EP0212481B1 - Dérivés de l'indolinone, procédés pour leur préparation, médicaments les contenant et application de ces derniers - Google Patents

Dérivés de l'indolinone, procédés pour leur préparation, médicaments les contenant et application de ces derniers Download PDF

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EP0212481B1
EP0212481B1 EP86110952A EP86110952A EP0212481B1 EP 0212481 B1 EP0212481 B1 EP 0212481B1 EP 86110952 A EP86110952 A EP 86110952A EP 86110952 A EP86110952 A EP 86110952A EP 0212481 B1 EP0212481 B1 EP 0212481B1
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EP
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alkyl
phenyl
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denotes
group
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Ulrich Dr. Lerch
Rainer Dr. Henning
Joachim Dr. Kaiser
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Definitions

  • 3-arylindolin-2-ones The synthesis of 3-arylindolin-2-ones is known; however, 3-arylindolin-2-ones substituted by a basic ether group on the 3-phenyl radical are not known; such indolinone compounds with calcium-antagonistic activity are also not known.
  • EP-A-116368 describes benzothiazinone derivatives with calcium antagonistic activity; However, compounds with an indolinone basic structure are neither anticipated nor suggested by this publication.
  • EP-A-146 893 also describes benzothiazine derivatives with calcium-antagonistic activity, but again indolinones are neither described nor suggested.
  • Such pharmaceutically acceptable acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or nitric acid or organic acids such as tartaric acid, malic acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, malonic acid, oxalic acid, gluconic acid, camphorsulfonic acid, benzenesulfonic acid, acetic acid or propionic acid or propionic acid. Toluene sulfonic acid into consideration.
  • the compounds of the formula have asymmetric carbon atoms and can therefore occur as enantiomers or diastereomers.
  • the invention encompasses both the pure isomers and their mixtures. These mixtures of diastereomers can be separated into the components by customary methods, for example selective crystallization from suitable solvents or chromatography on silica gel or aluminum oxide. Racemates can be separated into the individual enantiomers by customary methods, for example by salt formation with optically active acids such as camphorsulfonic acid or dibenzoyl tartaric acid and selective crystallization, or by derivatization with suitable optically active reagents, separation of the diastereomeric derivatives and cleavage.
  • optically active acids such as camphorsulfonic acid or dibenzoyl tartaric acid and selective crystallization
  • residues R (2) which are not hydrogen can be introduced by alkylation, e.g. with an R (2) halide or R (2) sulfonate in the presence of a base such as e.g. Sodium hydride or potassium carbonate with a phase transfer catalyst, where halide means chloride, bromide or iodide.
  • a base such as e.g. Sodium hydride or potassium carbonate with a phase transfer catalyst, where halide means chloride, bromide or iodide.
  • the compounds are obtained from compounds of the formula XI by splitting off the protective group R (17) under suitable conditions, for example by catalytic hydrogenation for the benzyl group, reaction with boron tribromide, trimethyliodosilane or pyridine hydrochloride for the methyl group, or potassium carbonate in alcoholic solution for the acetyl group of formula IV.
  • the compounds of the formula according to the invention have antihypertensive, in particular calcium antagonistic, effects and can therefore be used for the treatment of all disease states which are based on a disturbance in the calcium balance of a warm-blooded animal.
  • Membrane preparations containing isolated calcium channels are loaded with the labeled substance. After incubation with the test substance, the radioactivity released is determined in the supernatant solution. In this model, the compounds of the formula I exhibit IC 50 values of 10 -6 molar to 10- 9 molar on. In further test models with which calcium antagonistic action can be demonstrated, for example on the coronary flow on the isolated guinea pig heart or on the action potential of the isolated guinea pig papillary muscle, the compounds of the formula I are also very effective.
  • the compounds of the formula and their pharmacologically acceptable salts according to the invention reduce the influx of calcium ions into cells and are therefore suitable for the treatment of the cardiovascular system in the case of corresponding complaints e.g. with various forms of angina, tachycardia, irregular heartbeat and high blood pressure. They are effective over a wide range of doses.
  • the amount of the dose administered depends on the type of treatment desired, on the mode of administration, on the condition, on the type and on the size of the mammal being treated. With oral dosing, satisfactory results are achieved with doses of from 0.01 mg, preferably from 0.1 mg and up to 100 mg, preferably up to 20 mg of a compound of the formula per kg of body weight.
  • the daily dose varies between 10 and 800 mg, preferably 20 to 500 mg, and single doses of 5 to 200 mg, preferably one to three times a day, can be given.
  • the dose is 1 to 300 mg, preferably 5 to 150 mg daily.
  • the pharmacologically acceptable compounds of the present invention and their salts can be used for the preparation of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together with carriers and which are suitable for enteral and parenteral administration.
  • Tablets or gelatin capsules are preferably used, which contain the active ingredient together with diluents, for example lactose, dextrose, cane sugar, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine and lubricants such as silica, talc, stearic acid or their salts, such as magnesium or calcium stearate, and / or contain polyethylene glycol.
  • Tablets also contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch, gelatin, traganath, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinyl pyrrolidone and, if required, colorants, flavors and sweeteners.
  • Injectable solutions are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, which can be sterilized and can contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffer substances.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention which, if desired, can contain further pharmacologically valuable substances are, for example, by means of conventional mixing agents. Granulation and coating processes, produced and contain 0.1% to about 75%, preferably about 1% to about 50% of the active ingredient.
  • the 1 1500 with TRIS buffer pH 7.4 (50 mM TRIS-HCl, 150 mM NaCl, 1.0 mM CaCl 2 and 0.001% by weight, based on TRIS-HCl, NaCl and CaCl 2 in solution, a neutral surface-active substance such as Genapol ® ) diluted membrane suspension was in 5 ml partitions with 3 H-nitrendipine (0.1 nM in the test, specific activity 81.3 Ci / m mol) for 60 min at 25 ° C in Shake water bath incubated. The membrane fractions were separated by vacuum filtration through Whatman GF / F glass fiber filters and the radioactivity was measured in the liquid scintillation counter. We determined the nonspecific 3 H-nitrendipine binding in the presence of 1 ⁇ M nifedipine.

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Claims (7)

1. Composé de formule I
Figure imgb0081
dans laquelle
R(1), R(1)' et R(1)" sont identiques ou différents et indépendants les uns des autres, et représentent un atome d'hydrogène ou de F, CI, Br, ou un groupe alkyle en C1―C4, alcoxy en C1―C3, CF3, nitro, hydroxy, acétamido ou amino;
R(2) représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1―C10 à chaîne droite ou ramifiée, alcényle en C3―C10 à chaîne droite ou ramifiée, phényl-alkyle(C1―C4), le noyau phényle n'étant pas substitué ou étant substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi F, CI, CF3 et des groupes alkyle en C1―C4, alcoxy en C1―C3, alkylène(Cl-C2)-dioxy ou nitro;
R(3) représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1―C15 à chaîne droite ou ramifiée, alcényle en C3―C15 à chaîne droite ou ramifiée, cycloalkyle en C4―C8, cycloalkyl(C4―C8)-alkyle(C1―C4), phényle ou phénylalkyle(C1―C4), le fragment phényle n'étant pas substitué ou étant substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi F, CI, CF3 et des groupes alkyles en C1―C4, alcoxy en C1―C3, alkylène(C1―C2)-dioxy ou nitro;
R(4) et R(4)' sont identiques ou différents, et représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou de F, CI, ou un groupe alkyle en C1―C4, alcoxy en C1―C3, CF3;
m est 1, 2;
n est 0, 1, 2;
X représente le groupe CH2;
R(5) représente l'un des groupes suivants
Figure imgb0082
Figure imgb0083
dans lesquels
R(6) et R(7) sont identiques ou différents, et représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1―C10, cycloalkyle en C4-C8, cycloalkyl(C4―C8)-alkyle(C1―C4), pyridyl-alkyle(C1―C4), phényl-alkyle(C1―C6), benzhydryle ou benzhydrylalkyle(C1―C4), les fragments phényle n'étant pas substitués ou étant substitués par un, deux ou trois substituants choisis parmi F, CI, Br, CF3 ou des groupes alkyle en C1―C4, alcoxy en C1―C4, alkylène(C1―C2)dioxy ou hydroxy;
R(8) représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1―C10 à chaîne droite ou ramifiée, alcanoyle en C1―C8, pyridyle, pyrimidinyle, phényle, phényl-alkyle(C1―C4), phényl-alcényle(C3―C5), benzhydryle ou benzhydrylalkyle(C1-C4), phényl-alcanoyle(C1―C4) ou benzoyle, les fragments phényle n'étant pas substitués ou étant substitués par un, deux ou trois substituants choisis parmi F, CI, Br, CF3 ou des groupes alkyle en C1―C4, alcoxy en C1―C4, alkylène(Cl-C2)-dioxy ou hydroxy;
R(9) représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1―C10, phényle, phényl-alkyle(C1―C4), le fragment phényle n'étant pas substitué ou étant substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi F, CI, Br, CF3 ou des groupes alkyle en C1―C4, alcoxy en C1―C4, alkylène(C1―C2)-dioxy ou hydroxy;
R(10) représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou alcoxy en C1―C4; et
R(11) et R(12) ou respectivement R(13) et R(14) sont identiques ou différents et représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1―C10 à chaîne droite ou ramifiée, alcanoyle en C1―C5, phényl-alkyle(C1―C4), benzhydryle ou benzhydryl-alkyle(C1-C4), phényl- alcanoyle(C1―C4), ou benzoyle, les fragments phényle n'étant pas substitués ou étant substitués par un, deux ou trois substituants choisis parmi F, CI, Br, CF3 ou des groupes alkyle en C1―C4, alcoxy en C1―C4, alkylène(C1―C2)-dioxy ou hydroxy; ainsi que les sels des composés de formule I avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que
R(1) et R(1)' sont identiques ou différents, et représentent, indépendamment l'une de l'autre, un atome d'hydrogène ou de fluor ou de chlore, ou un groupe méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, CF3, nitro ou acétamido;
R(1)" représente un atome d'hydrogène;
R(2) représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1―C6 à chaîne droite ou ramifiée, allyle, méthallyle, benzyle, phénéthyle, 4-méthoxybenzyle, 3,4-diméthoxybenzyle, 3,4,5-triméthoxybenzyle, 3,4-méthylènedioxybenzyle;
R(3) représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1―C12 à chaîne droite ou ramifiée, allyle, méthallyle, cycloalkyle en C6―C7, cycloalkyl(C5―C7)-alkyle(C1-C4), benzyle, méthylbenzyle, fluorobenzyle, méthoxybenzyle, diméthoxybenzyle, phényléthyle;
R(4) représente un atome d'hydrogène ou de chlore, ou un groupe méthyle, méthoxy, éthoxy;
R(4)' représente un atome d'hydrogène;
m est 1, 2;
n, est 0, 1, 2;
X représente le groupe CH2;
R(5) représente l'un des groupes
Figure imgb0084
Figure imgb0085
dans lesquels
R(6) représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle;
R(7) représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, cyclopentyléthyle, cyclohexyléthyle, phényl-alkyle(C1―C4), benzhydryle ou benzhydryl-alkyle(C1-C4), les fragments phényle n'étant pas substitués ou étant substitués par un, deux ou trois substituants choisis parmi F, CI, CF3 ou des groupes alkyles en C1―C4, alcoxy en C1―C4, alkylène(Cl-C2)-dioxy ou hydroxy, ou un radical pyridyl-alkyle(C1-C4);
R(8) représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1―C6 à chaîne droite ou ramifiée, alcanoyle en C1―C6, phényle, le fragment phényle pouvant être substitué par un ou deux substituants choisis parmi F, CI, CF3 ou des radicaux alkyle en C1―C4, alcoxy en C1―C4, alkylène(C1―C2)-dioxy ou hydroxy, un radical phényl-alkyle(C1―C4), phényl-alcényle(C3―C5), benzhydryle ou benzhydryl- alkyle(C1―C4), phényl-alcanoyle(C1―C4) ou benzoyle, les fragments phényle n'étant pas substitués ou étant substitués par un, deux ou trois substituants choisis parmi F, CI, CF3 ou des groupes méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, alkylène(Cl-C2)-dioxy ou hydroxy;
R(9) représente un radical phényle, phényl-alkyle(Cl-C4), le fragment phényle n'étant pas substitué ou étant substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi F, CI, CF3 ou des groupes alkyle en C1―C4, alcoxy en C1―C4, alkylène(C1―C2)-dioxy ou hydroxy;
R(10) représente un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy ou méthoxy;
R(11), R(12), R(13) et R(14) sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1―C8, alcanoyle en C1―C6, phényl-alkyle(C1―C4), benzhydryle ou benzhydryl- alkyle(C1―C4), les fragments phényle n'étant pas substitués ou pouvant être substitués par un, deux ou trois substituants choisis parmi F, CI, CF3 ou des groupes méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, alkylène(C1―C2)-dioxy ou hydroxy, un radical phényl-alcanoyle(C1―C4) ou benzoyle, les fragments phényle n'étant pas substitués ou étant substitués par un, deux ou trois substituants choisis parmi F, CI, CF3 ou des groupes méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, alkylène(Cl-C2)-dioxy ou hydroxy; ainsi que les sels de ces composés de formule avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
3. Composé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que
R(1) représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou le groupe méthyle ou méthoxy;
R(1)' représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthoxy;
R(1)" représente un atome d'hydrogène;
R(2) représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec- butyle, isobutyle, benzyle, phénéthyle;
R(3) représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1―C12 à chaîne droite ou ramifiée, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle, allyle, méthallyle, benzyle, méthylbenzyle, fluorobenzyle, méthoxybenzyle, diméthoxybenzyle, phényléthyle;
R(4) représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthoxy ou méthyle;
R(4)' représente un atome d'hydrogène;
m est 1, 2;
n est 0, 1 ou 2;
X représente le groupe CH2;
R(5) représente l'un des groupes suivants
Figure imgb0086
Figure imgb0087
dans lesquels
R(6) représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle;
R(7) représente un radical phényl-alkyle(C1―C4), benzhydryle ou benzhydryl-alkyle(C1-C4), le fragment phényle n'étant pas substitué ou étant substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi des atomes de fluor et de chlore ou les groupes méthyle, méthoxy, méthylènedioxy ou hydroxy;
R(8) représente un radical alkyle en C1―C6 à chaîne droite ou ramifiée, alcanoyle en C1―C6, phényle, phénylalkyle(C1―C4), benzhydryle ou benzhydryl-alkyle(C1-C4), phényl-alcanoyle(C1―C4) ou benzoyle, les radicaux phényle n'étant pas substitués ou étant substitués par un, deux ou trois substituants choisis parmi des atomes de fluor ou de chlore ou les groupes méthyle, méthoxy, éthoxy, méthylènedioxy ou hydroxy;
R(9) représente un radical phényle, le radical phényle n'étant pas substitué ou étant substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi des atomes de fluor ou de chlore ou les groupes méthyle, méthoxy, méthylènedioxy ou hydroxy;
R(10) représente un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy ou méthoxy;
R(11), R(12), R(13) et R(14) sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1―C6, alcanoyle en C1―C6, phényl-alkyle(C1―C4), benzhydryle ou benzhydryl- alkyle(C1―C4), phénylalcanoyle(C1―C4) ou benzoyle, les fragments phényle n'étant pas substitués ou étant substitués par un, deux ou trois substituants choisis parmi des atomes de fluor ou de chlore ou les groupes méthyle, méthoxy, méthylènedioxy ou hydroxy; ainsi que les sels de ces composés de formule I avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
4. Procédé pour la préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que
a) on fait réagir un composé de formule Il
Figure imgb0088
 dans laquelle R(1), R(1)', R(1)", R(2), R(3), R(4), R(4)', X, m et n ont les mêmes significations que dans la formule 1, et dans laquelle Y est un atome de chlore, brome ou iode ou un groupe sulfo, toluènesulfonyle ou trifluorométhanesulfonyle, avec l'un des composés de formules Illa, Illb, Illc, IIId ou Ille
Figure imgb0089
Figure imgb0090
dans lesquelles R(6), R(7), R(8), R(9), R(10), R(11), R(12), R(13) et R(14) ont les mêmes significations que dans la formule I, dans des conditions d'une substitution nucléophile, ou en ce que
b) on fait réagir un composé de formule IV
Figure imgb0091
dans laquelle R(1), R(1)', R(1)", R(2), R(3), R(4) et R(4)' ont les mêmes significations que dans la formule I, avec un composé de formule V,
Figure imgb0092
dans laquelle Z a la même définition que dans la formule II et dans laquelle R(5), X, m et n ont les mêmes significations que dans la formule I, ou en ce que
c) on fait réagir un composé de formule VI
Figure imgb0093
 dans laquelle R(1 ), R(1)', R(1)", R(2), R(3), R(4), R(4)' et m ont les mêmes significations que dans la formule I, avec des amines de formules Illa-Ille, ou en ce que
d) on fait réagir un composé de formule VII
Figure imgb0094
dans laquelle R(1), R(1)', R(1)", R(2), R(3), R(4), R(4)', X, m et n ont les mêmes significations que dans la formule I, et R(16) est l'un des groupes suivants
Figure imgb0095
Figure imgb0096
dans lesquels R(6), R(11), R(12) et R(13) ont les mêmes significations que dans la formule I, avec des agents d'alkylation ou d'alcylation.
5. Composé de formule générale II
Figure imgb0097
dans laquelle R(1), R(1)', R(1)", R(2), R(3), R(4), R(4)', X, m et n ont les mêmes significations que dans la formule I et dans laquelle Y est un atome de chlore, brome ou iode ou un groupe sulfonyle, toluènesulfonyle ou trifluorométhanesulfonyle.
6. Utilisation d'un composé I selon la revendication 1, pour la fabrication d'un agent hypotenseur.
7. Utilisation d'un composé 1 selon la revendication 1 en tant qu'agent hypotenseur.
EP86110952A 1985-08-22 1986-08-08 Dérivés de l'indolinone, procédés pour leur préparation, médicaments les contenant et application de ces derniers Expired - Lifetime EP0212481B1 (fr)

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