CA2325887A1

CA2325887A1 - Procede d'obtention d'une huile enrichie en acides gras hydroxyoctadecadienoiques (hode) ou de ses esters, a partir d'un melange huileux contenant de l'acide linoleique, ou ses esters

Info

Publication number: CA2325887A1
Application number: CA002325887A
Authority: CA
Inventors: Max Rombi
Original assignee: Individual
Current assignee: Laboratoires Arkopharma SA
Priority date: 1999-01-29
Filing date: 2000-01-28
Publication date: 2000-08-03
Also published as: FR2789085A1; MXPA01007680A; EP1147167A1; CN1342193A; HK1043605A1; PL364225A1; US6348609B1; FR2789085B1; KR20010102995A; RU2245358C2; WO2000044863A1; NZ513136A; BR0007861A; IL144573A0; ZA200106098B; JP2002535479A; AU2299900A

Abstract

Procédé d'obtentation d'une huile enrichie en acides gras hydroxyoctadécadiénoïques (HODE) ou de ses esters. Selon le procédé, on effectue une oxydation contrôlée de l'acide linoléique et ou de l'acide linolénique ou de leurs esters, en présence d'un catalyseur d'oxydation, l'oxydation étant arrêtée lorque la teneur en HODE ou de ses esters totaux est supérieure à moins 5 % et ou la teneur en isomère acide 9-hydroxy-10,12-octadécadiénoïque (9-HODE) ou de ses esters, est supérieure à 1,5 % et en ce que l'on réduit les hydropéroxydes formés lors de la réaction d'oxydation par un réducteur. Application comme médicament, complément alimentaire et cosmétique.

Description

PROCÉDÉ D'OBTENTION D'UNE HUILE ENRICHIE EN ACIDES GRAS
HYDROXYOCTADECADIENOIQUES (RODE) OU DE SES ESTERS, A PARTIR D'UN
MÉLANGE HUILEUX CONTENANT DE L'ACIDE LINOLEIQUE, OU SES ESTERS
La présente invention concerne un procédé de préparation d'acides hydroxyoctadécadiénoïques, plus particulièrement l'acide 9-hydroxy-10, 12-octadécadiénoïque et l'acide 13-hydroxy-9, 11-octadécadiénoïque, et leur mélange, ainsi que leurs isomères tels que l'acide 9(R/S)-hydroxy-10E, 122-octadécadiénoïque, éventuellement sous forme de leurs esters, plus particulièrement sous forme de leur ester éthylique.
Dans la description suivante, l'acide hydroxyoctadécadiénoïque est. appelé HODE.
L'invention concerne un procédé de préparation de l'HODE
par oxydation contr6lée de l'acide linoléique et/ou de l'acide linolénique, puis réduction.
L'invention concerne en outre un procédé de préparation de l'HODE à partir de triglycérides riches en acide linoléique et/ou en acide linolénique ou à partir d'acide linoléique et/ou d'acide linolénique sous forme d'acide gras libre ou sous forme d'ester ou de sel, par exemple sous forme d'ester éthylique.
L'invention concerne en outre un médicament, en particulier pour le traitement de l'obésité, contenant comme principe actif l'HODE et des supports acceptables pharmacologiquement.
L'invention concerne aussi un complément alimentaire contenant l'HODE, en particulier pour le traitement de l'obésité.
L'invention concerne de plus un produit cosmétique contenant l'HODE et des supports acceptables cosmétologiquement, plus particulièrement pour le traitement 1~calisé de la surcharge pondérale et de ses conséquences sur l'aspect de la peau, telles que peau d'orange, capitons, culotte de cheval.

2 D'une manière générale, il est admis que l'augmentation de la fréquence de surcharge pondérale et de l'obésité dans les pays développés est due à une alimentation inadaptée, tant par l'apport calorique global trop important que par une part trop élevée de lipides dans cet apport calorique. Cette part très importante de lipides dans l'alimentation (estimée en moyenne à
près de 50 $ de l'apport énergétique) peut être réduite dans le cadre de régimes hypocaloriques dans lesquels les matières grasses sont fortement réduites.
Cependant, les lipides ne peuvent pas être réduits à moins de 30 % de l'apport énergétique dans la mesure où non seulement ils jouent un rôle important dans la texture et la perception gustative des aliments, mais aussi qu'une quantité minimale est nécessaire dans l'alimentation, notamment pour la biosynthèse IS des acides gras essentiels et des hormones, et le renouvellement des phospholipides membranaires.
Un axe essentiel de la recherche concernant le traitement de l'obésité depuis plusieurs décennies est donc la sélection de "bons lipides", c'est-à-dire, des iipides qui ne sont pas emmagasinés dans l'organisme, mais utilisés comme source d'énergie. Dans ce contexte, il a été établi que la nature des acides gras composant les lipides jouait un rôle fondamental dans leur métabolisme. A titre d'exemple, les acides gras à
chaïne courte sont plus thermogènes que les acides gras à chaîne longue .
On a pu observer que la longueur de chaîne des acides gras a une influence directe sur la dépense énergétique et donc sur leur stockage dans l'organisme.
Un des objectifs de l'invention était de trouver une molécule permettant la régulation de l'activité~lipolytique de l'adipocyte c'est-à-dire, capable d'hydrolyser les triglycérides stockés dans les adipocytes en acides gras libres et en glycérols.

3 PCT/FR00/00208 On sait que l'adrénaline et la caféine sont deux molécules connues pour leurs effets lipolytiques. Ce sont notamment des molécules qui augmentent les taux d'adénosine mono phosphate cyclique (AMPc), première étape de l'activation de la lipolyse.
Un des buts de l'invention est donc, entre autres, de trouver une molécule qui active la lipolyse de manière plus importante que la caféine ou l'adrénaline grâce à une stimulation de la production adipocytaire d'AMPc.
Un autre but de l'invention est de fournir une molécule lipolytique synthétisée à partir de produits se trouvant couramment dans la nature, de manière simple et efficace.
Les inventeurs ont découvert de manière surprenante que les dérivés de l'acide gras hydroxyoctadécadiénoïque (RODE) présentaient des propriétés thermogéniques intéressantes sans IS entraîner de toxicité et notamment l'acide 9-hydroxyoctadécadiénoïque sous forme d'acide libre ou sous forme d'esters ou de sels.
L'invention concerne donc un procédé d'obtention d'une huile enrichie en acide gras hydroxyoctadécadiénoïque (RODE) et notamment d'acide 9-hydroxyoctadécadiénoïque (9-HODE), ou de ses esters ou de ses sels, à partir d'un mélange huileux contenant de l'acide linoléique et/ou de l'acide linolénique, ou leurs esters ou leurs sels, caractérisé en ce que l'on effectue une oxydation contrôlée de l'acide linoléique et/ou de l'acide linolénique, ou de leurs esters, en présence d'un catalyseur d'oxydation, l'oxydation étant arrêtée lorsque la teneur totale en RODE, ou de ses esters, est supérieure à au moins 5ô et/ou la teneur en isomère acide 9-hydroxy-10,12-octadécadiénoïque t9-HODE) , ou de ses esters, est supérieure à au moins 1, 5 g et en ce que l'on réduit les hydropéroxydes formés lors de la réaction d'oxydation, par un réducteur.
Le mélange huileux de départ est une huile végétale renfermant plus de 90 % en poids d'acide linoléique et/ou d'acide linolénique sous forme de triglycérides, telle que

4 l'huile de maïs, de bourrache, de carthame, de soja, d'onagre, de tournesol, de pépins de cassis, germes de blé, de chanvre, de pépins de courge, de lin.
Le mélange huileux de départ est un mélange huileux S contenant plus de 40 $ en poids d'acide linoléique et/ou d'acide linolénique, de préférence, contenant 75 $ de linoléate d'éthyle.
La teneur finale dans l'huile enrichie en HODE totaux ou en 9-RODE est au moins 5$, respectivement 1,5 $ en poids.
t0 De préférence, la teneur finale dans l'huile enrichie en HODE totaux ou en 9-HODE est respectivement comprise entre 10 et 12 $ en poids et entre 2,2 et 2,5 ~ en poids.
Le catalyseur d'oxydation est un halogène de fer, de cuivre, de préférence FeCl3.
1S Le réducteur est de préférence NaBH4.
L'invention concerne en outre l'huile enrichie en acide gras hydroxyoctadécadiénoïque (RODE) ou ses esters ou ses sels, obtenue comme décrit ci-dessus.
De plus l'invention concerne un médicament pour le 20 traitement de l'obésité contenant comme principe actif l'acide gras 9-hydroxyoctadécadiénoïque (9-HODE) ou ses esters ou ses sels, acceptables pharmacologiquement, de préférence sous forme d'huile enrichie obtenue comme décrit ci-dessus.
L'invention concerne en outre un complément alimentaire 2S pour le traitement de l'obésité contenant comme principe actif l'acide gras 9-hydroxyoctadécadiénoïque (9-HODE) ou ses esters ou ses sels acceptables pharmacologiquement, de préférence sous forme d'huile enrichie obtenue comme décrit ci-dessus.
L'invention concerne de plus un produit cosmétique pour le 30 traitement de l'obésité contenant comme principt actif l'acide gras 9-hydroxyoctadécadiénoïque (9-HODE) ou ses esters ou ses sels acceptables cosmétologiquement, de préférence sous forme d'huile enrichie obtenue comme décrit ci-dessus.

WO 00/44863 PC'T/FR00/00208 Selon l'invention, on obtient l'acide hydroxyoctadécadiénoïque (RODE) par oxydation contrôlée de l'acide linoléique et/ou de l'acide linolénique. Ces acides gras sont présents dans de nombreuses huiles végétales.

5 Par exemple, les huiles végétales suivantes renferment plus de 90 $ d'acide linoléique sous forme de triglycérides . l'huile de bourrache, de carthame, de soja, d'onagre, de tournesol, de pépins de cassis, de germes de blé, de chanvre, de pépins de courge, de lin.
Selon un premier mode de réalisation de l'invention, on peut obtenir l'HODE à partir de triglycérides riches en acide linoléique et/ou linolénique. Ce procédé est intéressant dans la mesure où il permet d'utiliser une huile végétale naturelle donc parfaitement adaptée à une utilisation par voie orale, mais présente l'inconvénient de limiter considérablement la teneur finale en isomère 9-HODE. En effet, le fait que l'acide linoléique et/ou linolénique soit sous forme de glycérides limite l'effet d'oxydation, qui est la première étape de la préparation du 9-RODE, mais surtout la teneur en acide linoléique de l' ordre de 40 à 50 $ parmi l' ensemble des acides gras de l'huile naturelle limite la teneur finale en 9-HODE.
La structure du produit de départ est un triglycéride d'acide linoléique ou un ester d'acide linoléique de formule générale suivante (I) .

COOX

dans laauelle X est un reste triglycéryle ou un reste Et (éthyle) ou tout autre reste alkyle inférieur en rCl-C6.
Un tel composé possède une double liaison en position 9,10 et une double liaison en position 12,13. Par oxydation contrôlée, on obtient selon l'inventicn les composés de formules générales (II) et (IIi) suivantes .

WO 00/448b3 PCT/FR00/00208

6 OH

COOX
12 10 ~II~
qui est l'ester glycéryle ou alkyle de l'acide 9-hydroxy-10,12-octadécadiénoïque, ou OH

COOX
12 I~ ~ III%
qui est l'ester glycéryle ou alkyle de l'acide 13-hydroxy-9,11-octadécadiénoïque.
Par oxydation contrôlée de (I) on obtient donc un mélange d'isomères (II) et (III).
L'acide linolénique existe sous deux formes . l'acide a-linolénique (ou acide (Z,Z,Z)9,12,15-octadécatriénoïque) et l'acide y-linolénique (ou acide (Z,Z,Z)6,9,12-octadécatriénoïque).
On effectue la réaction d'oxydation en présence d'un catalyseur d'oxygénation tel qu'un halogénure de fer, de cuivre, de préférence FeCl3. La réaction a une durée variable de 12 à
78 heures et a une température entre -20°C et 40°C, à pression atmosphérique et/ou sous pression réduite. On suit le degré
d'oxydation par différents critères .
- dosage des hydroxydes formés par chromatographie en phase gazeuse ;
- évolution de l'absorbance dans lg. domaine de l'ultraviolet à 235 + 5 nm ;
- variation de l'indice de réfraction.
Lorsque le pourcentage en poids de composé (II) (9-RODE) ou le pourcentage en poids du mélange de composés (II) et (III)

7 atteint de 1 à 20 $, on réduit le mélange, à savoir, on réduit les hydropéroxydes formés lors de l'oxydation. On utilise une solution éthanolique de NaBH4 ou une solution éthanolique de tout autre agent réducteur que l'on ajoute par parties au mélange réactionnel. On maintient la température du mélange entre 9 et 25°C. La réduction est terminée lorsque la température devient constante. On neutralise le milieu réactionnel à pH6-7 en ajoutant une solution d'acide, de préférence une solution d'un acide acceptable pharmacologiquement et/ou cosmétologiquement, par exemple de l'acide citrique.
On extrait les composés (II) et (III) par de l'hexane ou tout autre solvant organique pouvant les solubiliser. On lave la phase organique avec de l'eau jusqu'à neutralité.
l5 On sèche ensuite la phase organique sur du sulfate de sodium ou du sulfate de magnésium anhydre.
Puis on évapore le filtrat sous vide.
Le produit obtenu est un liquide huileux jaune clair possédant une odeur légèrement aromatique. I1 possède une teneur totale de composés (II) et (III) (déterminée par chromatographie en phase gazeuse) supérieure à 5$ en poids et une teneur en composé (II) [acide 9(R/S)hydroxy-10E,12Z-octadécadiénoïque ou ester de l'acide 9(R/S)hydroxy-10E,12Z-octadécadiénoïque]
supérieure à 1,5 $ en poids.
Selon un deuxième mode de réalisation de l'invention qui est préféré, le produit de départ est un mélange huileux contenant 75 $ en poids de linoléate d'éthyle.
Le principe est le même que celui décrit pour le premier mode de réalisation de l'invention. On effectue une oxydation sélective du linoléate d'éthyle puis une réduction des hydropéroxydes formés et une purification par lavages successifs. On obtient une huile jaune clair, d'odeur spécifique, contenant environ 2,5 °s en poids d'acide 9-hydroxy-10E, 12Z-octadécadiénoïque (sous forme d'ester éthylique) et

8 12 ~ d'un mélange des composés (II) et (III) (sous forme d'esters éthyliques). La fonction hydroxyle peut étre en position 9 ou 13 et les doubles liaisons sous forme conjuguée en 10.12 (trans, trans et cis, trans) et en position 9,11 (trans, trans et cis, trans).
Exemple de préparation d'une huile enrichie en RODE à
partir d'un mélange contenant 75 ~ de linoléate d'éthyle.
1. Oxydation Dans un réacteur thermostaté on introduit 500 g de linoléate d'éthyle à 75 ~. On ajoute 0,500 g de FeCl3 anhydre (catalyseur d'oxydation), on porte le mélange à une température voisine de 25-27°C et on le maintient sous agitation régulière.
On fait buller de l'oxygène (qualité technique) dans le milieu réactionnel à l'aide d'un filtre en acier inoxydable ou en bronze, d' une porosité de 2 à 4 pm (du genre filtre HPLC ou filtre à particules pour gaz). On maintient ce bullage fin à un débit de 1 litre/min pendant 48 à 72 heures.
On contr8le le taux d'oxydation soit - par mesure de l'indice de réfraction à 20°C sur le produit brut du milieu réactionnel ;
- par mesure de l'absorbante en UV à 234 nm (détection des diènes conjugués) ;
- par dosage en chromatographie phase vapeur après réduction de l'échantillon prélevé dans le réacteur.
On arréte l'oxydation lorsque la teneur en 9-HODE et/ou HODE totaux sont respectivement de 2, 2 ô à 2, 5 $ et de 10 $ à
12 ~.
2. Réduction On rajoute dans le mélange hydropéroxydé 0,16 g d'antioxydant du type Coviox T70. On préparé une solution éthanolique de NaBH4 à 2s (poids/volume) et on la refroidit à

9°C environ. On fait couler cette solution réductrice lentement et en plusieurs fractions sur le mélange hydropèroxydé tout en WO 00!44863 PCT/FR00/00208 maintenant la température du milieu réactionnel inférieure à
25°C (environ 20°C).
La phase de réduction est terminée lorsque la température est constante lorsque l'on maintient l'agitation à température ambiante (1 heure environ).
La réaction de réduction libère de l'hydrogène.
3. Neutralisation à pH 6-7 On ajoute au mélange réactionnel, lentement sous agitation, 100 ml d'une solution d'acide citrique à 25 % dans l'éthanol. I1 t0 peut se produire une libération d'hydrogène et parfois une précipitation de citrate de sodium.
4. Extraction, décantation, lavage et séchage On ajoute au milieu réactionnel, sous agitation rapide, 500 ml de n-hexane puis 500 ml d'eau et on laisse décanter.
Après séparation des deux phases, on récupère la phase organique.
On lave cette phase organique jusqu'à neutralité des eaux de lavage, puis on sèche par filtration sur environ 140 g de sulfate de sodium anhydre.
5. Évaporation On ajoute à la phase organique 0,16 g d'antioxydant (Coviox T70) et on évapore sous vide le n-hexane à une température voisine de 50°C à 60°C.
6. Conditionnement et stockage On conserve l'huile obtenue dans un récipient en verre brun ou en fit sous azote et à une température inférieure à 10°C.
Propriétés pharmacologiques Le but de l'invention est de trouver une molécule ayant une activité sur la lipolyse, c'est-à-dire, capable de favoriser l'hydrolyse des triglycérides stockés dans les l~dipocytes, les acides gras libres ainsi libérés étant ensuite métabolisés.
Étude pharmacologique sur les adipocytes humains Cette étude a pour but d'étudier l'effet du 9-RODE sur la production d'AMPc (adénosine monophosphate cyclique) qui est un activateur de la lipolyse, dans les adipocytes humains. On étudie l'effet du 9-RODE par rapport à celui de l'adrénaline et de la caféine qui sont deux molécules connues pour leurs effets stimulants de la lipolyse.
5 On a trouvé qu'une concentration de 10-° M de 9-RODE
entraîne une augmentation de l'AMPc équivalente à celle de 10-3 M
de caféine et supérieure à celle obtenue, quelle que soit la concentration, à celle de l'adrénaline.
A une concentration de 10-3 M de 9-RODE, la concentration

10 d'AMPc est 10 fois supérieure à celle obtenue avec la caféine (7,990 fentomoles d'AMPc/million d'adipocytes contre 799).
Ces résultats permettent de conclure que le 9-HODE est, in vitro, un puissant activateur de la lipolyse grâce à une stimulation de la production adipocytaire d'AMPc supérieure à
celle des molécules de caféine et d'adrénaline.
Etudes chez le rat On réalise l'étude sur douze rats qui sont d'abord soumis à
une restriction alimentaire (simulation d'un régime) pendant deux semaines, puis qui reçoivent une alimentation normale (reprise de poids) associée ou non à l'administration d'une huile de tournesol traitée selon le procédé de la présente invention et contenant 2ô en poids de 9-HODE. On utilise un groupe témoin qui reçoit l'huile de tournesol dépourvue de 9 HODE. Après onze jours de traitement, on mesure la masse grasse dans les deux groupes.
Les résuitats obtenus montrent dans le groupe recevant l'huile de tournesol contenant 2~ en poids de 9-HODE que la masse grasse est significativement (p<0,001) moins importante de 25 $ à celle mesurée dans le groupe placebo (21,8 g par rapport à 29,5 g dans le groupe témoin).
L'administration par voie orale d'huile de tournesol contenant 2~ en poids de 9-HODE permet donc de diminuer de manière statistiquement significative la masse de graisse des rats traités par cette huile végétale.

Étude de pénétration cutanée On réalise une étude de pénétration cutanée in vitro sur de la peau humaine avec des cellules de FRANZ. Ces cellules comportent une surface de peau humaine de 1, 76 cm~ sur laquelle on dépose 800 ~g de 9-RODE. Après 6 heures de contact, on effectue un dosage du 9-HODE par chromatographie en phase gazeuse à la surface de l'échantillon de peau humaine, dans l'épiderme, dans le derme et dans la phase réceptrice.
La répartition du 9-RODE est la suivante - surface de la peau : 33 %
- épiderme : 11 %
- derme . 32 %
- phase réceptrice . 24 %
Le 9-RODE présente donc un pouvoir de pénétration cutanée IS important lui permettant d'agir directement au niveau des adipocytes.
Études cliniques du 9-HODE
Étude clinique évaluant l'efficacité d'un gel cosmétique contenant 0,5 % de 9-HODE
On réalise une étude clinique chez vingt femmes présentant un excès de tissus adipeux au niveau des cuisses ('culotte de cheval"). Les volontaires ont appliqué pendant un mois, deux fois par jour, un gel contenant 0,5 % de 9-HODE sur chaque cuisse. Le critère d'efficacité est la mesure de la circonférence de la cuissse à deux niveaux.
Les résultats obtenus démontrent l'efficacité du produit puisque l'on observe une réduction de la circonférence de 6 mm au niveau supérieur et de 5,9 mm au niveau inférieur de la cuisse, ces deux réductions étant statistiquement très 't significatives.
Étude clinique évaluant l'efficacité d'un gel cosmétique contenant 1,5 % de 9-HODE
One autre étude a été réalisée sur 21 femmes présentant une surcharge graisseuse au niveau des cuisses. Le produit étudié

était une solution cosmétique contenant 1,5 ~ d'HODE et a permis de montrer une réduction statistiquement significative du périmètre des cuisses de 7 mm dès le l2em° jour d'application et de 10 mm après 29 jours d'application. D'autre part, 80 $ des femmes ont observé une amélioration nette de la fermeté de la peau et une réduction de l'aspect "peau d'orange" et des capitons.
Etude clinique évaluant l'augmentation..de- la-thermogénèse après prise orale unique de 9-HODE
On réalise une étude sur dix volontaires sains qui ont absorbé de façon aléatoire les produits suivants .
- huile de tournesol . 20 g - huile de tournesol . 20 g contenant 2% de 9-HODE
Chaque sujet reçoit à une semaine d'intervalle chacun des produits selon un ordre aléatoire (protocole croisé ou "cross over"). Les volontaires passent deux heures dans la chambre calorimétrique (dépense énergétique basale), puis absorbent l'un des deux produits au cours d'un repas standardisé de 800 kcal.
Et restent 6 heures dans la chambre calorimétrique (dépense énergétique après traitement).
La dépense énergétique (kjoule/minute) moyenne avec les deux produits est .
Dépense énergétique Dépense énergétique Basale après traitement Huile de tournesol 5,76 6,35 Huile de tournesol +2~ de 9-HODE 5,68 6,82 t La différence de dépense énergétique après traitement est statistiquement significative (p<0,01). Cette augmentation de la thermogénèse de près de 8ô est particulièrement intéressante pour le traitement de l'obésité.

L'invention permet donc de traiter l'obésité par voie orale et la surcharge pondérale localisée par voie topique. Par voie orale, le 9-HODE peut étre administré sous forme d'acide ou sous forme de triglycéride. Par voie topique, le 9-RODE est administré de préférence sous forme d'acide libre.
On peut administrer le 9-HODE comme supplément alimentaire sous forme de gélules, de comprimés, de solution buvable, de pastilles, de pâtes ~à mâcher etc. et/ou dans les aliments. On peut utiliser le 9-HODE pur ou dilué dans des crèmes, gels, bâtons, pommades, etc.
Appliqué sur des zones de surcharge pondérale, il permet d'avoir une action directe sur les adipocytes. On peut administrer le 9-HODE comme médicament par voie systémique ou topique pour le traitement de l'obésité. Les doses d'administration sont, par exemple, par voie orale, de 50 à
5 000 mg/jour et par voie locale, de 0,1 à 100 %.

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé d'obtention d'une huile enrichie en acides gras hydroxyoctadécadiénoïques (HODE) ou de ses esters à partir d'un mélange huileux contenant de l'acide linoléique, ou ses esters, caractérisé en ce que l'on effectue une oxydation contrôlée de l'acide linoléique et/ou de l'acide linolénique ou de leurs esters, en présence d'un catalyseur d'oxydation, l'oxydation étant arrêtée lorsque la teneur en HODE ou de ses esters totaux, est supérieure à 5% et/ou la teneur en isomère acide 9-hydroxy-10, 12-octadécadiénoïque (9-HODE), ou de ses esters, est supérieure à 1,5 %, et en ce que l'on réduit les hydropéroxydes formés lors de la réaction d'oxydation, par un réducteur.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange huileux de départ est une huile végétale renfermant plus de 40 % en poids d'acide linoléique et/ou d'acide linolénique sous forme de triglycérides, telle que l'huile de maïs, de bourrache, de carthame, de soja, d'onagre, de tournesol, de pépins de cassis, de germes de blé, de chanvre, de pépins de courge, de lin.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange huileux de départ est un mélange huileux contenant plus de 40 % en poids d'acide linoléique et/ou d'acide linolénique, sous forme d'ester éthylique, de préférence contenant 75 % de linoléate d'éthyle.

9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur finale dans l'huile enrichie en HODE totaux ou en 9-HODE est au moins 5%
respectivement 1,5 % en poids.

5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur finale dans l'huile enrichie en HODE totaux ou en 9-HODE est comprise entre 10 et 12 % en poids, respectivement comprise entre 2,2 et 2,5 % en poids.

6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le catalyseur d'oxydation est un halogènure de fer, de cuivre, de préférence FeCl3.

7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le réducteur est de préférence NaBH4.

8. Huile enrichie en acide gras 9-hydroxyoctadécadiénoïques (9-HODE) ou ses esters ou ses sels, obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.

9. Médicament, en particulier pour le traitement de l'obésité, contenant comme principe actif l'acide gras 9-hydroxyoctadécadiénoïque (9-HODE) ou ses esters ou ses sels acceptables pharmacologiquement, de préférence sous forme d'huile enrichie selon la revendication 8.

10. Complément alimentaire, en particulier pour le traitement de l'obésité, contenant comme principe actif l'acide gras 9-hydroxyoctadécadiénoïque (9-HODE) ou ses esters ou ses sels acceptables pharmacologiquement, de préférence sous forme d'huile enrichie selon la revendication 8.

11. Produit cosmétique, en particulier pour le traitement localisé de la surcharge pondérale et de ses conséquences sur l'aspect de la peau, telles que peau d'orange, capitons, culotte de cheval, contenant comme principe actif l'acide gras 9-hydroxyoctadécadiénoïque (9-HODE) ou ses esters ou ses sels acceptables cosmétologiquement, de préférence sous forme d'huile enrichie selon la revendication 8.