EP1147167A1 - Procede d'obtention d'une huile enrichie en acides gras hydroxyoctadecadienoiques (hode) ou de ses esters, a partir d'un melange huileux contenant de l'acide linoleique, ou ses esters - Google Patents

Procede d'obtention d'une huile enrichie en acides gras hydroxyoctadecadienoiques (hode) ou de ses esters, a partir d'un melange huileux contenant de l'acide linoleique, ou ses esters

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EP1147167A1
EP1147167A1 EP00901675A EP00901675A EP1147167A1 EP 1147167 A1 EP1147167 A1 EP 1147167A1 EP 00901675 A EP00901675 A EP 00901675A EP 00901675 A EP00901675 A EP 00901675A EP 1147167 A1 EP1147167 A1 EP 1147167A1
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EP
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hode
esters
acid
oil
oxidation
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Withdrawn
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EP00901675A
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Inventor
Max Rombi
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Laboratoires Arkopharma SA
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Laboratoires Arkopharma SA
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Publication date
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    • C11C3/00—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom
    • C11C3/006—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom by oxidation
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    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
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    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/06—Preparations for care of the skin for countering cellulitis

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of hydroxyoctadecadienoic acids, more particularly 9-hydroxy-10, 12-octadecadienoic acid and 13-hydroxy-9, 11-octadecadienoic acid, and their mixture, as well as their isomers such as 9 (R / S) -hydroxy-10E, 12Z-octadecadienoic acid, optionally in the form of their esters, more particularly in the form of their ethyl ester.
  • hydroxyoctadecadienoic acid is called HODE.
  • the invention relates to a process for preparing HODE by controlled oxidation of linoleic acid and / or linolenic acid, then reduction.
  • the invention further relates to a process for the preparation of HODE from triglycerides rich in linoleic acid and / or linolenic acid or from linoleic acid and / or linolenic acid in the form of free fatty acid or in the form of an ester or a salt, for example in the form of an ethyl ester.
  • the invention further relates to a medicament, in particular for the treatment of obesity, containing as active ingredient HODE and pharmacologically acceptable carriers.
  • the invention also relates to a food supplement containing HODE, in particular for the treatment of obesity.
  • the invention further relates to a cosmetic product containing HODE and cosmetologically acceptable supports, more particularly for the localized treatment of overweight and its consequences on the appearance of the skin, such as orange peel, dimples, horse breeches.
  • a cosmetic product containing HODE and cosmetologically acceptable supports more particularly for the localized treatment of overweight and its consequences on the appearance of the skin, such as orange peel, dimples, horse breeches.
  • lipids cannot be reduced to less than 30% of energy intake since they not only play an important role in the texture and taste perception of food, but also that a minimum amount is necessary in food, especially for the biosynthesis of essential fatty acids and hormones, and the renewal of membrane phospholipids.
  • One of the objectives of the invention was to find a molecule allowing the regulation of the lipolytic activity of the adipocyte, that is to say, capable of hydrolyzing the triglycerides stored in adipocytes into free fatty acids and glycerols .
  • adrenaline and caffeine are two molecules known for their lipolytic effects. These molecules in particular increase the levels of adenosine cyclic mono phosphate (cAMP), the first step in activating lipolysis.
  • cAMP adenosine cyclic mono phosphate
  • Another object of the invention is to provide a lipolytic molecule synthesized from products commonly found in nature, in a simple and effective manner.
  • HODE hydroxyoctadecadienoic fatty acid
  • the invention therefore relates to a process for obtaining an oil enriched with hydroxyoctadecadienoic fatty acid (HODE) and in particular 9-hydroxyoctadecadienenoic acid (9-HODE), or its esters or its salts, from a oily mixture containing linoleic acid and / or linolenic acid, or their esters or their salts, characterized in that a controlled oxidation of linoleic acid and / or linolenic acid is carried out, or of their esters, in the presence of an oxidation catalyst, the oxidation being stopped when the total content of HODE, or of its esters, is greater than at least 5% and / or the content of 9-hydroxy- acid isomer 10, 12-octadecad ⁇ eno ⁇ que (9- HODE), or its esters, is greater than at least 1.5% and in that the hydroperoxides formed during "- of the oxidation reaction are reduced by a reducing agent.
  • the starting oily mixture is a vegetable oil containing more than 40% by weight of linoleic acid and / or linolenic acid in the form of triglycerides, such as oil of corn, borage, safflower, soybeans, evening primrose, sunflower, blackcurrant seeds, wheat germ, hemp, pumpkin seeds, flaxseed.
  • the starting oily mixture is an oily mixture containing more than 40% by weight of linoleic acid and / or linolenic acid, preferably containing 75% of ethyl linoleate.
  • the final content in the oil enriched in total HODE or in 9-HODE is at least 5%, respectively 1.5% by weight.
  • the final content in the oil enriched in total HODE or in 9-HODE is respectively between 10 and 12% by weight and between 2.2 and 2.5% by weight.
  • the oxidation catalyst is a halogen of iron, copper, preferably FeCl 3 .
  • the reducing agent is preferably NaBH 4 .
  • the invention further relates to the oil enriched in hydroxyoctadecadienoic fatty acid (HODE) or its esters or its salts, obtained as described above.
  • HODE hydroxyoctadecadienoic fatty acid
  • the invention relates to a medicament for the treatment of obesity containing as active principle the fatty acid 9-hydroxyoctadecad ⁇ eno ⁇ que (9-HODE) or its esters or its salts, acceptable pharmacologically, preferably in the form of enriched oil obtained as described above.
  • the invention further relates to a food supplement for the treatment of obesity containing as active principle the fatty acid 9-hydroxyoctadecad ⁇ eno ⁇ que (9-HODE) or its esters or its pharmacologically acceptable salts, preferably in the form of enriched oil obtained as described above.
  • a food supplement for the treatment of obesity containing as active principle the fatty acid 9-hydroxyoctadecad ⁇ eno ⁇ que (9-HODE) or its esters or its pharmacologically acceptable salts, preferably in the form of enriched oil obtained as described above.
  • the invention further relates to a cosmetic product for the treatment of obesity containing as active principle the fatty acid 9-hydroxyoctadecad ⁇ eno ⁇ que (9-HODE) or its esters or its cosmetically acceptable salts, preferably in the form of enriched oil obtained as described above.
  • hydroxyoctadecadienoic acid HODE
  • fatty acids are present in many vegetable oils.
  • the following vegetable oils contain more than 40% linoleic acid in the form of triglycerides: borage oil, safflower, soybeans, evening primrose, sunflower, blackcurrant seeds, wheat germ, hemp, pumpkin seeds, flax.
  • the HODE can be obtained from triglycerides rich in linoleic and / or linolenic acid. This process is advantageous insofar as it makes it possible to use a natural vegetable oil, therefore perfectly suitable for use by the oral route, but has the drawback of considerably limiting the final content of the 9-HODE isomer.
  • the structure of the starting product is a linoleic acid triglyceride or a linoleic acid ester of the following general formula (I):
  • Linolenic acid exists in two forms: ⁇ -linolenic acid (or acid (Z, Z, Z) 9, 12, 15-octadecatrienoic) and ⁇ -linolenic acid (or acid (Z, Z, Z) 6, 9, 12- octadecat ⁇ enoic).
  • the oxidation reaction is carried out in the presence of an oxygenation catalyst such as an iron or copper halide, preferably FeCl 3 .
  • the reaction has a variable duration from 12 to 78 hours and at a temperature between -20 ° C and 40 ° C, at atmospheric pressure and / or under reduced pressure.
  • the degree of oxidation is followed by different criteria:
  • the mixture is reduced, namely, the hydroperoxides formed during the oxidation are reduced.
  • An ethanolic solution of NaBH 4 or an ethanolic solution of any other reducing agent is used which is added in parts to the reaction mixture.
  • the temperature of the mixture is maintained between 4 and 25 ° C.
  • the reduction is complete when the temperature becomes constant.
  • the reaction medium is neutralized to pH6-7 by adding an acid solution, preferably a solution of an acid which is pharmacologically and / or cosmetologically acceptable, for example citric acid.
  • the compounds (II) and (III) are extracted with hexane or any other organic solvent capable of dissolving them.
  • the organic phase is washed with water until neutral.
  • the organic phase is then dried over sodium sulfate or anhydrous magnesium sulfate. Then the filtrate is evaporated under vacuum.
  • the product obtained is a light yellow oily liquid with a slightly aromatic odor. It has a total content of compounds (II) and (III) (determined by gas chromatography) greater than 5% by weight and a content of compound (II) [acid 9 (R / S) hydroxy-lOE, 12Z- octadecad ⁇ eno ⁇ que or ester of 9 (R / S) hydroxy-10E, 12Z-octadecad ⁇ eno ⁇ que acid] greater than 1.5% by weight.
  • the starting product is an oily mixture containing 75% by weight of ethyl moleate.
  • Oxygen is bubbled (technical quality) in the reaction medium using a stainless steel or bronze filter, with a porosity of 2 to 4 ⁇ m (of the HPLC filter type or particle filter for gases ). This fine bubbling is maintained at a flow rate of 1 liter / m for 48 to 72 hours.
  • the oxidation rate is controlled either:
  • the reduction phase is completed when the temperature is constant when the stirring is maintained at room temperature (approximately 1 hour).
  • the reduction reaction releases hydrogen.
  • the object of the invention is to find a molecule having an activity on lipolysis, that is to say, capable of promoting the hydrolysis of the triglycerides stored in the edipocytes, the free fatty acids thus released being then metabolized.
  • the purpose of this study is to study the effect of 9-HODE on the production of cAMP (cyclic adenos e monophosphate) which is a activator of lipolysis, in human adipocytes.
  • cAMP cyclic adenos e monophosphate
  • the concentration of cAMP is 10 times greater than that obtained with caffeine (7,940 fentomoles of cAMP / million adipocytes against 799).
  • 9-HODE is, in vitro, a potent activator of lipolysis thanks to a stimulation of the adipocyte production of cAMP greater than that of the caffeine and adrenaline molecules.
  • the study is carried out on twelve rats which are first subjected to a food restriction (simulation of a diet) for two weeks, then who receive a normal diet (weight gain) associated or not with the administration of a sunflower oil treated according to the process of the present invention and containing 2% by weight of 9-HODE.
  • a control group is used which receives sunflower oil devoid of 9-HODE. After eleven days of treatment, the fat mass is measured in the two groups.
  • a skin penetration study is carried out in vitro on human skin with FRANZ cells. These cells comprise a surface of human skin of 1.76 cm 2 on which 800 ⁇ g of 9-HODE are deposited. After 6 hours of contact, a 9-HODE assay is carried out by gas chromatography on the surface of the sample of human skin, in the epidermis, in the dermis and in the receptor phase.
  • 9-HODE therefore has significant skin penetrating power allowing it to act directly at the level of adipocytes.
  • Clinical study evaluating the effectiveness of a cosmetic gel containing 0.5% of 9-HODE A clinical study is carried out in twenty women with excess fatty tissue in the thighs ("horse breeches"). The volunteers applied for a month, twice a day, a gel containing 0.5% of 9-HODE on each thigh. The efficiency criterion is the measurement of the thigh circumference on two levels.
  • thermogenesis The difference in energy expenditure after treatment is statistically significant (p ⁇ 0.01). This increase in thermogenesis of almost 8% is particularly interesting for the treatment of obesity. 4863
  • 9-HODE can be administered as an acid or as a triglyceride.
  • 9-HODE is preferably administered in the form of free acid.
  • 9-HODE can be administered as a dietary supplement in the form of capsules, tablets, oral solution, lozenges, chews, etc. and / or in food. You can use 9-HODE pure or diluted in creams, gels, sticks, ointments, etc.
  • 9-HODE can be administered as a systemic or topical medication for the treatment of obesity.
  • the administration doses are, for example, orally, 50 to 5,000 mg / day and locally, 0.1 to 100%.

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Abstract

Procédé d'obtentation d'une huile enrichie en acides gras hydroxyoctadécadiénoïques (HODE) ou de ses esters. Selon le procédé, on effectue une oxydation contrôlée de l'acide linoléique et ou de l'acide linolénique ou de leurs esters, en présence d'un catalyseur d'oxydation, l'oxydation étant arrêtée lorque la teneur en HODE ou de ses esters totaux est supérieure à moins 5 % et ou la teneur en isomère acide 9-hydroxy-10,12-octadécadiénoïque (9-HODE) ou de ses esters, est supérieure à 1,5 % et en ce que l'on réduit les hydropéroxydes formés lors de la réaction d'oxydation par un réducteur. Application comme médicament, complément alimentaire et cosmétique.

Description

PROCEDE D'OBTENTION D'UNE HUILE ENRICHIE EN ACIDES GRAS
HYDROXYOCTADECADIENOIQUES (HODE) OU DE SES ESTERS, A PARTIR D'UN
MELANGE HUILEUX CONTENANT DE L'ACIDE LINOLEIQUE, OU SES ESTERS
La présente invention concerne un procédé de préparation d'acides hydroxyoctadécadiénoiques, plus particulièrement l'acide 9-hydroxy-10, 12-octadécadiénoique et l'acide 13- hydroxy-9, 11-octadécadiénoιque, et leur mélange, ainsi que leurs isomères tels que l'acide 9 (R/S) -hydroxy-lOE, 12Z- octadécadiénoique, éventuellement sous forme de leurs esters, plus particulièrement sous forme de leur ester éthylique.
Dans la description suivante, l'acide hydroxyoctadécadiénoique est appelé HODE.
L'invention concerne un procédé de préparation de l'HODE par oxydation contrôlée de l'acide linoleique et/ou de l'acide linolénique, puis réduction.
L' invention concerne en outre un procédé de préparation de l'HODE à partir de triglycérides riches en acide linoleique et/ou en acide linolénique ou à partir d'acide linoleique et/ou d'acide linolénique sous forme d'acide gras libre ou sous forme d'ester ou de sel, par exemple sous forme d'ester éthylique.
L'invention concerne en outre un médicament, en particulier pour le traitement de l'obésité, contenant comme principe actif l'HODE et des supports acceptables pharmacologiquemen . L'invention concerne aussi un complément alimentaire contenant l'HODE, en particulier pour le traitement de 1 'obésité.
L'invention concerne de plus un produit cosmétique contenant l'HODE et des supports acceptables cosmétologiquement, plus particulièrement pour le traitement localisé de la surcharge pondérale et de ses conséquences sur l'aspect de la peau, telles que peau d'orange, capitons, culotte de cheval. D'une manière générale, il est admis que l'augmentation de la fréquence de surcharge pondérale et de l'obésité dans les pays développés est due à une alimentation inadaptée, tant par l'apport calorique global trop important que par une part trop élevée de lipides dans cet apport calorique. Cette part très importante de lipides dans l'alimentation (estimée en moyenne à près de 50 % de l'apport énergétique) peut être réduite dans le cadre de régimes hypocaloriques dans lesquels les matières grasses sont fortement réduites. Cependant, les lipides ne peuvent pas être réduits à moins de 30 % de l'apport énergétique dans la mesure où non seulement ils jouent un rôle important dans la texture et la perception gustative des aliments, mais aussi qu'une quantité minimale est nécessaire dans l'alimentation, notamment pour la biosynthèse des acides gras essentiels et des hormones, et le renouvellement des phospholipides membranaires .
Un axe essentiel de la recherche concernant le traitement de l'obésité depuis plusieurs décennies est donc la sélection de "bons lipides", c'est-à-dire, des lipides qui ne sont pas emmagasinés dans l'organisme, mais utilisés comme source d'énergie. Dans ce contexte, il a été établi que la nature des acides gras composant les lipides jouait un rôle fondamental dans leur métabolisme. A titre d'exemple, les acides gras à chaîne courte sont plus thermogènes que les acides gras à chaîne longue.
On a pu observer que la longueur de chaîne des acides gras a une influence directe sur la dépense énergétique et donc sur leur stockage dans l'organisme.
Un des objectifs de l'invention était de trouver une molécule permettant la régulation de 1 'activité ^lipolytique de l'adipocyte c'est-à-dire, capable d'hydrolyser les triglycérides stockés dans les adipocytes en acides gras libres et en glycérols . On sait que l'adrénaline et la caféine sont deux molécules connues pour leurs effets lipolytiques . Ce sont notamment αes molécules qui augmentent les taux d'adénosme mono phosphate cyclique (AMPc) , première étape de l'activation de la lipolyse. Un des buts de l'invention est donc, entre autres, de trouver une molécule qui active la lipolyse de manière plus importante que la caféine ou l'adrénaline grâce à une stimulation de la production adipocytaire d'AMPc.
Un autre but de l'invention est de fournir une molécule lipolytique synthétisée à partir de produits se trouvant couramment dans la nature, de manière simple et efficace.
Les inventeurs ont découvert de manière surprenante que les dérivés de l'acide gras hydroxyoctadécadiénoique (HODE) présentaient des propriétés thermogéniques intéressantes sans entraîner de toxicité et notamment l'acide 9- hydroxyoctadécadiénoique sous forme d'acide libre ou sous forme d'esters ou de sels.
L'invention concerne donc un procédé d'obtention d'une huile enrichie en acide gras hydroxyoctadécadiénoique (HODE) et notamment d'acide 9-hydroxyoctadécadiénoιque (9-HODE), ou de ses esters ou de ses sels, à partir d'un mélange huileux contenant de l'acide linoleique et/ou de l'acide linolénique, ou leurs esters ou leurs sels, caractérisé en ce que l'on effectue une oxydation contrôlée de l'acide linoleique et/ou de l'acide linolénique, ou de leurs esters, en présence d'un catalyseur d'oxydation, l'oxydation étant arrêtée lorsque la teneur totale en HODE, ou de ses esters, est supérieure à au moins 5% et/ou la teneur en isomère acide 9-hydroxy-10, 12-octadecadιenoιque (9- HODE) , ou de ses esters, est supérieure à au moins 1,5 % et en ce que l'on réduit les hydroperoxydes formés lors»- de la réaction d'oxydation, par un réducteur.
Le mélange huileux de départ est une huile végétale renfermant plus de 40 % en poids d'acide linoleique et/ou d'acide linolénique sous forme de triglycérides, telle que l'huile de mais, de bourrache, de carthame, de soja, d'onagre, de tournesol, de pépins de cassis, germes de ble, de chanvre, de pépins de courge, de lin.
Le mélange huileux de départ est un mélange huileux contenant plus de 40 % en poids d'acide linoleique et/ou d'acide linolénique, de préférence, contenant 75 % de linoleate d' ethyle.
La teneur finale dans l'huile enrichie en HODE totaux ou en 9-HODE est au moins 5%, respectivement 1,5 % en poids. De préférence, la teneur finale dans l'huile enrichie en HODE totaux ou en 9-HODE est respectivement comprise entre 10 et 12 % en poids et entre 2,2 et 2,5 % en poids.
Le catalyseur d'oxydation est un halogène de fer, de cuivre, de préférence FeCl3. Le réducteur est de préférence NaBH4.
L'invention concerne en outre l'huile enrichie en acide gras hydroxyoctadecadiénoique (HODE) ou ses esters ou ses sels, obtenue comme décrit ci-dessus.
De plus l'invention concerne un médicament pour le traitement de l'obesite contenant comme principe actif l'acide gras 9-hydroxyoctadecadιenoιque (9-HODE) ou ses esters ou ses sels, acceptables pharmacologiquement, de préférence sous forme d'huile enrichie obtenue comme décrit ci-dessus.
L'invention concerne en outre un complément alimentaire pour le traitement de l'obesite contenant comme principe actif l'acide gras 9-hydroxyoctadecadιenoιque (9-HODE) ou ses esters ou ses sels acceptables pharmacologiquement, de préférence sous forme d'huile enrichie obtenue comme décrit ci-dessus.
L'invention concerne de plus un produit cosmétique pour le traitement de l'obesite contenant comme principe actif l'acide gras 9-hydroxyoctadecadιenoιque (9-HODE) ou ses esters ou ses sels acceptables cosmetologiquemen , de préférence sous forme d'huile enrichie obtenue comme décrit ci-dessus. Selon l'invention, on obtient l'acide hydroxyoctadécadiénoïque (HODE) par oxydation contrôlée de l'acide linoleique et/ou de l'acide linolénique. Ces acides gras sont présents dans de nombreuses huiles végétales. Par exemple, les huiles végétales suivantes renferment plus de 40 % d'acide linoleique sous forme de triglycérides : l'huile de bourrache, de carthame, de soja, d'onagre, de tournesol, de pépins de cassis, de germes de blé, de chanvre, de pépins de courge, de lin. Selon un premier mode de réalisation de l'invention, on peut obtenir l'HODE à partir de triglycérides riches en acide linoleique et/ou linolénique. Ce procédé est intéressant dans la mesure où il permet d'utiliser une huile végétale naturelle donc parfaitement adaptée à une utilisation par voie orale, mais présente l'inconvénient de limiter considérablement la teneur finale en isomère 9-HODE. En effet, le fait que l'acide linoleique et/ou linolénique soit sous forme de glycérides limite l'effet d'oxydation, qui est la première étape de la préparation du 9-HODE, mais surtout la teneur en acide linoleique de l'ordre de 40 à 50 % parmi l'ensemble des acides gras de l'huile naturelle limite la teneur finale en 9-HODE.
La structure du produit de départ est un triglycéride d'acide linoleique ou un ester d'acide linoleique de formule générale suivante (I) :
dans laquelle X est un reste triglycéryle o.u un reste Et
(éthyle) ou tout autre reste alkyle inférieur en 'C!-C6.
Un tel composé possède une double liaison en position 9,10 et une double liaison en position 12,13. Par oxydation contrôlée, on obtient selon l'invention les composés de formules générales (II) et (III) suivantes :
qui est l'ester glycéryle ou alkyle de l'acide 9-hydroxy-10, 12- octadécadiénoique, ou
qui est l'ester glycéryle ou alkyle de l'acide 13-hydroxy-9, 11- octadécadiénoique .
Par oxydation contrôlée de (I) on obtient donc un mélange d'isomères (II) et (III).
L'acide linolénique existe sous deux formes : l'acide α- linolénique (ou acide (Z, Z, Z) 9, 12, 15-octadécatriénoιque) et l'acide γ-linolénique (ou acide (Z, Z, Z) 6, 9, 12- octadécatπénoique) . On effectue la reaction d'oxydation en présence d'un catalyseur d'oxygénation tel qu'un halogenure de fer, de cuivre, de préférence FeCl3. La reaction a une durée variable de 12 à 78 heures et a une température entre -20°C et 40°C, a pression atmosphérique et/ou sous pression réduite. On suit le degré d'oxydation par différents critères :
- dosage des hydroxydes formes par chromatographie en phase gazeuse ; évolution de l'absorbance dans la, domaine de l'ultraviolet a 235 + 5 nm ; - variation de l'indice de refraction.
Lorsque le pourcentage en poids de compose (II) (9-HODE) ou le pourcentage en poids du mélange de composes (II) et (III) atteint de 1 a 20 %, on réduit le mélange, a savoir, on réduit les hydroperoxydes formes lors de l'oxydation. On utilise une solution ethanolique de NaBH4 ou une solution ethanolique de tout autre agent réducteur que l'on ajoute par parties au mélange reactionnel. On maintient la température du mélange entre 4 et 25°C. La réduction est terminée lorsque la température devient constante. On neutralise le milieu reactionnel a pH6-7 en ajoutant une solution d'acide, de préférence une solution d'un acide acceptable pharmacologiquement et/ou cosmetologiquement, par exemple de l'acide citrique.
On extrait les composes (II) et (III) par de l'hexane ou tout autre solvant organique pouvant les solubiliser. On lave la phase organique avec de l'eau jusqu'à neutralité. On sèche ensuite la phase organique sur du sulfate de sodium ou du sulfate de magnésium anhydre. Puis on évapore le filtrat sous vide.
Le produit obtenu est un liquide huileux jaune clair possédant une odeur légèrement aromatique. Il possède une teneur totale de composes (II) et (III) (déterminée par chromatographie en phase gazeuse) supérieure a 5% en poids et une teneur en compose (II) [acide 9 (R/S) hydroxy-lOE, 12Z-octadecadιenoιque ou ester de l'acide 9 (R/S) hydroxy-lOE, 12Z-octadecadιenoιque] supérieure a 1,5 % en poids. Selon un deuxième mode de réalisation de l'invention qui est préfère, le produit de départ est un mélange huileux contenant 75 % en poids de lmoleate d'ethyle.
Le principe est le même que celui décrit pour le premier mode de réalisation de l'invention. On effectue une oxydation sélective du lmoleate d'ethyle puis une réduction des hydroperoxydes formes et une purification par lavages successifs. On obtient une huile jaune clair, d'odeur spécifique, contenant environ 2,5 % en poids d'acide 9-hydroxy- 10E, 12Z-octadecadιenoιque (sous forme d'ester éthylique) et 12 % d'un mélange des composes (II) et (III) (sous forme d'esters ethyliques) . La fonction hydroxyle peut être en position 9 ou 13 et les doubles liaisons sous forme conjuguée en 10,12 (trans, trans et cis, trans) et en position 9,11 (trans, trans et cis, trans) .
Exemple de préparation d'une huile enrichie en HODE à partir d'un mélange contenant 75 % de lmoleate d'ethyle.
1. Oxydation
Dans un reacteur thermostate on introduit 500 g de lmoleate d'ethyle a 75 %. On ajoute 0,500 g de FeCl3 anhydre (catalyseur d'oxydation), on porte le mélange a une température voisine de 25-27°C et on le maintient sous agitation régulière.
On fait buller de l'oxygène (qualité technique) dans le milieu reactionnel a l'aide d'un filtre en acier inoxydable ou en bronze, d'une porosité de 2 a 4 μm (du genre filtre HPLC ou filtre a particules pour gaz) . On maintient ce bullage fin à un débit de 1 litre/m pendant 48 a 72 heures.
On contrôle le taux d'oxydation soit :
- par mesure de l'indice de refraction a 20°C sur le produit brut du milieu reactionnel ;
- par mesure de l'absorbance en UV a 234 nm (détection des dienes conjugues) ; par dosage en chromatographie phase vapeur après réduction de l'échantillon prélevé dans le reacteur. On arrête l'oxydation lorsque la teneur en 9-HODE et/ou HODE totaux sont respectivement de 2 , 2 % a 2 , 5 % et de 10 % a 12 %.
2. Réduction
On rajoute dans le mélange hydroperoxyde 0,16 g d ' antioxydant du type Coviox T70. On préparé une solution ethanolique de NaBH4 a 2% (poids/volume) et on la refroidit a
4°C environ. On fait couler cette solution réductrice lentement et en plusieurs tractions sur le mélange n\ droperoxyde coût en 44863
maintenant la température du milieu reactionnel inférieure à 25°C (environ 20°C) .
La phase de réduction est terminée lorsque la température est constante lorsque l'on maintient l'agitation à température ambiante (1 heure environ) .
La réaction de réduction libère de l'hydrogène.
3. Neutralisation à pH 6-7
On ajoute au mélange reactionnel, lentement sous agitation, 100 ml d'une solution d'acide citrique à 25 % dans l'éthanol. Il peut se produire une libération d'hydrogène et parfois une précipitation de citrate de sodium.
4. Extraction, décantation, lavage et séchage
On ajoute au milieu reactionnel, sous agitation rapide, 500 ml de n-hexane puis 500 ml d'eau et on laisse décanter. Après séparation des deux phases, on récupère la phase organique.
On lave cette phase organique jusqu'à neutralité des eaux de lavage, puis on sèche par filtration sur environ 140 g de sulfate de sodium anhydre. 5. Evaporation
On ajoute à la phase organique 0,16 g d' antioxydant (Coviox T70) et on évapore sous vide le n-hexane a une température voisine de 50°C a 60°C.
6. Conditionnement et stockage On conserve l'huile obtenue dans un récipient en verre brun ou en fût sous azote et à une température inférieure à 10°C.
Propriétés pharmacologiques
Le but de l'invention est de trouver une molécule ayant une activité sur la lipolyse, c'est-à-dire, capable de favoriser l'hydrolyse des triglycérides stockes dans les èdipocytes, les acides gras libres ainsi libères étant ensuite metabolises.
Etude pharmacologique sur les adipocytes humains
Cette étude a pour but d'étudier l'effet du 9-HODE sur la production d'AMPc (adenos e monophosphate cyclique) qui est un activateur de la lipolyse, dans les adipocytes humains. On étudie l'effet du 9-HODE par rapport a celui de l'adrénaline et de la caféine qui sont deux molécules connues pour leurs effets stimulants de la lipolyse. On a trouve qu'une concentration de ÎO"4 M de 9-HODE entraîne une augmentation de l'AMPc équivalente à celle de 10"3 M de caféine et supérieure à celle obtenue, quelle que soit la concentration, à celle de l'adrénaline.
A une concentration de 10"3 M de 9-HODE, la concentration d'AMPc est 10 fois supérieure à celle obtenue avec la caféine (7,940 fentomoles d' AMPc/million d'adipocytes contre 799).
Ces résultats permettent de conclure que le 9-HODE est, in vitro, un puissant activateur de la lipolyse grâce à une stimulation de la production adipocytaire d'AMPc supérieure à celle des molécules de caféine et d'adrénaline. Etudes chez le rat
On réalise l'étude sur douze rats qui sont d'abord soumis à une restriction alimentaire (simulation d'un régime) pendant deux semaines, puis qui reçoivent une alimentation normale (reprise de poids) associée ou non à l'administration d'une huile de tournesol traitée selon le procédé de la présente invention et contenant 2% en poids de 9-HODE. On utilise un groupe témoin qui reçoit l'huile de tournesol dépourvue de 9- HODE. Après onze jours de traitement, on mesure la masse grasse dans les deux groupes.
Les résultats obtenus montrent dans le groupe recevant l'huile de tournesol contenant 2% en poids de 9-HODE que la masse grasse est significativement (p<0,001) moins importante de
25 % à celle mesurée dans le groupe placebo (21,8 g par rapport à 29,5 g dans le groupe témoin) . h
L'administration par voie orale d'huile de tournesol contenant 2% en poids de 9-HODE permet donc de diminuer de manière statistiquement significative la masse de graisse des rats traites par cette huile végétale. Etude de pénétration cutanée
On réalise une étude de pénétration cutanée in vitro sur de la peau humaine avec des cellules de FRANZ Ces cellules comportent une surface de peau humaine de 1,76 cm2 sur laquelle on dépose 800 μg de 9-HODE. Apres 6 heures de contact, on effectue un dosage du 9-HODE par chromatographie en phase gazeuse a la surface de l'échantillon de peau humaine, dans l'epiderme, dans le derme et dans la phase réceptrice.
La répartition du 9-HODE est la suivante : - surface de la peau : 33 %
- epiderme : 11 %
- derme : 32 %
- phase réceptrice : 24 %
Le 9-HODE présente donc un pouvoir de pénétration cutanée important lui permettant d'agir directement au niveau des adipocytes .
Etudes cliniques du 9-HODE
Etude clinique évaluant l'efficacité d'un gel cosmétique contenant 0,5 % de 9-HODE On réalise une étude clinique chez vingt femmes présentant un excès de tissus adipeux au niveau des cuisses ("culotte de cheval"). Les volontaires ont applique pendant un mois, deux fois par jour, un gel contenant 0,5 % de 9-HODE sur chaque cuisse. Le critère d'efficacité est la mesure de la circonférence de la cuissse a deux niveaux.
Les résultats obtenus démontrent l'efficacité du produit puisque l'on observe une réduction de la circonférence de 6 mm au niveau supérieur et de 5,4 mm au niveau inférieur de la cuisse, ces deux réductions étant statistiquement très significatives.
Etude clinique évaluant l'efficacité d'un gel cosmétique contenant 1,5 % de 9-HODE
Une autre étude a ete réalisée sur 21 femmes présentant une surcharge graisseuse au niveau des cuisses. Le produit étudie était une solution cosmétique contenant 1,5 % d'HODE et a permis de montrer une réduction statistiquement significative du périmètre des cuisses de 7 mm des le 12è e our d'application et de 10 mm après 24 jours d'application. D'autre part, 80 % des femmes ont observe une amélioration nette de la fermeté de la peau et une réduction de l'aspect "peau d'orange" et des capitons .
Etude clinique évaluant l'augmentation de la thermogénèse après prise orale unique de 9-HODE On réalise une étude sur dix volontaires sains qui ont absorbe de façon aléatoire les produits suivants :
- huile de tournesol : 20 g
- huile de tournesol : 20 g contenant 2% de 9-HODE Chaque sujet reçoit a une semaine d'intervalle chacun des produits selon un ordre aléatoire (protocole croise ou "cross over") . Les volontaires passent deux heures dans la chambre calorimétrique (dépense énergétique basale), puis absorbent l'un des deux produits au cours d'un repas standardisé de 800 kcal. Et restent 6 heures dans la chambre calorimétrique (dépense énergétique après traitement) .
La dépense énergétique (k oule/mmute) moyenne avec les deux produits est •
Dépense énergétique Dépense énergétique Basale après traitement
Huile de tournesol 5,76 6,35
Huile de tournesol
+2% de 9-HODE 5,68 6,82
La différence de dépense énergétique après traitement est statistiquement significative (p<0,01). Cette augmentation de la thermogénèse de près de 8% est particulièrement intéressante pour le traitement de l'obesite. 4863
13
L'invention permet donc de traiter l'obesite par voie orale et la surcharge pondérale localisée par voie topique. Par voie orale, le 9-HODE peut être administre sous forme d'acide ou sous forme de triglycéride. Par voie topique, le 9-HODE est administre de préférence sous forme d'acide libre.
On peut administrer le 9-HODE comme supplément alimentaire sous forme de gélules, de comprimes, de solution buvable, de pastilles, de pâtes a mâcher etc. et/ou dans les aliments. On peut utiliser le 9-HODE pur ou dilue dans des crèmes, gels, bâtons, pommades, etc.
Applique sur des zones de surcharge pondérale, il permet d'avoir une action directe sur les adipocytes. On peut administrer le 9-HODE comme médicament par voie systemique ou topique pour le traitement de l'obesite. Les doses d'administration sont, par exemple, par voie orale, de 50 a 5 000 mg/ our et par voie locale, de 0,1 a 100 %.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procède d'obtention d'une huile enrichie en acides gras hydroxyoctadecadiénoiques (HODE) ou de ses esters a partir d'un mélange huileux contenant de l'acide linoleique, ou ses esters, caractérisé en ce que l'on effectue une oxydation contrôlée de l'acide linoleique et/ou de l'acide linolénique ou de leurs esters, en présence d'un catalyseur d'oxydation, l'oxydation étant arrêtée lorsque la teneur en HODE ou de ses esters totaux, est supérieure à 5% et/ou la teneur en isomère acide 9-hydroxy- 10, 12-octadécadιénoιque (9-HODE) , ou de ses esters, est supérieure a 1,5 %, et en ce que l'on réduit les hydroperoxydes formes lors de la reaction d'oxydation, par un réducteur.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange huileux de départ est une huile végétale renfermant plus de 40 % en poids d'acide linoleique et/ou d'acide linolénique sous forme de triglycérides, telle que l'huile de mais, de bourrache, de carthame, de soja, d'onagre, de tournesol, de pépins de cassis, de germes de blé, de chanvre, de pépins de courge, de lin.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérise en ce que le mélange huileux de départ est un mélange huileux contenant plus de 40 % en poids d'acide linoleique et/ou d'acide linolénique, sous forme d'ester éthylique, de préférence contenant 75 % de lmoleate d'ethyle.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérise en ce que la teneur finale dans l'huile enrichie en HODE totaux ou en 9-HODE est au moins 5% respectivement 1,5 % en poids. 5. Procédé selon l'une quelconque des i- revendications précédentes, caractérise en ce que la teneur finale dans l'huile enrichie en HODE totaux ou en 9-HODE est comprise entre 10 et 12 % en poids, respectivement comprise entre 2,2 et 2,
5 % en poids .
6. Procède selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérise en ce que le catalyseur d'oxydation est un halogenure de fer, de cuivre, de préférence FeCl3.
7. Procède selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérise en ce que le réducteur est de préférence NaBH4.
8. Huile enrichie en acide gras 9- hydroxyoctadecadienoiques (9-HODE) ou ses esters ou ses sels, obtenue par le procède selon l'une quelconque des revendications 1 a 7.
9. Médicament, en particulier pour le traitement de l'obesite, contenant comme principe actif l'acide gras 9- hydroxyoctadecadienoique (9-HODE) ou ses esters ou ses sels acceptables pharmacologiquement, de préférence sous forme d'huile enrichie selon la revendication 8.
10. Complément alimentaire, en particulier pour le traitement de l'obesite, contenant comme principe actif l'acide gras 9-hydroxyoctadecadιenoιque (9-HODE) ou ses esters ou ses sels acceptables pharmacologiquement, de préférence sous forme d'huile enrichie selon la revendication 8.
11. Produit cosmétique, en particulier pour le traitement localise de la surcharge pondérale et de ses conséquences sur l'aspect de la peau, telles que peau d'orange, capitons, culotte de cheval, contenant comme principe actif l'acide gras 9- hydroxyoctadecadienoique (9-HODE) ou ses esters ou ses sels acceptables cosmetologiquement, de préférence sous forme d'huile enrichie selon la revendication 8.
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