EP0471890A1 - Sterilfiltrierte Kolostralmilch - Google Patents
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Definitions
- the invention relates to the colostral milk characterized in more detail in the claims and to a process for its production.
- Colostral milk from cattle which was taken in the first 30 hours after calving, contains a high concentration of IgG, IgA and IgM and is also optimally suited in its other protein composition, making the calves passive in the first days after birth To confer immunity specifically against enteropathogenic germs.
- This property of colostral milk has led to the development of several methods for isolating colostral milk immunoglobulins and using them for a therapy specifically for gastrointestinal disorders in humans.
- Beef colostral milk has a protein concentration of around 12% and contains a large number of bacteria in addition to cellular particles.
- the germ content in raw colostral milk is 10 6 - 10 8 germs per ml, compared to 10 3 - 10 4 germs per ml in normal cow's milk.
- the pathogenic germ content can be reduced by 1-2 powers of ten, but the milk is still very strong Bacteria contaminated.
- these or newly introduced germs can multiply again and, particularly when the colostral milk is used therapeutically for gastrointestinal disorders, can lead to serious side effects.
- DE-C-2 813 984 expressly points out that the skimming and clarification (casein precipitation) must be carried out very far in order to avoid subsequent clogging of the filters and ultrafilters.
- colostral milk In general, it would be desirable to change the colostral milk as little as possible in its protein composition, since it is almost optimally composed for the prophylaxis and therapy of gastrointestinal infections and disorders.
- immunoglobulins and casein other proteins such as lysozyme, lactoferrin and peroxidases have important functions in the defense against bacterial infections. The majority of these important proteins are separated or inactivated during casein precipitation and pasteurization.
- the aim of the invention was therefore to develop a method for removing the bacteria from colostral milk by sterile filtration in which as far as possible all of the protein components of the original colostral milk are retained.
- colostral milk can be clarified and sterile filtered without first removing the casein fraction if the possibly defatted colostral milk is acidified to a pH below 3.5.
- the casein precipitates at pH 4 to 5, but is brought back into solution by the further lowering of the pH.
- This acidic solution has the same properties as colostral milk changed so far that it can now be sterile filtered.
- the colostral milk acidified in this way can also be reset to its initial pH value before filtration.
- the casein precipitates again at pH 4 to 5 and goes back into solution from about pH 5.5.
- the colostral skimmed milk obtained in this way is surprisingly filterable even slightly better than the acidic colostral skimmed milk with a pH of less than 3.5.
- a preferred embodiment of the invention consists in degreasing colostral milk by measures known per se and diluting it with NaCl solution to a protein content of 20 g / l.
- the pH of the colostral skimmed milk is adjusted to pH 2.0 to 3.5, preferably 2.8 to 3.2, until the precipitate formed during acidification is dissolved again.
- the temperature during acid treatment should not exceed 45 ° C to avoid denaturing the immunoglobulins.
- the pH is adjusted to the original value of the colostral skimmed milk again immediately or after some time with sodium hydroxide solution.
- the casein temporarily precipitates again and immediately goes back into solution.
- the colostral skimmed milk subjected to this treatment can now be easily sterile filtered or ultrafiltered using the known methods.
- the colostral skimmed milk can be clarified using a depth filter.
- the colostral skimmed milk clarified in this way can then be sterile filtered through membrane or depth filters.
- Ultrafiltration or diafiltration of the colostral skimmed milk treated according to the invention is also possible before or after sterile filtration.
- the filterability can be further improved if filter aids such as e.g. Hyflo Supercell used in filtration.
- the sterile-filtered colostral skimmed milk is preferably adjusted to a protein content of 20 to 70 g / l, but can also be concentrated to 120 g / l.
- the concentration of lactose can be reduced by diafiltration and the ionic environment can be adjusted in such a way that the preparation obtained is particularly suitable for therapeutic use in gastrointestinal disorders.
- the sterile-filtered colostral skimmed milk can also be freeze-dried or fractionated into its protein components.
- the filtration is preferably carried out with the defatted colostral skimmed milk
- the method according to the invention is also suitable for non-defatted colostral milk.
- the filtration rate is significantly lower than that of colostral skimmed milk, but still much better than that of non-acid-treated colostral milk.
- the pH was adjusted to 3.0 within 30 seconds using 1N hydrochloric acid. After one hour, the solution (approx. 3 l) was clarified with a pressure of 0.5 bar through a depth filter with a filter area of 150 cm 2 (Supra 80 from Seitz). Following the clarification filtration, a membrane filter combination with 5 ⁇ . / 1.2 ⁇ / 0.65 ⁇ . / 0.22 ⁇ . Sterile-filtered membranes.
- the colostral milk was degreased and diluted in the same way, but without acidifying to pH 3.0. Only 150 ml of this colostral skimmed milk could be filtered through the depth filter under high pressure at 3 bar. Sterile filtration through membrane filters was not possible.
- Example 1 500 ml of colostral milk were acidified to pH 3.0 as in Example 1. After two hours the pH was adjusted to 6.5 and clarified and sterile filtered in the same way as in Example 1. This time it was possible to filter through the depth filter at a pressure of 0.2 bar.
- Example 2 500 ml of colostral milk were treated as in Example 2 and filtered.
- 3 g of filter aid Hyflo Supercell
- This addition improved the filtration rate in deep filtration. It was then sterile filtered as in Example 1.
- a control preparation of colostral skimmed milk without acidification to pH 3.0 as in example 1 could be clarified after adding the filter aid at a pressure of 1 bar through the Supra 80 depth filter.
- the sterile filtration through membrane filters was but not possible.
- Example 2 500 ml of colostral milk were degreased as in Example 1 and then adjusted to pH 2.8 undiluted. The pH was then adjusted to 6.5 again. The colostral skimmed milk was clarified through a Supra 80 depth filter with the addition of 3% filter aid and then sterile filtered through an EK 1 filter (from Seitz).
- the permeate flow rate for the colostral skim milk treated according to the invention was 11 l per hour and m 2 membrane area at a transmembrane pressure of 1.2 bar.
- the colostral skimmed milk was concentrated to a protein content of 110 g per 1.
Abstract
Description
- Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen näher gekennzeichnete Kolostral-Milch und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
- Kolostral-Milch vom Rind, die in den ersten 30 Stunden nach dem Kalben entnommen wurde, enthält eine hohe Konzentration an IgG, IgA und IgM und ist auch in ihrer sonstigen Proteinzusammensetzung optimal dafür geeignet, den Kälbern in den ersten Tagen nach der Geburt eine passive Immunität speziell gegen enteropathogene Keime zu verleihen. Diese Eigenschaft der Kolostral-Milch hat dazu geführt, daß mehrere Verfahren entwickelt wurden, die Kolostralmilch-Immunglobuline zu isolieren und für eine Therapie speziell von gastrointestinalen Störungen beim Menschen zu verwenden.
- So beschreiben z.B. DE-C-2 813 984, DE-C-3 432 718, EP-B-102 831 und US-A-4 051 235, US-A-4 784 850 und US-A-4 834 974 die Herstellung von immunglobulinhaltigen Präparaten aus Kolostral-Milch. Diese Präparate enthalten neben den Immunglobulinen teilweise noch andere Proteine. Allen Präparaten gemeinsam ist aber, daß sie aus Kolostral-Molke hergestellt worden sind, nachdem zuvor das Casein durch Säurefällung oder enzymatische Prozesse präzipitiert und abgetrennt worden ist. Die Abtrennung des Caseins ist in all den Fällen notwendig, in denen die Kolostral-Milch entweder sterilfiltriert oder ultrafiltriert werden soll.
- Kolostral-Milch vom Rind hat eine Proteinkonzentration von rund 12 % und enthält neben zellulären Partikeln eine hohe Zahl an Bakterien.
- Der Keimgehalt in der rohen Kolostral-Milch liegt bei 106 - 108 Keimen pro ml, im Vergleich zu 103 - 104 Keimen pro ml bei normaler Kuhmilch. Durch Pasteurisation z.B. für 15 bis 40 sec bei 71 - 74 ° C oder für 1 bis 4 sec bei 85 - 90 ° C läßt sich zwar der Gehalt an pathogenen Keimen um 1 - 2 Zehnerpotenzen reduzieren, die Milch bleibt aber immer noch sehr stark mit Bakterien belastet. Bei der Lagerung können sich diese oder neu eingetragene Keime wieder vermehren und besonders bei der therapeutischen Anwendung der Kolostral-Milch bei gastrointestinalen Störungen zu ernsten Nebenwirkungen führen.
- In US-A-3 911 108 ist die Sterilisation von Kolostral-Milch und ihrer Derivate mit ß-PL beschrieben. Eine andere Methode stellt z.B. die gamma-Bestrahlung der Kolostral-Milch dar. Beide Methoden führen aber zu einer teilweisen Denaturierung der Proteine.
- Die einfachste, effektivste und proteinschonendste Methode zur Entfernung der Bakterien, die Sterilfiltration, ist mit Kolostral-Milch nicht möglich, weil insbesondere das Casein sofort den Filter verstopft. Aus diesem Grunde verwenden alle Verfahren, die zu einem sterilfiltrierbaren oder ultrafiltrierbarem Präparat gelangen wollen, die gegebenenfalls entfettete Molke als Ausgangsmaterial. Bei der Herstellung der Molke wird das Casein durch Säure- oder Enzymwirkung ausgefällt und durch Zentrifugation abgetrennt. Die resultierende Molke bzw. die aus ihr isolierten Fraktionen sind dann ultrafiltrierbar und sterilfiltrierbar.
- In DE-C-2 813 984 wird ausdrücklich darauf hingewiesen, daß die Entrahmung und Klärung (Caseinfällung) sehr weit getrieben werden muß, um eine nachfolgende Verstopfung der Filter und Ultrafilter zu vermeiden.
- Die Entfernung des Caseins durch Präzipitation hat aber gravierende Nachteile für die weitere Verwendung bzw. Aufreinigung der Kolostral-Milch:
- 1. Durch Einschluß in den Niederschlag und Copräzipitation mit dem Casein kann der Verlust an Immunglobulinen bei diesem Schritt bis zu 40 % betragen.
- 2. Die Zentrifugation des Casein-Niederschlags ist ein aufwendiger Schritt, der um so aufwendiger wird, je mehr man auf die Ausbeute der Immunglobuline achtet.
- 3. Casein selbst hat günstige therapeutisch anwendbare Eigenschaften, die besonders die Wirkung der Immunglobuline bei gastrointestinalen Störungen unterstützen. So werden aus dem Casein opiatartige Wirkstoffe freigesetzt, die zur Hemmung der Darmbewegung und Förderung der Elektrolyt- und Wasserresorption führen. Diese Wirkungen werden auch dem intakten Casein zugeschrieben (Recker, B., Physis 1/89, 32).
- Generell wäre es wünschenswert, die Kolostral- Milch möglichst wenig in ihrer Proteinzusammensetzung zu verändern, da sie geradezu optimal für die Prophylaxe und Therapie von gastrointestinalen Infektionen und Störungen zusammengesetzt ist. So haben neben den Immunglobulinen und dem Casein andere Proteine wie Lysozym, Lactoferrin und Peroxydasen wichtige Funktionen bei der Abwehr bakterieller Infektionen. Ein Großteil dieser wichtigen Proteine werden bei der Casein-Fällung und der Pasteurisation aber abgetrennt oder inaktiviert.
- Die Erfindung hatte deshalb zum Ziel, ein Verfahren zur Entfernung der Bakterien aus Kolostral- Milch durch Sterilfiltration zu entwickeln, bei dem möglichst alle Proteinbestandteile der ursprünglichen Kolostral-Milch weitgehend erhalten bleiben.
- Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man Kolostral-Milch klärfiltrieren und sterilfiltrieren kann, ohne vorher die Casein-Fraktion zu entfernen, wenn man die gegebenenfalls entfettete Kolostral-Milch auf einen pH-Wert von unter 3,5 ansäuert. Beim Herabsenken des pH-Werts fällt zwar das Casein bei pH 4 bis 5 aus, wird aber durch das weitere Absenken des pH-Werts wieder in Lösung gebracht. Diese saure Lösung ist in ihren Eigenschaften gegenüber der Kolostral-Milch soweit verändert, daß sie nun sterilfiltrierbar ist.
- Man kann die auf diese Weise angesäuerte Kolostral-Milch auch vor der Filtration wieder auf ihren Ausgangs-pH-Wert einstellen. Bei diesem Zurückstellen des pH-Werts fällt das Casein bei pH 4 bis 5 erneut aus und geht ab etwa pH 5,5 wieder in Lösung. Die so erhaltene Kolostral-Magerilch ist überraschenderweise sogar noch etwas besser filtrierbar als die saure Kolostral-Magermilch mit einem pH-Wert von unter 3,5.
- Beim Herabsenken des pH-Wertes ist es wichtig, daß das Casein nur kurz in dem präzipierten Zustand verbleibt und der pH-Wert zügig weiter gesenkt wird, bis das Casein wieder in Lösung gebracht worden ist. Wenn der Casein-Niederschlag zu lange als Präzipitat vorliegt und erst nach längerer Zeit wieder in Lösung gebracht worden wird, wird die Filtrierbarkeit der Kolostral-Milch deutlich schlechter.
- Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß man Kolostral-Milch durch an sich bekannte Maßnahmen entfettet und mit NaCI-Lösung auf einen Protein-Gehalt von 20 g/I verdünnt. Durch schnelle Zugabe von Salzsäure wird der pH-Wert der Kolostral-Magermilch auf pH 2,0 bis 3,5 vorzugsweise 2,8 bis 3,2 eingestellt, bis der bei der Ansäuerung entstandene Niederschlag wieder gelöst ist. Die Temperatur sollte bei der Säurebehandlung nicht über 45 ° C liegen, um eine Denaturierung der Immunglobuline zu vermeiden.
- Gegebenenfalls wird der pH-Wert sofort oder nach einiger Zeit wieder mit Natronlauge auf den ursprünglichen Wert der Kolostral-Magermilch eingestellt. Bei diesem Hochstellen des pH-Werts fällt das Casein zeitweilig wieder aus und geht sofort wieder in Lösung.
- Die dieser Behandlung unterzogene Kolostral-Magermilch kann nun mit den bekannten Methoden leicht sterilfiltriert oder ultrafiltriert werden. Zum Beispiel kann man die Kolostral-Magermilch über ein Tiefenfilter klärfiltrieren. Die auf solche Weise klärfiltrierte Kolostral-Magermilch kann dann über Membran- oder Tiefenfilter sterilfiltriert werden. Auch eine Ultrafiltration oder Diafiltration der erfindungsgemäß behandelten Kolostral-Magermilch vor oder nach der Sterilfiltration ist möglich.
- Die Filtrierbarkeit läßt sich weiter verbessern, wenn man Filterhilfsmittel wie z.B. Hyflo Supercell bei der Filtration verwendet.
- Die sterilfiltrierte Kolostral-Magermilch wird vorzugsweise auf einen Proteingehalt von 20 bis 70 g/I eingestellt, kann aber auch bis auf 120 g/I konzentriert werden. Durch Diafiltration kann die Konzentration der Laktose reduziert und das lonenmilieu derart eingestellt werden, daß das erhaltene Präparat besonders für die therapeutische Anwendung bei gastrointestinalen Störungen geeignet ist. Die sterilfiltrierte Kolostral-Magermilch kann außerdem gefriergetrocknet oder in ihre Proteinbestandteile fraktioniert werden.
- Wenngleich die Filtration vorzugsweise mit der entfetteten Kolostral-Magermilch durchgeführt wird, eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren auch für nicht entfettete Kolostral-Milch. Die Filtrationsrate ist zwar deutlich geringer als bei der Kolostral-Magermilch, aber immer noch wesentlich besser als bei der nicht säurebehandelten Kolostral-Milch.
- Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher beschreiben.
- 500 ml gefrorene Kolostral-Milch wurden mit 500 ml Wasser versetzt und bei 37 C aufgetaut. Durch Zentrifugation wurde die Lipid-Fraktion abgetrennt und die so erhaltene Kolostral-Magermilch mit 2000 ml 100 mM NaCI-Lösung verdünnt.
- Mit 1 N Salzsäure wurde der pH-Wert innerhalb von 30 Sekunden auf pH 3,0 eingestellt. Nach einer Stunde wurde die Lösung (ca. 3 I) mit einem Druck von 0,5 bar über einen Tiefenfilter mit 150 cm2 Filterfläche (Supra 80 der Fa. Seitz) klärfiltriert. Im Anschluß an die Klärfiltration wurde über eine Membranfilter-Kombination mit 5µ./1,2µ/0,65µ./0,22µ. Membranen sterilfiltriert.
- Zum Vergleich wurde die Kolostral-Milch in gleicher Weise entfettet und verdünnt, allerdings ohne das Ansäuern auf pH 3,0. Von dieser Kolostral-Magermilch konnten über die Tiefenfilter nur 150 ml unter hohem Druck bei 3 bar filtriert werden. Eine Sterilfiltration über Membranfilter war nicht möglich.
- 500 ml Kolostral-Milch wurden wie im Beispiel 1 auf pH 3,0 angesäuert. Nach zwei Stunden wurde der pH-Wert auf 6,5 eingestellt und in gleicher Weise wie in Beispiel 1 klär- und sterilfiltriert. Diesmal war die Filtration über den Tiefenfilter bei einem Druck von 0,2 bar möglich.
- 500 ml Kolostral-Milch wurden wie in Beispiel 2 behandelt und filtriert. Bei der Tiefenfiltration über Supra 80-Filter wurden 3 g Filterhilfsmittel (Hyflo Supercell) pro 100 ml verdünnte Kolostral-Magermilch zugesetzt. Dieser Zusatz verbesserte die Filtrationsrate bei der Tiefenfiltration. Anschließend wurde wie in Beispiel 1 sterilfiltriert.
- Eine Kontroll-Präparation Kolostral-Magermilch ohne Ansäuern auf pH 3,0 wie in Beisiel 1 konnte nach Zusatz des Filterhilfsmittels bei einem Druck von 1 bar über den Supra 80 Tiefenfilter klärfiltriert werden. Die Sterilfiltration über Membranfilter war aber nicht möglich.
- 500 ml Kolostral-Milch wurden wie im Beispiel 1 entfettet und anschließend unverdünnt auf pH 2,8 eingestellt. Anschließend wurde der pH-Wert wieder auf 6,5 eingestellt. Die Kolostral-Magermilch wurde über Supra 80 Tiefenfilter unter Zusatz von 3 % Filterhilfsmittel klärfiltriert und anschließend über EK 1-Filter (Fa. Seitz) sterilfiltriert.
- 500 ml Kolostral-Milch wurden mit 2500 ml 80 mM NaCI-Lösung verdünnt und mit 1 N Salzsäure auf pH 3,1 eingestellt. Der pH-Wert wurde anschließend auf pH 7,0 eingestellt und die fetthaltige Kolostral-Milch über Supra 80 Tiefenfilter unter Zusatz von 3 % Filterhilfsmittel (Hyflo Supercell) klärfiltriert und anschließend über EK 1-Sterilfilter sterilfiltriert.
- Obwohl die Filtrationsrate bei der Klär- und bei der Sterilfiltration schlechter war als mit der entfetteten Kolostral-Magermilch, ist doch eine Filtration mit entsprechend größerer Filterfläche möglich. Die nicht angesäuerte, nicht entfettete Kolostral- Milch war unter den gleichen Bedingungen nicht einmal über den Supra 80-Tiefenfilter zu filtrieren.
- 1 Liter der sterilfiltrierten Kolostral-Magermilch aus Beispiel 3 wurde über eine 10000 D-Membran mit einer Membranfläche von 0,9 m2 gegen das 5- fache Volumen 80 mM NaCI-Lösung diafiltriert und anschließend über die gleiche Membran ultrafiltriert.
- Zum Vergleich wurde eine in gleicher Weise verdünnte, aber nicht angesäuerte Kolostral-Magermilch der gleichen Diafiltration und Ultrafiltration unterzogen.
- Bei der gewählten Versuchsanordnung betrug die Permeat-Flußrate für die erfindungsgemäß behandelte Kolostral-Magermilch 11 I pro Stunde und m2 Membranfläche bei einem Transmembrandruck von 1,2 bar. Bei der Ultrafiltration wurde die Kolostral-Magermilch auf einen Proteingehalt von 110 g pro 1 ankonzentriert.
- Bei der Vergleichs-Präparation stieg schon während der Diafiltration der Transmembrandruck innerhalb kurzer Zeit auf über 2 bar an, und die Flußrate nahm rapide ab. Wegen Verstopfung der Membran mußte die Diafiltration abgebrochen werden. Eine Ultrafiltration war erst gar nicht möglich.
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