCl pH7.2.
  • the test is stopped by adding 200 ⁇ l of a 0.05mg / ml avidin solution in test buffer. After 15 minutes of incubation at 20-25 ° C, the fluorescence polarization of each hole is measured in a fluorescence polarization measuring device (measuring device: Polarstar, BMG). An inhibition curve was formed from the inhibition values at the different inhibitor concentrations and the half-maximal inhibition (IC 50 value) was read off as a measure of the potency of the inhibitor.
  • IC 50 value half-maximal inhibition
  • IC 50 Inhibitor concentration required to reduce ECE activity to 50%.

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre physiologisch wirksamen Salze oder deren Kombination, wobei die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen.

Description

Neue ECE-Inhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue ECE-Inhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Isoformen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokonstrik- tor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332. 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res . Commun., 154, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol- viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostata-hypertrophie, Atherosklerose, Asthma und Prostatakrebs (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 261, 2868 (1990), Nature 144, 114 (1990), N. Engl. J. Med. __22_, -205 (1989), N. Engl. J. Med. ____£., 1732 (1993), Nephron £6, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature , 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996), Nature Medicine 1, 944,(1995)).
Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB-Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348. 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Demnach sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an einen oder an beide Rezeptoren inhibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
Nachteil bei diesen Rezeptorantagonisten ist jedoch, daß sich Endothelin schon gebildet hat und die Wirkung des Endothelins nach Entstehung antagonisiert werden muß. Substanzen, die eine Bildung des Endothelins aus seinem Vorläufer, dem sogenannten
"Big-Endothelin" verhindern, greifen auf einer früheren Stufe der Endothelinwirkung an und stellen damit eine gesuchte Alternative zu den Endothelinrezeptorantagonisten dar, da sie eine direktere bessere Wirkung haben sollten, wie Inhibitoren des ACE (ACE = "angiotensin converting enzyme" , Szelke et al. Nature, 299, 555) oder des ANP (ANP = "atrial natriuretic peptide", Sybertz et al . , J. Pharmacol. Exp.Ther. 1989, 250, 624) beispielsweise zeigen.
In der Patentanmeldung WO 9619486 werden Phosphonsäure-substi- tuierte Tetrazol-Derivate als gemischte ECE- und NEP-Inhibitoren beschrieben. Aus den Anmeldungen FR 9602672 und 9602674 sind Dipeptid-abgeleitete Thiole als ECE-Inhibitoren bekannt.
US 5,476,847 beschreibt Aminophosphinsäure-Derivate mit ECE-inhibitorischer Aktivität. In WO 9619474 werden Chinazolin-Derivate als Inhibitoren von ECE beschrieben.
Es bestand deshalb die Aufgabe, neue Inhibitoren des Endothelin- Konversionsenzyms (ECE) bereitzustellen, die ein vorteilhafteres Eigenschaftsprofil aufweisen als die aus dem Stand der Technik bekannten.
Diese Aufgabe wurde gelöst durch Verbindungen der allgemeinen Formel I ;
R2
I ihre physiologisch wirksamen Salze oder deren Kombination, in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Ci-Cs-Alkyl-, Cι-C4-Halogenalkyl-, C3-Cs-Cyclo- alkyl-, Cι-C8-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl-, wobei alle Alkylreste jeweils einfach oder mehrfach substituiert sein können mit Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl,
Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy-, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio-, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2, -COOH, -COO-Cr-C3-Alkyl . Cx-Cs-Alkylaryl- oder Ci-Cs-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste jeweils einfach oder mehrfach substituiert sein können mit Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogen- alkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy-, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio-, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl ) 2, -COOH,
oder einen Rest der allgemeinen Formel -COO-Cι-C3-Alkyl
oder einen Rest der allgemeinen Formel
R5..
XX oder einen Rest der allgemeinen Formel
R2 Cι-C5-Alkyl, Co-C3-Alkyl-C5-C6-Aryl, C0-C3-Alkyl-C5-C6-Hetaryl , Co-C5-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl, wobei ein oder zwei C-Atome im Cycloalkylteil durch Heteroatome der Gruppe N, 0, S ersetzt sein können,
R3 Reste der allgemeinen Formeln
IV wobei
R4 H, einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Halogen, CN, CF3 oder N02 stammen,
R5 H, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Cι-C8-Alkyl-, Cι-C4-Halogenalkyl-, Cι~C8-Al- kyl-C3-C8-Cycloalkyl-, Cχ-C8-Alkylaryl- oder Ci-Cg-Alkylheta- ryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste einfach oder mehrfach mit einem der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy-, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio-, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl ) 2, -COOH, -COO-Cι~C3-Alkyl
R5 kann auch eine Gruppe der Formel (C=0)0R6, (C=0)NR7R8 sein, wobei
R6 substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Ci-Cg-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Ci-Cg-Al- kyl-C3-C8-Cycloalkyl-, Cι-C8-Alkylaryl- oder Cι-C8-Alkylheta- ryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-,
wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste mit einfach oder mehrfach mit einem der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C-Alkoxy-, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio-, Amino, NH(C1-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2
R7 und R8 unabhängig voneinander H, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Cι-C8-Alkyl-, Cι-C4-Halogenalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C;j-C8-Al- kyl-C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Alkinyl-, Cι-C8-Alkylaryl- oder Cι-C8-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste mit einfach oder mehrfach mit einem der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cχ-C-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy-, Mercapto, Cχ-C4-Alkylthio-, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C-Alkyl ) 2.
R9 H, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Cι-C8-Alkyl-, Cι-C4-Halogenalkyl-, Cι-C8-Al- kyl-C3-C8-Cycloalkyl-, wobei alle Alkylreste jeweils einfach oder mehrfach substituiert sein können mit Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy- , Mercapto, Cι-C4-Alkylthio-, Amino, H(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl ) 2, -COOH, -COO-Cι-C3-Alkyl .
Cι-C8-Alkylaryl- oder Cχ-C8-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste einfach oder mehrfach mit einem der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy-, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio-, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cr-C4-Alkyl ) 2.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Hemmung des Endothelin-Konversions- enzyms (= ECE), zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten sowie die Verwendung dieser pharmazeutischen Zubereitungen in Kombination mit mindestens einem weiteren blutdrucksenkenden Wirkstoff bzw. Arzneimittel.
Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen: C-C8-Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl;
Cι-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Fluor- methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl,
Dichlorfluormethyl , Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2 , 2-Difluorethyl , 2,2, 2-Trifluorethyl , 2-Chlor-2 , 2-difluorethyl , 2, 2-Dichlor-2-fluorethyl, 2 , 2 , 2-Trichlorethyl oder Pentafluorethyl ;
Cι-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
Cι-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1, 1-Dimethylethoxy;
Cι-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methyl- thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio,
1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1, 1-Dimethylethyl- thio;
Cχ-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Cι-C4-Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl;
Halogen ist z.B. Fluor, Chlor, Brom, Iod.
C3-C8-Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl.
Generell lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen analog dem Fachmann bekannten Verfahren herstellen.
Die verwendeten Chlormethylisoxazole können z.B. aus den entsprechenden Oximen durch Umsetzung mit Propargylchlorid (Reaktionsschema 1) synthetisiert werden, wie es von Lee in Synthesis 1982, 508-509, beschrieben ist. Die Darstellung der Thiouracile erfolgt nach der von Lamon (J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 837-844) beschriebenen Methode, die auf der Umsetzung eines Enamins mit Ethoxycarbonylisothiocyanat beruht. Die anschließende Alkylierung der Thiouracil-Derivate z. B. mit Chlormethylisoxazolen erfolgt dann nach Standardmethoden durch Alkylierung unter Zusatz einer Base, wie es z.B. in Houben-Weyl: Methoden der organischen Che- mie, Band IX, S. 103-113, beschrieben ist (ReaktionsSchema II). Leitet sich die Gruppierung N-Rl von einer Aminosäure ab, so läßt sich die Synthese besonders effizient an fester Phase ausführen, indem die Carbonsäurefunktion als Ankergruppe für die Anknüpfung an einen festen Träger verwendet wird (Reaktionsschema III). Methoden der Synthese an fester Phase sind beispielsweise von Bunin in "The combinatorial index" (Academic Press, 1998) ausführlich beschrieben.
Reaktionsschema I:
Reaktionsschema II:
Reaktionsschema III:
X = Cl, Br
Die Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, R6 R7- R8 und R9 in den oben genannten Formeln I - v haben folgende Bedeutung:
R1 substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Cι-C8-Alkyl-, Cι-C4-Halogenalkyl-, C3-C8-Cyclo- alkyl-, Cι-C8-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl-, wobei alle Alkylreste jeweils einfach oder mehrfach substituiert sein können mit Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy-, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio-, Amino,
NH(C!-C -Alkyl) , N(Cι-C -Alkyl ) 2, -COOH, -COO-Cι-C3-Alkyl . Cx-Cs-Alkylaryl- oder Cι-C8-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste jeweils einfach oder mehrfach substituiert sein können mit Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogen- alkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy-, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio-, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) _ , -COOH, -COO-Cι-C3-Alkyl
oder einen Rest der allgemeinen Formel
R5. oder einen Rest der allgemeinen Formel
HO "9 IM
R2 Cι-C5-Alkyl, C0-C3-Alkyl-C5-C6-Aryl, C0-C3-Alkyl-C5-C6-Hetaryl , c 0~c 5-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl, wobei ein oder zwei C-Atome im Cycloalkylteil durch Heteroatome der Gruppe N, 0, S ersetzt sein können,
R3 Reste der allgemeinen Formeln
IV wobei
R4 H, einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Halogen, CN, CF3 oder N0 stammen, R5 H, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Cι-C8-Alkyl-, Cι-C4-Halogenalkyl-, Cχ-C8-Al- kyl-C3-C8-Cycloalkyl-, Cι-C8-Alkylaryl- oder Cι-C8-Alkylheta- ryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste einfach oder mehrfach mit einem der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl,
Hydroxy, Cχ-C4-Alkoxy-, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio-, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl ) 2, -COOH, -COO-Cι-C3-Alkyl
R5 kann auch eine Gruppe der Formel (C=0)OR6, (C=0)NR7R8 sein, wobei
R6 substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Cι-C8-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Cι-C8-Al- kyl-C3-C8-Cycloalkyl-, Cι-C8-Alkylaryl- oder Cι-C8-Alkylheta- ryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste mit einfach oder mehrfach mit einem der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C!-C4-Alkoxy-, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio-, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl ) 2 R7 und R8 unabhängig voneinander H, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Cι~C8-Alkyl-, Cι-C-Halogenalkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Cx-Cs-Al yl-Cs-Cs- Cycloalkyl-, C3-C8-Alkinyl-, Cι-C8-Alkylaryl- oder Cι-C8-Al- kylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste mit einfach oder mehrfach mit einem der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, Nitro, Cyano, Cι~C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy-, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio-, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C-Alkyl ) 2.
R9 H, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Cι-C8-Alkyl-, Cι-C4-Halogenalkyl-, Cι-C8-Al- kyl-C3-C8-Cycloalkyl-, wobei alle Alkylreste jeweils einfach oder mehrfach substituiert sein können mit Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι~C4-Alk- oxy-, Mercapto, Cι-C-Alkylthio-, Amino, NH (Cι-C-Alkyl ) , N(Cι-C4-Alkyl)2, -COOH, -COO-Cι-C3-Alkyl .
Cι-C8-Alkylaryl- oder Cι-C8-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste einfach oder mehrfach mit einem der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Cι~C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy-, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio-, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als freie Verbindungen vorliegen, oder in Form ihrer physiologisch wirksamen Salze, deren tautomeren und isomeren Formen oder in Form der Kombination aus den freien Verbindungen und den verschiedenen Salzen. Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch die enantiomeren- reinen oder diastereomerenreinen Verbindungen, deren Salze oder deren Mischungen zu verstehen.
Die enantiomeren bzw. diastereomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in bekannter Weise beispielsweise über die Bildung diastereomerer Salze, über chirale Chromatographie- verfahren oder über stereoselektive Synthesen reinigen bzw. herstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen sehr selektiv das Endothelin-Konversionsenzym mit Aktivitäten im μm-Bereich. Bei anderen Metalloproteasen wie ACE (= "angiotensin converting enzyme"), NEP 24.11 (= neutrale Endopeptidase 24.11) oder die Matrixmetalloproteasen (= MMP) MMP-1, MMP-3 oder MMP-9 konnte eine Hemmung in diesem Bereich nicht beobachtet werden. In der Regel werden Selektivitäten ECE/NEP 24.11 von >10 erhalten. Auch Thermolysin, Papain und Thrombin akzeptieren diese Verbindungen nicht als Substrate bzw. werden durch sie auch nicht inhibiert. Der Vorteil einer solchen selektiven Klasse von Inhibitoren liegt auf der Hand: zum einen wird nicht in andere enzymatische Prozesse eingegriffen, so daß auch nicht mit unerwünschten Nebeneffekten zu rechnen ist, zum anderen sind diese Verbindungen dann auch gegenüber einem enzymatischen Abbau sehr stabil, da sie nicht durch andere Proteasen in einer unspezifischen Reaktion abgebaut werden können. Sie können deshalb mit hoher Wahrscheinlichkeit in sehr niedrigen Dosen verabreicht werden, wodurch die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen durch beispielsweise Abbau- produkte der Verbindungen weiter reduziert werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, ihre stereoisomeren Formen und/oder physiologisch wirksamen Salze, sowie deren tautomeren oder isomeren Formen eignen sich für die Herstellung von pharma- zeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten bevorzugt zur Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer Vasokonstriktion oder anderen biologischen Wirkungen von Endothelin assoziiert sind. Bevorzugt werden die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen Verbindungen als Wirkstoff benutzt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmo- nalem Hochdruck, Myokardinfarkt, chronischer Herzinsuffizienz, Angina Pectoris, akutem/chronischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Sub- arachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endo- toxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravas- kulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie, benigne Prosta- ta-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Cyclosporininduziertes Nierenversagen, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Krebs, Prostatakrebs, Kontrastmittel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis oder gastrointestinale Ulcera.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden bevorzugt in Form solcher pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körperkompartimenten, z.B. im Magen, Darm, Blutkreis- lauf, Leber, vorherrschen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationspräparate aus erfindungsgemäßen Inhibitoren der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin-
Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-Il-Antagonisten und vor allem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) -Hemmer .
Die Kombinationen können in einer gemeinsamen galenischen Form oder zeitlich und räumlich getrennt appliziert werden.
Bezüglich Dosierung und Applikationsart sind die gleichen Faktoren zu berücksichtigen wie für die entsprechenden Einzelsubstanzen.
Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intrapero- toneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab.
Die neuen Verbindungen der Erfindung können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tabletten- sprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungs- mittein, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al . : Pharmazeutische Technologie, Thieme-Ver- lag, Stuttgart, 1991) . Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Die Kombination eines Calciumantagonisten mit den erfindungsgemäßen Hemmstoffen können als Mittel zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die auf einer Vasokonstriktion beruhen oder mit einer pathologischen Vasokonstriktion einhergehen. Bei- spiele sind: Sämtliche Formen des Bluthochdrucks (einschließlich pulmonale Hypertonie) , Koronare Herzerkrankungen, Herzinsuffi- zienz, renale und myokardiale Ischämie, akute und chronische
Niereninsuffizienz .
Aufgrund der Potenzierung der Wirkung der Einzelkomponenten ist die Kombination beider Wirkstoffklassen eine ideale Ergänzung. Ein weiterer Vorteil ist, daß durch die Dosisreduktion unerwünschte Nebenwirkungen seltener auftreten.
Die erfindungsgemässen Kombinationen werden im allgemeinen oral, z.B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und
Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z.B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z.B. in Form von Injektionslösungen, erfolgen. Die Verabreichung der Wirkstoff kann in Form von Präparaten erfolgen, die beide Wirkstoffe zusammen, wie
Tabletten oder Kapseln enthalten, oder getrennt als ad-hoc-Ko bi- nation von Einzelsubstanzen, die gleichzeitig oder zeitlich abgestuft appliziert werden können.
Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann eine erfindungsgemäße Kombination mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien verarbeitet werden. Als solche Excipientien kann man für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze verwenden. Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole.
Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Exci- pientien z.B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose und dergleichen. Für Injektionslösungen eignen sich als Excipientien Wasser, Alkohole, Polyole, Glyzerin, vegetabile Öle. Für Suppositorien eignen sich als Excipientien natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können daneben noch Konservierungsmittel, Lösevermittler, Stabilisierungsmittel. Netzmittel, Emulgiermittel, Süssmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittel . Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Überzugsmittel und/oder Antioxidantien enthalten.
Experimenteller Teil:
2- (N-Carbethoxythiocarbamoyl)-l- (N-piperidino) -propen 1 Frisch destilliertes 1- (N-Piperidino)-propen (60.4g; 0.48mol) wurde in 260ml trockenem Diethylether gelöst und unter Kühlung Ethoxycarbonylthioisocyanat (63.7g; 0.48mol) zugetropft; während der Zugabe bildete sich ein orange-roter Niederschlag. Die Reak- tionsmischung wurde bei 0-5°C für ca. 4h weitergerührt, der Niederschlag filtriert, nachgewaschen und getrocknet. Nach Eindampfen der Mutterlauge wurde der verbliebene Rückstand erneut mit Diethylether behandelt und filtriert.
Ausbeute: 54g; Mp.: 115-116°C
1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 7.90 (s, 1H; CH=C) , 7.55 (br, 1H, NH) , 4.15 (q, 2H, CH2 ) , 3.5 (m, 4H, Piperidin), 2.18 (s, 3H, CH3), 1.55 (m, 6H, Piperidin), 1.25 (t, 3H, CH3) .
2- (N-Carbethoxythiocarbamoyl)-l- (N-piperidino) -3-phenyl-propen l≤
15,8ml (0,1 mol) einer 50%igen Lösung von Phenylacetaldehyd in Diethylphthalat und 5,0g K2C0 wurden bei 0°C vorgelegt. Dazu wur- den 17,04g = 19,8ml (0,2 mol) Piperidin langsam bei 0°C (ca. lh) zugetropft. Es wurde bei 0°C bis 5°C 1,5h nachgerührt. Anschließend wurden die unlöslichen Anteile abgesaugt und die Mutterlauge im Ölpumpenvakuum bei einer Badtemperatur bis 80°C destilliert. Das als Rückstand erhaltene gelbe Öl (27,15g, enthält ca. 50% Diethylphthalat) wurde bei 0°C unter Stickstoff in 40 ml abs. Diethylether vorgelegt. 8,1ml = 9,02g (80,0 mmol) Ethoxycarbonylisothiocyanat wurden langsam bei 0°C zugespritzt. Der Ansatz wurde noch 4h bei 0°C bis 5°C nachgerührt, nach ca. 30 min fiel ein oranger Feststoff aus.
Der Feststoff wurde unter N2 abgesaugt, mit Diethylether nachgespült, und unter einem N2-Strom getrocknet.
Ausbeute 21,5g gelbe Festkörper (93,5%).
1H-NMR (CDC13): δ (ppm) 8.45 (s, 1H; CH=C) , 7.65 (br, 1H, NH) , 7.35 )m, 5H, Phenyl), 4.1 (q, 2H, CH2), 3.1 (m, 4H, Piperidin), 1.5 (m, 6H, Piperidin), 1.15 (t, 3H, CH3).
l-Benzyl-5-methyl-4-thioxo-3, 4-dihydro-lH-pyrimidin-2-on 2
Benzylamin (lg, 3.9mmol) und 2- (N-Carbethoxythiocarbamoyl) -1-(N- piperidino)-propen
(0.42g, 3.9mmol) wurden in 35ml Ethanol bei Raumtemperatur ca. 1.5h lang gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung eingedampft, der erhaltene Rückstand in CHC12 aufgenommen und mit In HCl gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend getrocknet (MgS04) , eingedampft und das erhaltene Rohprodukt aus
Ethylacetat kristallisiert.
Ausbeute: 0.6g; Mp.: 157-158°C
1H-NMR (DMSO) : δ (ppm) 12.8 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H, CH) , 7.45-7.25 (m, 4H, Aromaten), 4.90 (s, 2H) , 1.90 (s, 3H) .
1- ( 1- (Benzyl )piperidin-4-yl ) -5-methyl-4-thioxo-3 , 4-dihydro-lH-py- rimidin-2-on 2.
Die Umsetzung erfolgte analog zu 2 mit 4-Amino-l-benzylpiperidin (0.8g, 4.2mmol) und 2- (N-Carbethoxythiocarbamoyl ) -1- (N-piperi- dino)-propen 1 (1.0g, 3.9mmol) in 45ml Ethanol.
Ausbeute: 0.5g; Mp: 140-141°C (Ethylacetat)
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 12.6 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.35 (m, 5H) , 4.3 (m, 1H), 3.45 (s, 2H) , 2.9 (m, 2H) , 1.6-2.2 (m, 6H) , 2.05 (überlagertes s, 3H) .
l-Phenyl-5-methyl-4-thioxo-3 , 4-dihydro-lH-pyrimidin-2-on 4.
Die Umsetzung erfolgte analog zu 2 mit Phenylamin (0.4g, 4.29mmol) und 2- (N-Carbethoxythiocarbamoyl) -1- (N-piperi- dino)-propen 1 (1.10g, 4.3mmol) in 40ml Ethanol.
Ausbeute: 0.92g; Mp: 197-198°C
Analog wurden hergestellt:
l-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-4-thioxo-3, 4-dihydro-lH-pyrimidin-2-on
5.
Mp.: 197-199°C
1- ( 4-Methoxyphenyl ) -5-methyl-4-thioxo-3 , 4-dihydro-lH-pyrimi- din-2-on £
Mp . : 181-182°C
1- (Pyridin-2-ylmethyl) -5-methyl-4-thioxo-3 , 4-dihydro-lH-pyrimi- din-2-on 2
Mp.: 193-195°C 1- (2- ( Indol-3-yl ) ethyl ) -5-methyl-4-thioxo-3 , 4-dihydro-lH-pyrimi- din-2-on 8.
Mp.: >240°C
1- [ ( 4-Chlorphenyl ) -methyl] -5-methyl-4-thioxo-3 , 4-dihydro-lH-pyri- midin-2-on 2.
Mp.: 179-180°C
1- [ (4-Methoxyphenyl) -methyl] -5-methyl-4-thioxo-3 , 4-dihydro-lH-py- rimidin-2-on 10.
Mp.: 146-147°C
1- (2-Methylpropyl) -5-methyl-4-thioxo-3 , 4-dihydro-lH-pyrimi- din-2-on H
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 12.7 (s, IH) , 7.65 (s, IH) , 3.55 (d, 2H) , 2.1 (m, IH), 1.95 (s, 3H) , 0.85 (d, 6H) .
l-Butyl-5-methyl-4-thioxo-3, 4-dihydro-lH-pyrimidin-2-on 12
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 13.7 (s, IH) , 7.7 (s, IH) , 3.68 (m, 2H) , 1.95 (s, 3H) , 1.6 (m, 2H) , 1.3 ( , 2H) , 0.9 (t, 3H) .
l-tButyl-5-methyl-4-thioxo-3 , 4-dihydro-lH-pyrimidin-2-on 13
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 7.7 (s, IH) , 2.0 (s, 3H) , 1.5 (s, 9H) .
1- (2-Methylethyl)-5-methyl-4-thioxo-3, 4-dihydro-lH-pyrimidin- 2-on 14
Mp.: >230°C
l-Benzyl-4- [3- (3-nitrophenyl)-isoxazol-5-ylmethylsulfa- nyl] -5-methyl-lH-pyrimidin-2-on 15.
l-Benzyl-5-methyl-4-thioxo-3 , 4-dihydro-lH-pyrimidin-2-on 2 ( 0.5g, 2.155mmol), 3- (3-Nitrophenyl)-chlormethylisoxazol (0.51g,
2.15mmol) wurden mit 0.32g K2C03 in 15ml DMF lh bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung filtriert, das Filtrat aufkonzentriert, der Rückstand in CH2C12 aufgenommen und mit ges . NaCl-lösung gewaschen. Nach Trocknen und Einengen wurde das erhaltene Rohprodukt aus CH3OH kristallisiert, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute : 0 . 4g ; Mp . : 79-80°C .
1- ( l-Benzyl-piperidin-4-yl ) -4- [3- (3-nitrophenyl) -isoxazol-5-ylme- thylsulfanyl] -5-methyl-lH-pyrimidin-2-on 16.
1- ( l-Benzyl-piperidin-4-yl ) -5-methyl-4-thioxo-3 , 4-dihydro-lH-py- rimidin-2-on _i (0.9g, 2.85 mmol), 3- (3-Nitrophenyl) -chlormethyl- isoxazol (0.69g, 2.9mmol) wurden mit 0.45g KC03 in 15ml DMF 2h bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung filtriert, das Filtrat aufkonzentriert, der Rückstand in CH2C1 aufgenommen und mit ges . NaCl-lösung gewaschen. Trocknen und Einengen ergab ein dunkles Öl als Rohprodukt, das über Chromatographie an Kieselgel (CHC12/CH30H) gereinigt wurde.
Ausbeute: 0.47g; Mp . : >220°C
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 8.6 (s, IH) , 8.30 (m, 2H) , 7.95 (s, IH) ,
7.8 (m, IH), 7.3 (m, 5H) , 7.2 (s, IH) , 4.70 (s, IH) , 4.2 (m, IH) ,
3.5 (s, 2H), 2.9 (m, 2H) , 1.6-2.2 (m, 6H) , 2.0 (überlagertes s, 3H) .
l-Phenyl-4- [3- (3-nitrophenyl)-isoxazol-5-ylmethylsulfa- nyl] -5-methyl-lH-pyrimidin-2-on 12
l-Phenyl-5-methyl-4-thioxo-3 , 4-dihydro-lH-pyrimidin-2-on 4.
(0.85g, 3.89mmol), 3- (3-Nitrophenyl) -chlormethylisoxazol (0.93g, 3.89mmol) wurden mit 0.57g K2C03 in 15ml DMF 15h bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung fil- triert, das Filtrat aufkonzentriert, der Rückstand in CH2C12 aufgenommen und mit ges. NaCl-lösung gewaschen. Nach Trocknen und Einengen wurde das erhaltene Rohprodukt aus CH3OH kristallisiert, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0.78g; Mp. : 214-217°C
Analog wurden hergestellt:
1- (tßutyl) -4- [3- (3-chlorophenyl) -isoxazol-5-ylmethylsulfa- nyl] -5-methyl-lH-pyrimidin-2-on __& Umsetzung von l-tButyl-5-methyl-4-thioxo-3 , 4-dihydro-lH-pyrimi- din-2-on 2
(1.5g, 7.6mmol) mit 3- (3-Chlorphenyl) -chlormethylisoxazol (1.9g, 8.3mmol). Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel (n-Heptan/ Ethylacetat 50%) und Verrühren des erhaltenen Öls in Diethylether.
Ausbeute: 0.46g; Mp. : 147-149°C; [M+H+]=389
1- (tßutyl) -4- [3- (3-nitrophenyl )-isoxazol-5-ylmethylsulfa- nyl] -5-methyl-lH-pyrimidin-2-on 12.
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 8.6 (m, IH) , 8.35 (m, 2H) , 7.85 (m, 2H) , 7.15 (s, IH) , 4.7 (s, 2H) , 1.95 (s, 3H) , 1.65 (s, 9H) .
1- (2-Methylethyl)-4- [3- (3-nitrophenyl) -isoxazol-5-ylmethylsulfa- nyl] -5-methyl-lH-pyrimidin-2-on 0
Umsetzung von 1- (2-Methylethyl) -5-methyl-4-thioxo-3 , 4-dihydro-lH- pvrimidin-2-on 14 (0.22σ, 1.2mmol) mit 3- (Nitrophenyl) -chlormethylisoxazol (0.2g, 1.45mmol).
Ausbeute: 0.22g; Mp. : 151-152°C
1- (2-Methylpropyl)-4- [3- (3-nitrophenyl) -isoxazol-5-ylmethylsulfa- nyl] -5-methyl-lH-pyrimidin-2-on 21
Umsetzung von 1- (2-Methylpropyl)-5-methyl-4-thioxo-3, 4-di- hydro-lH-pyrimidin-2-on 11
(0.25g, 1.26mmol) mit 3- (Nitrophenyl) -chlormethylisoxazol (0.3g, 1.26mmol) .
Ausbeute: 0.3g; Mp. : 134-135°C
l-Butyl-4- [3-(3-chlorophenyl)-isoxazol-5-ylmethylsulfa- nyl] -5-methyl-lH-pyrimidin-2-on 22.
Umsetzung von l-Butyl-5-methyl-4-thioxo-3 , 4-dihydro-lH-pyrimi- din-2-on 1 (0.37g, 1.87mmol) mit 3- (Nitrophenyl) -chlormethylisoxazol (0.45g, 1.87mmol).
Ausbeute: 0.65g; Öl 1H-NMR (DMSO) : δ (ppm) 8.65 (m, IH) , 8.35 (m, 2H) , 7.85 (m, 2H) , 7.25 (s, IH) , 4.7 (s, 2H) , 3.8 (m, 2H) , 1.95 (s, 3H) , 1.65 (m, 2H) , 1.3 (m, 2H) , 0.95 (t, 3H) .
1- (4-Chlorphenyl )-4- [3- (3-nitrophenyl) -isoxazol-5-ylmethylsulfa- nyl] -5-methyl-lH-pyrimidin-2-on 23
Umsetzung von 1- ( 4-Chlorphenyl ) -5-methyl-4-thioxo-3 , 4-dihydro-lH- pyrimidin-2-on 5. (0.48g, 1.9mmol) mit 3- (3-Nitrophenyl ) -chlorme- thylisoxazol (0.45g, 1.9mmol).
Ausbeute: 1.2g; Mp.: 189-191°C
1- (4-Methoxyphenyl)-4- [3- (3-nitrophenyl) -isoxazol-5-ylmethylsul- fanyl] -5-methyl-lH-pyrimidin-2-on 24
Umsetzung von 1- (4-Methoxyphenyl) -5-methyl-4-thioxo-3 , 4-di- hydro-lH-pyrimidin-2-on 6. (0.55g, 2.21mmol) mit 3-(3-Nitro- phenyl ) -chlormethylisoxazol (0.53g, 2.21mmol). Ausbeute: 0.8g; Mp.: 191-192°C
1- (Pyridin-2-ylmethyl) -4- [3- (3-nitrophenyl)-isoxazol-5-ylmethyl- sulfanyl] -5-methyl-lH-pyrimidin-2-on 23.
Umsetzung von 1- (Pyridin-2-ylmethyl)-5-methyl-4-thioxo-3 , 4-di- hydro-lH-pyrimidin-2-on 7 (0.33g, 1.4lmmo1) mit 3-(3-Nitro- phenyl) -chlormethylisoxazol (0.34g, 1.41mmol).
Ausbeute: 0.48g; Mp. : 160-162°C
1- [2- ( Indol-3-yl ) -ethyl] -4- [3- (3-nitrophenyl ) -isoxazol-5-ylme- thylsulfanyl] -5-methyl-lH-pyrimidin-2-on 2Ü.
Umsetzung von 1- [2- (Indol-3-yl) -ethyl] -5-methyl-4-thioxo-3 , 4-di- hydro-lH-pyrimidin-2-on £ (0.4g, 1.4mmol) mit 3-(3-Nitro- phenyl ) -chlormethylisoxazol (0.33g, 1.4mmol).
Ausbeute: 0.49g; Mp. : 125-127°C
1- [ (4-Chlorphenyl)-methyl]-4-[3-(3-nitrophenyl)-isoxazol-5-ylme- thylsulfanyl ] -5-methyl-lH-pyrimidin-2-on 22
Umsetzung von l-[(4-Chlor- phenyl ) -methyl] -5-methyl-4-thioxo-3 , 4-dihydro-lH-pyrimidin-2-on 2. ( 0.27g, l.Olmmol) ) mit 3- (3-Nitrophenyl) -chlormethylisoxazol (0.24g, l.Olmmol) .
Ausbeute: 0.34g; Mp. : 102-104°C
1- [ (4-Chlorphenyl) -methyl] -4- [3- (3-cyano-phenyl) -isoxazol-5-ylme- thylsulfanyl ] -5-methyl-lH-pyrimidin-2-on 28
Umsetzung von 1- [ (4-Chlorphenyl) -methyl] -5-methyl-4-thioxo-3 , 4- dihydro-lH-pyrimidin-2-on 2. (38mg, 0.16mmol) ) mit 3-(3-Cyano- phenyl) -chlormethylisoxazol (35mg, 0.16mmol). Reinigung des Rohprodukts über Chromatographie an Kieselgel (CH2C12/CH30H) .
Ausbeute: 45mg
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 8.45 (m, IH) , 8.25 (m, IH) , 8.10 (m, 2H) , 7.75 (m, IH) , 7.35 (m, 4H) , 7.15 (s, IH) , 4.95 (s, 2H), 4.75 (s, 2H) , 1.95 (s, 3H) .
1- [ (4-Methoxyphenyl) -methyl] -4- [3- (3-cyano-phenyl) -isoxazol-5-yl- methylsulfanyl]-5-methyl-lH-pyrimidin-2-on 29
Umsetzung von 1- [ (4-Methoxyphenyl ) -methyl] -5-methyl-4- thioxo-3 , 4-dihvdro-lH-pvrimidin-2-on 10 (0.7g, 2.67mmol) ) mit 3- (3-Nitrophenyl) -chlormethylisoxazol (0.64g, 2.67mmol). Reinigung des Rohprodukts über Chromatographie an Kieselgel (CH2C12/CH30H) und Kristallisation aus CH3OH.
Ausbeute: 0.73g; Mp. : 122-123°C
1- (l-tButyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-4- [3- (3 , 5-dichlor- phenyl)-isoxazol-5-ylmethylsulfanyl] -5-methyl-lH-pyrimidin-2-on 10
1- (l-tßutyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) -5-methyl-4-thioxo-3 , 4-di- hydro-lH-pyrimidin-2-on
a. ) 1- (l-tButyloxycarbonyl)-4-aminopiperidin (8.8g, 34.3mmol) und 2- (N-Carbethoxythiocarbamoyl ) -1- (N-piperidino) -propen 1
(6.9g, 34.4mmol) wurden in 90ml Ethanol bei Raumtemperatur 2h lang gerührt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Ethanol und n-Pentan nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute: 9.4g b . ) 8g 1- ( l-N-t . Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl ) -5-methyl-
4-thioxo-3 , 4-dihydro-lH-pyrimidin-2-on, 3- (3 , 5-Dichlorophe- nyl) -5-chlormethylisoxazol (6.45g, 24.6mmol) wurden mit 3.8g KC03 in 100ml DMF bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung filtriert, das Filtrat aufkonzentriert, der Rückstand in CH2C1 aufgenommen und mit ges. NaCl- lösung gewaschen. Trocknen und Einengen ergab ein gelbes Öl als Rohprodukt, das mit n-Pentan/Ethylacetat verrührt wurde.
Ausbeute: 10.5g
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 7.98 (d, IH) , 7.95 (d, 2H) , 7.80 (m, IH) , 7.15 (s, IH) , 4.55 (s, 2H, CH2 ) , 4.45 (m, IH, Piperidin), 4.1 (breites d, 2H) , 3.85 (m, 2H) , 2.05 (s, 3H, CH3), 1.8 (m, 4H, Piperidin), 1.35 (s, 9H, t.Bu).
1- (Piperidin-l-yl)-4- [3- (3 , 5-dichlorphenyl ) -isoxazol-5-ylmethyl- sulf nyl] -5-methyl-lH-pyrimidin-2-on x TFA 21
a. ) 1- (l-tButyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-4-[3-(3, 5-dichlor- phenyl)-isoxazol-5-ylmethylsulfanyl] -5-methyl-lH-pyrimi- din-2-on (2.4g, 4.35mmol) wurden in 15ml CH2C12 gelöst und bei 5°C 10ml TFA zugesetzt. Nach lh wurde die Reaktionsmischung eingedampft und zweimal mit Toluol koevaporier .
1- [l-(tButyloxycarbonylmethyl)-piperidin-4-yl)-4- [3- (3, 5-dichlor- phenyl) -isoxazol-5-ylmethylsulf nyl] -5-methyl-lH-pyrimidin- 2-on 22
1.2g l-(Piperidin-l-yl)-4- [3- (3, 5-dichlorphenyl) -isoxazol-5-ylme- thylsulfanyl]-5-methyl-lH-pyrimidin-2-on x TFA (2.58mmol) wurden in 15ml Acetonitril gelöst, leq. Bromessigsäuretert.-butylester (2.12mmol) 2. leq. Diisopropylethylamin (4.46mmol) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach erneuter Zugabe von Bromessigsäuretert.-butylester (200mg) und Diisopropylethylamin (250mg) wurde auf 50°C erwärmt. Der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0.89g; Mp. : 176-178°C; [M+H+]= 566
1- [1- (2-Carboxymethyl ) -piperidin-4-yl ) -4- [3- (3 , 5-dichlor- phenyl)-isoxazol-5-ylmethylsulfanyl]-5-methyl-lH-pyrimidin- 2-on 22
1- [l-(tButyloxycarbonylmethyl)-piperidin-4-yl)-4- [3- (3, 5-dichlor- phenyl)-isoxazol-5-ylmethylsulfanyl]-5-methyl-lH-pyrimidin-2-on (300mg, 0.53mmol) wurden in 10ml CH2C12 gelöst, bei 0-5°C 10ml etherische HC1 zugesetzt und 24h bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung eingedampft und der verbliebene Rückstand mit Diethylether verrührt.
Ausbeute: 0.24g; [M+H+]= 510
1- (1- (3-Carboxyphenylmethyl-piperidin-4-yl) -4- [3- (3 , 5-dichlor- phenyl ) -isoxazol-5-ylmethylsulfanyl] -5-methyl-lH-pyrimidin-2-on 34
Die Umsetzung erfolgte analog mit 0.6g
1- (Piperidin-1-yl ) -4- [3- (3 , 5-dichlorphenyl ) -isoxazol-5-ylmethyl- sulfanyl] -5-methyl-lH-pyrimidin-2-on x TFA (1.06mmol) , 3-(Chlor- methyl )benzoesäure (0.18g, lmmol) und 0.5ml Diisopropylethylamin in 5ml CH3CN. Verrühren des nach Aufarbeitung erhaltenen Rohprodukts in Ethanol ergab 0.2g des gewünschten Produkts.
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 8.1 (s, IH) , 7.85-7.95 (m, 4H) , 7.75 (m,
IH), 7.35 (m, 2H) , 7.15 (s, IH) , 4.60 (breites s, 2H) , 4.40 (m, IH), 3.50 (breites s, 2H) , 2.95 (m, 2H) , 1.60-2.25 (m, 6H) , 1.95 (überlagert s, 3H) .
1- (1- (4-Carboxyphenylmethyl-piperidin-4-yl)-4- [3- (3 , 5-dichlor- phenyl ) -isoxazol-5-ylmethylsulfanyl] -5-methyl-lH-pyrimidin- 2-on ü
Die Umsetzung erfolgte analog mit 1.2g
1- (Piperidin-l-yl)-4- [3- (3 , 5-dichlorphenyl) -isoxazol-5-ylmethyl- sulfanyl]-5-methyl-lH-pyrimidin-2-on x TFA (2.58mmol), 4-(Chlor- methyl )-benzoesäure (0.44g, 2.58mmol) und 1.33ml Diisopropylethylamin in 10ml CH3CN. Chromatographie des nach Aufarbeitung erhaltenen Rohprodukts an Kieselgel (CH2C12/ CH3OH) ergab 0.14g des gewünschten Produkts.
Mp.: 160°C (Zersetzung).
1- [l-(Pyridin-3-ylmethyl)-piperidin-4-yl]-4- [3- (3, 5-dichlor- phenyl ) -isoxazol-5-ylmethylsulfanyl] -5-methyl-lH-pyrimidin-2-on
2£
Die Umsetzung erfolgte analog mit 0.6g
1- (Piperidin-l-yl)-4- [3- (3, 5-dichlorphenyl)-isoxazol-5-ylmethyl- sulfanyl]-5-methyl-lH-pyrimidin-2-on x TFA (1.06mmol) , 3-Pico- lylchlorid (0.17g, 1.06mmol), 0.39ml Diisopropylethylamin und kat. Mengen KI in 20ml DMF bei 100°C. Chromatographie des nach Aufarbeitung erhaltenen Rohprodukts an Kieselgel (CHC1 / CH30H) ergab 80mg des gewünschten Produkts.
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 8.60 (d, IH) , 8.45 (dd, IH) , 7.95 (s, IH) ,
5 7.85 (m, 2H) , 7.70 (m, 2H) , 7.35 (m, IH) , 7.10 (s, IH) , 4.65 (s,
2H), 4.35 (m, IH) , 3.60 (s, 2H) , 1.5-2.25 (m, 4H) , 2.1 (überlagert s, 3H) .
1- (l-Benzyl-piperidin-4-yl)-4- [3- (3, 5-dichlorphenyl) -isoxazol- 10 5-ylmethylsulfanyl] -5-methyl-lH-pyrimidin-2-on 37
Umsetzung von 1- (l-Benzyl-piperidin-4-yl) -5-methyl-4-thioxo-
3 , 4-dihydro-lH-pyrimidin-2-on (lg, 3.17 mmol) und
3- (3, 5-dichlorphenyl) -chlormethylisoxazol (0.89g, 3.17mmol).
15
Ausbeute :1.0g; Mp.: 142-143°C [M+H+] =542
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 8.0 (s, IH) , 7.90 (d, IH) , 7.75 (m, IH) , 7.3 (m, 5H), 7.10 (s, IH) , 4.70 (s, 2H) , 4.35 (m, IH) , 3.5 (s, 20 2H), 2.85 (m, 2H) , 1.6-2.25 (m, 6H) , 1.95 (überlagertes s, 3H) .
(2S)-2-(4-({ [3-(3-nitrophenyl) -5-isoxazolyl]methyl }sulfa- nyl) -2-oxo-5-phenyl-l (2H) -pyrimidinyl)-4-phenylbutansäure 2S
25 100mg Homophenylalanin-2-Cl-Tritylharz (0.07 mmol; Substitution 0,7 mmol/g Harz) wurden in 2 ml DMF suspendiert und mit 3eq 2- (N-Carbethoxythiocarbamoyl ) -1- (N-piperidino) -3-phenyl-propen !___ versetzt. Nach Inkubation über Nacht wurde mit DMF, MeOH und DCM und NMP gewaschen. Danach wurde das Harz in 3,5 ml NMP suspen-
30 diert und nach Zugabe von 156 mg (0,48 mmol = 8 eq. ) Cs2C03 mit 0,24 mmol 3- (3-Nitrophenyl) -chlormethylisoxazol versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur stark geschüttelt. Anschließend wurde abgesaugt und mit DMF, H20, DMF und DCM gewaschen. Die Spaltung des Produktes vom Träger erfolgte durch
35 einstündige Behandlung mit 1,5 ml einer Mischung aus Trifluor- ethanol/Essigsäure/Dichlormethan 1:1:1h. Ausbeute: 25 mg.
ESI-MS [M+H]+ : 569 (berechnet: 569).
40 4- [ (2-oxo-5-phenyl-4-{ [ (£)-3-phenyl-2-propenyl] sulfa- ny1 } -1 ( 2H) -pyrimidinyl )methyl] benzoesäure
Herstellung analog Beispiel 2£ mit 32 mg 4-Aminomethylbenzoe- säure-2-Cl-Tritylharz (0.03 mmol; Substitution 0,94 mmol/g Harz). 45 Die Alkylierung wurde mit 4eq Cinnamylbromid durchgeführt. Ausbeute: 9 mg. ESI-MS [M+H]+ : 455 (berechnet: 455). (2S)-2-(4-{ [2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]sulfa- nyl}-2-oxo-5-phenyl-l (2H) -pyrimidinyl)-3-phenylpropansäure 42
Herstellung analog Beispiel 22 mit 35 mg Phenylalanin-2-Cl-Tri- tylharz (0.03 mmol; Substitution 0,86 mmol/g Harz). Die
Alkylierung wurde mit 4eq 3 , 4-dichlorphenacylbromid durchgeführt. Ausbeute: 11 mg. ESI-MS [M+H]+ : 539 (berechnet: 539).
(2S) -2- (2-oxo-4- [ (2-oxo-2-phenylethyl) sulfanyl] -5-phenyl- 1 { 2H) -pyrimidinyl ) -3-phenylpropansäure _H.
Herstellung analog Beispiel 22 mit 35 mg Phenylalanin-2-Cl-Tri- tylharz (0.03 mmol; Substitution 0,86 mmol/g Harz). Die Alkylierung wurde mit 4eq Phenacylbromid durchgeführt. Ausbeute: 8 mg. ESI-MS [M+H]+ : 471 (berechnet: 471).
Für die Testung von Inhibitoren des Endothelin-Konversionsenzyms (ECE) wurde rekombinantes human-ECE aus CHO-Zellen, wie in Schmidt et al . (FEBS Letters 356, 1994: 238-243) beschrieben, eingesetzt. Die eingesetzten Enzympräparationen wurden nach Membran-Isolierung, -Solubilisierung durch Mono-Q-Chromatographie und WGA-Lectinchromatographie weiter gereinigt. Die so erhaltenen Präparationen enthielten keine störenden Fremdproteaseaktivitäten und wiesen eine Volumenaktivität von 3400μU/ml. Die eigentliche Testung der Inhibitoren erfolgte mittels der Fluoreszenz-Polarisations-Methode nach folgendem Schema:
Reagenzien:
• reko binant Human membranständiges ECE aus CHO-Zellen, Reinheit: ca.2% nach spezifischer Aktivität. Keine Fremdprotease- naktivität nachweisbar.
• Substrat: Biotin-BigET-1- (16-36)-Fluorescein (BASF)
• 5mg/ml Stammlösung in DMSO • Stoppreagenz: Avidin (Nr .732532, Boehringer Mannheim)
• Puffer: lOO M Na-Phosphat 500mM NaCl pH7.2
Testdurchführung :
Der Fluoreszenz-Polarisationstest zur Bestimmung der ECE-
Aktivität wird in schwarzen 96-Loch Mikro-Fluor-U-Boden-Mikroti- terplatten durchgeführt (No.011-010-7205, Dynatech) .2μl der Inhibitorlösung in 0%-igem DMSO ( DMSO verdünnt mit lOmmolar Na-Phosphat 50mM NaCl pH 7.2) gelangen zu 40μl Testpuffer, welcher ECE mit einer Endkonzentration von 51μU/ml enthält. Inkubiert wird 10 Minuten bei 20 - 25°C. Gestartet wird der Test durch Zugabe von 2μl einer 35μg/ml Substratlösung in lOmM Na-Phosphat 50mM NaCl pH7.2. Nach 60 Minuten Inkubationszeit bei 20 - 25°C wird der Test durch Zugabe von 200μl einer 0.05mg/ml Avidin-Lösung in Testpuffer gestoppt. Nach 15 Minuten Inkubationszeit bei 20-25°C wird die Fluoreszenz-Polarisation jedes Lochs in einem Fluoreszenz-Pola- risationsmessgerat gemessen (Messgerät: Polarstar, BMG). Aus den Hemmwerten bei den verschiedenen Inhibitorkonzentrationen wurde eine Hemmkurve gebildet und die halbmaximale Hemmung (ICso-Wert) als Maß für die Wirkstärke des Inhibitors abgelesen.
Gemessene Parameter
Anregung bei 485 nm, Emission bei 520nm
Messkriterium:
IC50 : Benötigte Inhibitorkonzentration um die ECE-Aktivität auf 50% herabzusetzen .
Statistische Auswertung :
Die Abhängigkeit der Polarisation von der Inhibitorkonzentration dient als Berechnungsgrundlage. Als Berechnungsprogramm wird "Grafit" verwendet (Sigmoidale Regressionsberechnung aus den Datenpunkten): Erithacus Software Version 3.0, Robin J. Leather- barrow Imperial College of Science, Technology & Medicine London SW7 2AY U.K.
Analog wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen synthetisiert.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I;
R2 I ihre physiologisch wirksamen Salze oder deren Kombination, in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Ci-Cs-Alkyl-, Cχ-C-Halogenalkyl-,
C3-C8-Cycloalkyl-, Ci-Cg-Alkyl-Cs-Cg-Cycloalkyl-, wobei alle Alkylreste jeweils einfach oder mehrfach substituiert sein können mit Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C-Alkyl, Cι-C-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι~C-Alkoxy-, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio-, Amino, NH(Cι~C-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2, -COOH, -COO-Cι-C3-Alkyl . Ci-Cβ-Alkylaryl- oder Ci-Cs-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste jeweils einfach oder mehrfach substituiert sein können mit Halogen, Nitro, Cyano,
Cι-C-Alkyl, Cι-C-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι~C-Alkoxy-, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio-, Amino, NH(Cι-C-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2, -COOH,
oder einen Rest der allgemeinen Formel
-COO-Cχ-C3-Alkyl
oder einen Rest der allgemeinen Formel R5.. tx II oder einen Rest der allgemeinen Formel
R2 Cι-C5-Alkyl , C0-C3-Alkyl-C5-C6-Aryl , C0-C3-Alkyl-C5-C6-
Hetaryl, Co-C5-Alkyl-C3-Cg-Cycloalkyl , wobei ein oder zwei
C-Atome im Cycloalkylteil durch Heteroato e der Gruppe N,
0, S ersetzt sein können,
R3 Reste der allgemeinen Formeln
IV wobei
R4 H, einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Halogen, CN, CF3 oder N02 stammen,
R5 H, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Cι-C8-Alkyl-, Cι-C-Halogenalkyl-, Cι-C8-Al- kyl-C-C8-Cycloalkyl-, Cι-C8-Alkylaryl- oder Ci-Cg-Alkyl- hetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste einfach oder mehrfach mit einem der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C-Alkyl, Cι-C-Halogenalkyl , Hydroxy, Cι-C-Alkoxy-, Mercapto, Cι-C-Alkylthio-, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2, -COOH, -COO-Cι-C3-Alkyl
R5 kann auch eine Gruppe der Formel (C=0)OR6, (C=0)NR7R8 sein, wobei
R6 substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Cι-C8-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Cι-C8-Al- kyl-C3-C8-Cycloalkyl-, Cι-C8-Alkylaryl- oder Cχ-C8-Alkyl- hetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-,
wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste mit einfach oder mehr- fach mit einem der folgenden Reste substituiert sein können:
Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl , Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy-, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio-, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2 R7 und R8 unabhängig voneinander H, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Ci-Cg-Alkyl-, Cι-C4-Halogenalkyl-, C3-Cg-Cycloalkyl-, Cι-C8-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl-, C3-C8-Alkinyl-, Ci-Cg-Al- kyl-aryl- oder Cι-C8-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste mit einfach oder mehrfach mit einem der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy-, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio-, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C-Alkyl) 2.
R9 H, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Ci-Cg-Alkyl-, Cι-C4-Halogenalkyl-, Cι-C8-Al- kyl-C3-C8-Cycloalkyl-, wobei alle Alkylreste jeweils einfach oder mehrfach substituiert sein können mit Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy-, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio-, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2 , -COOH, -COO-Cι-C3-Alkyl .
Cχ-C8-Alkylaryl- oder Cι-C8-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei alle Aryl- und Hetaryl-Reste einfach oder mehrfach mit einem der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl,
Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy-, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio-, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2.
2. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
EP00922601A 1999-04-13 2000-04-04 Neue ece-inhibitoren, ihre herstellung und verwendung Withdrawn EP1165554A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19916719 1999-04-13
DE19916719A DE19916719A1 (de) 1999-04-13 1999-04-13 Neue ECE-Inhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
PCT/EP2000/002976 WO2000061579A1 (de) 1999-04-13 2000-04-04 Neue ece-inhibitoren, ihre herstellung und verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1165554A1 true EP1165554A1 (de) 2002-01-02

Family

ID=7904453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP00922601A Withdrawn EP1165554A1 (de) 1999-04-13 2000-04-04 Neue ece-inhibitoren, ihre herstellung und verwendung

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP1165554A1 (de)
JP (1) JP2002541256A (de)
CN (1) CN1350533A (de)
DE (1) DE19916719A1 (de)
HK (1) HK1045688A1 (de)
WO (1) WO2000061579A1 (de)
ZA (1) ZA200108035B (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103804312B (zh) * 2014-02-17 2016-04-20 四川百利药业有限责任公司 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
US5658902A (en) * 1994-12-22 1997-08-19 Warner-Lambert Company Quinazolines as inhibitors of endothelin converting enzyme
US5891892A (en) * 1996-10-29 1999-04-06 Warner-Lambert Company Small molecule biaryl compounds as inhibitors of endothelin converting enzyme

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO0061579A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002541256A (ja) 2002-12-03
HK1045688A1 (zh) 2002-12-06
DE19916719A1 (de) 2000-10-19
ZA200108035B (en) 2002-10-21
WO2000061579A1 (de) 2000-10-19
CN1350533A (zh) 2002-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1513837B1 (de) Thiazolderivate als phosphodiesterase iv-inhibtoren
DE60118782T2 (de) Neue sulfamiden und deren verwendung als endothelin-antagonisten
EP1511737B1 (de) Aryloxime
DE60213216T2 (de) Metalloproteinaseinhibitoren
EP1509506B1 (de) Pyridazinderivate
DE69721008T2 (de) Bicyclische pyrimidine derivate und ihre verwendung als antikoagulantien
DE69718177T2 (de) Substituierte pyrimidinderivate und ihre pharmazeutische anwendung
EP1689715B1 (de) Tubulininhibitoren
DE69912379T2 (de) Antithrombosemittel
DE69831233T2 (de) Barbitursaure derivaten mit antimetastatischer und antitumorischer wirkung
DE60319269T2 (de) Pharmazeutische verwendungen von 2-substituierten 4-heteroarylpyrimidinen
DE69624500T2 (de) Barbitursäure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel die diese enthalten
EP0528369A2 (de) Cyclische Iminoderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW201326138A (zh) 犬尿胺酸－３－單氧化酶抑制劑、其醫藥組成物及其使用方法
EP0510526A1 (de) Verwendung von Sulfonamiden als Heilmittel und neue Sulfonamide
DE4425143A1 (de) Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
DE60313350T2 (de) Pyrimidin-2,4-dion-derivate als matrix-metalloproteinase-hemmer
DE60126143T2 (de) Guanidin- und amidin-verbindungen, und ihre verwendung als faktor xa-inhibitoren
SK109298A3 (en) Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
JP4832706B2 (ja) 新規なアリールエテン−スルフォンアミド類
DE60033280T2 (de) 4-heterocyclylsulfonamidyl-6-methoxy-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-pyridyl-pyrimidin derivate, deren herstellung und deren verwendung als endothelin rezeptor antagonisten
EP1027338A2 (de) Neue carbonsäurederivate, die amidseitenketten tragen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten
DE60018301T2 (de) Neue pyrimidin-2,4,6-trion-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel die diese enthalten
DE10109867A1 (de) Verwendung von Triazolverbindungen zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
EP1165554A1 (de) Neue ece-inhibitoren, ihre herstellung und verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20011026

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

AX Request for extension of the european patent

Free format text: RO PAYMENT 20011026;SI PAYMENT 20011026

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: ABBOTT GMBH & CO. KG

17Q First examination report despatched

Effective date: 20030911

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20040122