EP0022762B1 - Indolizinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre therapeutische Verwendung - Google Patents

Indolizinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre therapeutische Verwendung Download PDF

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EP0022762B1 EP80870035A EP80870035A EP0022762B1 EP 0022762 B1 EP0022762 B1 EP 0022762B1 EP 80870035 A EP80870035 A EP 80870035A EP 80870035 A EP80870035 A EP 80870035A EP 0022762 B1 EP0022762 B1 EP 0022762B1
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • indolizine derivatives of formula 1 useful in cardiovascular disorders which can be treated by potentiating the cardiovascular effects of catecholamines, for example disorders of the cerebral vascular system and the heart failure.
  • in vitro tests were carried out in the absorption cuvette of a UV spectrophotometer as regards the inhibitory effect on xanthine oxidase and adenosine deaminase.
  • in vivo tests were carried out in order to demonstrate the uricosuric action and the inhibitory effect on adenosine deaminase.

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Claims (15)

1. Indolizinderivate der allgemeinen Formel
Figure imgb0043
in welcher R für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe mit ein oder zwei identischen oder unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und niedrigen Alkyl- und niedrigen Alkoxygruppen, steht und X1, X2 und X3, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Chlor, Brom oder Methoxy stehen, mit der Bedingung, daß - wenn X1, X2 und X3 identisch sind - sie nicht alle gleichzeitig für Wasserstoff stehen.
2. Indolizinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenatome Fluor, Chlor oder Brom und die niedrigen Alkyl- und niedrigen Alkoxygruppen Methyl- bzw. Methoxygruppen sind.
3. Indolizinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Monofluor-, Monochlor-, Monobrom-, Monomethyl- oder Monomethoxyphenylrest, einen Difluor-, Dichlor- oder Dibromphenylrest oder einen Methylphenylrest steht, der im aromatischen Teil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituiert ist, und X1, X2 und X3, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Chlor, Brom oder Methoxy stehen, mit der Bedingung, daß - wenn sie identisch sind - X1, X2 und X3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten.
4. 2-Äthyl-3-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzoyl)-indolizin.
5. 1-Brom-2-n-propyl-3-(3,5-dibrom-4-hydroxybenzoyl)-indolizin.
6. 2-Isopropyl-3-(3,5-dibrom-4-hydroxybenzoyl)-indolizin.
7. 1-Brom-2-phenyl-3-(3-brom-4-hydroxybenzoyl)-indolizin.
8. 1-Brom-2-(4-fluorphenyl)-3-(3-brom-4-hydroxybenzoyl)-indolizin.
9. 1-Methoxy-2-phenyl-3-(3-brom-4-hydroxybenzoyl)-indolizin.
10. 2-(4-Bromphenyl)-3-(3-brom-4-hydroxybenzoyl)-indolizin.
11. Verfahren zur Herstellung von Indolizinderivaten der allgemeinen Formel
Figure imgb0044
in welcher R für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe mit ein oder zwei identischen oder unterschiedlichen Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen und niedrigen Alkyl- und niedrigen Alkoxygruppen, steht und X1, X2 und X3, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Chlor, Brom oder Methoxy stehen, mit der Bedingung, daß - wenn X1, X2 und X3 identisch sind - sie nicht alle gleichzeitig für Wasserstoff stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man
(A) ein Indolizinderivat der allgemeinen Formel:
Figure imgb0045
in welcher X, für Wasserstoff oder Methoxy steht, X2 Chlor, Brom oder Methoxy bedeutet, Ts für einen p-Toluolsulfonylrest steht und R die oben angegebene Bedeutung hat, in einem geeigneten Lösungsmittel und mit einem Alkalimetallhydroxid zum Rückfluß erhitzt, um das entsprechende Metallsalz zu liefern, das anschließend bei Zimmertemperatur in Anwesenheit einer Halogenwasserstoffsäure hydrolysiert wird, um die gewünschte Verbindung zu erhalten, in welcher X, für Wasserstoff oder Methoxy steht, X2 Chlor, Brom oder Methoxy bedeutet und X3 für Wasserstoff steht;
(B) ein 2-Alkyl- oder 2-Arylindolizin der allgemeinen Formel
Figure imgb0046
in welcher Xi für Wasserstoff oder Methoxy steht und R die oben angegebene Bedeutung hat, bei Zimmertemperatur und in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Säurechlorid von p-Hydroxybenzoesäuren der allgemeinen Formel
Figure imgb0047
in welcher X2 und X3, die gleich oder verschieden sind, für Chlor, Brom oder Methoxy stehen, zur gewünschten Verbindung kondensiert, in welcher X1 für Wasserstoff oder Methoxy steht und X2 und X3, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Chlor, Brom oder Methoxy stehen;
(C) ein Benzoylindolizinderivat der allgemeinen Formel
Figure imgb0048
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und X2 und X3, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Chlor, Brom oder Methoxy stehen, mit Brom bei Zimmertemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Alkalimetallacetates zur gewünschten Verbindung umsetzt, in welcher X, für Brom steht und X2 und X3, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Chlor, Brom oder Methoxy stehen;
(D) ein Benzoylindolizinderivat der allgemeinen Formel
Figure imgb0049
in welcher R und Ts die oben angegebene Bedeutung haben und X2 und X3, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Chlor, Brom oder Methoxy stehen, in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Alkalimetallhydroxid zum Rückfluß erhitzt, um das entsprechende Alkalimetallsalz zu erhalten, das dann in Anwesenheit einer Halogenwasserstoffsäure zum gewünschten Indolizinderivat hydrolysiert wird, in welchem X, für Chlor steht und X2 und X3, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder Methoxy bedeuten.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenatome solche von Fluor, Chlor oder Brom und die niedrigen Alkyl- und niedrigen Alkoxygruppen Methyl- bzw. Methoxygruppen sind.
13. Verfahren nach Anspruch:
a) 11 (A) oder 11 (D), in welchem das Alkalimetallhydroxid Natriumhydroxid ist
b) 11 (A) oder 11 (D), in welchem die Halogenwasserstoffsäure Salzsäure ist
c) 11 (A) oder 11 (B) oder 11 (D), in welchem das Lösungsmittel Dichloräthan ist
d) 11 (C), in welchem das Lösungsmittel Dioxan oder Essigsäure und das Alkalimetallacetat Natriumacetat ist.
14. Pharmazeutisches oder veterinärmedizinisches Präparat, enthaltend als aktiven Bestandteil mindestens ein Indolizinderivat gemäß Anspruch 1 oder 2 in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder einem geeigneten Streckmittel.
15. Pharmazeutisches oder veterinärmedizinisches Präparat, enthaltend als aktiven Bestandteil mindestens ein Indolizinderivat nach einem der Ansprüche 4 bis 10.
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