EP0839130A1 - Triphenylethylene mit antiestrogenen eigenschaften - Google Patents

Triphenylethylene mit antiestrogenen eigenschaften

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EP0839130A1
EP0839130A1 EP96924891A EP96924891A EP0839130A1 EP 0839130 A1 EP0839130 A1 EP 0839130A1 EP 96924891 A EP96924891 A EP 96924891A EP 96924891 A EP96924891 A EP 96924891A EP 0839130 A1 EP0839130 A1 EP 0839130A1
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EP
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phenyl
enyl
phenol
phenylbut
phenoxy
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP96924891A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Rolf Bohlmann
Joseph Heindl
Hermann Künzer
Yukishige Nishino
Karsten Parczyk
Martin Schneider
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached

Definitions

  • the present invention relates to triphenylethylenes of the general formula I.
  • n is an integer from 1 to 10
  • R ' is an organic residue containing sulfur
  • R is a hydrogen atom, an iodine atom or a hydroxy group
  • E is a hydrogen atom
  • G is a hydrogen atom or
  • the sulfur-containing organic radical R ' is preferably a group of the formula
  • Carbon atoms and 1 represents an integer from 1-5, x 0.1 or 2,
  • B is either a direct bond or a saturated or unsaturated, aliphatic. linear or branched chain with up to 6 carbon atoms and
  • R is one from the group of the substituents hydrogen atom, partially or completely fluorinated saturated, aliphatic, linear or branched alkyl group with 1 to 3 carbon atoms.
  • the alkylene group separating R 'and the phenoxy radical - (CH2) n - is preferably a di- to hexamethylene group, ie n is preferably 2, 3, 4, 5 or 6.
  • A can equally mean a direct bond or an amino bridge -NRl- (CH2) ⁇ -.
  • a hydrogen atom or a methyl, ethyl, n- or isopropyl, n-, iso- or tert-butyl or a pentyl group is preferred for R 1 .
  • R1 then denotes a methyl group.
  • the index 1 of the alkylene group is preferably 1, 2 or 3.
  • Group B primarily means a saturated or unsaturated, aliphatic, linear or branched chain with up to 6 carbon atoms.
  • B preferably represents a methylene to hexamethylene group or the ethynediyl group.
  • the terminal substituent R is preferably a hydrogen atom, a perfluoromethyl or ethyl group, a phenyl radical, a 2-, 3- or 4-pyridinyl, a 2- or 3-furyl, a 2- or 3-thienyl 2- or 3-pyrrolyl, a 2-, 4- or 5-imidazolyl, a pyrazinyl, a 2-, 4- or 5-pyrimidinyl or a 3- or 4-pyridazinyl radical, an amide radical of the formula -C (0) NR 1 R 2 , in which R 1 and R 2 independently of one another are a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical having 1-8 carbon atoms, and in particular a methyl, ethyl, n- or iso-propyl-, n- , iso- or tert.
  • R 1 / R 2 can be selected from the aryl radicals mentioned under R as possible.
  • R and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated heterocycle with 5 or 6 chain links, which optionally contains one or more further heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and
  • the esterified carboxyl radical in R / R 2 is preferably one with a linear or branched alkyl radical with 1-8 carbon atoms, and in particular with a methyl, ethyl, n- or isopropyl, n-, iso-o ⁇ er tert-butyl or a pentyl radical esterified carboxyl radical.
  • n, A, x, B and R are selected together such that
  • the compounds according to the invention are partly pure anti-estrogens with a stronger antiestrogenic effect than tamoxifen or partly so-called partial antagonists, ie. H. antiestrogens with an estrogenic partial action such as tamoxifen itself.
  • the agonistic, estrogenic action is in any case significantly less pronounced in the compounds according to the invention than in tamoxifen.
  • the partial antagonists of general formula I have their agonistic, estrogenic effect, tissue-selective (tissue and bone), but not on other organs that are known to be target organs for estrogens (e.g. uterus, vagina, brain (CNS )).
  • EP-AS 0 384842 and 0 629 635 which carry an 11 ⁇ -phenyl radical.
  • Hydroxylated 2-phenylindoles which are in the form of diamine-platinum (H) complex compounds, are mentioned in German Offenlegungsschrift 37 30 746.
  • the antiestrogenic and optionally estrogenic activity of the compounds according to the invention was determined in transactivation assays [Demirpence E., Duchesne M.-J., Badia E., Gagne D. and Pons M .: MVLN Cells: A Bioluminescent MCF-7-Derived Cell Line to study the Modulation of Estrogenic Activity; J. Steroid. Molec. Biol. Vol. 46, No. 3, 355-364 (1993) and Savouret JF, Bailly A., Misrahi M., Rauch C, Redeuilh G., Chauchereau A. and Milgrom E .: Characterization of the Hormone Responsive Element involved in the Regulation of the Progesterone Receptor Gene , The EMBO Journal Vol. 10, No. 7, 1875-1883 (1991)].
  • the antiproliferative activity of the new compounds in breast cancer cell lines is higher than that of tamoxifen.
  • IC5Q values for the new compounds are in the nanomolar range.
  • the following IC5 Q values result for the compounds of Examples 5, 12, 13 and 16 in the Hela cell line (test carried out in accordance with the references cited above):
  • the compounds have an inhibitory effect on the growth of hormone-dependent tumor cells, in particular they inhibit the growth of estrogen-dependent human breast tumor cells (MCF-7).
  • MCF-7 estrogen-dependent human breast tumor cells
  • the compounds according to the invention are therefore suitable for the therapy of estrogen-dependent diseases, for example breast cancer, endometrial cancer, prostatic hyperplasia, anovulatory infertility and melanoma.
  • Those compounds of general formula I with tissue-selective estrogenic partial activity can be used primarily for the prophylaxis and therapy of osteoporosis and for the preparation of preparations for substitution therapy in pre-, pen- and post-menopause (HRT) (Black, LJ, Sato, M ., Rowley, ER, Magee, DE, Bekele, A., Williams, DC, Cullinan, GJ, Bendele, R., Kauffman, RF, Bensch, WR, Frolik, CA., Dates, JD and Bryant, HU: Raloxifene [LY 139481 HCI] prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest. 93: 63-69, 1994).
  • the estrogenic partial effect occurs only on the desired target organ.
  • the invention also relates to pharmaceutical preparations which contain at least one compound of the general formula I and the use of these compounds for the production of medicaments, in particular for the treatment of estrogen-dependent diseases and tumors and of medicaments for hormone substitution therapy (HRT).
  • HRT hormone substitution therapy
  • the compounds according to the invention are suitable for the production of pharmaceutical compositions and preparations.
  • the pharmaceutical compositions or pharmaceuticals contain as active ingredient one or more of the compounds according to the invention, optionally in a mixture with other pharmacologically or pharmaceutically active substances.
  • the pharmaceuticals are produced in a known manner, it being possible to use the known and customary pharmaceutical auxiliaries and other customary excipients and diluents.
  • auxiliaries are, for example, those which are recommended or indicated in the following references as auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related fields: Ullmans Encyklopadie der Technische Chemie, Volume 4 (1953), pages 1 to 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 52 (1963), page 918 u. ff .; H.v. Czetsch-Lindenwald, auxiliaries for pharmacy and neighboring areas; Pharm. Ind. Issue 2, 1961, page 72 u. ff .; Dr. H.P. Fiedler, Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas Cantor KG. Aulendorf in Würtemberg 1971.
  • the compounds can be administered orally or parenterally, for example intraperitoneally, intramuscularly, subcutaneously or percutaneously.
  • the connections can also be implanted into the tissue.
  • the amount of the compounds to be administered varies within one
  • the amount of the compound administered can be 0.1-25 mg / kg body weight, preferably 0.5-5 mg / kg body weight, per day. In humans, this corresponds to a daily dose of 5 to 1250 mg.
  • Capsules, pills, tablets, coated tablets, etc. can be used for oral administration.
  • the dosage units can contain a pharmaceutically acceptable carrier, such as, for example, starch, sugar, sorbitol, gelatin, lubricants, silica, talc, etc.
  • the individual dosage units for oral administration can contain, for example, 5 to 500 mg of the active ingredient.
  • the active ingredients can be dissolved or suspended in a physiologically acceptable diluent.
  • a physiologically acceptable diluent Oils with or without the addition of a solubilizer, a surface-active agent, a suspending or emulsifying agent are very often used as diluents. Examples of oils used are olive oil, peanut oil, cottonseed oil, soybean oil, castor oil and sesame oil.
  • the compounds can also be used in the form of a depot injection or an implant preparation, which can be formulated in such a way that a delayed release of the active ingredient is made possible.
  • Implants can contain, for example, biodegradable polymers as inert materials or synthetic silicones such as silicone rubber.
  • the active ingredients can also be incorporated into a plaster for percutaneous application, for example.
  • TPEs triphenylethylenes
  • R. A. Magarian et al. "The Medicinal Chemistry of Nonsteroidal Antiestrogens: A Review”; Current Medicinal Chemistry, 1994. 1, pp. 61-104, see there in particular chapter XI.
  • the definitions of the respective substituents, insofar as they do not appear in general formula I, can be found in the reaction schemes below.
  • the compounds of general formula I are prepared according to the invention by converting a compound of general formula II into a compound of general formula IV by Grignard reaction with a phenoxy compound of general formula UJ and elimination of water. After splitting off R "'in the general formula IV, a compound of the general formula V is obtained in which the group X is replaced by the radical R 1. Compounds of the general formula VI are obtained which, if appropriate after splitting off the protective groups and optionally oxidizing in compounds the general Skip Formula I. The stereoisomeric forms formed in this method can be separated, for example, by chromatography.
  • Another method according to the invention for the preparation of compounds of the general formula I consists in reacting two ketones of the general formulas VJJ and VUI with "low valent" Ti salts according to McMurry to give compounds of the general formula IX and, if appropriate, subsequent deprotection and, if appropriate, oxidation to give compounds of the general formula I.
  • the stereoisomeric forms formed can be separated by chromatography.
  • a third method [RB Miller *, MI AI-Hassan, /. Org. Chem. 50, 1985, 2121-2123] for the preparation of the compounds of the general formula I according to the invention consists in the reaction of 2-phenyl-l-trimethylsilylacetylene with diethylaluminum chloride in the presence of Ti 2+ complexes, bromination of the intermediate with N- Bromosuccinimide, palladium-catalyzed arylation and halogenation to give compounds of the general formula X.
  • Another palladium-catalyzed arylation gives compounds of the general formula IV which can be converted into the compounds of the general formula I as described above. In this synthesis, the stereoisomeric forms can be produced in a targeted manner by the order of the arylations.
  • a solution of 10.3 g of 4,4,4,5,5-pentafluoropentylthioacetate in 45 ml of methanol is mixed with 8.2 ml of 30% sodium methylate solution in methanol under argon at room temperature and stirred for 0.25 hours.
  • This reaction mixture is added to a solution of 9.8 g of l- [4- (5-bromopent-l-yloxy) phenyl] - (E, Z) -l, 2-diphenyl-but-l-ene in 25 ml of methanol and 10 ml of diethyl ether and stirred for 18 hours at room temperature. Then i.Vak.
  • a solution of 122 mg of 4,4,5,5,5-pentafluoropentylthioacetate in 0.5 ml of methanol is mixed with 0.1 ml of a 30% sodium methoxide solution in methanol and stirred for 30 minutes at room temperature.
  • a solution of 150 mg of 6- ⁇ 4 - [(E, Z) -phenyl-l, 2,3,4-tetrahydronaphth-l-ylidenemethyl] -phenoxy ⁇ -hexyl- j 9-toluenesulfonate in 0.5 ml of methanol and 2 ml of tetrahydrofuran were added and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
  • Example 7d Under the conditions of Example 7d, 150 mg (3-phenylprop-2-ynyl) - ⁇ 5- [4- ((£, Z) -phenyl-l, 2,3,4-tetrahydronaphth-l-ylidenemethyl) phenoxy ] -pentyl ⁇ sulfide reacted with 140 mg sodium periodate, processed and the crude product chromatographed on silica gel with hexane / 0-25% ethyl acetate. 91 mg of the title compound are obtained as a yellow oil.
  • a suspension of 8 g of 4 - [(£, Z) -l- (4-iodophenyl) -2-phenyl-bu ⁇ -l-enyl] phenol in 100 ml of acetonitrile is mixed with 3.28 g of potassium carbonate and 2.9 ml of l- Bromine-5-chloropentane was stirred for 9.5 hours at a bath temperature of 100 ° C. Then it is mixed with water, extracted three times with ethyl acetate, washed twice with water, dried over sodium sulfate, i.Vac. concentrated and chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate.
  • reaction mixture is poured into water, extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with water and dried over sodium sulfate.
  • the crude product is chromatographed on silica gel (cyclohexane / acetone 9: 1), yield 3.53 g (97%) as an oil.
  • N-butyl-2- (6- ⁇ 4 - [(£, Z) -l- (4-hydroxy-phenyl) -2-phenyl-but-l-enyl] phenoxy ⁇ - hexanesulfinyl) - are obtained N-methylacetamide, melting point 75-79 ° C.

Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt die neuen Triphenylethylene der allgemeinen Formel (I), worin n eine ganze Zahl von 1 bis 10, R' einen schwefelhaltigen organischen Rest, R" ein Wasserstoffatom, ein Jodatom oder eine Hydroxygruppe, E ein Wasserstoffatom, G ein Wasserstoffatom oder E und G gemeinsam eine Methylenbrücke bedeuten. Die neuen Verbindungen besitzen starke antiestrogene Eigenschaften und sind zur Herstellung von Arzneimitteln, beispielsweise zur Behandlung des Mammacarcinoms, geeignet.

Description

TRIPHENYLETHYLENE MIT ANTIESTROGENEN EIGENSCHAFTEN
Arzneimitteln
Die vorliegende Erfindung betrifft Triphenylethylene der allgemeinen Formel I
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 10,
R' einen schwefelhaltigen organischen Rest,
R" ein Wasserstoffatom, ein Jodatom oder eine Hydroxygruppe,
E ein Wasserstoffatom,
G ein Wasserstoffatom oder
E und G gemeinsam eine Methylenbrücke bedeuten.
Der schwefelhaltige organische Rest R' ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel
-A-S(0)x-B-R (IT)
in der A entweder eine direkte Bindung oder eine Aminobrücke -NRl-(CH2)ι-, worin Ri für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen und 1 für eine ganze Zahl von 1-5 steht, x 0,1 oder 2,
B entweder eine direkte Bindung oder eine gesättigte oder ungesättigte, aliphatische. lineare oder verzweigte Kette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und
R einen aus der Gruppe der Substituenten Wasserstoffatom, teilweise oder vollständig fluorierte gesättigte, aliphatische, lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder Heteroarylrest, Amidrest der Formel -C(0)NRlR-, worin R* und R^, identisch oder verschieden, ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoff¬ atomen, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt unter den Aryl-, Alkyl- oder Dialkylamino-, Hydroxy-, Halogen- oder veresterten Carboxylresten, darstellen oder Rl und R2 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome, ausgewählt unter den Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, enthält und gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei zumindest einer der Substituenten R1 und R2 kein Wasserstoffatom ist, ausgewählten Rest bedeuten.
Die R' und den Phenoxyrest trennende Alkylengruppe -(CH2)n- ist vorzugsweise eine Di- bis Hexamethylengruppe, d. h. n ist vorzugsweise 2, 3, 4, 5 oder 6.
A kann gleichermaßen eine direkte Bindung oder eine Aminobrücke -NRl-(CH2)ι- bedeuten. Im letzteren Falle ist für R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, n- oder iso- Propyl-, n-, iso- oder tert.-Butyl- oder eine Pentylgruppe bevorzugt. Insbesondere bedeutet Rl dann eine Methylgruppe. Der Index 1 der Alkylengruppe beträgt vorzugsweise 1, 2 oder 3.
Für x in der Gruppe -S(0)x- gibt es keine Bevorzugung, so daß durch diese ein Sulfid, Sulfoxid oder Sulfon konstituiert wird.
Die Gruppe B bedeutet in erster Linie eine gesättigte oder ungesättigte, aliphatische, lineare oder verzweigte Kette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise steht B in diesem Falle für eine Methylen- bis Hexamethylengruppe oder für die Ethindiylgruppe.
Der terminale Substituent R ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Perfluormethyl- oder -ethylgruppe, ein Phenylrest, ein 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, ein 2- oder 3-Furyl-, ein 2- oder 3- Thienyl-, ein 2- oder 3-Pyrrolyl-, ein 2-, 4- oder 5-Imidazolyl-, ein Pyrazinyl-, ein 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl- oder ein 3- oder 4-Pyridazinylrest, ein Amidrest der Formel -C(0)NR1R2, worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, und davon insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, n- oder iso-Propyl-, n-, iso- oder tert. -Butyl- oder eine Pentylgruppe und insbesondere die Kombination Methyl-/iso-Propyl- oder Methyl-/tert.-Butyl- bedeuten. Der in R!/R2 mögliche Arylrest kann aus den unter R als möglich genannten Arylresten ausgewählt sein. Wenn R und R2 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome, ausgewählt unter den Stickstoff-, Sauerstoff- und
1 Schwefelatomen, enthält, ist hierbei insbesondere an den Pyrroiidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Piperazinring gedacht. /
Beim veresterten Carboxylrest in R /R2 handelt es s|ch vorzugsweise um einen mit einem linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, und davon insbesondere mit einem Methyl-, Ethyl-, n- oder iso-Propyl-, n-, iso- oαer tert.-Butyl- oder einem Pentylrest veresterten Carboxylrest.
Für den Substituenten R" kommen alle genannten Reste (H, OH, I) gleichermaßen in Betracht.
Die Substituenten E und G stehen entweder jeweils für ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine Methylenbrücke, so daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I die folgenden beiden Teilformeln umfassen:
Die gekreuzten Linien >< zwischen den beiden olefinischen Kohlenstoffatomen deuten an, daß diese Doppelbindung sowohl E- als auch Z-konfiguriert sein kann. Die absolute Konfiguration läßt sich nicht von vornherein festlegen, da hier jeweils die Prioritäten der Phenylringe in Abhängigkeit von ihrer Substitution beachtet werden müssen. Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel I als E/Z-Gemisch vorliegen oder anfallen, so lassen sich diese Gemische beispielsweise chromatographisch trennen.
Die Bedeutungen von n, A, x, B und R sind gemeinsam so ausgewählt, daß
-0-(CH9) -R' [d.h. -0-(CH9) -A-S(O) -B-R] vorzugsweise eine der folgenden Seitenketten bildet:
-0-(CH2)5-SO-(CH2)3-C2F5
-0-(CH2)5-S-(CH2)3-C2F5
-0-(CH2)5-Sθ2-(CH2)3-C2F5
-0-(CH2)5-Sθ2-CH2-(2-Pyridinyl)
-0-(CH2)5-SO-CH2-(2-Pyridinyl) -0-(CH2)5-S-CH2-(2-Pyridinyl)
-O-(CH2)6-SO-(CH2)3-C2F5 -0-(CH2)5-SO-CH2-C≡C-Phenyl
-O-(CH2)4-SO-(CH2)3-C2F5
-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-Sθ2-(CH2)3-C2F5
-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-SO-(CH2)3-C2F5
-O-(CH2)6-S-CH2-C(O)-N(CH3)(n-Butyl)
-O-(CH2)6-SO-CH2-C(O)-N(CH3)(n-Butyl)
-O-(CH2)6-SO2-CH2-C(O)-N(CH3)(n-Butyl)
-O-(CH2)5-S-CH2-C(O)-N(CH3)(n-Butyl)
-O-(CH2)5-SO-CH2-C(O)-N(CH3)(n-Butyl)
-O-(CH2)5-Sθ2-CH2-C(O)-N(CH3)(n-Butyl)
-O-(CH2)4-S-CH2-C(O)-N(CH3)(n-Butyl)
-0-(CH2)4-SO-CH2-C(O)-N(CH3)(n-Butyl)
-O-(CH2)4-SO2-CH2-C(0)-N(CH3)(n-Butyl)
-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-SO-(CH2)3-C2F5
-O-(CH2)2-Sθ2-(CH2)3-C2F5
-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-S-(CH2)3-C2F5
-O-(CH2)2-SO-(CH2)3-C2F5
-O-(CH2)2-S-(CH2)3-C2F5
-O-(CH2)5-SO-(CH2)5-CH3
-O-(CH2)5-SO-(CH2)3-CH3
-O-(CH2)5-SO-(CH2)4-CH3
-O-(CH2)3-S-(CH2)3-C2F5
-O-(CH2)3-SO-(CH2)3-C2F5
-O-(CH2)3-N(CH3)-(CH2)2-S-(CH2)3-C2F5
-O-(CH2)3-N(CH3)-(CH2)3-S-(CH2)3-C2F5
-O-(CH2)3-N(CH3)-(CH2)2-SO-(CH2)3-C2F5
-0-(CH2)3-N(CH3)-(CH2)3-SO-(CH2)3-C2F5
Nachstehend genannte Verbindungen sind im Rahmen vorliegender Erfindung bevorzugt:
{5-[4-(l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-sulfid {5-[4-(l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-sulfoxid {5-[4-(l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-sulfon 4-(l-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylsulfidyl)-pentyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l-enyl)- phenol . 4-(l-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l-enyl)- phenol
4-((JE',Z)-l-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l- enyl)-phenol
(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)-{6-[4-((E,Z)-phenyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-l-ylidenmethyl)- phenoxy]-hexyl}-sulfoxid
(3-Phenylprop-2-inyI)-{5-[4-((E,Z)-phenyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-l-ylidenmethyl)- phenoxy]-pentyl}-sulfoxid
{5-[4-((£,Z)-l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-pyridin-2-ylmethyl-sulfoxid
{5-[4-(l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-pyridin-2-ylmethyl-sulfid
4-((£,Z)-2-Phenyl-l-{4-[5-(pyridin-2-ylmethylsulfιdyl)-pentyloxy]-phenyl}-but-l-enyl)- phenol
4-((£.Z)-2-Phenyl-l-{4-[5-(pyridin-2-ylmethansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-but-l-enyl)- phenol
4-((£,Z)-2-Phenyl-l-{4-[5-(pyridin-2-ylmethansulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-but-l-enyl)- phenol
(5-{4-[(E,Z)-l-(4-Iod-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenoxy}-pentyl)-(4,4,5,5,5-pentafluor- pentyl)-sulfid
(5-{4-[(E,Z)-l-(4-Iod-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenoxy}-pentyl)-(4,4,5,5,5-pentafluor- pentyl)-sulfoxid
3-(l-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylsulfidyl)-pentyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l-enyl)- phenol
3-((£,Z)-l-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l- enyl) -phenol
(E,Z)-l-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)-pentyloxy] phenyl}-l-(4-hydroxyphenyl)-
2-phenyi-but-l-en
(E)-l-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-l-(4-hydroxyphenyl)-2- phenyl-but-1-en
{5-[4-((E,Z)-l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-pyridin-2-ylmethyl-sulfon
{5-[4-(l,2-Diphenyl-but-l(Z)-enyl)-phenoxy]-pentyl}-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-sulfoxid
{5-[4-(l,2-Diphenyl-but-l(E)-enyl)-phenoxy]-pentyl}-(4, 4,5,5, 5-pentafluor-pentyl)-sulfoxid
4-(l-{4-[4-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfinyl)-butyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)- enyl)-phenol
4-(l-{4-[6-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfinyl)-hexyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)- enyl)-phenol
4-(l-{4-[(N-Methyl-N -2 -(4,4,5,5, 5-pentafluor-pentansulfonyl)-ethyl-amino)-ethyloxy]- phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl)-phenol
4-(l-{4-[2-(N-Methyl-N-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-ethyl-amino)-ethyloxy]- phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl)-phenol (Z)-4-{12-(4,4,5,5,5-Pentafluoφentylsulfinyl)-l-[4-(5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)- pentyloxy)-phenyl]-2-phenyldodec-l-enyl}-phenol
(E)-4-{12-(4,4,5,5,5-Pentafluoφentylsulfinyl)-l-[4-(5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)- pentyloxy)-phenyl]-2-phenyldodec-l-enyl}-phenol
N-Butyl-2-(6-{4-[l-(4-hydroxy-phenyl)-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl]-phenoxy}-hexylthio)-N- methylacetamid
N-Butyl-2-(6-{4-[l-(4-hydroxy-phenyl)-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl]-phenoxy}-hexansulfinyl)-
N-methylacetamid
N-Butyl-2-(6-{4-[l-(4-hydroxy-phenyl)-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl]-phenoxy}- hexansulfonyl)-N-methylacetamid
(Z)-4-{12-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfonyl)-l-[4-(5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfonyl)- pentyloxy)-phenyl]-2-phenyldodec-l-enyl}-phenol
4.(l-{4-[2-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylthio)-ethyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl)- phenol
4-(l-{4-[2-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylsulfinyl)-ethyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)- enyl)-phenol
4-(l-{4-[2-(N-Methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propyl-amino)-ethyloxy]- phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl)-phenol
4-(l-{4-[2-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylsulfonyl)-ethyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)- enyl)-phenol
4-(l-{4-[2-(N-Methyl-N-3-(4, 4,5,5, 5-pentafluor-pentansulfinyl)-propylamino-ethyloxy]- phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl)-phenol
4-(l-{3-[4-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylthio)-propyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl)- phenol
4-(l-{4-[3-(N-Methyl-N-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-ethyl-amino)-propyloxy]- phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl)-phenol
4-(l-{4-[3-(N-Methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propyl-amino)-propyloxy]- phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl)-phenol
4-(l-{4-[3-(4,4,5,5,5-Pentafiuor-pentylsulfinyl)-propyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)- enyl)-phenol
4-(l-{4-[3-(N-Methyl-N-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-ethyl-amino)-propyloxy]- phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyI)-phenol
4-(l-{4-[3-(N-Methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-propylamino-propyloxy]- phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl)-phenol
N-Butyl-2-(4-{4-[l-(4-hydroxy-phenyl)-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl-phenoxy}-butansulfinyl)-
N-methylacetamid
N-Butyl-2-(4-{4[l-(4-hydroxy-phenyl)-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl-phenoxy}-pentansulfinyl)-
N-methylacetamid. Es wurde nunmehr gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I starke antiestrogene Eigenschaften besitzen (kompetitive Antiestrogene).
Verbindungen mit antiestrogenen Eigenschaften, d.h. Stoffe mit Hemmwirkungen gegenüber Estrogenen, wurden bereits in der Literatur beschrieben.
Als den vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel I strukturell am nächsten kommende Verbindung ist das Antiestrogen Tamoxifen zu nennen (Eur. J. Cancer Clin. Oncol, 1985, 21, 985 und J.S. Patterson, "10 Years of Tamoxifen in Breast Cancer" in Hormonal Manipulation of Cancer; Peptides, Growth Factors and New (Anti) steroidal Agents, Raven Press, New York (1987)). Tamoxifen weist die gleiche Grundstruktur wie die erfindungsgemäßen Verbindungen auf (R" = H, E und G jeweils H), am Phenoxyrest befindet sich hingegen eine 2-Dimethylaminoethylgruppe.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich zum einen Teil um reine Anti¬ estrogene mit stärkerer antiestrogener Wirkung als Tamoxifen oder zum anderen Teil um sogenannte Partialantagonisten, d. h. um Antiestrogene mit estrogener Partialwirkung wie das Tamoxifen selbst. Die agonistische, estrogene Wirkung ist aber in den erfindungsgemäßen Verbindungen in jedem Fall deutlich schwächer ausgeprägt als beim Tamoxifen. Im Gegensatz zum Tamoxifen tritt bei den Partialantagonisten der allgemeinen Formel I deren agonistische, estrogene Wirkung gewebeselektiv (Gewebe und Knochen), nicht aber an anderen Organen auf, die als Zielorgane für Estrogene bekannt sind (z. B. Uterus, Vagina, Gehirn (ZNS)).
Desweiteren werden steroidale Antiestrogene in der europäischen Patentanmeldung 0 138 504 beschrieben.
Neuere steroidale Antiestrogene sind in den EP-AS 0 384842 und 0 629 635 beschrieben, die einen llß-Phenylrest tragen.
Antiestrogene Indolderivate gehen bereits aus der deutschen Patentschrift 32 32 968, aus J. Med. Chem. 1983, 26, 113; J. Med. Chem., 1984, 27, 1439, Eur. J. Cancer. Clin. Oncol. 1985, 21, 531 und Cancer Treatment Reviews 1984, H, 147 sowie N-Aminoalkylindole, die neben ausgeprägter antiestrogener Wirksamkeit nur noch geringe estrogene Aktivität aufweisen, aus der europäischen Patentanmeldung 0348341 hervor.
Hydroxylierte 2-Phenylindole, die in Form von Diamin-platin (H)-Komplex- Verbindungen vorliegen, werden in der deutschen Offenlegungsschrift 37 30 746 genannt.
Eine Vielzahl verschiedenartigster Verbindungen - u. a. solche steroidalen Ursprungs als auch solche mit 2-Phenylindol-Grundgerüst - die als Antiestrogen wirken und/oder die Estrogenbiosynthese unterdrücken, werden in der WO 93/10741 offenbart. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß vorliegender Anmeldung zeichnen sich im Vergleich zu den bereits bekannten Tamoxifenderivaten durch neuartige Seitenketten am Phenoxyrest aus. Diese Strukturmodifikation führt zu besonders hoch antiestrogen wirksamen Verbindungen, wie in Transaktivierungstests nachgewiesen wurde. Wie erwähnt kann in den erfindungsgemäßen Verbindungen noch eine estrogene Partialwirkung vorhanden sein. Die antiestrogene und gegebenenfalls estrogene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in Transaktivierungsassays bestimmt [Demirpence E., Duchesne M.-J., Badia E., Gagne D. und Pons M.: MVLN Cells: A Bioluminescent MCF-7-Derived Cell Line to study the Modulation of Estrogenic Activity; J. Steroid. Molec. Biol. Vol. 46, No. 3, 355 - 364 (1993) sowie Savouret J. F., Bailly A., Misrahi M., Rauch C, Redeuilh G., Chauchereau A. und Milgrom E.: Characterization of the Hormone Responsive Element involved in the Regulation of the Progesterone Receptor Gene, The EMBO Journal Vol. 10, No. 7, 1875 - 1883 (1991)].
Die antiproliferative Aktivität der neuen Verbindungen in Mammakarzinom-Zellinien ist höher als die des Tamoxifens.
Die IC5Q-Werte für die neuen Verbindungen liegen im nanomolaren Bereich. In der Hela- Zellinie ergeben sich für die Verbindungen der Beispiele 5, 12, 13 und 16 folgende IC5Q-Werte (Testdurchführung gemäß der oben angegebenen Literaturstellen):
Verbindung IC50 [nM]
4-(l-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfinyl)-pentyloxy]- phenyl}-2-phenyI-but-l-enyl)-phenol (Beispiel 5) 1,0
4-((E,Z)-2-Phenyl-l-{4-[5-(pyridin-2-ylmethylsulfidyl)-pentyloxy]- phenyl}-but-l-enyl)-phenol (Beispiel 11) 5,0
4-((E,Z)-2-Phenyl-l-{4-[5-(pyridin-2-ylmethansulfinyl)-pentyloxy]- phenyl}-but-l-enyl)-phenol (Beispiel 12) 2,8
(5-{4-[(£,Z)-l-(4-Iod-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenoxy}- pentyl)-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-sulfoxid (Beispiel 15) 17,0
Die Verbindungen wirken hemmend auf das Wachstum von hormonabhängigen Tumorzellen, insbesondere hemmen sie das Wachstum von estrogen-abhängigen menschlichen Mammatumorzellen (MCF-7).
S Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere wenn es reine Antiestrogene sind, eignen sich somit zur Therapie von estrogen-abhängigen Erkrankungen, zum Beispiel Mammacarcinom, Endometriumcarcinom, Prostatahyperplasie, anovulatorische Infertilität und Melanom.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit gewebeselektiver estrogener Partialwirkung können in erster Linie zur Prophylaxe und Therapie der Osteoporose und zur Herstellung von Präparaten für die Substitutionstherapie in der Prae-, Pen- und Postmenopause (HRT) Verwendung finden (Black, L.J., Sato,M.,Rowley, E.R.,Magee, D.E., Bekele, A., Williams, D.C., Cullinan, G.J., Bendele, R., Kauffman, R.F., Bensch, W.R., Frolik, CA., Termine, J.D. and Bryant, H.U.: Raloxifene [LY 139481 HCI] prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest. 93: 63 - 69, 1994). Die estrogene Partialwirkung tritt ausschließlich am gewünschten Zielorgan auf.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung von östrogenabhängigen Krankheiten und Tumoren und von Arzneimitteln für die Hormonsubstitutions-Therapie (HRT).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammen¬ setzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bezieh¬ ungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche infrage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u. ff.; H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind. Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff.; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Würtemberg 1971.
Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal, intramuskulär, subkutan oder perkutan, verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe implantiert werden. Die zu verabreichende Menge der Verbindungen schwankt innerhalb eines
<5 weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustandes und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindung 0,1-25 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,5-5 mg/kg Körpergewicht, je Tag betragen. Beim Menschen entspricht dies einer täglichen Dosis von 5 bis 1250 mg.
Zur oralen Verabreichung kommen Kapsein, Pillen, Tabletten, Dragees usw. infrage. die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelantine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw., enthalten. Die einzelnen Dosierungseinheiten für die orale Applikation können beispielsweise 5 bis 500 mg des Wirkstoffs enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle sind Olivenöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl.
Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird.
Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach verschiedenen, nachstehend näher erläuterten Verfahren erfolgen. Ein Überblick über die Methoden zur Herstellung von Triphenylethylenen (TPEs) findet sich bei R. A. Magarian et al., "The Medicinal Chemistry of Nonsteroidal Antiestrogens: A Review"; Current Medicinal Chemistry, 1994. 1, S. 61-104, siehe dort insbesondere Kapitel XI. Die Definitionen der jeweiligen Substituenten sind, soweit sie in der allgemeinen Formel I nicht vorkommen, den nachstehenden Reaktionsschemata zu entnehmen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß hergestellt, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Grignardreaktion mit einer Phenoxyverbindung der allgemeinen Formel UJ und Wasserabspaltung in eine Verbindung der allgemeinen Formel IV überführt wird. Nach Abspaltung von R"' in der allgemeinen Formel IV erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel V, in der die Gruppe X durch den Rest R1 ersetzt wird. Man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel VI, die gegebenfalls nach Schutzgruppenabspaltung und gegebenenfalls Oxidation in Verbindungen der allgemeinen Formel I übergehen. Die bei dieser Methode gebildeten stereoisomeren Formen können beispielsweise chromatographisch getrennt werden.
R"' = H, Alkyl, SI(Alkyl)3 X = Br. I
Formel II Formel ITJ Formel TV
Formel V Formel "VT
Eine andere erfindungsgemäße Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der Umsetzung zweier Ketone der allgemeinen Formeln VJJ und VUI mit "low valent" Ti-Salzen nach McMurry zu Verbindungen der allgemeinen Formel IX und gegebenenfalls anschließende Schutzgruppenabspaltung und gegebenenfalls Oxidation zu Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die gebildeten stereoisomeren Formen können chromatographisch getrennt werden.
Formel VO Formel VUI Formel IX
ΛΛ Eine dritte Methode [R. B. Miller*, M. I. AI-Hassan, /. Org. Chem. 50, 1985, 2121-2123] zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der Umsetzung von 2-Phenyl-l-trimethylsilylacetylen mit Diethylaluminiumchlorid in Gegenwart von Ti2+-Komplexen, Bromierung des Intermediats mit N-Bromsuccinimid, palladium¬ katalysierte Arylierung und Halogenierung zu Verbindungen der allgemeinen Formel X. Erneute palladiumkatalysierte Arylierung liefert Verbindungen der allgemeinen Formel IV, die sich wie oben beschrieben in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführen lassen. Die stereoisomeren Formen lassen sich bei dieser Synthese durch die Reihenfolge der Arylierungen gezielt herstellen.
3
Formel X Formel IV
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Innerhalb der Beispiele ist auch die Darstellung der benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel U beschrieben. Homologe Verbindungen zu den in den nachstehend Beispielen wiedergegebenen werden durch analoge Vorgehensweise unter Verwendung entsprechender homologer Reagenzien erhalten.
fZ Beispiel 1
{5-[4-(l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-sulfid a) l-[4-(5-Brompent-l-yloxy)-phenyl]-(E,Z)-l,2-diphenyl-but-l-en
Eine Lösung von 18.4 g 4-((£,Z)-l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenol [D. W. Robertson, J. A. Katzenellenbogen, D. J. Ellen, A. Rorke, B. S. Katzenellenbogen, J. Steroid Biochem., 1982, 16, 1-13] in 60 ml Dimethylformamid wird mit 22 g Cäsiumcarbonat und 15.5 g 1,5- Dibrompentan 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Essigester / Diethylether verdünnt, viermal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 19.5 g l-[4-(5-Brompent-l-yloxy)-phenyl]-(E,Z)- 1,2-diphenyl-but-l-en als Öl.
b) {5-[4-((E,Z)-l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)- sulfid
Eine Lösung von 10.3 g 4,4,4,5,5-Pentafluorpentylthioacetat in 45 ml Methanol wird unter Argon bei Raumtemperatur mit 8.2 ml 30%iger Natriummethylatlösung in Methanol versetzt und 0.25 Stunden nachgerührt. Dieses Reaktionsgemisch gibt man zu einer Lösung von 9.8 g l-[4-(5-Brompent-l-yloxy)-phenyl]-(E,Z)-l,2-diphenyl-but-l-en in 25 ml Methanol und 10 ml Diethylether und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird i.Vak. eingeengt mit Diethylether und Wasser aufgenommen, die organischen Phasen mit Wasser neutralgewaschen, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Diethylether chromatographiert. Man erhält 8.0 g {5-[4-((£,Z)-l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-(4, 4,5,5,5- pentafluor-pentyl)-sulfid als Öl.
Beispiel 2
{5-[4-(l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-sulfoxid
Eine Lösung von 3.5 g {5-[4-((E,Z)-l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-(4, 4,5,5,5- pentafluor-pentyl)-sulfid in 120 ml Methanol wird bei Raumtemperatur mit 6 ml Wasser und 1.58 mg Natriumperiodat versetzt und 18 Stunden gerührt. Dann wird i.Vak. zur Trockne eingeengt, mit Dichlormethan / Wasser aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Aceton chromatographiert. Man erhält 3.5 g {5-[4-(l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}- (4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-sulfoxid als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 78-82 °C. Erneute Chromatographie liefert reines {5-[4-((Z)-l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-
(3 pentyl}-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-sulfoxid vom Schmelzpunkt 84-85 °C sowie reines {5- [4-((E)-l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-sulfoxid vom Schmelzpunkt 91-93 °C.
Beispiel 3
{5-[4-(l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-sulfon
Eine Lösung von 3.5 g {5-[4-((E,Z)-l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-(4,4,5,5,5- pentafluor-pentyl)-sulfid in 100 ml tertiά'r-Butanol wird bei Raumtemperatur mit 4.4 g 55%iger 3-Chlorperbenzoesäure versetzt und 2 Stunden gerührt. Dann wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Natriumhydrogensulfitlösung, 2-normaler Natronlauge sowie Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Aceton chromatographiert. Man erhält 2.4 g {5-[4-((E,Z)-l,2-Diphenyl-but-l-enyl)- phenoxy]-pentyl}-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-sulfon als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 77-80 °C.
Beispiel 4
4-(l-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylsulfidyl)-pentyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l-enyl)- phenol a) l-(4-Benzyloxy-phenyl)-l-(4-tertiär-butyldimethylsiloxy-phenyl)-2-phenyl-butan-l-ol
Eine Lösung von 19.32 g (4-Brom-phenoxy)-terriά>-butyldimethylsilan in 50 ml Tetra¬ hydrofuran wird zu einer Suspension von 1.58 g Magnesiumspänen in 100 ml Tetra¬ hydrofuran bei 80 °C Badtemperatur zugetropft und 1 Stunde rückfluxiert. Dann wird auf 0 °C abgekühlt und es werden 6.0 g l-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-butan-l-on [D. W. Robertson, J. A. Katzenellenbogen, D. J. Ellen, A. Rorke, B. S. Katzenellenbogen, J. Steroid Biochem., 1982, 16, 1-13] zugesetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur nach¬ gerührt. Zur Aufarbeitung werden 60 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben, mit Essigester verdünnt, mit Wasser neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 9.1 g l-(4- Benzyloxy-phenyI)-l-(4-terriär-butyldimethylsiloxy-phenyl)-2-phenyl-butan-l-ol als Öl. b) 4-[(E,Z)-l-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenol
Eine Lösung von 8.8 g l-(4-Benzyloxy-phenyl)-l-(4-tertiär-butyldimethylsiloxy-phenyl)-2- phenyl-butan-1-ol in 300 ml Methanol wird mit 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Dann werden 100 ml Wasser und 300 ml Essigester zugesetzt, die organischen Phasen mit wasser neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 6.0 g 4-[(2s,Z)-l-(4- Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 120-125 °C.
c) (E,Z)-l-(4-Benzyloxy-phenyl)-l-[4-(5-brompent-l-yloxy)-phenyl]-2-phenylbut-l-en
Eine Suspension von 5.7 g 4-[(E,Z)-l-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenol in 50 ml Acetonitrii wird mit 2.0 g Kaliumcarbonat und 3.8 ml 1,5-Dibrompentan 5 Stunden bei 60 °C gerührt. Nach erneuter Zugabe von 0.5 g Kaliumcarbonat sowie 3 ml 1,5- Dibrompentan und weiteren 15 Stunden bei 60 °C wird mit Wasser versetzt, mit 2-normaler Salzsäure angesäuert, mit Essigester verdünnt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Pentan / Diethylether chromatographiert. Man erhält 5.4 g (E,Z)-l-(4-Benzyloxy-phenyl)-l-[4-(5-brompent-l- yloxy)-phenyl]-2-phenylbut-l-en als Öl.
d) (5-{4-[(£',Z)-l-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenoxy}-pentyl)-(4, 4,5,5,5- pentafluor-pentyl)-sulfid
Eine Lösung von 5 g 4,4,4,5, 5-Pentafluorpentylthioacetat in 20 ml Methanol wird unter Argon bei Raumtemperatur mit 3.5 ml (18.7 mMol) Natriummethylatlösung in Methanol versetzt und 0.5 Stunden nachgerührt. Dieses Reaktionsgemisch gibt man zu einer Lösung von 5.2 g (E,Z)-l-(4-Benzyloxy-phenyl)-l-[4-(5-brompent-l-yloxy)-phenyl]-2-phenylbut-l- en in 10 ml Methanol und 5 ml Diethylether und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird i.Vak. eingeengt mit Diethylether und Wasser aufgenommen, die organischen Phasen mit Wasser neutralgewaschen, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Pentan / Diethylether chromatographiert. Man erhält 6.1 g (5-{4-[(£',Z)-l-(4-Benzyloxy-phenyι)-2-phenyl-but-l- eny 1] -pheno xy } -penty l)-(4,4, 5 , 5 ,5 -pentafluor-penty l)-sulf id. e) 4-((£,Z)-l-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylsulfidyl)-pentyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l- enyl)-phenol
Eine Lösung von 6.1 g (5-{4-[(£,Z)-l-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenoxy}- pentyl)-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-sulfid in 75 ml Dichlormethan wird bei 0 °C mit 2.95 g N,N-Dimethylanilin und 4.29 g Aluminiumchlorid 2 Stunden im Eisbad gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 2-normaler Salzsäure versetzt, mit Dichlormethan verdünnt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Pentan / Diethylether chromatographiert. Man erhält 3.4 g 4-((£,Z)-l-{4-[5-(4, 4,5,5,5- Pentafluor-pentylsulfidyl)-pentyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l-enyl)-phenol als Öl.
I 5- Beispiel 5
4-(l-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l-enyl)- phenol
Eine Lösung von 1.7 g 4-((E,Z)-l-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylsulfidyl)-pentyloxy]- phenyl}-2-phenyl-but-l-enyl)-phenol in 60 ml Methanol wird bei Raumtemperatur mit 2.9 ml Wasser und 736 mg Natriumperiodat versetzt und 24 Stunden gerührt. Dann wird i.Vak. zur Trockne eingeengt, mit Dichlormethan / Wasser aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 1.5 g 4-((E,Z)-l-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}- 2-phenyl-but-l-enyl)-phenol als Schaum. Erneute Chromatographie liefert reines 4-((Z)-l-{4- [5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l-enyl)-phenol vom Schmelzpunkt 81-82 °C sowie reines 4-((E)-l-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor- pentansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l-enyl)-phenol vom Schmelzpunkt 107- 108 °C.
Beispiel 6
4-((E,Z)-l-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l- enyl)-phenol
Eine Lösung von 1.5 g 4-((E,Z)-l-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylsulfidyl)-pentyloxy]- phenyl}-2-phenyl-but-l-enyl)-phenol in 40 ml terriαr-Butanol wird bei Raumtemperatur mit 1.75 g 55%iger 3-Chlorperbenzoesäure versetzt und 2 Stunden gerührt. Dann wird mit Dichlormethan verdünnt, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Aceton chromatographiert. Man erhält 1.1 g 4-((E,Z)-l-{4-[5- (4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l-enyl)-phenol das nach Kristallisation aus Diethvlether / Hexan bei 125-128 °C schmilzt.
Λ6 Beispiel 7
(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)-{6-[4-((iE;Z)-phenyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-l-ylidenmethyl)- phenoxy ] -hexyl } -sulfoxid a) 6-{4-[(E,Z)-Phenyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-l-ylidenmethyl]-phenoxy}-l-hexanol
Eine Lösung von 220 mg 4-[(E,Z)-Phenyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-l-ylidenmethyl)-phenol (Japan. Patent 05.112.510) und 140 mg 6-Brom-l-hexanol in 5 ml Dimethylformamid wird mit 252 mg Cäsiumcarbonat versetzt und die Suspension 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt, dreimal mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan / 0-15 % Ethylacetat chromatographiert. Es werden 189 mg 6-{4-[(£,Z)-Phenyl-l,2,3,4- tetrahydronaphth-l-ylidenmethyl]-phenoxy}-l-hexanol als gelbes Öl erhalten.
b) 6-{4-[(£',Z)-Phenyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-l-ylidenmethyl]-phenoxy}-hexyl:p- toluolsulfonat
Eine Lösung von 165 mg 6-{4-[(E,Z)-Phenyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-l-ylidenmethyl]- phenoxy}-l-hexanol in 1.3 ml Pyridin wird bei 0 °C mit 300 mg^-Toluolsulfansäureanhydrid versetzt und 5 Stunden bei 0 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 2 M Salzsäure gegossen, dreimal mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan / 0-15 % Ethylacetat chromatographiert. Es werden 160 mg 6-{4-[(£,Z)-Phenyl- 1,2,3, 4-tetrahydronaphth-l-ylidenmethy^-phenoxyl-hexyl-^-toluolsulfonat als Öl erhalten.
c) (4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)-{6-[4-((E,Z)-phenyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-l- ylidenmethyl)-phenoxy]-hexyl}-sulfid
Eine Lösung von 122 mg 4,4,5,5,5-Pentafluorpentylthioacetat in 0.5 ml Methanol wird mit 0.1 ml einer 30 %igen Natriummethanolatlösung in Methanol versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wird eine Lösung von 150 mg 6-{4-[(E,Z)-Phenyl-l,2,3,4- tetrahydronaphth-l-ylidenmethyl]-phenoxy}-hexyl-j9-toluolsulfonat in 0.5 ml Methanol und 2 ml Tetrahydrofuran gegeben und die Mischung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit Wasser versetzt, mit Diethylether ausgeschüttelt, die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan / 0-10 % Ethylacetat chromatographiert. Es werden 45 mg (4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)-{6-[4-((E,Z)-phenyl- 1,2,3, 4-tetrahydronaphth-l-ylidenmethyl)-phenoxy]-hexyl}-sulfιd als gelbes Öl erhalten. d) (4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)-{6-[4-((E,Z)-phenyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-l- ylidenmethyl)-phenoxy] -hexyl} -sulfoxid
Eine Lösung von 38 mg (4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)-{6-[4-((E,Z)-phenyl-l,2,3,4-tetra- hydronaphth-l-ylidenmethyl)-phenoxy]-hexyl}-sulfid in 1 ml Methanol, 1 ml Tetrahydro¬ furan und 0,8 ml Wasser wird mit 15 mg Natriumperiodat versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt, mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan / 0-15 % Ethylacetat chromatographiert. Es werden 40 mg der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten. IR (Film): 2930, 2860, 1605, 1502, 1283, 1244, 1070, 833 cm'1.
Beispiel 8
(3-Phenylprop-2-inyl)-{5-[4-((£,Z)-phenyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-l-ylidenmethyl)- phenoxy ] -pentyl } -sulfoxid
a) l-[4-(5-Brompentyloxy)-phenyl]-l-phenyl-l-(l,2,3,4-tetrahydronaphth-l-yliden)-methan
Eine Lösung von 500 mg 4-[(£,Z)-Phenyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-l-ylidenmethyl)-phenol (Japan. Patent 05.112.510) und 650 mg 1,5-Dibrompentan in 5 ml Acetonitrii wird mit 345 mg Kaliumcarbonat versetzt und 8 Stunden bei 60 °C (Badtemperatur) gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt, mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieseigel mit Hexan / 0-5 % Ethylacetat chromatographiert. Es werden 625 mg l-[4-(5-Brompentyloxy)-phenyl]-l-phenyl-l-(l,2,3,4- tetrahydronaphth-l-yliden)-methan als gelbes Öl erhalten.
b) 5-{4-[(£,Z)-Phenyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-l-ylidenmethyl]-phenoxy}-pentyl-thioacetat
Eine Lösung von 625 mg l-[4-(5-Brompentyloxy)-phenyl]-l-phenyl-l-(l,2,3,4-tetra- hydronaphth-l-yliden)-methan in 10 ml Aceton wird mit 309 mg Kaliumthioacetat versetzt und 4 Stunden bei 80 °C (Badtemperatur) gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit Wasser versetzt, mit Diethylether ausgeschüttelt, die organische Phase mit gesättigter
Kochsalzlöung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan / 0-1 % Ethylacetat chromatographiert. Es werden 490 mg 5-{4-
[(E,Z)-Phenyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-l-ylidenmethyl]-phenoxy}-pentyl-thioacetat als Öl erhalten.
12 c) (3-Phenylprop-2-inyl)-{5-[4-((£,Z)-phenyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-l-ylidenmethyl)- phenoxy ] -pentyl } -sulf id
Eine Lösung von 470 mg 5-{4-[(£,Z)-Phenyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-l-ylidenmethyl]- phenoxy}-pentyl-thioacetat in 1 ml Methanol und 1 ml Tetrahydrofuran wird mit 0.2 ml einer 30 %igen Natriummethanolatlösung in Methanol versetzt und 30 Minuten bei Raum¬ temperatur gerührt. Dazu wird eine Lösung von 100 mg l-Phenyl-3-brom-l-propin* in 1 ml Tetrahydrofuran gegeben und die Mischung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit Wasser versetzt, mit Diethylether ausgeschüttelt, die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan / 0-3 % Ethylacetat chromatographiert. Es werden 337 mg (3-Phenylprop-2-inyl)-{5-[4-((£,Z)-phenyl-l,2,3,4- tetrahydronaphth-l-ylidenmethyl)-phenoxy]-pentyl}-sulfid als Öl erhalten. * l-Phenyl-3-brom-l-propin wird nach der von L. Brandsma in "Preparative Acetylenic Chemistry" Elsevier Verlag, 1988, S. 248 angegebenen Methode aus 3-Phenyl-2-propin-l-ol und Phosphortribromid hergestellt.
d) (3-Phenylprop-2-inyl)-{5-[4-((£,Z)-phenyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-l-ylidenmethyl)- phenoxy ] -penty 1 } -sulfoxid
Unter den Bedingungen des Beispieles 7d werden 150 mg (3-Phenylprop-2-inyl)-{5-[4- ((£,Z)-phenyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-l-ylidenmethyl)-phenoxy]-pentyl}-sulfid mit 140 mg Natriumperiodat umgesetzt, aufbereitet und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan / 0-25 % Ethylacetat chromatographiert. Es werden 91 mg der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten. IR (Film): 3058, 2925, 2860, 1605, 1503, 1440, 1240, 1172, 1040, 835 cm"1.
Beispiel 9
{5-[4-((£,Z)-l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-pyridin-2-ylmethyl-sulfoxid
Eine Lösung von 5.1 g {5-[4-((£,Z)-l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-pyridin-2- ylmethyl-sulfid (Beispiel 10) in 200 ml Methanol wird bei Raumtemperatur mit 10 ml Wasser und 2.61 g Natriumperiodat versetzt und 3 Stunden gerührt. Dann wird i.Vak. zur Trockne eingeengt, mit Dichlormethan / Wasser aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan / Aceton chromatographiert. Man erhält 4.8 g {5-[4-((£,Z)-l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-pyridin-2-ylmethyl-sulfoxid als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 107-112 °C. Beispiel 10
{5-[4-(l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-pyridin-2-ylmethyl-sulfid a) {5-[4-((£,Z)-l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-thioacetat
Eine Lösung von 9.7 g (£,Z)-l-[4-(5-Brompent-l-yloxy)-phenyl]-l,2-diphenyl-but-l-en in 160 ml Aceton wird mit 4.93 g Kaliumthioacetat 2 Stunden refluxiert. Dann wird i.Vak. zur Trockne eingeengt, mit Wasser versetzt, zweimal mit Diethylether extrahiert, die organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Pentan / Diethylether chromatographiert. Man erhält 7.5 g {5-[4-((£,Z)-l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-thioacetat als Öl.
b) {5-[4-((£,Z)-l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-pyridin-2-ylmethyl-sulfid
Eine Lösung von 7.3 g {5-[4-((£,Z)-l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-thioacetat in 75 ml Methanol und 45 ml Diethylether wird mit 3.6 ml 30%iger Natriummethylatlösung 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wird die Reaktionslösung aus 4.035 g 2-Picolylchlorid Hydrochlorid in 40 ml Methanol und 5.5 ml 30%iger Natriummethylat¬ lösung, die ebenfalls 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird gegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wird i.Vak. zur Trockne eingeengt, mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Aceton chromatographiert. Man erhält 6.3 g {5-[4-((£,Z)-l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]- pentyl}-pyridin-2-ylmethyl-sulfid als Öl.
Beispiel 11
4-((£,Z)-2-Phenyl-l-{4-[5-(pyridin-2-ylmethylsulfidyl)-pentyloxy]-phenyl}-but-l-enyl)- phenol a) S-{5-[4-((£,Z)-l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-thioacetat
Eine Lösung von 7.3 g (£,Z)-l-(4-Benzyloxy-phenyl)-l-[4-(5-brompent-l-yloxy)-phenyl]-2- phenylbut-1-en in 100 ml Aceton wird mit 2.99 g Kaliumthioacetat 1.5 Stunden bei 80 C Badtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Wasser versetzt, mit 300 ml Diethylether extrahiert, die organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid -Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Aceton chromatographiert. Man erhält 6.4 g S-{5-[4-((£,Z)-l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]- pentyl}-thioacetat als Öl. b) (5-{4-[(£,Z)-l-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenoxy}-pentyl)-pyridin-2- ylmethyl-sulfid
Eine Lösung von 6.2 g S-{5-[4-((£,Z)-l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-thioacetat in 50 ml Methanol und 30 ml Diethylether wird mit 2.5 ml 30%iger Natriummethylatlösung 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wird die Reaktionslösung aus 2.78 g 2- Picolylchlorid Hydrochlorid in 30 ml Methanol und 3.8 ml 30%iger Natriummethylatlösung, die ebenfalls 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird gegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wird i.Vak. zur Trockne eingeengt, mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Aceton chromatographiert. Man erhält 6.7 g (5-{4-[(£,Z)-l-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-but-l- enyl]-phenoxy}-pentyl)-pyridin-2-ylmethyl-sulfid als Öl.
c) 4-((£,Z)-2-Phenyl-l-{4-[5-(pyridin-2-ylmethylsulfidyl)-pentyloxy]-phenyl}-but-l-enyl)- phenol
Eine Lösung von 6.6 g (5-{4-[(£,Z)-l-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenoxy}- pentyl)-pyridin-2-ylmethyl-sulfid in 100 ml Dichlormethan wird bei 0 °C mit 4.13 g N,N- Dimethylanilin und 5.85 g Aluminiumchlorid 2 Stunden im Eisbad gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, mit 2-normaler Natronlauge basisch gestellt, über Celite filtriert, mit Dichlormethan nachgewaschen, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Aceton chromatographiert. Man erhält 3.5 g 4-((£,Z)-2-Phenyl-l-{4-[5-(pyridin-2- ylmethylsulfιdyl)-pentyloxy]-phenyl}-but-l-enyl)-phenol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 115-121 °C.
2Λ Beispiel 12
4-((£,Z)-2-Phenyl-l-{4-[5-(pyridin-2-ylmethansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-but-l-enyl)- phenol
Eine Lösung von 2 g 4-((£,Z)-2-Phenyl-l-{4-[5-(pyridin-2-ylmethylsulfidyl)-pentyloxy]- phenyl}-but-l-enyl)-phenol in 80 ml Methanol wird bei Raumtemperatur mit 4 ml Wasser und 995 mg Natriumperiodat versetzt und 18 Stunden gerührt. Dann wird i.Vak. zur Trockne eingeengt, mit Wasser / Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan / Aceton chromatographiert. Man erhält 1.8 g 4-((£,Z)-2-Phenyl-l-{4-[5-(pyridin-2-ylmethansulfinyl)- pentyloxy]-phenyl}-but-l-enyl)-phenol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 116-120 °C.
Beispiel 13
4-((£,Z)-2-Phenyl-l-{4-[5-(pyridin-2-ylmethansulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-but-l-enyl)- phenol
Eine Lösung von 1 g 4-((£,Z)-2-Phenyl-l-{4-[5-(pyridin-2-ylmethylsulfonyl)-pentyloxy]- phenyl}-but-l-enyl)-phenol in 30 ml 1,2-Dichlorethan und 30 ml terft'ά'r-Butanol wird bei Raumtemperatur mit 0.45 g 55%iger 3-Chlorperbenzoesäure versetzt und 1 Stunde gerührt. Dann wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Natriumsulfitlösung und Natrium- hydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 0.9 g 4-((£,Z)-2-Phenyl-l- {4-[5-(pyridin-2-ylmethansulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-but-l-enyl)-phenol als farblose Kristalle vom SchmelzDunkt 112-114 °C.
Beispiel 14
(5-{4-[(£,Z)-l-(4-Iod-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenoxy}-pentyl)-(4,4,5,5,5-pentafluor- pentyl)-sulfid a) l-(4-Benzyloxy-phenyl)-l-(4*iod-phenyl)-2-phenyl-butan-l-ol
Eine Lösung von 23.4 g 1,4-Diiodbenzol in 124 ml Tetrahydrofuran wird bei -70 °C unter Stickstoff mit 45 ml einer 1.6-molaren Buthyllithiumlösung tropfenweise versetzt und 5 Minuten nachgerührt. Dann wird eine Lösung von 18 g l-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl- butan-1-on [D. W. Robertson, J. A Katzenellenbogen, D. J. Ellen, A. Rorke, B. S. Katzenellenbogen, J. Steroid Biochem., 1982, 16, 1-13] in 180 ml Tetrahydrofuran zuge¬ tropft, durch Beendigung der Kühlung auf Raumtemperatur kommen gelassen und 1 Stunde nachgerührt. Zur Aufarbeitung werden 60 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben, mit Diethylether verdünnt, mit Wasser neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Pentan / Diethylether chromatographiert. Man erhält 31.5 g l-(4-Benzyloxy-phenyl)-l-(4-iod-phenyl)-2-phenyl-butan-l-ol als Öl.
b) (£,Z)-l-(4-Benzyloxy-phenyl)-l-(4-iod-phenyl)-2-phenyl-but-l-en
Eine Suspension von 31 g l-(4-Benzyloxy-phenyl)-l-(4-iod-phenyl)-2-phenyl-butan-l-ol in 550 ml Methanol und 150 ml Diethylether wird mit 18 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die ausgefallene Substanz abfiltriert, die Mutterlauge auf 25% eingeengt und eine zweites Kristallisat abfiltriert. Man erhält 27.4 g (£,Z)-l-(4-Benzyloxy-phenyl)-l-(4-iod-phenyl)-2-phenyl-but-l-en als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 125-127 °C.
c) 4-[(£,Z)-l-(4-Iod-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenol
Eine Lösung von 26.6 g (£,Z)-l-(4-Benzyloxy-phenyl)-l-(4-iod-phenyl)-2-phenyl-but-l-en in 500 ml Dichlormethan wird bei 0 °C mit 19.6 ml N,N-Dimethylanilin und 27.4 g Aluminiumchlorid 1 Stunde im Eisbad gerührt. Zur Aufarbeitung wird portionsweise mit 250 ml 2-normaler Salzsäure versetzt mit Dichlormethan verdünnt, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt und aus Hexan kristallisiert. Man erhält 17.3 g 4-[(£,Z)-l-(4-Iod-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 133-135 °C.
d) (£,Z)-l-[4-(5-Brompentyloxy)-phenyl]-l-(4-iodphenyl)-2-phenyl-but-l-en
Eine Suspension von 8 g 4-[(£,Z)-l-(4-Iod-phenyl)-2-phenyl-buι-l-enyl]-phenol in 100 ml Acetonitrii wird mit 3.28 g Kaliumcarbonat und 2.9 ml l-Brom-5-chlor-pentan 9.5 Stunden bei 100 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird mit Wasser versetzt, dreimal mit Essigester extrahiert, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 9.2 g (£,Z)-l-[4-(5- Chlor-pentyloxy)-phenyl]-l-(4-iod-phenyl)-2-phenyl-but-l-en als Öl. Eine Lösung von 9.0 g (£,Z)-l-[4-(5-Chlor-pentyloxy)-phenyl]-l-(4-iod-phenyl)-2-phenyl- but-l-en in 275 ml Ethylmethylketon wird mit 9 g Natriumiodid 9.5 Stunden bei 80 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird i.Vak. eingeengt, auf Wasser gegeben, mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt, und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 10.3 g (£,Z)-l-[4-(5- Brompentyloxy)-phenyl]-l-(4-iodphenyl)-2-phenyl-but-l-en. Durch Kristallisation aus Hexan erhält man das reine (£)-l-[4-(5-Brompentyloxy)-phenyl]-l-(4-iodphenyl)-2-phenyl-but-l-en als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 78-80 °C.
13. e) (5-{4-[(£,Z)-l-(4-Iodphenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenoxy}-pentyl)-(4,4,5,5,5- pentafluor-pentyl)-sulfid
Eine Lösung von 5.17 g 4,4,4,5,5-Pentafluorpentylthioacetat in 22 ml Methanol wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit 4.1 ml (22.2 mMol) Natriummethylatlösung in Methanol versetzt und 0.5 Stunden nachgerührt. Dieses Reaktionsgemisch gibt man zu einer Lösung von 9.1 g (£,2)-l-[4-(5-Iod-pentyloxy)-phenyl]-l-(4-iod-phenyl)-2-phenyl-but-l-en in 80 ml Methanol und 30 ml Diethylether und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird i.Vak. eingeengt, mit Wasser aufgenommen mit Essigester extrahiert, die organischen Phasen mit Wasser neutralgewaschen, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 9.4 g (5-{4-[(£,Z)-l-(4-Iod-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]- phenoxy}-pentyl)-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-sulfid als Öl.
Beispiel 15
(5-{4-[(£,Z)-l-(4-Iod-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenoxy}-pentyl)-(4,4,5,5,5-pentafluor- pentyl)-sulfoxid
Eine Lösung von 8.0 g (5-{4-[(£,Z)-l-(4-Iod-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenoxy}- pentyl)-(4, 4,5,5, 5-pentafluor-pentyl)-sulfid in 260 ml Methanol wird bei Raumtemperatur mit 11 ml Wasser und 3.0 mg Natriumperiodat versetzt und 21 Stunden gerührt. Dann wird i.Vak. zur Trockne eingeengt, mit Wasser aufgenommen, dreimal mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan / Methyl- terftär-Butylether chromatographiert. Man erhält 6.7 g (5-{4-[(£,Z)-l-(4-Iod-phenyl)-2- phenyl-but-l-enyl]-phenoxy}-pentyl)-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-sulfoxid. Erneute Chromatographie an Kieselgel mit Hexan / Essigester und Kristallisation aus Hexan liefert 4.9 g reines (5-{4-[(£)-l-(4-Iod-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenoxy}-pentyl)-(4,4,5,5,5- pentafluor-pentyl)-sulfoxid als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 85-87°C.
2.U Beispiel 16
3-(l-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylsulfidyl)-pentyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l-enyl)- phenol
a) l-[4-(5-Chlorpentyloxy)phenyl]-2-phenyl-butan-l-on
Man versetzt eine Lösung von 2.31 g (9,6 mmol) 4-Hydroxy-2'-phenylbutyrophenon und 1.56 ml (12.0 mmol) l-Brom-5-chlorpentan in 200 ml Acetonitrii mit 1.59 g (11,5 mmol) Kalium¬ carbonat und erhitzt über Nacht (16 Stunden) am Rückfluß. Zur Aufarbeitung nimmt man das Reaktionsgemisch in Essigester / Wasser auf, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Einengen an Kieselgel chromatographiert (Hexan/Essigester, Gradient bis 95:5), Ausbeute 2.79 g (84 %) als Öl.
b) l-[4-(5-Jodpentyloxy)phenyl]-2-phenylbutan-l-on
Man löst 2.79 g (8,09 mmol) des unter 16a) beschriebenen Chlorids in 50 ml Aceton, versetzt mit 3.02 g (20.2 mmol) Natriumiodid und erhitzt drei Tage unter Rühren am Rückfluß. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Niederschlag ab, engt ein und nimmt den Rückstand in Essigester auf. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren vom Trockenmittel zieht man das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält das Iodid (3.43 g, 97 %) als Öl.
c) l-[4-[5-(4,4,5,5,5-PentafluorpentansulfenyI)pentyloxy]-phenyl]-2-phenylbutan-l-on
Zu einer Lösung von 3.86 g (16.3 mmol) 4,4,5,5,5-Pentafluorpentylthioacetat in 30 ml Methanol gibt man 0.77 g (14.2 mmol) Natriummethylat und rührt 30 Minuten unter Sauerstoffausschluß bei Raumtemperatur. Anschließend versetzt man mit 3.13 g (7.17 mmol) l-[4-(5-Jodpentyloxy)phenyl]-2-phenylbutan-l-on in 20 ml Tetrahydrofuran und läßt noch zwei Stunden bei Raumtemperatur weiterrühren. Zur Aufarbeitung gibt man das Reaktionsgemisch auf Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromato¬ graphiert (Cyclohexan/Aceton 9:1), Ausbeute 3.53 g (97 %) als Öl.
d) 3-((£,Z)-l-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylsulfidyl)-pentyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l- enyl)-phenol
Zu einer Lösung von 2.14 g (12 mmol) 3 -Bromphenol in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran tropft man bei -70 °C 15 ml (24.5 mmol) Butyllithium in Hexan. Nach vollendeter Zugabe läßt man das Reaktionsgemisch auf 0 °C auftauen, kühlt dann erneut auf -70 °C ab und versetzt tropfenweise mit einer Lösung von 1.50 g (3.0 mmol) des oben beschriebenen Diaryibutanons in 10 ml Tetrahydrofruan. Nach einer Stunde wird die Reaktion durch Zugabe von Wasser abgebrochen. Man nimmt in Essigester auf, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatografiert (Hexan/Essigester, Gradient bis 4:1), Ausbeute 0.965 g (54 %). Zur Dehydratisierung löst man 0.71 g (1.19 mmol) dieses tert. Alkohols in 20 ml Methylenchlorid und versetzt unter Rühren mit 0.1 g p-Toluolsulfonsäure. Innerhalb einer Stunde erfolgt bei Raumtemperatur die Abspaltung von Wasser. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Hexan/Essigester, 9:1), Ausbeute 0.564 g (82 %) als Öl (Isomerengemisch E / Z = 1:3) nach Trocknung im Vakuum. Die Isomeren lassen sich an Kieselgel chromatographisch trennen (Cyclohexan/Aceton 85:15).
Beispiel 17
3-((£,Z)-l-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l- enyl)-phenol
Zu einer Lösung von 61 mg (0.11 mmol) des Sulfids aus dem obigen Beispiel 16 in 2 ml Methanol gibt man 3 Tropfen Wasser und versetzt mit 50 mg Natriumperiodat. Anschließend läßt man fünf Stunden bei Raumtemperatur rühren. Zur Aufarbeitung nimmt man das Reaktionsgemisch in Essigester/Wasser auf, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Essig¬ ester). Man erhält 48.7 mg (77 %) Sulfoxid als E / Z Gemisch (1:3) in Form eines Öls.
Beispiel 18
4-((£,Z)-l-{4-[2-(N-MethyI-N-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-ethyl-amino)- ethyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l-enyl)-phenol
a) (£,Z)-l-(4-Benzyloxyphenyl)-l-[4-(2-chlorethyloxy)-phenyl]-2-phenylbut-l-en
Eine Lösung von 20 g 4-[(£,Z)-l-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenol in 264 ml Acetonitrii wird mit 8.6 g Kaliumcarbonat und 5 ml l-Brom-2-chlorethan 28 Stunden bei 80 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird i.Vak. eingeengt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 16.1 g (£,Z)-l-(4-Benzyloxyphenyl)-l-[4- (2-chlorethyloxy)-phenyl]-2-phenylbut-l-en vom Schmelzpunkt 65-67 °C.
Z6 b) 4-{(£,Z)-l-[4-(2-Chlor-ethyloxy)-phenyl]-2-phenyl-but-l-enyl}-phenol
Eine Lösung von 16 g (£,Z)-l-(4-Benzyloxyphenyl)-l-[4-(2-chlorethyloxy)-phenyl]-2- phenylbut-1-en in 325 ml Dichlormethan wird bei 0 °C mit 13 ml N,N-Dimethylanilin 5 Minuten gerührt und anschließend mit 18.1 g Aluminiumtrichlorid 1.5 Stunden bei 0 °C nachgerührt. Dann wird unter Eiskühlung mit 2n-Salzsäure angesäuert, auf Wasser gegeben, mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 11.6 g 4-{(£,Z)-l-[4- (2-Chlor-ethyloxy)-phenyl]-2-phenyl-but-l-enyl}-phenol vom Schmelzpunkt 120-125 °C.
c) 4-{(£,Z)-l-[4-(2-Iod-ethyloxy)-phenyl]-2-phenyl-but-l-enyl}-phenol
Eine Lösung von 11.5 g 4-{(£,Z)-l-[4-(2-Chlor-ethyloxy)-phenyl]-2-phenyl-but-l-enyl}- phenol in 480 ml Ethylmethylketon wird mit 16.8 g Natriumiodid 27 Stunden bei 80 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird i.Vak. eingeengt, mit Essigester verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 13.8 g 4-{(£,Z)-l-[4-(2-Iod-ethyloxy)-phenyl]-2-phenyl-but- l-enyl}-phenol vom Schmelzpunkt 128-133 °C.
d) 4-((£,Z)-l-{4-[2-(Methylamino)-ethyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l-enyl)-phenol
Eine Lösung von 1 g 4-{(£,Z)-l-[4-(2-lod-ethyloxy)-phenyl]-2-phenyl-but-l-enyl}-phenol in 12.5 ml Dimethylformamid wird mit 2 ml einer 40%igen, wässrigen Methylaminlösung 0.5 Stunden bei 80 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 683 mg 4-((£,Z)-l-{4-[2-(Methylamino)-ethyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l-enyl)-phenol als Kristalle vom Schmelzpunkt 85-88 °C.
e) 4-((£,Z)-l-{4-[2-(N-Methyl-N-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-ethyl-amino)-ethyloxy]- phenyl}-2-phenyl-but-l-enyl)-phenol
Eine Lösung von 800 mg 4-((£,Z)-l-{4-[2-(Methylamino)-ethyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but- l-enyl)-phenol in 12 ml Dimethylformamid wird mit 1.2 g (2-Iod-ethyl)-(4, 4,5,5,5- pentafluor-pentyl)-sulfid in 2 ml Dimethylformamid tropfenweise versetzt und 3 Stunden bei 80 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 512 mg 4-((£,Z)-l-{4-[2-(N-Methyl-N-2- (4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-ethyl-amino)-ethyloxy]-phenyl}-2-phenyI-but-l-enyl)- phenol als Öl.
f) 4-((£,Z)-l-{4-[2-(N-Methyl-N-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-ethyl-amino)- ethyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l-enyl)-phenol
Zu einer Lösung von 300 mg 4-((£,Z)-l-{4-[2-(N-Methyl-N-2-(4,4,5,5,5-pentafluor- pentylthio)-ethyl-amino)-ethyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l-enyl)-phenol in 10 ml Methanol gibt man 0.5 ml Wasser und versetzt mit 175 mg Natriumperiodat. Anschließend läßt man 6.5 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Zur Aufarbeitung nimmt man das Reaktionsgemisch in Essigester / Wasser auf, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan / Aceton). Man erhält 177 mg 4-((£,Z)-l-{4-[2-(N-Methyl-N-2-(4,4,5,5,5-pentafluor- pentansulfinyl)-ethyl-amino)-ethyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l-enyl)-phenol als E / Z Gemisch (1:1) vom Schmelzpunkt 72-78 °C.
Beispiel 19
4-(l-{4-[(N-Methyl-N-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-ethyl-amino)-ethyloxy]- pheny 1 } -2-pheny 1-but- 1 (E,Z)-eny l)-phenol
Zu einer Lösung von 620 mg 4-((£,Z)-l-{4-[2-(N-Methyl-N-2-(4,4,5,5,5-pentafluor- pentylthio)-ethyl-amino)-ethyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l-enyl)-phenol in 20 ml Dichlormethan gibt man bei 0 °C 310 mg m-Chlorperbenzoesäuse portionsweise zu. Anschließend läßt man 2 Stunden bei 0 °C rühren. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Hexan / Essigester). Man erhält 350 mg 4-((£,Z)-l-{4-[2-(N-Methyl-N-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-ethyl-amino)- ethyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l-enyl)-phenol als E / Z Gemisch (1:1) vom Schmelzpunkt 126-129 °C.
Beispiel 20
N-Butyl-2-(6-{4-[(£,Z)-l-(4-hydroxy-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenoxy}-hexylthio)-N- methylacetamid
a) (£,Z)l-(4-Benzyloxyphenyl)-l-[4-(6-chlorhexyloxy)-phenyl]-2-phenylbut-l-en Eine Lösung von 4 g 4-[(£,Z)-l-(4-Benzyioxy-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenol in 53 ml Acetonitrii wird mit 1.73 g Kaliumcarbonat und 1.78 ml l-Brom-6-chlorhexan 24 Stunden bei 100 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird i. Vak. eingeengt, auf Wasser gegeben, mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 4.85 g (£,Z)l-(4-Benzyloxyphenyl)-l-[4-(6-chlorhexyloxy)-phenyl]-2-phenylbut-l-en vom Schmelzpunkt 82-85 °C.
b) (£,Z)l-(4-Benzyloxyphenyl)-l-[4-(6-iodhexyloxy)-phenyl]-2-phenylbut-l-en
Eine Lösung von 1.85 g (£,Z)l-(4-Benzyloxyphenyl)-l-[4-(6-chlorhexyloxy)-phenyl]-2- phenylbut-1-en in 65 ml Ethylmethylketon wird mit 9 g Natriumiodid 24 Stunden bei 80 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird i.Vak. eingeengt, auf Wasser gegeben, mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt, und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 2.2 g (£,Z)l-(4- Benzyloxyphenyl)-l-[4-(6-iodhexyloxy)-phenyl]-2-phenylbut-l-en.
c) 6-{4-[(£,Z)-l-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenoxy}-hexyl-thioacetat
Eine Lösung von 2.2 g (£,Z)l-(4-Benzyloxyphenyl)-l-[4-(6-iodhexyloxy)-phenyl]-2- phenylbut-1-en in 30 ml Aceton wird mit 1.22 g Katiumthioacetat 3 Stunden bei 60 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird i.Vak. eingeengt, auf Wasser gegeben, mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt, und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 1.6 g 6-{4-[(£,Z)-l-(4- Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenoxy}-hexyl-thioacetat vom Schmelzpunkt 70- 72 °C.
1°) d) 2-(6-{4-[(£,Z)-l-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenoxy}-hexylthio)-N- butyl-N-methylacetamid
Eine Lösung von 1.5 g (£,Z)l-(4-Benzyloxyphenyl)-l-[4-(6-iodhexyloxy)-phenyl]-2- phenylbut-1-en in 10 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur mit 0.5 ml einer 30%igen Natriummethylatlösung 0.5 Stunden gerührt, dann mit einer Lösung von 625 mg N-Butyl-N-methyl-bromacetamid in 1 ml Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieseigel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 1.4 g 2-(6- {4-[(£,Z)-l-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenoxy}-hexylthio)-N-butyl-N- methylacetamid als Öl.
e) N-Butyl-2-(6-{4-[(£,Z)-l-(4-hydroxy-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenoxy}-hexylthio)-
N-methylacetamid
Eine Lösung von 1.3 g 2-(6-{4-[(£,Z)-l-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]- phenoxy}-hexylthio)-N-butyl-N-methylacetamid in 20 ml Dichlormethan wird bei 0 °C mit 0.76 ml N,N-Dimethylanilin 5 Minuten gerührt und anschließend mit 1.06 g Aluminiumtrichlorid 3 Stunden bei 0 °C nachgerührt. Dann wird unter Eiskühlung mit 2n- Salzsäure angesäuert, auf Wasser gegeben, mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 1.04 g N-Butyl-2-(6-{4-[(£,Z)-l-(4-hydroxy-phenyl)-2- phenyl-but-l-enyl]-phenoxy}-hexylthio)-N-methylacetamid als Öl.
Beispiel 21
N-Butyl-2-(6-{4-[(£,Z)-l-(4-hydroxy-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenoxy}- hexansulfinyl)-N-methylacetamid
Zu einer Lösung von 600 mg N-Butyl-2-(6-{4-[(£,Z)-l-(4-hydroxy-phenyl)-2-phenyl-but-l- enyl]-phenoxy}-hexylthio)-N-methylacetamid in 20 ml Methanol gibt man 1 ml Wasser und versetzt mit 252 mg Natriumperiodat. Anschließend läßt man 17 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Zur Aufarbeitung nimmt man das Reaktionsgemisch in Essigester / Wasser auf, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan / Aceton). Man erhält 501 mg N-Butyl-2-(6-{4-[(£,Z)-l-(4-hydroxy-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenoxy}- hexansulfinyl)-N-methylacetamid vom Schmelzpunkt 75-79 °C.
3o Beispiel 22
N-Butyl-2-(6-{4-[(£,Z)-l-(4-hydroxy-phenyl)-2-phenyI-but-l-enyl]-phenoxy}- hexansulfonyl)-N-methylacetamid
Eine Lösung von 200 mg N-Butyl-2-(6-{4-[(£,Z)-l-(4-hydroxy-phenyl)-2-phenyl-but-l- enyl]-phenoxy}-hexansulfinyl)-N-methylacetamid in 10 ml Dichlormethan wird bei 0 °C mit 100 mg m-Chlorperbenzoesäure portionsweise versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Natriumthiosulfat versetzt, auf Wasser gegeben, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Hexan / Essigester). Man erhält 128 mg N-Butyl-2-(6-{4-[(£,Z)-l-(4-hydroxy-phenyl)-2-phenyl-but- l-enyl]-phenoxy}-hexansulfinyl)-N-methylacetamid vom Schmelzpunkt 52-55 °C.
Zusätzlich wurden in analoger Weise die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
4-(l-{4-[4-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfinyl)-butyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)- enyl)-phenol; Schmelzpunkt 103 - 110°C
4-(l-{4-[6-(4, 4,5,5, 5-Pentafluor-pentansulfinyl)-hexyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)- enyl)-phenol; Schmelzpunkt 72 - 76°C
4-(l-{4-[2-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylsulfinyl)-ethyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)- enyl)-phenol; Schmelzpunkt 76 - 80°C
4-(l-{4-[2-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentyisulfonyl)-ethyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)- enyl)-phenol; Schmelzpunkt 60 - 63°C
4-(l-{4-[2-(N-Methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfmyl)-propyl-amino-ethyloxy]- phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl)-phenol; Schmelzpunkt 46 - 50°C
4-(l-{4-[3-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylsulfinyl)-propyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)- enyl)-phenol; Schmelzpunkt 69 - 73°C
4-(l-{4-[3-(N-Methyl-N-2-(4, 4,5,5, 5-pentafluor-pentansulfinyl)-ethyl-amino)-propyloxy]- phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl)-phenol; Schmelzpunkt 63 - 68°C
4-(l-{4-[3-(N-Methyl-N-3-(4, 4,5,5, 5-pentafluor-pentansulfinyl)-propyl-amino-propyloxy]- phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl)-phenol; Schmelzpunkt 52 - 55°C
N-Butyl-2-(4-{4-[l-(4-hydroxy-phenyl)-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl-phenoxy}-butansulfinyl)-
N-methylacetamid., Schmelzpunkt 43-47 °C
N-Butyl-2-(4-{4[l-(4-hydroxy-phenyl)-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl-phenoxy}-pentansulfinyl)-
N-methylacetamid; Schmelzpunkt 38-41 °C
ZΛ

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
Triphenylethylene der allgemeinen Formel I
R'-(Chyn-o
Q
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 10, R' einen schwefelhaltigen organischen Rest, R" ein Wasserstoffatom, ein Jodatom oder eine Hydroxygruppe, E ein Wasserstoffatom, G ein Wasserstoffatom oder E und G gemeinsam eine Methylenbrücke bedeuten.
2. Triphenylethylene der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in denen n 2, 3, 4, 5 oder 6 ist.
3. Triphenylethylene der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin R' eine Gruppe der Formel
-A-S(O)x-B-R (U)
in der A entweder eine direkte Bindung oder eine Aminobrücke -NRl-(CH2)ι-, worin
Ri für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und 1 für eine ganze Zahl von 1-5 steht, x 0,1 oder 2,
B entweder eine direkte Bindung oder eine gesättigte oder ungesättigte, aliphatische, lineare oder verzweigte Kette mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und
R einen aus der Gruppe der Substituenten Wasserstoffatom, teilweise oder vollständig fluorierte gesättigte, aliphatische, lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl- oder Heteroarylrest, Amidrest der Formel -C(O)NR1R2, worin R1 und R2, identisch oder verschieden, ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt unter den Aryl-, Alkyl- oder Dialkylamino-, Hydroxy-, Halogen- oder veresterten Carboxylresten, darstellen oder R1 und R2 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome, ausgewählt unter den Stickstoff- Sauerstoff- und Schwefelatomen, enthält und gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei zumindest einer der Substituenten R* und R2 kein Wasserstoffatom ist, ausgewählten Rest bedeuten, ist.
4. Triphenylethylene der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin R" ein Wasserstoffatom ist.
5. Triphenylethylene der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin R" eine Hydroxygruppe ist.
6. Triphenylethylene der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin R" ein lodatom ist.
7. Triphenylethylene der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin E und G jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
8. Triphenylethylene der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin E und G gemeinsam eine Methylenbrücke bedeuten.
9. Triphenylethylene der allgemeinen Formel I nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß diese als E-Isomere vorliegen.
10. Triphenylethylene der allgemeinen Formel I nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß diese als Z-Isomere vorliegen.
11. Triphenylethylene der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß deren Substituent -0-(CH2)n-R' ausgewählt ist aus der Gruppe der Substituenten
-0-(CH2)5-SO-(CH2)3-C2F5
-0-(CH2)5-S-(CH2)3-C2F5
-O-(CH2)5-Sθ2-(CH2)3-C2F5
-0-(CH2)5-SO2-CH2-(2-Pyridinyl)
-0-(CH2)5-SO-CH2-(2-Pyridinyl)
-0-(CH2)5-S-CH2-(2-Pyridinyl) -0-(CH2)6-SO-(CH2)3-C2F5
-O-(CH2)5-SO-CH2-C≡C-Phenyl
-O-(CH2)4-SO-(CH2)3-C2F5
-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-Sθ2-(CH2)3-C2F5
-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-SO-(CH2)3-C2F5
-O-(CH2)6-S-CH2-C(O)-N(CH3)(n-Butyl)
-O-(CH2)6-SO-CH2-C(O)-N(CH3)(n-Butyl)
-O-(CH2)6-SO2-CH2-C(O)-N(CH3)(n-Butyl)
-O-(CH2)5-S-CH2-C(O)-N(CH3)(n-Butyl)
-O-(CH2)5-SO-CH2-C(O)-N(CH3)(n-Butyl)
-O-(CH2)5-SO2-CH2-C(O)-N(CH3)(n-Butyl)
-O-(CH2)4-S-CH2-C(O)-N(CH3)(n-Butyl)
-0-(CH2)4-SO-CH2-C(O)-N(CH3)(n-Butyl)
-O-(CH2)4-SO2-CH2-C(O)-N(CH3)(n-Butyl)
-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-SO-(CH2)3-C2F5
-O-(CH2)2-Sθ2-(CH2)3-C2F5
-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-S-(CH2)3-C2F5
-O-(CH2)2-SO-(CH2)3-C2F5
-0-(CH2)2-S-(CH2)3-C2F5
-O-(CH2)5-SO-(CH2)5-CH3
-O-(CH2)5-SO-(CH2)3-CH3
-O-(CH2)5-SO-(CH2)4-CH3
-O-(CH2)3-S-(CH2)3-C2F5
-0-(CH2)3-SO-(CH2)3-C2F5
-0-(CH2)3-N(CH3)-(CH2)2-S-(CH2)3-C2F5
-0-(CH2)3-N(CH3)-(CH2)3-S-(CH2)3-C2F5
-0-(CH2)3-N(CH3)-(CH2)2-SO-(CH2)3-C2F5 -O-(CH2)3-N(CH3)-(CH2)3-SO-(CH2)3-C2F5.
12. Triphenylethylene nach Anspruch 1, nämlich
{5-[4-(l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-sulfid
{5-[4-(l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)- sulfoxid
{5-[4-(l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)- sulfon
4-(l-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylsulfidyl)-pentyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l- enyl)-phenol 4-(l-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l- enyl)-phenol
4-((£,Z)-l-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-2- phenyl-but-1 -enyl)-phenol
(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)-{6-[4-((£,Z)-phenyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-l- ylidenmethyl)-phenoxy]-hexyl}-sulfoxid
(3-Phenylprop-2-inyl)-{5-[4-((£,Z)-phenyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-l- ylidenmethyl)-phenoxy]-pentyl}-sulfoxid
{5-[4-((£,Z)-l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-pyridin-2-ylmethyl- sulfoxid
{5-[4-(l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-pyridin-2-ylmethyl-sulfid
4-((£,Z)-2-Phenyl-l-{4-[5-(pyridin-2-ylmethylsulfidyl)-pentyloxy]-phenyl}-but-l- enyl)-phenol
4-((£,Z)-2-Phenyl-l-{4-[5-(pyridin-2-ylmethansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-but-l- enyl)-phenol
4-((£,Z)-2-Phenyl-l-{4-[5-(pyridin-2-ylmethansulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-but-l- enyl)-phenol
(5-{4-[(£,Z)-l-(4-Iod-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenoxy}-pentyl)-(4,4,5,5,5- pentafluor-pentyl)-sulfid
(5-{4-[(£,Z)-l-(4-Iod-phenyl)-2-phenyl-but-l-enyl]-phenoxy}-pentyl)-(4, 4,5,5,5- pentafluor-pentyl)-sulfoxid
3-(l-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylsulfidyl)-pentyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l- enyl)-phenol
3-((£,Z)-l-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-2- phenyl-but-l-enyl)-phenol
(E,Z)-l-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)-pentyloxy] phenyl}-l-(4- hydroxyphenyl)-2-phenyl-but-l-en
(E)-l-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-l-(4- hydroxyphenyl)-2-phenyl-but-l-en
{5-[4-((E,Z)-l,2-Diphenyl-but-l-enyl)-phenoxy]-pentyl}-pyridin-2-ylmethyl-sulfon
(5-[4-(l,2-Diphenyl-but-l(Z)-enyl)-phenoxy]-pentyl}-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)- sulfoxid
{5-[4-(l,2-Diphenyl-but-l(E)-enyl)-phenoxy]-pentyl}-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)- sulfoxid
4-(l-{4-[4-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfinyl)-butyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but- l(E,Z)-enyl)-phenol
4-(l-{4-[6-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfinyl)-hexyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but- l(E,Z)-enyl)-phenol 4-(l-{4-[(N-Methyl-N-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-ethyl-amino)-ethyloxy]- phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl)-phenol
4-(l-{4-[2-(N-Methyl-N-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-ethyl-amino)- ethyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl)-phenol
(Z)-4-{12-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)-l-[4-(5-(4,4,5,5,5- pentafiuorpentylsulfinyl)-pentyloxy)-phenyl]-2-phenyldodec-l-enyl}-phenol
(E)-4-{12-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)-l-[4-(5-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylsulfinyl)-pentyloxy)-phenyl]-2-phenyldodec-l-enyl}-phenol
N-Butyl-2-(6-{4-[l-(4-hydroxy-phenyl)-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl]-phenoxy}- hexylthio)-N-methylacetamid
N-Butyl-2-(6-{4-[l-(4-hydroxy-phenyl)-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl]-ρhenoxy}- hexansulfinyl)-N-methylacetamid
N-Butyl-2-(6-{4-[l-(4-hydroxy-phenyl)-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl]-phenoxy}- hexansulfonyl)-N-methylacetamid
(Z)-4-{12-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfonyl)-l-[4-(5-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylsulfonyl)-pentyloxy)-phenyl]-2-phenyldodec-l-enyl}-phenol
4-(l-{4-[2-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylthio)-ethyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)- enyl)-phenol
4-(l-{4-[2-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylsulfinyl)-ethyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but- l(E,Z)-enyl)-phenol
4-(l-{4-[2-(N-Methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propyl-amino)-ethyloxy]- phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl)-phenol
4-(l-{4-[2-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylsulfonyl)-ethyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but- l(E,Z)-enyl)-phenol
4-(l-{4-[2-(N-Methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-propyl-amino- ethyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl)-phenol
4-(l-{3-[4-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylthio)-propyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)- enyl)-phenol
4-(l-{4-[3-(N-Methyl-N-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-ethyl-amino)-propyloxy]- phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl)-phenol
4-(l-{4-[3-(N-Methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propyl-amino)-propyloxy]- phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl)-phenol
4-(l-{4-[3-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylsulfinyl)-propyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but- l(E,Z)-enyl)-phenol
4-(l-{4-[3-(N-Methyl-N-2-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-ethyl-amino)- propyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl)-phenol
4-(l-{4-[3-(N-Methyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-propyl-amino propyloxy]-phenyl}-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl)-phenol
3έ N-Butyl-2-(4-{4-[l-(4-hydroxy-phenyl)-2-phenyl-but-l(E,Z)-eπyl-phenoxy}- butansulfinyl)-N-methylacetamid
N-Butyl-2-(4-{4[l-(4-hydroxy-phenyl)-2-phenyl-but-l(E,Z)-enyl-phenoxy}- pentansulfinyl)-N-methylacetamid.
13. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
14. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
Vh
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